EA026170B1 - Способ получения ивабрадина и промежуточных продуктов его синтеза - Google Patents

Способ получения ивабрадина и промежуточных продуктов его синтеза Download PDF

Info

Publication number
EA026170B1
EA026170B1 EA201400187A EA201400187A EA026170B1 EA 026170 B1 EA026170 B1 EA 026170B1 EA 201400187 A EA201400187 A EA 201400187A EA 201400187 A EA201400187 A EA 201400187A EA 026170 B1 EA026170 B1 EA 026170B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ibuprofen
compound
benzocyclobutane
dimethoxy
ammoniummethyl
Prior art date
Application number
EA201400187A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201400187A1 (ru
Inventor
Антонио Нарди
Анджелис Бруно Де
Паоланджело Череа
Джейн Льоренс Рафекас
Николя ТЕССОН
Original Assignee
Лабораторио Кимико Интернационале С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лабораторио Кимико Интернационале С.П.А. filed Critical Лабораторио Кимико Интернационале С.П.А.
Publication of EA201400187A1 publication Critical patent/EA201400187A1/ru
Publication of EA026170B1 publication Critical patent/EA026170B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
    • C07C209/46—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/03—Monoamines
    • C07C211/04—Mono-, di- or tri-methylamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/50—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/132—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings
    • C07C53/134—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому способу разделения ивабрадина и промежуточных продуктов его синтеза.

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу получения ивабрадина и промежуточных продуктов его синтеза, в частности новому способу разделения соответствующих рацемических смесей указанных соединений.
Предшествующий уровень техники
Ивабрадин или 3-[3-({[(78)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7ил]метил}(метил)амино)пропил]-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он формулы (I)
используется в кардиологии для лечения сердечной недостаточности, гипертонии, стенокардии и постинфарктного состояния.
Следовательно, ивабрадин находится в энантиомерной форме, в частности в (8) форме. Наиболее обычный синтез ивабрадина включает конденсацию соединений (II) и (III), представленных на следующей схеме:
в которой К обозначает водород или метил и На1 представляет собой атом галогена. Получение промежуточного амина (III) в энантиомерно чистой форме является предметом многочисленных патентов. ЕР 0534859 описывает получение соединения (III), в котором К представляет собой метил, разделением с камфорсульфоновой кислотой с выходом 2-3%, в то время как ЕР 1598333 описывает разделение соединения (III), в котором К представляет собой водород, с Ν-ацетил-Ь-глутаминовой кислотой, получая лучшие выходы. Хотя указанный способ даёт хорошие выходы, он должен выполняться с точным и аккуратным контролем рабочих условий и во время её использования в качестве разделяющего агента и во время её выделения и повторного использования, поскольку Ν-ацетил-Ь-глутаминовая кислота может давать внутримолекулярные реакции, приводящие к разложению, и поэтому больше не будет доступна в качестве реагента для разделения.
Цели изобретения
Целью настоящего изобретения является создание нового способа разделения ивабрадина или его промежуточных соединений формулы (III), который является промышленно применимым и экономически эффективным и легко осуществляется. Другой целью настоящего изобретения является создание нового способа разделения ивабрадина или промежуточных соединений его синтеза формулы (III), который обеспечивает простое возвращение в цикл реагента разделения.
Сущность изобретения
В соответствии с одним из своих аспектов настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (А) в (8) форме
в которой К является водородом или метилом и К' является водородом или группой формулы (IV)
который включает:
(ί) взаимодействие соединения формулы (А) в рацемической форме с (8)-ибупрофеном в органическом растворителе;
(ίί) перемешивание раствора при комнатной температуре до получения осадка;
(ίίί) обработку осадка, образованного на стадии (ίί), основанием для выделения соединения (А) в (8) форме;
(ίν) необязательно выделение соединения формулы (А) в (8) форме.
(8)-ибупрофен имеет следующую структурную формулу:
- 1 026170
Следует отметить, что, когда К представляет собой метил и К' представляет собой группу формулы (IV), молекула является ивабрадином формулы (I). В соответствии с предпочтительным осуществлением настоящее изобретение относится к способу, как описано выше, в котором К' является водородом. В соответствии с особенно предпочтительным осуществлением настоящее изобретение относится к вышеописанному способу, в котором К' является водородом и К является водородом. Таким образом, в соответствии с особенно предпочтительным осуществлением настоящее изобретение относится к способу получения (18)-4,5-диметокси-1-(аммонийметил)бензоциклобутана формулы (В)
который включает:
(ν) взаимодействие 4,5-диметокси-1-(аммонийметил)бензоциклобутана в рацемической форме с (8)ибупрофеном в органическом растворителе;
(νί) перемешивание раствора при комнатной температуре до получения осадка;
(νίί) обработку осадка, полученного на стадии (νί) основанием для выделения соединения (В) в (8) форме; и (νίίί) необязательно выделение соединения формулы (В) в (8) форме.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет 1Н-ЯМР-спектр промежуточного соединения (С).
Фиг. 2 представляет рентгенограмму промежуточного соединения (С).
Фиг. 3 представляет график Э8С промежуточного соединения (С).
Фиг. 4 представляет график ТОЛ промежуточного соединения (С).
В соответствии с изобретением (8)-ибупрофен используют, по меньшей мере, в эквимолярном количестве, предпочтительно по меньшей мере в двойном молярном количестве по отношению к рацемическим исходным соединениям. В соответствии с предпочтительным осуществлением (8)-ибупрофен используют примерно в тройном молярном количестве по отношению к рацемическим исходным соединениям. В качестве органического растворителя может быть использован любой органический растворитель, способный растворять рацемические исходных соединения в соответствии с изобретением; предпочтительными органическими растворителями являются неполярные растворители, например, выбранные из числа ароматических углеводородов, алифатических углеводородов, ацетонитрила и их смеси. Подходящие растворители включают толуол, гексан, гептан, циклогексан, ацетонитрил и их смеси.
Выражение взаимодействие в описании означает смешивание рацемических исходных соединений и (8)-ибупрофена в выбранном органическом растворителе. Рацемические исходные соединения и (8)-ибупрофен могут быть предварительно и отдельно растворены в выбранном органическом растворителе. Реакция между рацемическими исходными соединениями и (8)-ибупрофеном не требует нагрева и может быть проведена при комнатной температуре. При желании или необходимости смесь стадий (ί) и (ν) также может быть нагрета до температуры около 50-60°С, предпочтительно до 40-50°С, например около 40-45°С. После смешивания смесь перемешивают в течение нескольких часов, например 10-30 ч, предпочтительно около 24 ч, после чего происходит осаждение соединения. Соединение, полученное на стадиях (тт) или (νί), может быть выделено известными способами, например фильтрацией. На стадиях (ттт) или (νίί) соединение, полученное на стадиях (тт) или (νί), может быть обработано основным водным раствором и искомое соединение может быть получено экстракцией органическим растворителем, несмешивающимся с водой. На практике можно суспендировать соединение, полученное на стадиях (тт) или (νί) в воде, добавить основание до щелочного рН, а затем экстрагировать соединения (А) или (В) в (8) форме органическим растворителем, несмешивающимся с водой. Органический раствор, содержащий искомое соединение, может быть использован без изменений для любых последующих реакций или искомое соединение может быть выделено способами, известными специалистам в данной области техники. Основание, используемое на стадиях (ттт) или (νίί), может быть органическим, например триэтиламин, или неорганическим, например бикарбонат натрия, гидроксид натрия или калия и т.д.
Органический растворитель может быть любым органическим растворителем несмешивающимся с водой, например толуол, этилацетат, дихлорметан и т.д. (8)-ибупрофен, оставшийся в водной фазе, может быть просто извлечён и повторно использован способами, известными специалистам в данной области техники, такими как экстракция (8)-ибупрофена несмешивающимися с водой органическими растворителями или осаждением и отфильтровыванием (8)-ибупрофена из водной фазы после подкисления раствора сильными неорганическими кислотами, например соляной кислотой, серной кислотой и т.д.,
- 2 026170 или органическими кислотами, например трифторуксусной кислотой, метансульфоновой кислотой, ртолуолсульфоновой кислотой и т.д.
Неожиданно было установлено, что, когда используется количество (8)-ибупрофен несколько выше стехиометрического (т.е. когда мольное отношение (8)-ибупрофена и рацемического исходного соединения (А) или (В) выше 1, например, равно или более 2), осадок, который формируется, является не просто солью соединений (А) или (В) в (8) форме с (8)-ибупрофеном, но является сокристаллом, который включает соединения (А) или (В) в (8) форме и (8)-ибупрофен в соотношении 1:2, который содержит молекулы соединений (А) или (В) в (8) форме и две молекулы (8)-ибупрофена. В частности, сокристалл образуется из соли соединений (А) или (В) в форме (8) и молекулы (8)-ибупрофена, сольватированного дополнительной молекулой (8)-ибупрофена. Указанный сокристалл может быть выделен известными способами, например, фильтрацией и при необходимости может быть дополнительно очищен, например, повторным суспендированием в растворителе и последующей фильтрацией или кристаллизацией. Было отмечено, что указанные сокристаллы осаждаются с хорошими выходами и являются стабильными и технологичными соединениями. При необходимости продукт может быть очищен, например, одной или несколькими кристаллизациями для увеличения избытка энантиомера. В соответствии с предпочтительным осуществлением для непосредственного получения кристаллов с хорошим избытком энантиомера, целесообразно включить небольшое количество кристалла в чистом виде в реакционный раствор. Таким образом, искомое кристаллическое соединение получают с высоким выходом и высокой энантиомерной чистоты.
Сокристалл, полученный на стадии (νί), т.е. сокристалл, образованный из молекулы соединения формулы (В) в (8) форме и двух молекул (8)-ибупрофена, характеризуют методом 1Н-ЯМР, рентгенографически, дифференциальной сканирующей калориметрией (Э8С) и термогравиметрическим анализом (ТСА). Результаты этих исследований представлены в экспериментальной части настоящего описания и на прилагаемых чертежах.
Указанный сокристалл, сформированный, как описано выше, на стадии (νί), представленной выше, и лучше охарактеризованный в экспериментальной части, соответственно состоит из соли, образованной молекулой соединения формулы (В) в (8) форме и молекулой (8)-ибупрофена, сокристаллизованной с другой молекулой (8)-ибупрофена, и представляет собой соединение:
(8)-ибупрофенат (18)-4,5-диметокси-1-(аммонийметил)бензоциклобутана -(8)-ибупрофен, следующей формулы (С):
Фиг. 1 представляет 'Н ЯМР-спектр соединения (С) и фиг. 2 показывает рентгенограмму (ΧΚΡΌ) соединения (С). Сокристалл формулы (С) является новым соединением и составляет дополнительную цель настоящего изобретения, так же как и его применение для получения соединения, выбранного из (18)-4,5-диметокси-1-(аммонийметил)бензоциклобутана и ивабрадина. В соответствии с другим осуществлением настоящее изобретение относится к применению соединения (В), полученного в соответствии с изобретением, для получения ивабрадина. Следовательно, способ изобретения неожиданно позволяет получать, например, соединение (В) с помощью молекул(ы) ибупрофена (который обычно используется в терапии в качестве противовоспалительного лекарственного средства, а не как реагент для разделения) с высоким выходом и простым промышленно осуществимым образом, что также показано в экспериментальной части настоящего описания.
Далее изобретение будет лучше описано с помощью следующих иллюстративных, не ограничивающих примеров.
Осуществление изобретения
Протонный ядерный магнитный резонанс.
1Н ЯМР-спектры регистрируют в дейтерированном диметилсульфоксиде на спектрофотометре Уаг1ап Мегсигу 400, снабжённым 5 мм АТБ 1Η/19Ρ/Χ широкополосным зондом. Спектры получают с 5-10 мг образца, растворённого в 0,6 мл дейтерированного растворителя.
Рентгеноструктурный анализ.
ΧΚΡΌ анализ проводят с использованием дифрактометра ΡΡίΙίρδ ХРей с Си Κα, излучением в геометрии Брэгга-Брентано. Система оснащена КТМ8 (многополосный, работающий в реальном масштабе времени) многоканальным детектором. Рентгенограмму регистрируют от 3 до 40° (2θ) при скорости сканирования 17,7°/мин.
- 3 026170
Э8С.
Результаты Э8С анализа регистрируют с использованием Мей1ег Э8С822е. Образец 5,3140 мг взвешивают в 40-мкл алюминиевом тигле с перфорированной крышкой и нагревают в атмосфере азота (50 мл/мин) от 30 до 200°С при 10°С/мин. Эндотермический пик, соответствующий точке плавления, начинается при 117,82°С (энтальпия плавления -95,11 Дж/г). График показан на фиг. 3.
ТОЛ.
Термогравиметрический анализ проводят с использованием Мей1ег ТСА/8ЭТА851е. Образец 6,2067 мг взвешивают в 70-мкл алюминиевом тигле с перфорированной крышкой и нагревают в атмосфере азота (50 мл/мин) от 30 до 200°С при 10°С/мин. Анализ не показывает потери воды при температуре ниже точки плавления. График показан на фиг. 4.
Хиральная высокоэффективная жидкостная хроматография (хиральная ВЭЖХ).
Прямой анализ сокристалла.
Образцы готовят растворением сокристалла в метаноле (2 мг/мл). Энантиомерный избыток (э.и.) измеряют с использованием прибора АдПеи! Тесйпо1од1е8 НР1100, снабжённого υν/νΐ8 матричным детектором. Этанол, содержащий 0,1% диэтиламина при скорости потока 0,4 мл/мин через колонку СЫга1раск 1А, используют в качестве подвижной фазы. Образцы анализируют при 220 нм:
К1=12,1 мин (1К)-4,5-диметокси-1-(аммонийметил)бензоциклобутан;
К1=12,3 мин (18)-4,5-диметокси-1-(аммонийметил)бензоциклобутан (соединение (В)).
Анализ (1К) и полученного (18)-4,5-диметокси-1-(аммонийметил)бензоциклобутана.
Сокристалл обрабатывают двухфазной смесью дихлорметана и водного раствора ΝαΟΗ. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном и органические экстракты упаривают досуха. Получение производного соединения осуществляют реакцией с метилхлорформиатом в смеси толуол-метанол-вода в присутствии бикарбоната натрия. Образцы готовят растворением соединения в смеси гептан:изопропиловый спирт (95:5,2 мг/мл). Энантиомерный избыток (э.и.) измеряют с использованием прибора Адйеп! Тесйпо1още5 НР1100, снабжённого υν/νΐδ матричным детектором. Гептан:ИПС (95:5), прокачиваемый со скоростью 0,4 мл/мин через колонку СЫга1раск 1А, используют в качестве подвижной фазы. Образцы анализируют при 220 нм:
К1=16,2 мин полученного (1К)-4,5-диметокси-1-(аммонийметил)бензоциклобутана;
К1=20,3 мин полученного (18)-4,5-диметокси-1-(аммонийметил)бензоциклобутана (соединение (В)).
Пример 1.
Получение (8)-ибупрофената (18)-4,5-диметокси-1-(аммонийметил)бензоциклобутана -(8)ибупрофен.
Пример 1а. Получение указанного соединения.
Раствор 5,65 г (29,2 ммоль) рацемата 4,5-диметокси-1-(аммонийметил)бензоциклобутана в 30 мл ацетонитрила добавляют при комнатной температуре в течение 25 мин в 100-мл трёхгорлую колбу с механической мешалкой, дозирующей воронкой и термометром, содержащую 18,12 г (87,8 ммоль) 8ибупрофена, растворённого в 27 мл ацетонитрила. Слегка экзотермическая реакция отмечается во время добавления. Затем смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, после чего полученный осадок отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и сушат в вакууме при комнатной температуре для получения указанного соединения в виде белого твёрдого вещества (7,12 г, выход 40%).
Пример 1Ь. Кристаллизация.
г (1,65 ммоль) соединения, полученного в примере 1а, растворяют в 6 мл ацетонитрила при нагревании на бане при 58°С. Затем раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Полученное твёрдое вещество отфильтровывают и промывают ацетонитрилом, затем сушат в вакууме при комнатной температуре для получения указанного соединения. Кристаллизацию повторяют до тех пор, пока не будет получено указанное в заголовке соединение с э.и. 98,0% ВЭЖХ.
Пример 2.
Получение (8)-ибупрофената (18)-4,5-диметокси-1-(аммонийметил)бензоциклобутана-(8)ибупрофен.
Методика такая же, что в примере 1а, но после перемешивания смеси в течение 19 ч, вместо 24 ч, её нагревают до 42°С (внутренняя) в течение 1 ч, вносят затравку кристаллов указанного в заголовке соединения и затем перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Таким образом, указанное в заголовке соединение получают в виде твёрдого вещества белого цвета с выходом 38% (э.и. 86,6% ВЭЖХ).
Пример 3.
Получение (8)-ибупрофената (18)-4,5-диметокси-1 -(аммонийметил)бензоциклобутана-(8)ибупрофен.
Пример 3а.
4,35 г (21,1 ммоль) (8)-ибупрофена вносят при комнатной температуре в 100-мл трёхгорлую колбу с механической мешалкой и термометром, содержащую суспензию 1,36 г (7,04 ммоль) рацемата 4,5диметокси-1-(аммонийметил)бензоциклобутана в циклогексане и затравку кристаллов указанного в заголовке соединения. Смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, после чего полученный осадок отфильтровывают, промывают циклогексаном и сушат в вакууме при комнатной температу- 4 026170 ре, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твёрдого вещества (1,82 г, выход 43%, 74,6%
э.и. ВЭЖХ).
Пример 3Ь.
Полученное таким образом соединение очищают повторным суспендированием в ацетонитриле, перемешиванием в течение 24 ч и последующей фильтрацией для получения указанного в заголовке соединения в виде белого твёрдого вещества (э.и. 96,6% ВЭЖХ).
1Н ЯМР (ДМСО, 400 МГц): 6=7,18-7,13 (т, 4Н); 7,07-7,02 (т, 4Н); 6,86 (5, 1Н); 6,75 (5, 1Н); 3,67 (5, 6Н); 3,52 (ф 1=7,0 Гц, 2Н); 3,44-3,36 (т, 1Н); 3,09 (66, 1=4,7 Гц, 1=13,7 Гц, 1Н); 2,89 (66, 1=6,6 Гц, 1=12,5 Гц, 1Н); 2,80 (66, 1=7,8 Гц, 1=12,5 Гц, 1Н); 2,70 (66, 1=1,9 Гц, 1=13,7 Гц, 1Н); 2,38 (6, 1=7,0 Гц, 4Н); 1,841,71 (т, 2Н); 1,29 (6, 1=7,0 Гц , 6Н); 0,83 (6, 1=6,6 Гц, 12Н) (фиг. 1).
Рентгенограмма, пики с интенсивностью, равной или более 1%
Положение (°2ТЬ,| Межплоскостное расстояние [А] Относительная интенсивность [%]
4,95 17,84 33
6,06 14,59 100
6,40 13,81 5
8,98 9,85 2
9,70 9,12 7
9,88 8,95 4
12,7 ' 7,33 1
13,21 6,70 13
14,00 6,32 3
14,52 6,10 2
14,79 5,99 3
14,96 5,92 2
15,64 5,67 1
16,38 5,41 3
16,91 5,24 8
17,13 5,18 7
17,49 5,07 5
17,84 4,97 5
18,63 4,76 1
19,20 4,62 14
19,61 4,53 3
20,00 4,44 2
20,38 4,36 18
21,99 4,04 12
22,51 3,95 4
23,00 3,86 6
23,08 3,85 7
23,48 3,79 4
23,67 3,76 2
24,24 3,67 3
25,37 3,51 2
26,85 3,32 1
27,25 3,27 5
28,42 3,14 1
29,13 3,07 2
29,83 2,99 1
33,55 2,67 1
Пример 5.
Получение (18)-4,5-диметокси-1-(аммонийметил)бензоциклобутана.
Водный раствор 10% гидроксида натрия добавляют к суспензии 1,00 г (5,18 ммоль) (18)-4,5диметокси-1-(аммонийметил)бензоциклобутана в 10 мл воды до рН 8. Затем экстрагируют этилацетатом (3x10 мл). Объединённые органические фазы сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Таким образом, получают 0,30 г указанного в заголовке соединения.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения (18)-4,5-диметокси-1-(аммонийметил)бензоциклобутана формулы (В) который включает:
    (ί) взаимодействие 4,5-диметокси-1-(аммонийметил)бензоциклобутана в рацемической форме с (8)ибупрофеном в органическом растворителе;
    (ίί) перемешивание раствора при комнатной температуре до получения осадка;
    - 5 026170 (ίίί) обработку осадка, полученного на стадии (ίί), основанием для выделения соединения (В) в его (8) форме.
  2. 2. Способ по п.1, который дополнительно включает стадию (ίν) - выделение соединения формулы (В) в его (8) форме.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, в котором (8)-ибупрофен используют по меньшей мере в двойном количестве по отношению к рацемическим исходным соединениям.
  4. 4. Способ по п.3, в котором (8)-ибупрофен используют по меньшей мере в тройном количестве по отношению к рацемическим исходным соединениям.
  5. 5. Способ по пп.1-4, в котором органический растворитель выбран из ацетонитрила и циклогексана.
  6. 6. Способ по пп.1-5, в котором осадок, сформированный на стадии (ίί), обрабатывают водным щелочным раствором и экстрагируют не смешивающимся с водой органическим растворителем.
  7. 7. (8)-ибупрофенат (18)-4,5-диметокси-1-(аммонийметил)бензоциклобутана -(8)-ибупрофен, имеющий следующую формулу (С):
  8. 8. Применение соединения (С) по п.7 для получения соединения, выбранного из (18)-4,5диметокси-1-(аммонийметил)бензоциклобутана и ивабрадина.
EA201400187A 2011-08-01 2012-07-31 Способ получения ивабрадина и промежуточных продуктов его синтеза EA026170B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT001467A ITMI20111467A1 (it) 2011-08-01 2011-08-01 Procedimento per la preparazione di ivabradina e di suoi intermedi di sintesi
PCT/IB2012/001477 WO2013017937A1 (en) 2011-08-01 2012-07-31 Process for the manufacture of ivabradine and of intermediates of synthesis thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201400187A1 EA201400187A1 (ru) 2014-11-28
EA026170B1 true EA026170B1 (ru) 2017-03-31

Family

ID=44720966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400187A EA026170B1 (ru) 2011-08-01 2012-07-31 Способ получения ивабрадина и промежуточных продуктов его синтеза

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9006424B2 (ru)
EP (1) EP2739610B1 (ru)
CN (1) CN103781767B (ru)
BR (1) BR112014002522A2 (ru)
CA (1) CA2843553A1 (ru)
CY (1) CY1118121T1 (ru)
EA (1) EA026170B1 (ru)
ES (1) ES2582673T3 (ru)
HR (1) HRP20160766T1 (ru)
HU (1) HUE029760T2 (ru)
IT (1) ITMI20111467A1 (ru)
PL (1) PL2739610T3 (ru)
PT (1) PT2739610T (ru)
SI (1) SI2739610T1 (ru)
WO (1) WO2013017937A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3101010A1 (en) 2015-06-03 2016-12-07 Urquima S.A. New method for the preparation of highly pure ivabradine base and salts thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0534859A1 (fr) * 1991-09-27 1993-03-31 Adir Et Compagnie 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires
EP1598333A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-23 Les Laboratoires Servier Procédé de synthèse du (1S)-4,5-diméthoxy-1-(méthylaminométhyl)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable
WO2008070909A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Stirling Products Limited Process for obtaining the r-enantiomer of salbutamol
WO2010072409A1 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 Krka, D. D., Novo Mesto Process for preparation of ivabradine

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101434552B (zh) * 2007-11-16 2012-05-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的拆分

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0534859A1 (fr) * 1991-09-27 1993-03-31 Adir Et Compagnie 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires
EP1598333A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-23 Les Laboratoires Servier Procédé de synthèse du (1S)-4,5-diméthoxy-1-(méthylaminométhyl)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable
WO2008070909A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Stirling Products Limited Process for obtaining the r-enantiomer of salbutamol
WO2010072409A1 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 Krka, D. D., Novo Mesto Process for preparation of ivabradine

Also Published As

Publication number Publication date
EP2739610B1 (en) 2016-04-27
CN103781767A (zh) 2014-05-07
ITMI20111467A1 (it) 2013-02-02
PT2739610T (pt) 2016-07-19
PL2739610T3 (pl) 2016-11-30
EP2739610A1 (en) 2014-06-11
WO2013017937A8 (en) 2014-02-27
CN103781767B (zh) 2016-02-03
US9006424B2 (en) 2015-04-14
HRP20160766T1 (hr) 2016-08-12
WO2013017937A1 (en) 2013-02-07
US20140357859A1 (en) 2014-12-04
SI2739610T1 (sl) 2016-08-31
HUE029760T2 (en) 2017-04-28
CY1118121T1 (el) 2017-06-28
ES2582673T3 (es) 2016-09-14
EA201400187A1 (ru) 2014-11-28
CA2843553A1 (en) 2013-02-07
BR112014002522A2 (pt) 2017-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3765448A1 (en) New polymorphs and new path to synthesize tafamidis
JP2010518144A (ja) Ｚ異性体を実質的に含まないエンタカポンを製造する方法、その合成中間体、及び新規な結晶形態
EP2220064B1 (en) A process for the preparation of (3ar,4s, 6r, 6as)-6-amino-2, 2- dimethyltetrahydro-3ah-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol-dibenzoyl-l-tartrate and to products of said process
NO20181508A1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av forløperforbindelse for radioaktiv halogenmerket forbindelse
JP2005531633A (ja) キラルアミノニトリルの調製
EP2213651A1 (en) Resolution of 4,5-dimethoxy-1-(methylaminomethyl)-benzocyclobutane
AU2017304887A1 (en) Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof
US9771317B2 (en) Process for preparing lacosamide and related compounds
CA2697562C (fr) Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
RU2167153C2 (ru) Способ получения моногидрата ропивакаина гидрохлорида
JP5306387B2 (ja) イバブラジンおよび薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の新規な合成法
KR100458983B1 (ko) 광학적으로 활성인 세린 유도체의 제조방법
Oka et al. Enantioselective synthesis and absolute configuration of (−)-1-(benzofuran-2-yl)-2-propylaminopentane,((−)-BPAP), a highly potent and selective catecholaminergic activity enhancer
EA026170B1 (ru) Способ получения ивабрадина и промежуточных продуктов его синтеза
KR102264868B1 (ko) 페닐알라닌 화합물의 제조 방법
JP5406194B2 (ja) Ｒ−ゴシポールｌ−フェニルアラニノールジエナミンを調製するための方法
Jiang et al. An expedient route for the practical preparation of optically active (−)-gossypol
JP2002517481A (ja) 新規製造法
RU2237662C1 (ru) Способ получения 1-ацетил-2-имидазолидона
CN116102415A (zh) 一种5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-酮中间体化合物
US8034947B2 (en) Pyridine oxide compound, and process for producing carboxylic acid derivative and optically active carboxylic acid derivative with the use of the same
KR20030016288A (ko) 목적하지 않는 에난티오머의 동일계 내에서의 동시라세미화에 의한 피페리돈 유도체의 에난티오머 분리방법
KR20140131677A (ko) 설포닐 화합물을 이용한 α-케토 (시아노메틸렌)트리페닐포스포레인 화합물의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU