KR101755291B1 - 갑상선 호르몬 및 그것의 염의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반적으로 L-티록신 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 방향족 유도체와 적합한 요오드화제의 요오드화 반응에 관한 것이며, 이로써 관련된 요오드화된 화합물이 이나트륨염으로 수득되고, 이것은 L-티록신 일나트륨염과 그것의 유리된 형태의 합성에 유용한 중간체일 수 있다.

Description

갑상선 호르몬 및 그것의 염의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF THYROID HORMONES AND SALTS THEREOF}
본 발명은 방향족 기질과 적합한 요오드화제의 요오드화 반응을 포함하며, 이로써 관련된 요오드화된 화합물 및 그것의 염이 수득되는 갑상선 호르몬 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
호르몬 유도체들은 몇 가지 필수 대사 변환에서 중요한 생물학적 역할을 하는 화합물 부류이다. 상기 부류 중에서도 갑상선 호르몬류, 특히 예를 들어 티록신((2S)-2-아민-3-[4-(4-히드록시-3,5-다이요독시페노실)-3,5-다이요오드페닐]프로판산), 주로 T4라고 약기된다), 및 트라이요오드티로닌(T3)과 같은 요오드화된 바이페닐 화합물들이 신체의 다양한 대사 과정의 속도를 제어하는데 관련되는 중요한 핵심 분자들이다. 특히, L-티록신과 L-트라이요오드티로닌의 일나트륨염은 갑상선 기능장애와 관련된 몇 가지 병리현상의 치료에 널리 사용된다.
T4 및 T3의 제조를 위한 많은 과정이 지금까지 개시되었는데, 처음에는 출발 물질로서 동물성 천연 공급원을 사용하여 제조되었고(US 2,889,363 참조), 이후에는 효소 또는 생물모방 합성에 의해서 제조되었다(US 2,889,364 참조). 추가의 개선이 WO 96/11904(Baxter)에서 설명되었는데, 여기서는 유기금속 산화 커플링을 수행하여 티록신 염산염 유도체를 수득하고, 이것이 계속해서 적절히 상응하는 나트륨염으로 전환된다. IT 1302201(Bracco)은 본 분야에 공지된 유사한 과정에 비해 전체 수율이 개선된 L-티록신의 일나트륨염을 합성하는 과정을 개시했다(예를 들어, Chalmers et al., J. Chem. Soc. 1949, 3424 참조). 선행기술의 교시에 따르면 L-티록신의 일나트륨염은 대부분의 경우 상응하는 이나트륨염의 적절한 제어된 산성화에 의해서 제조되며, 실질적으로 아래 반응도 I에 따라서 일어난다:
반응도 I
Figure 112012057103531-pct00001
전형적으로, 이 반응은 이나트륨염을 강한 무기산, 예를 들어 염산과 반응시킨 다음, Na2CO3와 같은 알칼리성 염기를 사용해서 pH를 적절히 조절함으로써 수행될 수 있다.
다시, 화합물 II로서 이미 알려진 이나트륨염은, 예를 들어 아래 반응도 II에 따라서 IT 1302201(Bracco)에 개시된 대로 제조될 수 있다:
반응도 II
Figure 112012057103531-pct00002
상기 도식적으로 나타낸 대로, 3,5-다이요오드티로닌(화합물 I)은 적합한 아민 존재하에 수성 매체에서 요오드화제로서 널리 선택되어 사용되는 KI/I2 시스템과 반응된다(예를 들어, Taylor et al., The Ohio Journal of Science, Vol. 53, 37-41, 1953 참조). 이렇게 얻어진 일칼륨염과 이칼륨염의 혼합물(여기서는 일반적으로 "칼륨염 혼합물"이라고 한다)은 이어서 분리 및 정제 단계를 거치는데, 이것은
(a) 유기산의 첨가;
(b) 이렇게 얻어진 "유리 형태"(침전물로서)의 분리; 및
(c) 마지막으로 과량의 수산화나트륨의 첨가에 의한 식 II의 L-티록신 이나트륨염의 수득을 포함한다.
본 출원인은 이제 화합물 II가 화합물 I의 전환에 의해서 직접 얻어질 수 있는 새로운 방법을 발견했으며, 이 방법에 따르면 상기 언급된 보충 단계(a-c)를 실질적으로 피할 수 있다.
특히, 우리는 이제 요오드화 시스템으로서 KI/I2 대신에 NaI/I2를 사용함으로써 식 I의 3,5-다이요오드티로닌의 요오드화가 단일 단계에서 높은 수율 및 순도로 L-티록신 이나트륨염 II을 산출한다는 것을 발견했다. 놀랍게도 실제로 선행기술의 상응하는 칼륨염 유도체와는 달리, 이와 같은 화합물 II는 반응 매체에 실질적으로 불용성이며, 따라서 신속히 수집될 수 있거나, 또는 심지어 하기 설명된 대로 상응하는 일나트륨염을 제조하거나 또는 그것의 유리 형태를 제조하는데 중간체로서 사용될 수도 있다.
본 발명은 NaI와 I2의 존재하에 식 I의 3,5-다이요오드티로닌을 직접 요오드화함으로써 갑상선 호르몬 유도체 티록신(T4)의 나트륨염 및 그것의 유리된 형태를 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 지방족 아민 존재하에 식 I의 화합물을 NaI와 I2를 포함하는 요오드화제와 반응시켜서 식 II의 이나트륨 유도체를 얻는 것을 포함하는, 갑상선 호르몬 유도체의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112012057103531-pct00003
Figure 112012057103531-pct00004
바람직하게, 선택된 요오드화제에서 NaI와 I2의 몰비는 1 내지 4, 더 바람직하게는 2 내지 3이고, 지방족 아민은 바람직하게 선형 모노(C1-C4)아민으로부터 선택되며, 에틸아민이 가장 바람직한 것이다.
요오드화제의 첨가는 수성 용매의 존재하에, 바람직하게는 물의 존재하에 바람직하게 25℃ 이하의 온도에서, 더 바람직하게는 22℃ 이하의 온도에서 약 3-4시간 동안 수행된다.
일단 요오드화 반응이 완료되면 조 생성물로서 이나트륨염 II을 포함하는 침전물이 얻어진다. 바람직하게는 무기염을 사용하여, 바람직하게 적어도 11의 염기 값으로 최종 pH를 조정한 다음, 얻어진 L-티록신 이나트륨염 II을 바람직하게 수성알코올 용액으로부터 침전시켜 순수한 화합물로서 수집한다. 바람직하게 상기 용액은 어떤 온도의 물/저급(C1-C4) 알코올 혼합물이며, 침전은 약 50-70℃의 온도에서 용액을 가열한 다음, 약 5-15℃의 온도로 냉각함으로써 수행된다. 이렇게 얻어진 순수한 형태의 L-티록신 이나트륨염은 그대로 저장되거나, 또는 식 III의 상응하는 일나트륨염을 제조하는데, 또는 식 IV의 상응하는 유리된 형태를 제조하는데 중간체로서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 양태에 따라서, L-티록신 이나트륨염 II은 식 III의 상응하는 L-티록신 일나트륨염의 제조에 사용된다.
Figure 112012057103531-pct00005
본 발명의 바람직한 구체예에 따라서, 본 발명의 방법은 이나트륨 유도체 II의 수용액의 염기성화/산성화 단계에 의한 화합물 III의 제조를 허용하며, 이나트륨 유도체 II는 본 발명에 따라서 제조되고, 이로써 9 내지 11의 pH 범위가 얻어진다. 바람직하게, 이러한 단계는 적어도 70℃의 온도에서 이나트륨 유도체 II의 알칼리성 수용액에 유기 약산을 첨가함으로써 수행된다. 바람직하게, 식 III의 일나트륨 유도체가 형성되는 과정의 온도는 약 70℃ 내지 약 95℃, 더 바람직하게는 약 75℃ 내지 약 85℃이다.
바람직한 유기산은 아세트산이고, 바람직한 알칼리성 용액은 Na2CO3나 NaOH가 존재하는 증류수에 용해된 화합물 II의 용액이다. 다른 바람직한 구체예에 따라서, 화합물 II의 알칼리성 용액의 물 함유량은 약 11 내지 약 25w/w, 더 바람직하게는 약 11 내지 약 15w/w이다.
유사한 방식으로, 추가 양태에 따라서, 본 발명은 이나트륨염 II의 수용액의 염기성화/산성화 단계에 의한 식 IV의 L-티록신의 유리된 형태의 제조 방법에 관한 것이며, 이나트륨염 II은 본 발명에 따라서 제조되고, 이로써 8 미만, 바람직하게는 6 미만의 pH가 얻어진다:
Figure 112012057103531-pct00006
본 발명은 지방족 아민 존재하에 식 I의 화합물을 NaI와 I2를 포함하는, 또는 바람직하게는 NaI와 I2로 구성되는 요오드화제와 반응시켜 식 II의 이나트륨 유도체를 얻는 것을 포함하는 갑상선 호르몬 유도체의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112012057103531-pct00007
Figure 112012057103531-pct00008
본 발명의 요오드화제는 바람직하게 수성 매체, 바람직하게는 물, 더 바람직하게는 증류수에 NaI와 I2를 용해하여 제조된다. 이후 이러한 수용액을 "NaI/I2 시스템"이라고 하며, 이것은 유익하게 사용할 때 제조되거나(즉, 요오드화 반응 직전에), 또는 사용하기 전에 미리 제조되어(예를 들어, 몇 시간 전에) 실온에 보관될 수 있다. 본 발명의 구체예에 따라서, 요오드화제에서 NaI와 I2의 몰비는 2 내지 3, 바람직하게 2.40 내지 2.70이다.
실제 바람직한 구체예에서, 식 I의 3,5-다이요오드티로닌이 극성 유기 아민 존재하에 수성 매체, 바람직하게는 물, 더 바람직하게는 증류수에 현탁된다.
바람직한 아민은, 예를 들어 지방족 (C1-C4) 아민, 특히 선형 모노(C1-C4)아민이며, 특히 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민 및 이들의 혼합물을 포함하고, 에닐아민이 더 바람직하다. 계속해서 거기에 NaI/I2 시스템이 25℃ 이하의 온도에서, 바람직하게 22℃ 이하의 온도에서 약 2 내지 5시간에 걸쳐서 첨가된다. 바람직하게, 식 I의 화합물에 대한 NaI/I2 시스템의 몰비는 적어도 1:2, 더 바람직하게 이 몰비는 1:2 내지 1:4이다.
일단 첨가가 완료되면 반응 혼합물을 실온(즉, 약 20-35℃)에서 적어도 1시간 반응하도록 둔 다음, 반응이 완료되면 과량의 아민을, 예를 들어 감압하에 증류시켜 없애고, 유기 약산(로그 산 해리 상수 pKa가 -2 이상인 산을 의미한다), 바람직하게 아세트산을 약 10℃ 내지 약 20℃의 온도에서 첨가하여, 조 생성물로서 식 II의 L-티록신 이나트륨염을 함유하는 침전물을 수득한다. 바람직한 구체예에 따라서, 이렇게 얻어진 조 생성물은 침전시키고, 그것을 수성알코올 용액, 바람직하게 증류수/저급(C1-C4) 알코올 혼합물, 더 바람직하게 증류수/에탄올 혼합물에 용해하고, 상기 용액을 40℃ 내지 80℃의 온도까지 가열한 다음, 가열된 용액을, 예를 들어 얼음/물 배스에서 약 5℃ 내지 약 20℃의 온도로 냉각함으로써 더 정제된다. 바람직하게, 수성알코올 혼합물에서 물 대 알코올의 중량비는 1:9, 더 바람직하게는 1:7이다. 용액을 가열하기 전에 염기를 첨가하여 pH를 염기 값, 바람직하게는 11 이상으로 조정한다. 이와 관련해서 사용될 수 있는 염기들 중에서 알칼리성 금속 수산화물, 탄산염 등과 같은 일반적인 무기 염기의 수용액이 편리하게 사용될 수 있으며, 수성 NaOH가 바람직하고, 수성 Na2CO3가 더욱 바람직하다.
L-티록신 이나트륨염 II은 식 I의 3,5-다이요오드 유도체로부터 출발하여 어떤 중간체 화합물을 실질적으로 분리하지 않는 시간이 절약되는 신뢰할 만한 과정에서 높은 수율(최대 88%) 및 높은 순도(99%, HPLC)로, 예를 들어 여과에 의해 침전물로서 수집된다.
유념할 점은 화합물 II이 광학 활성이므로 본 발명의 방법에서는 반응 과정 동안 입체중심에서 입체구조를 완전히 유지함으로써 상응하는 광학 활성 이성질체로부터 출발해서 제조하는 것이 가능하다는 것이다. 화합물 II의 어떤 광학 이성질체(즉, (S) 및 (R) 형태뿐만 아니라 이들의 라세미 혼합물)도 본 발명의 범위에 포함된다.
이미 언급된 대로, 식 II의 이나트륨 유도체는 그대로 적절히 보관될 수 있거나, 또는 식 II의 수용액의 pH를 적절히 조절함으로써 식 III의 L-티록신 일나트륨염의 전구체로서 사용되거나, 또는 식 IV의 L-티록신의 유리된 형태를 제조하는데 사용될 수 있으며, 이어서 아래 반응도 III에 예시된 대로 선택된 생성물이 침전된다:
반응도 III
Figure 112012057103531-pct00009
이 경우, 식 III의 L-티록신 일나트륨염은, 예를 들어 IT 1302201(Bracco)에 개시된 방법에 따라서 상응하는 이나트륨 유도체 II로부터 얻어질 수 있으며, 개시된 방법은 기본적으로 식 II의 산성 용액의 pH를 고온에서 Na2CO3를 첨가하여 약 10의 값까지 조정하는데 특징이 있다(즉, pH 증가). 놀랍게도 우리는 이제 식 II의 L-티록신 이나트륨염이 본 발명에 따라서 얻어졌을 때, 일나트륨 유도체 III이 더 높은 수율 및 순도로 얻어진다는 것을 발견했다(식 II에서 출발해서 약 90%, 식 I로부터의 전체 수율 80%, HPLC 면적 %: 99%, 실험 부문의 실시예 3 참조). 본 발명의 다른 바람직한 구체예에 따라서, 우리는 또한 일나트륨 유도체 III이 고온에서 화학물 II의 알칼리성 수용액에 유기 약산과 같은 산을 첨가하여 pH 조절 단계를 수행함으로써 훨씬 더 높은 수율로 얻어질 수 있음을 발견했다(즉, pH 감소).
따라서, 본 발명의 추가 양태에서, 적어도 70℃의 온도에서 식 II의 상응하는 이나트륨염의 알칼리성 수용액에 9 내지 11의 pH까지 산을 첨가하고, 이어서 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도로 냉각하는 것을 포함하는 식 III의 L-티록신 일나트륨 유도체의 제조 방법이 제공된다. 바람직하게, 산은 약 70℃ 내지 95℃, 더 바람직하게 약 75℃ 내지 88℃, 더욱더 바람직하게는 약 82℃ 내지 약 85℃의 온도에서 용액에 첨가된다. 바람직하게, 식 II의 이나트륨염은 이전에 보고된 대로 얻어지며, 다른 바람직한 구체예에 따라서 pH는 약 10의 값으로 조정된다.
pH는, 예를 들어 pH 전극 장치 또는 어떤 다른 종래의 방법에 의해서 모니터된다.
용어 "화합물 II의 알칼리성 수용액"은 알칼리성 염기 수용액에 상기 이나트륨 유도체를 함유하는 용액을 의미한다. 바람직한 알칼리성 염기는 Na2CO3 및 NaOH로부터 선택된 알칼리성 수산화물 또는 탄산염 염기를 포함하고, 수성 매체는 바람직하게는 물, 또는 더 바람직하게는 증류수이다.
상기 소개된 대로, 화합물 II의 알칼리성 수용액이 가열되고, 선택된 산이 바람직하게는 적하 방식으로 첨가된다. 적절한 산의 대표적인 예는 무기산 또는 유기산일 수 있으며, 유기 약산이 바람직하고, 아세트산이 더욱 바람직하다.
산의 첨가 후, 결과의 용액을, 예를 들어 물/얼음 배스를 사용해서 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 20℃의 온도로 약 2 내지 5시간에 걸쳐서 냉각하며, 이로써 침전물로서 L-티록신 일나트륨염 III이 수득된다. 이것은 하기 실험 부문에 나타낸 대로 매우 높은 수율(화합물 II로부터는 최대 95%, 화합물 I로부터는 85% 이상) 및 높은 순도(99%, HPLC)로 적절한 특징적인 고체 형태로 바람직하게는 여과에 의해 적절히 수집된다.
수집 전에 필터 케이크를 선택적으로 물, 또는 수성알코올 용액, 바람직하게는 수성 에탄올로 세척하여 고체의 회수를 촉진할 수 있다.
침전 과정 전반에서 알칼리성 용액의 물 함유량은, 예를 들어 시약들의 용해에 필요한 최소 함유량에서 훨씬 더 많은 양까지 선택된다. 바람직하게, 이러한 물 함유량은 약 11 내지 약 25w/w에서 선택되며(w/w는 화합물 B의 양에 대한 물의 총량을 의미한다), 11 내지 15w/w의 물 함유량이 특히 바람직하고, 실험 부문의 표 1에 보고된 대로 전체 수율의 변동 없이 시간 동안 침전을 조정할 수 있다(즉, 양, 범위 또는 다른 특징들).
따라서, 본 발명의 특정한 바람직한 구체예에 따라서, 식 III의 일나트륨 유도체가 약 82℃ 내지 약 85℃의 온도에서 약 10의 pH가 얻어지도록 본 발명에 따라서 얻어진 화합물 II의 알칼리성 용액에 아세트산을 첨가하고, 이어서 반응 매체를 약 10℃ 내지 약 15℃의 온도로 냉각함으로써 침전물로서 얻어지며, 이때 반응 혼합물의 물 함유량은 약 11 내지 약 15w/w이다.
이미 언급된 대로, 본 발명의 방법은 화합물 II의 수용액의 pH를 8 미만, 바람직하게 6 미만의 값으로 조절함으로써 식 IV의 L-티록신의 유리된 형태를 제조하는데도 편리하게 사용될 수 있다.
바람직하게는 앞서 설명된 것과 유사하게, pH 조절제는 유기산 또는 무기산이며, 아세트산이 바람직하다.
본 발명 방법의 출발 물질 및 어떤 추가 반응물들은 본 분야에 알려져 있으며, 이들은 상업적으로 입수할 수 있거나, 또는 종래의 방법에 따라서 제조될 수도 있다.
상기한 바로부터, 결론적으로 본 발명의 방법은 식 I의 3,5-다이요오드티로닌을 NaI와 I2를 포함하는 요오드화제와 반응시킴으로써 유리하게는 어떤 중간체의 분리 없이 식 II의 L-티록신 이나트륨염의 제조를 가능하게 한다. 요오드화제로서 KI/I2 시스템의 사용을 포함하는 선행기술에 공지된 유사한 방법과 비교했을 때, 본 발명에서 설명된 방법은 이렇게 얻어진 유도체의 수율 및 최종 순도의 증가를 제공할 뿐만 아니라 시간 과정의 감소도 제공한다.
널리 보고된 대로, 식 II의 이렇게 얻어진 L-티록신 이나트륨염은 선행기술의 교시에 따라서, 또는 다른 식으로 더 유리하게는 이전에 보고된 과정에 따라서, 상응하는 L-티록신 일나트륨염 III의 합성에도 효과적으로 사용되며, 이것은 선택된 pH에서 식 II의 알칼리성 용액에 유기산 또는 무기산을 고온에서 첨가하고, 이어서 냉각하는 것을 포함한다.
이와 관련하여, 본 발명의 방법은 또한 화합물 II의 용액의 pH를 적절히 조절함으로써 매우 편리하고 신뢰할 수 있는 과정에서 L-티록신의 유리된 형태 IV의 제조를 가능하게 한다.
다음의 실시예들은 본 발명의 방법을 더 잘 예시하기 위한 것으로서, 본 발명을 제한하지는 않는다.
실험 부문
실시예 1: 식 I의 3,5- 다이요오드티로닌과 NaI / I 2 시스템의 반응에 의한 L-티록신 이나트륨염(화합물 II )의 제조
식 I의 3,5-다이요오드 티로닌(1.0kg, Sigma, cat Nr D0629)과 NaI(0.3kg)를 질소 분위기에서 물(8.5kg)에 현탁하고, 온도를 약 22℃로 유지하면서 약 1시간 동안 70% 수성 에틸아민(5.6kg)을 첨가해서 용액을 얻었다.
물(5.0kg)에 용해된 I2(1.1kg)와 NaI(1.3kg)의 용액을 약 3시간에 걸쳐서 온도를 22℃ 이하로 유지하면서 첨가했다(침전물 생산). 현탁액을 약 1시간 교반하고, 이어서 물(2.8kg)에 용해된 Na2S03(0.1kg)와 Na2C03(0.5kg)의 용액을 첨가했다. 약 15분 교반한 후, 혼합물을 50-65℃까지 가열하여 반응 매체에 시약들을 잘 용해시킨 다음, 감압하에 에틸아민을 증류 제거했다. 나머지 반응 혼합물을 약 20℃까지 냉각하고, 아세트산(0.3kg)을 pH가 약 11이 될 때까지 첨가했다. 다음에, 현탁액을 10℃까지 냉각하고, 여과하고, 고체를 물(4.8kg)로 세척해서 식 II의 화합물의 조 생성물을 얻었다.
젖은 고체를 물(0.8kg)/무수 에탄올(5.3kg) 혼합물에 현탁하고, 30% NaOH(0.3kg)를 첨가했다(pH > 11). 용액을 50-70℃까지 가열한 다음, 물/얼음 배스에서 약 10℃까지 냉각하여 식 II의 L-티록신 이나트륨 유도체를 순수한 형태로 침전시키고, 이것을 여과해서 차가운 무수 에탄올로 세척했다(수율 86-88%, HPLC 99%).
실시예 2: 실시예 1에 따라서 제조된 이나트륨 유도체 II 로부터 출발하여 염기성화/산성화 단계에 의해서 L-티록신 일나트륨염(화합물 III )의 제조
실시예 1에 따라서 얻어진 식 II의 L-티록신 이나트륨 유도체를 약 25-30℃의 온도에서 표 1에 따라서 NaOH의 수용액에 용해했다. Na2S03(0.03kg)와 활성탄(3g)을 첨가한 후, 혼합물을 약 0.25-0.30시간 교반하고, Millipore(0.45μm)로 여과했다.
용액을 약 40-50℃까지 가온하고, 수성 Na2C03(아래 표 1 참조)를 첨가하여 식 III의 일나트륨 유도체의 알칼리성 용액을 구성했다.
알칼리성 용액을 표 1에 따라서 온도 T1까지 가열하고, 아세트산을 pH가 약 9-10이 될 때까지 첨가했다. 용액을 3시간에 걸쳐서 약 15℃까지 냉각한 다음, 약 30분간 부드럽게 교반했다. 이렇게 침전된 고체를 여과하고, 여과 케이크를 수성 EtOH와 물(3.0kg)로 세척했다. 이렇게 얻어진 식 III의 L-티록신 일나트륨염(HPLC 99%)을 진공에서 약 35℃에서 건조하여 원하는 건조된 분말을 수득했다.
Figure 112012057103531-pct00010
실시예 3: 실시예 1에 따라서 제조된 이나트륨 유도체 II 로부터 출발하여 산성화/염기성화 단계에 의해 L-티록신 일나트륨염(화합물 III)의 제조
실시예 1에 따라서 얻어진 식 II의 건조된 L-티록신 이나트륨염(1.0kg)을 물(14kg)에 현탁하고, pH가 약 12-13이 될 때까지 30% NaOH(100g)를 첨가하여 용해했다(필요하다면 혼합물을 25-30℃까지 가열했다). Na2S03(20g)와 활성탄(3g)을 첨가한 후, 혼합물을 약 30분간 교반하고, Millipore(0.45μm)로 여과했다. 필터를 물(1kg)로 세척하고, HCl을 pH가 2-3이 될 때까지 첨가해서 침전물을 얻었다.
현탁액을 가열하고, 물(6kg)에 용해된 Na2C03(2.0kg)의 용액을 약 90-95℃로 온도를 유지하면서 첨가해서 투명한 용액을 얻었다.
용액을 약 20℃로 냉각해서 침전물을 형성했다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 물(1.5kg)로 세척했다.
식 III의 젖은 L-티록신 일나트륨을 건조하면 식 II로부터는 수율이 92.0%이고, 식 I로부터의 전체 수율은 80%에 상응한다(HPLC 면적 %: 99).

Claims (15)

  1. 지방족 아민 존재하에, 식 I의 화합물을 NaI 및 I2를 포함하는 요오드화제와 반응시켜 식 II의 이나트륨 유도체로 표시되는 갑상선 호르몬 유도체를 얻는 단계를 포함하고,
    적어도 11의 pH를 갖는 식 II의 화합물의 수성알코올 알칼리성 용액을 제조하고, 상기 수성알코올 알칼리성 용액을 40℃ 내지 80℃의 온도까지 가열하고, 그런 다음 5℃ 내지 20℃의 온도까지 냉각시켜 화합물 II를 순수한 고체로 분리하는, 식 II의 이나트륨 유도체로 표시되는 갑상선 호르몬 유도체의 제조 방법:
    Figure 112016113459576-pct00011

    Figure 112016113459576-pct00012
    .
  2. 제1항에 있어서, 지방족 아민은 선형 모노 C1-C4 아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 지방족 아민은 에틸아민인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 요오드화제에서 NaI와 I2의 몰비는 1 내지 4인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 요오드화제에서 NaI와 I2의 몰비는 2 내지 3인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 요오드화제를 25℃ 이하의 온도에서 화합물 I과 지방족 아민을 포함하는 용액에 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 용매는 증류수인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 따른 식 II의 순수한 고체 갑상선 호르몬 유도체의 알칼리성 수용액을 제조하고, 9-11의 pH까지 식 II의 화합물의 수용액에 유기산 또는 무기산을 첨가하여 식 III로 표시되는 일나트륨 유도체를 분리하는, 식 III으로 표시되는 일나트륨 갑상선 호르몬 유도체의 제조 방법:
    Figure 112016113459576-pct00013
    .
  9. 제8항에 있어서, 산은 아세트산인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 산은 70℃ 내지 95℃의 온도까지 가열된 식 II의 화합물의 수용액에 첨가되고, 결과의 용액을 10℃ 내지 15℃의 온도까지 냉각하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 산은 82℃ 내지 85℃의 온도에서 식 II의 화합물의 수용액에 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제8항에 있어서, 식 II의 화합물의 수용액의 물 함유량은 11w/w 내지 25w/w인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 식 II의 화합물의 수용액의 물 함유량은 11w/w 내지 15w/w인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제10항에 있어서, 산은 75℃ 내지 85℃의 온도에서 식 II의 화합물의 수용액에 첨가되고, 상기 용액은 11 내지 15w/w의 물 함유량을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 삭제
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