JP2010518144A - Ｚ異性体を実質的に含まないエンタカポンを製造する方法、その合成中間体、及び新規な結晶形態 - Google Patents

Ｚ異性体を実質的に含まないエンタカポンを製造する方法、その合成中間体、及び新規な結晶形態 Download PDF

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Abstract

本発明は、有機塩又は無機塩、具体的にはピペリジン塩及びナトリウム塩の形成によって、３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド及びＮ，Ｎ−ジメチルシアノアセトアミドから、又はエンタカポンの（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体との混合物から直接、Ｚ異性体を実質的に含まないエンタカポンを製造する新規な方法に関する。エンタカポンの新規な結晶形態Ｇは、速く効率的及び簡単な様式においてこの方法から得ることができ、且つＺ異性体を実質的に含まない。本発明の別の目的は、当該結晶形態Ｇを含む医薬組成物である。

Description

本発明は、反応中間体としての有機塩又は無機塩の形成によって、Ｚ異性体を実質的に含まないエンタカポンを製造する新規な方法に関する。
本発明はまた、上記方法において形成される新規な反応中間体、特にＺ異性体を実質的に含まないエンタカポン塩に関する。
本発明はまた、新規な結晶形態Ｇ、及び当該結晶形態Ｇを含む医薬組成物に関する。
エンタカポンは、パーキンソン病の治療に使用するＣＯＭＴ（カテコール−Ｏ−メチル基転移酵素）阻害薬である。医療目的で、純粋なＥ異性体が用いられる。エンタカポンの化学名は、（２Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−プロペンアミドであり、その構造を下記に示す。
Figure 2010518144
エンタカポンは、２つの幾何学的な（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体との位置異性体混合物として特許文献１に初めて開示された。当該異性体の分離についての技法は述べられていない。
後に、特許文献２により、エンタカポン形態Ａと称される安定な結晶形態が開示された。特許文献２によれば、エンタカポンは、それぞれ７０％〜８０％及び３０％〜２０％の比率の２つの幾何学的な（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物として得られている。さらに、特許文献２の発明者らは、エンタカポン（Ｅ異性体）が、２つの多型Ａ及び多型Ｂで存在することを見出し、（Ｚ）異性体及び形態Ｂが不安定であることが示された。
特許文献２に記載されているエンタカポン形態Ａを製造する方法は、１個又は２個の炭素原子を含有し、かつ、触媒量のＨＢｒ／ＨＣｌを有する脂肪族カルボン酸中における粗エンタカポン（Ｚ／Ｅ）の結晶化を含む。特許文献２に記載の、このように得られるエンタカポン形態Ａは、３％のＺ異性体又は他の多型形態を含有する化合物である。
他方で、国際特許出願である特許文献３、特許文献４及び特許文献５等の、エンタカポンの他の結晶形態を記載している他の特許出願が存在することも指摘しなければならない。
米国特許第４，９６３，５９０号 米国特許第５，１３１，９５０号 国際公開第０５／０６６１１７号 国際公開第０５／０６３６９５号 国際公開第０５／０６３６９６号
本発明の目的は、有機塩又は無機塩の形成によって、Ｚ異性体を実質的に含まないエンタカポンを製造する新規な方法を提供することであり、当該方法において、エンタカポン化合物の新規の純粋、かつ、安定な結晶形態Ｇを得ることが可能となり、この結晶形態Ｇは、簡単に速く高い収率で製造することができ、また特徴付けることが可能で、かつ、再現性がある。
本発明の一態様は、反応中間体としての有機塩又は無機塩の形成によって、Ｚ異性体を実質的に含まないエンタカポンを製造する新規な方法を提供することである。
本発明の別の態様は、上記新規な方法から得られる新規な結晶形態Ｇ、及び当該結晶形態Ｇを含む医薬組成物である。
このため、本発明の別の態様は、Ｚ異性体を実質的に含まないエンタカポンを製造する方法から得られる合成中間体である。特に、本発明のさらに別の目的は、合成中間体として得られるエンタカポン塩である。
本発明の第１、第２及び第３の態様によれば、反応中間体としての有機塩又は無機塩の形成によって、Ｚ異性体を実質的に含まないエンタカポンを製造する新規な方法が提供される。さらに、エンタカポンの新規な多型形態Ｇが或る特定の条件下で得られる。
本発明の第１の態様によれば、Ｚ異性体を実質的に含まない式（Ｉ）のエンタカポンを製造する方法であって、
Figure 2010518144
１）好適な溶媒中でエンタカポン混合物（Ｅ／Ｚ）（ＩＩ）を、有機塩基又は無機塩基と反応させ、Ｅ異性体に濃縮した式（ＩＩＩ）のエンタカポン塩を得る工程
Figure 2010518144
（式中、Ａ＋は、使用される塩基がそれぞれ有機又は無機いずれであっても、前記塩基のプロトン化塩基又はカチオンである）、及び
２）好適な溶媒中で、Ｅ異性体に濃縮した式（ＩＩＩ）のエンタカポン塩を酸と反応させ、式（Ｉ）のＺ異性体を実質的に含まない（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−プロペンアミド（エンタカポン）を得る工程
Figure 2010518144
からなることを特徴とする方法が提供される。
概して、好適な溶媒中で塩基によりエンタカポン混合物（Ｚ／Ｅ）となる場合、特にエンタカポン塩が反応媒体中に沈殿する場合に、得られる混合物はＥ異性体に濃縮されることが観測された。この驚くべき効果は、塩基を用いて、対応するエンタカポン塩の形成によりＺ異性体をＥ異性体に変形することを可能にする。
この発見は、特許文献２の発明者らが、触媒量のＨＢｒ／ＨＣｌを有する脂肪族カルボン酸中における粗エンタカポン（Ｚ／Ｅ）の結晶化により、酸の影響を受けてＺ異性体がＥ異性体に容易に変換できると説明している特許文献２に記載されるものと異なる。
本発明は、Ｚ異性体がエンタカポンのＥ異性体にどのように変換するのかを説明する具体的な理論に結びつくものではないが、本発明らは、この変換が、図に示されるような分子中の二重結合を有する共役系を介した非局在化アニオンに由来する可能性があると仮定している。
Figure 2010518144
出発物質として方法に用いられる粗エンタカポン（Ｚ／Ｅ）が、例えば特許文献１に記載されている方法に従って得ることができるか、又はＨＢｒ／ＡｃＯＨによる処理を実施せずに特許文献４の実施例３．１が部分的に実施され得る。
それゆえ、本発明の代替的な実施形態では、エンタカポン混合物（Ｅ／Ｚ）を、好適な溶媒、好ましくはアルコール溶媒中において塩基の存在下で、式（Ｖ）の３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド化合物と、式（ＶＩ）のＮ，Ｎ−ジメチルシアノアセトアミドとの反応によりｉｎ ｓｉｔｕで生成することができる。
Figure 2010518144
その後、この得られたエンタカポン混合物（Ｅ／Ｚ）（ＩＩ）を、反応媒体中で、上記に規定されるＥ異性体に濃縮した式（ＩＩＩ）のエンタカポン塩に変換する。
驚くべきことに、本発明らは、エンタカポン反応中間体としての有機塩及び無機塩の形成によって、Ｚ異性体を実質的に含まないエンタカポンを得ることができることを見出した。
用いられる塩基は有機又は無機であり得る。有機塩基の場合、それは好ましくは、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから成る群から選択され、より好ましくはピペリジンである。無機塩基の場合、それは好ましくは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物から選択され、より好ましくは水酸化ナトリウムである。
用いられる塩基の量は、エンタカポン混合物（Ｚ／Ｅ）を含有する粗原料に基づく場合、エンタカポン混合物（Ｚ／Ｅ）（ＩＩ）１ｍｏｌ当たり、又はエンタカポン混合物（Ｚ／Ｅ）が、式（Ｖ）の３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド化合物と、式（ＶＩ）のＮ，Ｎ−ジメチルシアノアセトアミドとの反応によりｉｎ ｓｉｔｕで生成される場合、化合物（Ｖ）１ｍｏｌ当たり、１ｍｏｌ〜３ｍｏｌ、好ましくは１．５ｍｏｌである。
用いられる溶媒は好ましくはＣ１〜４鎖アルコールである。より好ましくは、それはイソプロパノール及びエタノールから選択される。
上記工程ｉ）において得られる式（ＩＩＩ）のエンタカポン塩は、酸との反応によりＺ異性体を実質的に含まないエンタカポンに変換される。この変換は、濾過によるエンタカポン塩の単離後に実施することができるか、又は当該塩の単離を行うことなくｉｎ ｓｉｔｕで実施することができる。
本発明の一実施形態において、Ｚ異性体を実質的に含まないエンタカポンは、単離を行わずに工程１）及び工程２）を実施するワンポット反応(ｏｎｅ ｐｏｔ ｒｅａｃｔｉｏｎ）から得ることができる。
本発明の別の好ましい実施形態では、エンタカポン塩（ＩＩＩ）を、濾過により反応媒体から単離し、溶媒又は溶媒混合物中で酸と反応させる。好ましくは、エンタカポン塩を、Ｃ１〜Ｃ４鎖アルコール中、より好ましくはイソプロパノール又はエタノール中に懸濁させて、酸と反応させる。
用いられる酸は有機であっても無機であってもよい。無機酸の場合、好ましくは塩酸を使用する。有機酸の場合、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸を使用する。
酸の量は、式（ＩＩＩ）のエンタカポン塩１ｍｏｌ当たり、１ｍｏｌ〜２ｍｏｌ、好ましくは１．０ｍｏｌ〜１．５ｍｏｌである。
本発明において、「Ｚ異性体を実質的に含まない」とは、ＨＰＬＣにより求められるＺ異性体の量が０．５％以下、好ましくは０．１％以下であることを意味する。
本発明の一実施形態では、ピペリジンが用いられる有機塩基である。したがって、エンタカポンのピペリジン塩が反応中間体として得られる。
本発明の別の好ましい実施形態では、水酸化ナトリウムが用いられる無機塩基である。したがって、エンタカポンのナトリウム塩が得られる。
本発明の別の目的、及び本発明によるＺ異性体を実質的に含まないエンタカポンを製造する方法の好ましい一実施形態は、
ａ）Ｃ１〜４アルコール中、好ましくはイソプロピルアルコール中に懸濁させた、上記に規定した工程１）において得られる、Ｅ異性体に濃縮した式（ＩＩＩ）のエンタカポン塩の懸濁液を調製する工程と、その後、
ｂ）１５℃〜３５℃、好ましくは２０℃〜３０℃の温度で、上記懸濁液中に、希釈した無機酸、好ましくは３５％濃度の塩酸を添加する工程とを有する、エンタカポンの新規な結晶形態Ｇを製造する方法である。
驚くべきことに、これらの条件下でエンタカポンの新規な結晶形態（形態Ｇ）が得られる。エンタカポンの新規な結晶形態Ｇは、高い収率及び純度を伴い安定な形態で得られる。これらの特性により、この新規な多様な形態は、医薬品の発展に適したものとなる。
好ましくは、エンタカポンの新規な結晶形態Ｇは、エンタカポンのピペリジン塩（ＩＩＩａ）又はエンタカポンのナトリウム塩（ＩＩＩｂ）から得られる。
本発明の別の目的は、１つ又は複数の賦形剤、又は他の薬学的に許容可能な助剤と組み合わせた、エンタカポン形態Ｇの結晶形態を含む医薬組成物を提供することである。
エンタカポンの新規な結晶形態Ｇの特性を決定した。
粉末Ｘ線回折パターンを記録するために、以下の特性を有する回折計を用いた。
ＰＡＮＡＬＹＴＩＣＡＬ ＸＰＥＲＴ ＰＲＯ
銅管、４０ｋＶ及び４０ｍＡ
Ｘ ＣＥＬＥＲＡＴＯＲ検出器
２度〜４５度の走査角度（２θ）。ステップサイズ：０．０５０度。
走査ステップ時間：４６．０８秒。
グラファイトモノクロメータ。自動スリット。
スピナー付き回転式サンプルホルダー。
エンタカポンの新規な結晶形態Ｇの特性を決定する、格子面間のｄ間隔及び相対強度を表１に示す。
Figure 2010518144
めのう乳鉢中でＫＢｒと、１％濃度のサンプル含量を有するサンプル混合物とを粉砕することにより、反射による赤外スペクトルを得た。エンタカポンの新規な結晶形態Ｇの特性を決定する、ＩＲによる典型的なピークは以下のとおりである。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３１６０、３１０３、２９９８、２９８６、２９３９、２８８０、２７４０、２２０９、１６１３、１５９２、１５４１、１５０３、１４７９、１４６１、１４４６、１３６６、１３５１、１３０８、１２８０、１２４４、１２３６、１２１７、１１９７、１１７２、１１５２、１１４２、１０９７、１０８３、１０７１、１０２１、９９５、９４６、９２５、９０３、８８５、８６５、８０５、７８７、７６４、７２７、６８３、６４５、６０９、５５５。
得られるエンタカポンの純度をＨＰＬＣにより求めた。
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ
波長：３０４ｎｍ。
流速：１．０ｍｌ／分。
温度：３０℃
バッファ：トリフルオロ酢酸の０．１％水溶液。
移動相：グラジエント。
Figure 2010518144
サンプル製剤：０．２ｍｇ／ｍｌ（アセトニトリルに溶解）。
滞留時間：Ｚ異性体（１３．４分）；Ｅ異性体（１４．３分）。
以下の実施例は、添付の特許請求の範囲に規定される対象を限定することなく本発明を説明するものである。
[実施例１]
合成中間体としてエンタカポンのピペリジン塩をもたらすように、ピペリジンの有機塩基を用いて、３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（Ｖ）及びＮ，Ｎ−ジメチルシアノアセトアミド（ＶＩ）から、Ｚ異性体を実質的に含まないエンタカポンを調製する方法
ａ）エンタカポンのピペリジン塩（ＩＩＩａ）を得る方法
イソプロパノール（７００ｍｌ）中の３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（７０ｇ；３８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルシアノアセトアミド（１０７ｇ；７６４ｍｍｏｌ）、ピペリジン（５６．６ｍｌ；５７３ｍｍｏｌ）、及び酢酸（３２．８ｍｌ；５７３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下でおよそ３時間加熱する。得られる溶解物を室温に冷却し、得られる沈殿物を攪拌しながらこの温度に一晩維持する。最後に、これを０℃〜５℃に冷却し、濾過により取り出し、イソプロパノール（１４０ｍｌ）で洗浄する。得られた生成物を真空炉内において４０℃で乾燥させることにより、１１９ｇ（７９．７％収率）の橙黄色固体（融点＝１５２℃〜４℃；ＨＰＬＣ純度＝９８．０％（Ｚ異性体＝０．９４％））が得られる。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３１９０、３０３８、２９７５、２８２８、２７２３、２５４７、２２０１、１６３１、１６０７、１５４２、１４８０、１４３９、１３８７、１３５７、１３１８、１２６５、１２２１、１１８７、１１７６、１１５６、１０７４、１０１８、９４８、８６６、８３４、８０２、７８２、６８１、６３８、６０７、５６２。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．９４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｓ、１Ｈ）；３．５６（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ；４Ｈ）；３．３５−３．１６（ｍ、４Ｈ）；１．８４−１．８０（ｍ、４Ｈ）；１．７４−１．７１（ｍ、２Ｈ）；１．２９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
Ｃ１４Ｈ１４Ｎ３Ｏ５・Ｃ５Ｈ１２Ｎに関する分析計算値：Ｃ、５８．４５；Ｈ、６．１７；Ｎ、１４．３５。実測値：Ｃ、５８．１９；Ｈ、６．５２；Ｎ、１４．２７。
ｂ）エンタカポンのピペリジン塩から、Ｚ異性体を実質的に含まないエンタカポン（エンタカポンの形態Ｇ）を得る方法
水（１２００ｍｌ）と３５％ＨＣｌ水溶液との混合物を含む溶解物を、イソプロパノール（６００ｍｌ）中に懸濁させたａ）において得られるエンタカポンのピペリジン塩（１１９ｇ；３０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、２０℃〜３０℃の温度に維持する（２９．８ｍｌ；３３５ｍｍｏｌ）。得られる沈殿物を０℃〜５℃に冷却し、濾過により取り出し、イソプロパノール／水（８０ｍｌ：１６０ｍｌ）、及び最後に水（２４０ｍｌ）で洗浄する。得られた生成物を真空炉内において４０℃で乾燥させることにより、８４．８ｇ（収率＝９１．１％）の橙黄色固体（融点＝１６２．４℃〜１６３．５℃；ＨＰＬＣ純度＝９９．８％（Ｚ異性体＝０．０５％））が得られる。
[実施例２]
合成中間体としてエンタカポンのピペリジン塩をもたらすように、ピペリジンの有機塩基を用いて粗エンタカポン（Ｚ／Ｅ）から、Ｚ異性体を実質的に含まないエンタカポンを得る方法
ａ）エンタカポンのピペリジン塩（ＩＩＩａ）を得る方法
ピペリジン（６．２６ｇ；７３．５ｍｍｏｌ）を、室温のイソプロパノール（１５０ｍｌ）中に懸濁させたエンタカポン（Ｅ異性体＝７５％；Ｚ異性体＝２５％）（１２．５ｇ；４０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加する。この混合物をおよそ２時間攪拌し、大量の沈殿物を得る。最後に、これを０℃〜５℃におよそ２時間冷却し、得られた沈殿物を濾過により取り出し、冷イソプロパノール（２０ｍｌ）で洗浄する。得られた生成物を真空炉内において４０℃で乾燥させることにより、１４．２ｇ（収率＝８８．８％）の橙黄色固体（融点＝１５２℃〜４℃（分解）；Ｚ異性体＝１．３％））が得られる。
ｂ）エンタカポンのピペリジン塩から、Ｚ異性体を実質的に含まないエンタカポン（エンタカポンの形態Ｇ）を得る方法
Ｚ異性体産物を実質的に含まないエンタカポンは、実施例１ｂの条件下で、ａ）において得られるエンタカポンのピペリジン塩から得ることができる。
[実施例３]
合成中間体としてエンタカポンのナトリウム塩をもたらすように、水酸化ナトリウムの無機塩基を用いて粗エンタカポン（Ｚ／Ｅ）から、Ｚ異性体を実質的に含まないエンタカポンを得る方法
ａ）エンタカポンのナトリウム塩（ＩＩＩｂ）を得る方法
３０％ＮａＯＨ水溶液を、室温のエタノール（１００ｍｌ）（８．７３ｇ；６５．５ｍｍｏｌ）中に懸濁させたエンタカポン（Ｅ異性体＝６９％；Ｚ異性体＝３１％）（１５．１５ｇ；４０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加する。この混合物を室温で攪拌し、得られた沈殿物をこの温度で一晩攪拌し続ける。最後に、これを０℃〜５℃におよそ２時間冷却し、濾過により取り出し、冷エタノール（２０ｍｌ）で洗浄する。得られた生成物を真空炉内において４０℃で乾燥させることにより、１４．１３ｇ（収率＝８７．１％）の赤色固体（融点＝２６０℃〜４℃（分解）；（Ｚ異性体＝１．８０％））が得られる。
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３１７、２９９０、２２０１、１６４１、１５９２、１５３８、１４７５、１４６０、１４４３、１３９０、１３５０、１２６５、１２１３、１１６３、１１０２、１０８７、１０７０、１０１７、９９６、９４４、８７６、８６３、８２７、７９９、７８６、７４２、６２５、６０２、５６４。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．８１（ｄｄ、Ｊ＝０．７、２．６Ｈｚ、ＩＨ）；７．３７（ｓ、ＩＨ）；７．３６（ｄｄ、Ｊ＝０．４、２．６Ｈｚ、ＩＨ）；３．３８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）；１．１３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈｚ）。
Ｃ１４Ｈ１４Ｎ３Ｏ５・Ｎａに関する分析計算値：Ｃ、５１．３８；Ｈ、４．３１；Ｎ、１２．８４。実測値：Ｃ、５０．９３；Ｈ、４．２９；Ｎ、１２．７１。
ｂ）エンタカポンのナトリウム塩から、Ｚ異性体を実質的に含まないエンタカポン（エンタカポンの形態Ｇ）を得る方法
Ｚ異性体産物を実質的に含まないエンタカポンは、実施例１ｂの条件下で、ａ）において得られるエンタカポンのナトリウム塩から得ることができる。

Claims (29)

  1. Ｚ異性体を実質的に含まない式（Ｉ）のエンタカポンを製造する方法であって、
    Figure 2010518144
     １）好適な溶媒中でエンタカポン混合物（Ｅ／Ｚ）（ＩＩ）を、有機塩基又は無機塩基と反応させ、Ｅ異性体に濃縮した式（ＩＩＩ）のエンタカポン塩を得る工程
    Figure 2010518144
     （式中、Ａ＋は、使用される塩基がそれぞれ有機又は無機いずれであっても、前記塩基のプロトン化塩基又はカチオンである）、及び
    ２）好適な溶媒中で、前記Ｅ異性体に濃縮した式（ＩＩＩ）の前記エンタカポン塩を酸と反応させ、式（Ｉ）のＺ異性体を実質的に含まない（Ｅ）−２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−プロペタミド（エンタカポン）を得る工程
    Figure 2010518144
     からなることを特徴とする方法。
  2. 前記エンタカポン混合物（Ｅ／Ｚ）（ＩＩ）が、下記反応：
    Figure 2010518144
     に従い、式（Ｖ）の３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド化合物と、式（ＶＩ）のＮ，Ｎ−ジメチルシアノアセトアミドとの反応から、好適な溶媒中、かつ、有機塩基又は無機塩基の存在下で得られることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. 前記有機塩基が、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから成る群から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記有機塩基がピペリジンである、請求項３に記載の方法。
  5. 前記無機塩基が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
  6. 前記無機塩基が水酸化ナトリウムである、請求項５に記載の方法。
  7. 前記工程１）において、前記塩基が、前記エンタカポン混合物（Ｚ／Ｅ）（ＩＩ）１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌ〜３ｍｏｌの量で存在することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  8. 前記塩基が、前記エンタカポン混合物（Ｚ／Ｅ）（ＩＩ）１ｍｏｌ当たり１．５ｍｏｌの量で存在することを特徴とする、請求項７に記載の方法。
  9. 前記塩基が、前記式（Ｖ）の化合物１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌ〜３ｍｏｌの量で存在することを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
  10. 前記塩基が、前記式（Ｖ）の化合物１ｍｏｌ当たり１．５ｍｏｌの量で存在することを特徴とする、請求項９に記載の方法。
  11. 前記溶媒が、Ｃ１〜４鎖アルコール又はそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
  12. 前記溶媒が、イソプロパノール及びエタノールから選択される、請求項１１に記載の方法。
  13. 工程２）において、前記酸が有機酸又は無機酸であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  14. 前記有機酸がｐ−トルエンスルホン酸である、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記無機酸が塩酸である、請求項１３に記載の方法。
  16. 工程２）において、前記酸が、Ｅ異性体に濃縮した式（ＩＩＩ）のエンタカポン塩１ｍｏｌ当たり１ｍｏｌ〜２ｍｏｌの量で存在することを特徴とする、請求項１、１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記酸が、Ｅ異性体に濃縮した式（ＩＩＩ）のエンタカポン塩１ｍｏｌ当たり１．０ｍｏｌ〜１．５ｍｏｌの量で存在することを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
  18. 工程２）を実施する前に、任意に濾過することによって、工程１）において得られる、Ｅ異性体に濃縮した前記エンタカポン塩（ＩＩＩ）を単離することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  19. 工程１）及び工程２）をワンポット反応において実施することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  20. 工程１）において得られる、Ｅ異性体に濃縮した前記エンタカポン塩（ＩＩＩ）が、エンタカポンのピペリジン塩及びエンタカポンのナトリウム塩から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  21. エンタカポンのピペリジン塩（ＩＩＩａ）。
  22. エンタカポンのナトリウム塩（ＩＩＩｂ）。
  23. 以下の典型的なピーク：
    Figure 2010518144
     を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、エンタカポンの結晶形態Ｇ。
  24. 以下の赤外スペクトルピーク：３１６０、３１０３、２９９８、２９８６、２９３９、２８８０、２７４０、２２０９、１６１３、１５９２、１５４１、１５０３、１４７９、１４６１、１４４６、１３６６、１３５１、１３０８、１２８０、１２４４、１２３６、１２１７、１１９７、１１７２、１１５２、１１４２、１０９７、１０８３、１０７１、１０２１、９９５、９４６、９２５、９０３、８８５、８６５、８０５、７８７、７６４、７２７、６８３、６４５、６０９、５５５
    を特徴とする、請求項２３に記載の結晶形態Ｇ。
  25. エンタカポンの結晶形態Ｇを製造する方法であって、
    ａ）Ｃ１〜４アルコール中に懸濁させた、請求項１〜２２のいずれか一項により得られた、Ｅ異性体に濃縮した式（ＩＩＩ）のエンタカポン塩の懸濁液を調製し、その後、
    ｂ）１５℃〜３５℃の温度で、工程ａ）において調製された前記懸濁液中に、希釈した無機酸を添加すること、
    を特徴とする方法。
  26. 式（ＩＩＩ）の前記エンタカポン塩が、エンタカポンのピペリジン塩（ＩＩＩａ）及びエンタカポンのナトリウム塩（ＩＩＩｂ）から選択されることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記Ｃ１〜４アルコールがイソプロピルアルコールであることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
  28. 前記無機酸が３５％濃度の塩酸であることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
  29. 請求項２３又は２４に記載のエンタカポンの結晶形態Ｇ、並びに少なくとも１種の賦形剤及び／又は他の薬学的に許容可能な助剤からなる医薬組成物。
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