KR100668111B1 - 강력한 항산화 효과를 가짐으로써 급성 및 퇴행성 뇌신경계질환의 예방 및 치료에 이용 가능한 신규물질인아미노살리실산 유도체와 그 염의 제조방법 - Google Patents

강력한 항산화 효과를 가짐으로써 급성 및 퇴행성 뇌신경계질환의 예방 및 치료에 이용 가능한 신규물질인아미노살리실산 유도체와 그 염의 제조방법 Download PDF

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(주)에스에이치제약
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Abstract

본 발명은 다음과 같은 구조식 Ⅰ로 나타내어지는 신규물질로 강력한 항산화 효과를 가짐으로서 급성 및 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료에 이용 가능한 신규물질인 아미노살리실산(aminosalicylic acid) 유도체와 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제법에 관한 것이다.
<구조식Ⅰ>
Figure 112005041485719-pat00001
상기 식 중에서 X는 O, S 이고, R은 비 치환 또는 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl) 및 알킬(alkyl), 알콕시(alkoxy), 나이트로(nitro)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 또는 그 이상으로 치환된 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl) 또는 헤테로(hetero)고리 그룹 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이며, M은 수소 또는 나트륨(sodium), 칼륨(potassium), 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 디에틸아민을 나타낸다. 여기서 n은 2 또는 3이다.
아미노살리실산, 뇌신경계 질환치료제, 항산화제, 알칼리염

Description

강력한 항산화 효과를 가짐으로써 급성 및 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료에 이용 가능한 신규물질인 아미노살리실산 유도체와 그 염의 제조방법{New aminosalicylic acid analogs, it's pharmaceutically acceptable salts and their preparations}
도 1은 실시예에서 제조된 2-하이드록시-5-(2-(2,4,5-트리클로로페녹시)에틸아미노)벤조산 중간체의 수소 핵자기 공명(H-NMR) 스펙트럼.
도 2는 실시예에서 제조된 2-하이드록시-5-(2-(2,4,5-트리클로로페녹시)에틸아미노)벤조산의 수소 핵자기 공명(H-NMR) 스펙트럼.
도 3은 실시예에서 제조된 2-하이드록시-5-(2-(2,4,5-트리클로로페녹시)에틸아미노)벤조산 다이에틸암모늄염의 수소 핵자기 공명(H-NMR) 스펙트럼.
도 4는 2-하이드록시-5-(2-(나프탈렌-2-일옥시)에틸아미노)벤조산의 DPPH 측정결과로 control의 경우 약물이 들어가지 않은 blank이고, 나머지는 2-하이드록시-5-(2-(나프탈렌-2-일옥시)에틸아미노)벤조산의 약물의 농도에 따른 항산화력을 나타내는 도표.
본 발명은 급성 및 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료에 유용한 하기 구조식 Ⅰ의 신규한 아미노살리실산 유도체와 그 제조방법에 관한 것이다.
<구조식Ⅰ>
Figure 112005041485719-pat00002
상기 식 중에서 X는 O, S 이고, R은 비 치환 또는 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl) 및 알킬(alkyl), 알콕시(alkoxy), 나이트로(nitro)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 또는 그 이상으로 치환된 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl) 또는 헤테로(hetero)고리 그룹 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이며, M은 수소 또는 나트륨(sodium), 칼륨(potassium), 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 디에틸아민을 나타낸다. 여기서 n은 2 또는 3이다.
대한민국 공개특허 제2003-0058934호에는 5-(치환된 페닐에틸)아미노살리실산이나, 5-(치환된 페닐프로필)아미노살리실산 화합물이 항산화제로서 급성 및 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료에 유용한 물질로써, 알츠하이머병, 파킨슨씨병 및 헌팅턴씨병 등의 퇴행성 뇌신경계 질환, 간질 등의 경련성 뇌신경계 질환 및 뇌졸중 등의 허혈성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료 등에 유효한 것으로 기재되어 있어 상기 화합물의 제조에 관심이 크다. 또한, 대한민국 공개특허 제2003-0097706호 및 제2004-0066639호, 에는 테트라플로로벤질 아미노 살리실산 유도체가 뇌질환 치료에 유용한 것으로 기재되어 있다.
그런데, 상기 특허에 제시되어 있는 아미노살리실산 유도체는 탄소 결합으로 되어 있어 물에 대한 용해도가 낮아 주사제로의 제제용이성이 떨어지는 문제점을 갖고 있다.
또한, 벤젠 고리 사이에 산소 및 황 원자 등의 헤테로 원자로 결합된 신규한 아미노살리실산이 높은 항산화력을 보이며 약리독성에 안전함 (Product 및 염에 대한 약리독성 Test중)을 보여줌으로서 벤젠 고리 사이에 산소 및 황 원자 등의 헤테로 원자로 결합된 신규한 아미노살리실산 제조에 관심이 높아지고 있으며, 또한, 헤테로 원자로 결합된 신규한 아미노살리실산의 염에 대해 제조하여 약리독성, 제제화 시 용해도를 고려한 신규한 아미노살리실산화합물 금속염을 제조하여 강력한 항산화제를 가지면서 최적의 물에 대한 용해도 측정 결과치를 얻고 본원 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 강력한 항산화효과를 가짐으로써 급성 및 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료에 이용 가능한 신규물질인 아미노살리실산 유도체 및 염의 제조방법을 제공하며 또한 상업적 규모로 생산이 가능하고 고 순도 및 고 수율로 목적 화합물 얻는 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명은 다음과 같은 구조식(I)로 나타내어지는 아미노 살리실산 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
구조식 (I)
Figure 112005041485719-pat00003
상기 식 중에서 X는 O, S 이고, R은 비 치환 또는 할로겐 (halogen), 할로알킬(haloalkyl) 및 알킬(alkyl), 알콕시(alkoxy), 나이트로(nitro)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 또는 그 이상으로 치환된 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl) 또는 헤테로(hetero)고리 그룹, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이며, M은 수소 또는 나트륨(sodium), 칼륨(potassium), 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(alkaline earth metal), 또는 디에틸아민을 나타낸다. n은 2 또는 3이다.
구조식 (I)의 바람직한 화합물 종류는 다음의 화합물을 포함한다.
5-(2-(4-클로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산
2-하이드록시-5-(2-p-톨릴옥시에틸아미노)벤조산
5-(2-(2,4-다이클로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산
2-하이드록시-5-(2-(나프탈렌-2-일옥시)에틸아미노)벤조산
2-하이드록시-5-(2-(4-트리플로로메틸페녹시)에틸아미노)벤조산
2-하이드록시-5-(2-(2,4,5-트리클로로페녹시)에틸아미노)벤조산
5-(2-(4-브로모페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산
5-(2-(4-플로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산
5-(2-(2,6-다이클로로-4-플로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 5-(2-(4-클로로-2-메틸페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산
5-(2-(3,4-다이클로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산
2-하이드록시-5-(3-페녹시프로필아미노)벤조산
5-(3-(4-플로로페녹시)프로필아미노)-2-하이드록시벤조산
2-하이드록시-5-(2-페닐설퍼닐에틸아미노)벤조산
2-하이드록시-5-(2-(4-메톡시페녹시)에틸아미노)벤조산
2-하이드록시-5-(2-(2-나이트로페녹시)에틸아미노)벤조산
2-하이드록시-5-(2-페녹시에틸아미노) 벤조산
2-하이드록시-5-(퍼플로로페녹시)에틸아미노)벤조산
2-하이드록시-5-(2-(4-아이오도페녹시)에틸아미노)벤조산
5-(2-(2,6-다이플로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시 벤조산
5-(2-(2,5-다이플로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산
5-(2-(2,4-다이플로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산
2-하이드록시-5-(2-(4-(트리플로로메틸)페녹시)에틸아미노)벤조산
5-(2-(3-클로로-4-플로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산
2-하이드록시-5-(2-(2,3,5,6-테트라플로로페녹시)에틸아미노)벤조산
2-하이드록시-5-(2-(나프탈렌-1-일옥시)에틸아미노)벤조산
2-하이드록시-5-(2-(피리딘-2-일옥시)에틸아미노)벤조산
2-하이드록시-5-(2-(6-메틸피리딘-2-일옥시)에틸아미노)벤조산
5-(2-(바이페닐-4-일옥시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산
5-(2-벤조(d)싸이아졸-2-일옥시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산
2-하이드록시-5-(2-(아이소퀴놀린-3-일옥시)에틸아미노)벤조산
2-하이드록시-5-(2-(퀴녹살린-2-일옥시)에틸아미노)벤조산
5-(2-벤조(d)(1,3)다이옥소-5-일옥시)에틸아미노-2-하이드록시벤조산
2-하이드록시-5-(2-(8-(트리플로로메틸)퀴놀린-4-일옥시)에틸아미노)벤조산
5-(2-(2,6-다이메틸페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산
또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
“약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically-acceptable salts)”이라는 용어는 알카리 금속염 및 자유 산 또는 자유염기의 부가 염을 생산하기 위하여 통상적으로 사용되는 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능하기만 하면, 염의 특성은 특별히 한정되지는 아니하며, 상기 염을 형성하기 위하여 사용될 수 있는 산 또는 염기는 종래 기술의 당업자라면 쉽게 채택할 수 있을 것이다. 약학적으로 허용 가능한 산, 부가 염을 형성하기 위하여 사용될 수 있는 산의 종류에는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산과 말레산(maleic acid), 숙신산(succinic acid), 및 시트르산(citric acid)과 같은 유기산이 포함된다. 또한 카르복실 산, 염에는 나트륨(sodium), 칼륨(potassium), 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(alkaline earth metal), 또는 디에틸아민과 같은 유기염기로 이루어진 염이 포함된다. 상기 모든 염들은 구조식(I)의 상응하는 화합물로부터 예를 들어, 구조 식(I)의 화합물을 적당한 산 또는 염기와 반응시키는 것과 같은 통상적인 수단으로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 구조식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 구조식 (I)의 화합물은 구조식 (Ⅱ)의 화합물과 하기 구조식 (Ⅲ)의 화합물을 반응시킴으로써 제조된다.
구조식 (Ⅱ)
Figure 112005041485719-pat00004
구조식 (Ⅲ)
Figure 112005041485719-pat00005
식 중 R 및 n은 상기 정의와 동일하다.
구조식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물은 반응식 (Ⅰ), 반응식 (Ⅱ), 반응식 (Ⅲ)에 의해서 제조될 수 있다.
반응식 (Ⅰ)과 같이, 구조식 (Ⅱ)를 출발물질로 하여 바람직한 카르복실 산을 사용하여 아마이드 결합을 형성한 후 아세트산과 수소화붕소나트륨을 사용하여 아마이드를 환원하여 중간체를 합성하였다. 그 후 가수분해 하여 원하는 구조식 ( Ⅰ)의 화합물을 합성하였다.
반응식 (Ⅰ)
Figure 112005041485719-pat00006
반응시약 (a) 다이싸이클로헥실카보이마이드(DCC), 디클로로메탄, 실온, 2시간; (b) 아세트산, 수소화붕소나트륨(sodium borohydride), 1,4-다이옥산, 환류(reflux), 20분; (C) 아세트산, 염산/증류수, 환류, 12시간
식 중 X, R, n은 상기 정의와 동일하다.
반응식 (Ⅱ)와 같이, 구조식 (Ⅱ)의 화합물과 에틸브로모아세테이트의 치환반응을 통하여 합성한 중간체를 수소화붕소나트륨, 아세트산을 사용하여 환원반응을 통하여 알코올 화합물을 합성하였다. 알코올 화합물을 트리페닐 포스핀, 다이에틸아조다이카르복실레이트를 사용하여 치환반응 후 반응식 (Ⅰ)의 가수분해 방법과 동일한 방법으로 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 합성하였다.
반응식 (Ⅱ)
Figure 112005041485719-pat00007
반응시약: (a) 에틸브로모아세테이트, 탄산칼륨(K2CO3), N,N-다이메틸포름아마이드(DMF), 40℃, 4시간; (b) 아세트산, 수소화붕소나트륨, 1,4-다이옥산, 50℃, 20분; (c) 트리페닐포스핀(PPh3), 다이에틸아조다이카르복실레이트(DEAD), 테트라하이드로퓨란(THF), 15분; (d) 아세트산, 염산/증류수, 환류, 12시간
반응식 (Ⅲ)과 같이, 구조식 (Ⅱ)의 화합물과 2-페녹시아세트 알데하이드 혹은 3-페녹시프로필 알데하이드를 환원 아민화 반응(reductive amination)을 하여 이민 화합물을 합성 하였으며 생성된 이민을 분리 없이 인시이튜(insitu) 시안화수소화 붕소나트륨을 사용하여 이민을 환원 한 후 가수 분해 하여 구조식(Ⅰ)의 화합물을 합성하였다.
반응식 (Ⅲ)
Figure 112005041485719-pat00008
반응시약: (a) ⅰ)테트라하이트로퓨란(THF), 보레인테트라하이드론퓨란, 25℃~40℃, 2시간; ⅱ) 시안화수소화 붕소 나트륨, 70℃, 2시간; (b) 아세트산, 염산/증류수, 환류, 12시간
구조식 (Ⅰ)에 명시된 염 화합물은 산 화합물을 유기성 용매 하에서 수산화리튬, 수산화나트륨, 혹은 수산화칼륨 등의 무기 시약(inorganic reagent)을 사용하여 목적하는 염 형태의 화합물을 동결건조를 통하여 수득하는 방법과, 염석출물로 리튬염은 리튬아세테이트를 사용하고, 나트륨염은 나트륨 2-에틸헥사노에이트 또는 나트륨 아세테이트를 사용하고, 칼륨염은 칼륨 아세테이트, 디에틸암모늄염은 디에틸아민을 사용하여 목적하는 상기의 염을 제조할 수 있다.
상기의 방법으로 제조된 신규한 화합물 및 염 화합물의 항산화 효과를 2,2-디(4-tert-옥틸페닐)-1-피크릴하이드라질 (DPPH) 라디칼 소거 활성을 측정하기 위하여 알려진 Blosis 방법을 이용하였으며, 그 결과는 표1과 같다. 신규한 화합물들은 강력한 항산화 효과를 나타내었다. 기존의 화합물 (특허 2003-0058934) 2-히드 록시-5-(4-(니트로)페닐에틸아미노)벤조산은 IC50(μM)은 30.0이나, 신규한 화합물 아미노 살리실산 유도체들의 경우는 IC50(μM)가 대부분의 경우 기존의 물질의 IC50(μM)값 이하로 나타나는 것으로 알 수 있다. 이것으로 보아 신규한 물질들의 항산화 효과는 기존의 물질보다 강력한 항산화 효과를 나타내었다.
표 1. DPPH 방법을 이용한 화합물의 항산화 효과 비교
화합물의 종류 IC50(uM)
2-히드록시-5-(4-(니트로)페닐에틸아미노)벤조산 (특허 2003-0058934)에 공지되어 있는 화합물 30.0
2-하이드록시-5-(2-(2,3,5,6-테트라플로로페녹시)에틸아미노)벤조산 38.4
5-(2-(2,4-다이플로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 31.9
5-(2-(3-클로로-4-플로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 23.1
2-하이드록시-5-(2-(4-(트리플로로메틸)페녹시)에틸아미노)벤조산 22.5
2-하이드록시-5-(2-(피리딘-2-일옥시)에틸아미노)벤조산 17.9
5-(2-(2,5-다이플로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 16.6
2-하이드록시-5-(2-(2-나이트로페녹시)에틸아미노)벤조산 16.4
5-(2-(3,4-다이클로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 17.4
5-(2-(4-클로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 11.2
2-하이드록시-5-(2-(2,4,5-트리클로로페녹시)에틸아미노)벤조산 18.3
5-(2-(2,4-다이클로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 15.4
5-(2-(2,6-다이플로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시 벤조산 13.7
5-(2-벤조(d)(1,3)다이옥소-5-일옥시)에틸아미노-2-하이드록시벤조산 13.0
2-하이드록시-5-(2-페녹시에틸아미노) 벤조산 12.8
2-하이드록시-5-(2-(4-메톡시페녹시)에틸아미노)벤조산 14.2
5-(2-(4-클로로-2-메틸페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 9.6
2-하이드록시-5-(퍼플로로페녹시)에틸아미노)벤조산 13.6
2-하이드록시-5-(2-p-톨릴옥시에틸아미노)벤조산 12.2
2-하이드록시-5-(2-(4-트리플로로메틸페녹시)에틸아미노)벤조산 11.34
5-(2-(4-플로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 12.18
5-(3-(4-플로로페녹시)프로필아미노)-2-하이드록시벤조산 9.88
5-(2-(2,6-다이클로로-4-플로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 9.35
5-(2-벤조(d)싸이아졸-2-일옥시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 7.56
2-하이드록시-5-(2-(나프탈렌-2-일옥시)에틸아미노)벤조산 7.43
2-하이드록시-5-(2-(나프탈렌-1-일옥시)에틸아미노)벤조산 7.22
2-하이드록시-5-(2-(8-(트리플로로메틸)퀴놀린-4-일옥시)에틸아미노)벤조산 9.04
2-하이드록시-5-(3-페녹시프로필아미노)벤조산 6.12
2-하이드록시-5-(2-(6-메틸피리딘-2-일옥시)에틸아미노)벤조산 6.32
5-(2-(바이페닐-4-일옥시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 6.41
2-하이드록시-5-(2-(아이소퀴놀린-3-일옥시)에틸아미노)벤조산 4.21
2-하이드록시-5-(2-(퀴녹살린-2-일옥시)에틸아미노)벤조산 5.43
2-하이드록시-5-(2-페닐설퍼닐에틸아미노)벤조산 4.21
5-(2-(4-브로모페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 6.10
2-하이드록시-5-(2-(4-아이오도페녹시)에틸아미노)벤조산 4.31
본 발명에서 약학적으로 허용가능한 염의 용해도 비교는 아래의 표2과 같다. 본 발명에서 제조한 2-히드록시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시에틸아미노)벤조산은 물에 대한 용해도가 2-히드록시-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐에틸아미노)벤조산에 비해 높은 편이며, 본 발명에서 제조한 무기산 염인 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 그리고 유기염인 디에틸암모늄염은 물에 대한 용해도가 현저히 증가되었다.
표 2. 산, 염 화합물의 용해도
구분 산,염의 종류 용해도
Figure 112005041485719-pat00009
 2-히드록시-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐에틸아미노)벤조산 1~5 mg / ml
Figure 112005041485719-pat00010
 2-히드록시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시에틸아미노)벤조산 20~23 mg / ml
염 화합물 2-히드록시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시에틸아미노)벤조산리튬염 485~500 mg / ml
2-히드록시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시에틸아미노)벤조산나트륨염 51~60 mg / ml
2-히드록시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시에틸아미노)벤조산칼륨염 580~610 mg / ml
2-히드록시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시에틸아미노)벤조산다이에틸아민염 32~36 mg / ml
이하 본 발명을 하기한 실시 예를 통하여 보다 상세하게 설명하기로 하나, 이는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 제시된 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시 예로 한정하는 것은 아니다.
< 실시 예 1 >
2-아세톡시-5-(에톡시카르보닐메틸아미노)벤조산메틸에스터의 제조
2-아세톡시-5-아미노벤조산메틸에스터 (57.0 g, 0.27 mole)를 질소분위기에서 N,N-디메틸포름아마이드 (300.0 mL)를 사용하여 녹였다. 용액에 탄산칼륨 (112.8 g, 0.817 mole)를 넣고 5분 동안 교반시킨 뒤 에틸아세테이트 (68.25 g, 0.409 mole)를 넣고 교반 시켰다. 탄산칼륨을 여과 한 후 여과액을 에틸아세테이트 로 3회 추출한 후 증류수와 소금물로 세척하였다. 무수황산나트륨을 사용하여 유기층을 건조 한 후 감압증류하여 에틸아세테이트를 제거한 후 잔여액에 헥산을 첨가 하여 결정화 시;켜 2-아세톡시-5-(에톡시카르보닐메틸아미노)벤조산메틸에스터 (76.6 g, 95.2 %)를 얻었다. 1H NMR(CDCl3) 7.17(d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.76~6.73(q, 1H), 4.26~4.20 (q, 3H), 3.88 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.29 (t, 4H)
< 실시 예 2 >
2-아세톡시-5-(2-하이드록시에틸아미노)벤조산메틸에스터의 제조
2-아세톡시-5-(에톡시카르보닐메틸아미노)벤조산메틸에스터 (30.0 g, 0.10 mole)를 1,4-다이옥산 (150.0 mL)에 녹인 후 수소화붕소 나트륨 (19.2 g, 0.51 mole)를 넣은 뒤 아세트산 (30.5 g, 0.51 mole)를 1,4-다이옥산 (50.0 mL)에 희석하여 용액에 적가 하였다. 20분 동안 용액을 교반시킨 뒤 50C 까지 가열하여 10분간 반응하였다. 반응을 종결한 후 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 물과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압증류하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 그 후 에틸아세테이트와 헥산으로 재 결정하여 2-아세톡시-5-(2-하이드록시에틸아미노)벤조산메틸에스터 (10.9 g, 42.6 %)를 얻었다. 1H NMR(CDCl3): 7.18 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.76~6.73 (q, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.31 (s, 3H)
반응식 Ⅰ을 이용한 구조식 Ⅰ의 제조 방법 <실시 예 3~80>
<실시 예 3>
2-아세톡시-5-(2-(4-클로로페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
실온에서 건조 디클로로메탄 (30.0 mL)에 2-아세톡시-5-아미노벤조산메틸에스테르 (1.06 g, 5.07 mmole)과 4-클로로페녹시아세트산 (0.09 g, 5.57 mmole), 다이싸이클로헥실카보이마이드 (1.14 g, 5.55 mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 부유물을 여과하여 제거하고 디클로로메탄을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올/에틸아세테이트/헥산 하에서 결정화하여 반응식 (Ⅱ)의 중간물질인 2-아세톡시-5-(2-(4-클로로페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르 1.33 g (76.1% 수율)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.27 (d, 1H), 7.89 (q, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.23 (s, 2H)
< 실시 예 4>
2-아세톡시-5-(2-(4-클로로페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
실온에서 1,4-다이옥산 (30.0 mL)에 2-아세톡시-5-(2-(4-클로로페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르 (1.33 g, 3.54 mmole)와 수소화붕소나트륨 (0.69 g, 17.7 mmole)을 넣고 0℃로 냉각시킨다. 아세트산 (1.06 g , 17.7 mmole)을 1,4-다 이옥산에 희석시킨 후 조심스럽게 적가 시켰다. 반응 혼합액을 15분간 상온에서 교반 후 10분간 환류하여 반응시켰다. 얼음 조각을 반응 혼합액에 첨가한 후에 감압 하에서 용매를 제거하였다. 상기 반응 혼합액을 물로 희석한 후에 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 소금물로 세척한 후에, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 잔류물을 에틸아세테이트/헥산으로 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하고, 에틸아세테이트/헥산 하에서 재결정함으로써 반응식 (Ⅱ)의 중간물질인 2-아세톡시-5-(2-(4-클로로페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르 0.54 g (42.3 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.22 (q, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.82-6.76 (m, 3H), 4.15 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 2.25 (s, 3H)
<실시 예 5>
5-(2-(4-클로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산의 제조
실온에서 6N 염산 (40.0 mL)에 2-아세톡시-5-(2-(4-클로로페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르 (544 mg, 1.49 mmole), 아세트산 (10.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합액을 환류 하여 10시간 교반 하였다. 진공 하에서 용매를 제거한 후 잔류물을 에테르와 물로 씻어 주어 반응식 (Ⅱ)의 최종물질인 5-(2-(4-클로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 0.40 g (85.9 % 수율)을 회색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.28 (q, 2H) 7.16 (d, 1H), 6.97 (t, 2H), 6.61 (q, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.01 (t, 2H), 3.24 (s, 2H)
< 실시 예 6 >
2-아세톡시-5-(2-p-톨릴옥시아세틸아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
2-아세톡시-5-아미노벤조산메틸에스테르 (1.03 g, 5.07 mmole)와 4-메틸페녹시아세트산 (0.92 g, 5.57 mmole), 다이싸이클로헥실카보이마이드 (1.14 g, 5.55 mmole)를 이용하여 <실시 예 3>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-(2-p-톨릴옥시아세틸아미노)벤조산메틸에스테르 1.42 g (79.5 % 수율)로 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.26 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)
< 실시 예 7 >
2-아세톡시-5-(2-p-톨릴옥시에틸아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
2-아세톡시-5-(2-p-톨릴옥시아세틸아미노)벤조산메틸에스테르(1.42 g, 3.92 mmole), 수소화붕소나트륨 (0.74 g, 19.6 mmole), 아세트산 (1.18 g, 19.6 mmole)을 이용하여 <실시 예 4>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-(2-p-톨릴옥시에틸아미노)벤조산메틸에스테르 0.37 g (27.2 % 수율)의 흰색고체를 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.22 (d, 1H), 7.066 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.79-6.73 (m, 4H), 4.07 (t, 2H), 3.81 (t, 3H), 3.45 (t, 2H), 2.29 (t, 5H)
< 실시 예 8>
2-하이드록시-5-(2-p-톨릴옥시에틸아미노)벤조산의 제조
2-아세톡시-5-(2-p-톨릴옥시에틸아미노)벤조산메틸에스테르 (367 mg, 1.02 mmole)을 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 2-하이드록시-5-(2-p-톨릴옥시에틸아미노)벤조산 0.29 g (92.6% 수율)로 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.08 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.94 (q, 1H), 6.78 (q, 3H), 4.04 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.21 (s, 3H)
< 실시 예 9 >
2-아세톡시-5-(2-(2,4-다이클로로페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
2-아세톡시-5-아미노벤조산메틸에스테르 (1.03 g, 5.07 mmole)와 2,4-다이클로로페녹시아세트산 (1.23 g, 5.57 mmole), 다이싸이클로헥실카보이마이드(1.14 g, 5.55 mmole)를 이용하여 <실시 예 3>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-(2-(2,4-다이클로로페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르 1.62 g, (77.5 % 수 율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.23 (d, 1H), 7.83 (q, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.34 (q, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
< 실시 예 10 >
2-아세톡시-5-(2-(2,4-다이클로로페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
2-아세톡시-5-(2-(2,4-다이클로로페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르 (1.62 g, 3.93 mmole), 수소화붕소나트륨 (0.74 g, 1.96 mmole), 아세트산(1.17 g, 19.6 mmole)을 이용하여 <실시 예 4>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-(2-(2,4-다이클로로페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르 0.81 g, (51.8 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.33 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.79 (m, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.51 (t, 3H), 2.29 (s, 3H)
< 실시 예 11 >
5-(2-(2,4-다이클로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산의 제조
2-아세톡시-5-(2-(2,4-다이클로로페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르 (0.81 g, 2.03 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 5-(2-(2,4-다이클로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 0.53 g (76.8% 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.48 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.41 (s, 1H)
< 실시 예 12 >
2-아세톡시-5-(2-(나프탈렌-2-일옥시)-아세틸아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
2-아세톡시-5-아미노벤조산메틸에스테르 (1.03 g, 5.07 mmole)와 나프탈렌-2-일옥시아세트산 (1.12 g, 5.57 mmole), 다이싸이클로헥실카보이마이드 (1.14 g, 5.55 mmole)를 이용하여 <실시 예 3>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-(2-(나프탈렌-2-일옥시)-아세틸아미노)벤조산메틸에스테르 1.69g (84.6 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.31 (d, 1H), 7.94 (q, 1H), 7.88-7.78 (m, 3H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)
< 실시 예 13>
2-아세톡시-5-(2-(나프탈렌-2-일옥시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
2-아세톡시-5-(2-(나프탈렌-2-일옥시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르 (1.69 g, 4.29 mmole), 수소화붕소나트륨 (0.81 g, 21.4 mmole), 아세트산(1.28 g, 21.4 mmole)을 이용하여 <실시 예 4>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-(2-(나프탈렌-2-일옥시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르 0.76 g (46.9 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.81 (t, 3H), 7.43 (t, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.18 (t, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.21 (t, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 2.21 (t, 3H)
< 실시 예 14 >
2-하이드록시-5-(2-(나프탈렌-2-일옥시)-에틸아미노)벤조산의 제조
2-아세톡시-5-(2-(나프탈렌-2-일옥시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르 (0.76 g, 2.01 mmole)을 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 2-하이드록시-5-(2-(나프탈렌-2-일옥시)-에틸아미노)벤조산 0.53 g (81.8 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.83 (t, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.34 (t, 3H), 7.18 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.62 (t, 2H)
< 실시 예 15 >
2-아세톡시-5-(2-(4-트리플로로메틸페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
2-아세톡시-5-아미노벤조산메틸에스테르 (1.03 g, 5.07 mmole)와 4-트리플로로메틸페녹시아세트산 (1.22 g, 5.57 mmole), 다이싸이클로헥실카보이마이드 (1.14 g, 5.55 mmole)를 이용하여 <실시 예 3>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-(2-(4-트리플로로메틸페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르 1.48 g (70.8 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.25 (d, 1H), 7.83 (q, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.18 (q, 3H), 4.84 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)
< 실시 예 16 >
2-아세톡시-5-(2-(4-트리플로로메틸페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
2-아세톡시-5-(2-(4-트리플로로메틸페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르 (1.48 g, 3.59 mmole), 수소화붕소나트륨 (0.68 g, 17.9 mmole), 아세트산 (1.07 g, 17.9 mmole)를 이용하여 <실시 예 4>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-(2-(4-트리플로로메틸페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르 0.52 g (36.9 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.53 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 2.31(s, 3H)
< 실시 예 17>
2-하이드록시-5-(2-(4-트리플로로메틸페녹시)에틸아미노)벤조산의 제조
2-아세톡시-5-(2-(4-트리플로로메틸페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르 (0.52 g, 1.32 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 2-하이드록시-5-(2-(4-트리플로로메틸페녹시)에틸아미노)벤조산 0.36 g (80.3 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.85 (m, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.06 (t, 2H), 4.36 (t, 2H), 3.68 (t, 2H)
< 실시 예 18 >
2-아세톡시-5-(2-(2,4,5-트리클로로페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
2-아세톡시-5-아미노벤조산메틸에스테르 (1.03 g, 5.07 mmole)과 2,4,5-트리클로로페녹시아세트산 (1.42 g, 5.57 mmole), 다이싸이클로헥실카보이마이드 (1.14 g, 5.55 mmole)을 이용하여 <실시 예 3>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-(2-(2,4,5-트리클로로페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르 1.63 g (71.7 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6):6.23 (d, 1H), 7.80 (t, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
< 실시 예 19 >
2-아세톡시-5-(2-(2,4,5-트리클로로페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
2-아세톡시-5-(2-(2,4,5-트리클로로페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르 (1.63 g, 3.64 mmole), 수소화붕소나트륨 (0.48 g, 18.2 mmole), 아세트산 (1.09 g, 18.2 mmole)을 이용하여 <실시 예 4>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-(2-(2,4,5-트리클로로페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르 0.48 g (27.8 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.42 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.82 (q, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 2.24 (s, 3H)
< 실시 예 20 >
2-하이드록시-5-(2-(2,4,5-트리클로로페녹시)에틸아미노)벤조산의 제조
2-아세톡시-5-(2-(2,4,5-트리클로로페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르 (0.43 g, 1.01 mmole)을 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 2-하이드록시-5-(2-(2,4,5-트리클로로페녹시)에틸아미노)벤조산 0.32 g (84.4 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.73 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.34 (q, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.34 (t, 2H), 3.57 (t, 2H)
< 실시 예 21 >
2-아세톡시-5-(2-(4-브로모페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
2-아세톡시-5-아미노벤조산메틸에스테르 (1.03 g, 5.07 mmole)과 4-브로모페녹시아세트산 (1.28 g, 5.57 mmole), 다이싸이클로헥실카보이마이드 (1.14 g, 5.55 mmole)을 이용하여 <실시 예 3>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-(2-(4-브로모페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르 1.32 g (63.7 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.25 (d, 1H), 7.91 (q, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)
< 실시 예 22 >
2-아세톡시-5-(2-(4-브로모페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
2-아세톡시-5-(2-(4-브로모페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르 (1.32 g, 3.23 mmole), 수소화붕소나트륨 (0.61 g, 16.1 mmole), 아세트산 (0.96 g, 16.1 mmole)을 이용하여 <실시 예 4>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-(2-(4-브로모페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르 0.61 g (46.1 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.35 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.82 (m, 3H), 4.12 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 2.21 (s, 3H)
< 실시 예 23 >
5-(2-(4-브로모페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산의 제조
2-아세톡시-5-(2-(4-브로모페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르 (0.61 g, 1.49 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 5-(2-(4-브로모페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 0.46 g (87.4 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.41 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (q, 1H), 6.74 (d, 2H), 6.79 (d, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.41 (t, 2H)
< 실시 예 24 >
2-아세톡시-5-(2-(4-플로로페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
2-아세톡시-5-아미노벤조산메틸에스테르 (1.03 g, 5.07 mmole)와 4-플로로페녹시아세트산 (0.94 g, 5.57 mmole), 다이싸이클로헥실카보이마이드 (1.14 g, 5.55 mmole)을 이용하여 <실시 예 3>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-(2-(4-플로로페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르 1.27 g (69.2 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.26 (d, 1H), 7.88 (q, 1H), 7.19-7.01 (m, 6H), 4.69 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
< 실시 예 25 >
2-아세톡시-5-(2-(4-플로로페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
2-아세톡시-5-(2-(4-플로로페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르 (1.27 g, 3.51 mmole), 수소화붕소나트륨 (0.66 g, 17.5 mmole), 아세트산 (1.05 g, 17.5 mmole)을 이용하여 <실시 예 4>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-(2-(4-플로로페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르 0.53 g, (43.3 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.24 (d, 1H), 6.95 (t, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.80 (m, 3H), 4.15 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 2.24 (s, 3H)
< 실시 예 26 >
5-(2-(4-플로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산의 제조
2-아세톡시-5-(2-(4-플로로페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르 (0.53 g, 1.52 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 5-(2-(4-플로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 0.37 g (84.7 % 수율)을 회색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.06 (q, 3H), 6.94 (m, 3H), 6.75 (d, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.31 (t, 2H)
< 실시 예 27 >
2-아세톡시-5-(2-(2,6-다이클로로-4-플로로페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
2-아세톡시-5-아미노벤조산메틸에스테르 (1.03 g, 5.07 mmole)과 2,6-다이클로로-4-플로로페녹시아세트산 (1.33 g, 5.57 mmole), 다이싸이클로헥실카보이마이드 (1.14 g, 5.55 mmole)을 이용하여 <실시 예 3>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-(2-(2,6-다이클로로-4-플로로페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르 1.47 g (67.2 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.30 (d, 1H), 7.92 (q, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)
< 실시 예 28 >
2-아세톡시-5-(2-(2,6-다이클로로-4-플로로페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
2-아세톡시-5-(2-(2,6-다이클로로-4-플로로페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르 (1.47 g, 3.41 mmole), 수소화붕소나트륨 (0.64 g, 17.1 mmole ), 아세트산 (1.02 g, 17.1 mmole)을 이용하여 <실시 예 4>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-(2-(2,6-다이클로로-4-플로로페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르 0.76 g (53.3 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.22 (s, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.91 (q, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 2.24 (s, 3H)
< 실시 예 29 >
5-(2-(2,6-다이클로로-4-플로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산의 제조
2-아세톡시-5-(2-(2,6-다이클로로-4-플로로페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르 (0.76 g, 1.82 mmole)을 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 5-(2-(2,6-다이클로로-4-플로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 0.54 g (82.3 % 수율)을 회색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.45 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.93 (q, 1H), 6.76 (d, 1H);
< 실시 예 30 >
2-아세톡시-5-(2-(4-클로로-2-메틸페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
2-아세톡시-5-아미노벤조산메틸에스테르 (1.03 g, 5.07 mmole)와 4-클로로-2-메틸페녹시아세트산 (1.17 g, 5.57 mmole), 다이싸이클로헥실카보이마이드 (1.14 g, 5.55 mmole)를 이용하여 <실시 예 3>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-(2-(4-클로로-2-메틸페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르 1.20 g (57.3 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.21 (s, 1H), 7.83 (q, 1H), 7.23 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.24 (d, 3H)
< 실시 예 31 >
2-아세톡시-5-(2-(4-클로로-2-메틸페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
2-아세톡시-5-(2-(4-클로로-2-메틸페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르 (1.20 g, 2.91 mmole), 수소화붕소나트륨 (0.55 g, 14.5 mmole), 아세트산 (0.87 g, 14.5 mmole)을 이용하여 <실시 예 4>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-(2-(4-클로로-2-메틸페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르 0.42 g (38.1 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.21 (d, 1H), 7.08 (t, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.78 (q, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 2.25 (s, 3h), 2.17 (s, 3H)
< 실시 예 32 >
5-(2-(4-클로로-2-메틸페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산의 제조
2-아세톡시-5-(2-(4-클로로-2-메틸페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르 (0.42 g, 1.11 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 5-(2-(4-클로로-2-메틸페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 0.29 g (82.4 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.21-7.02 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.12 (s, 3H)
< 실시 예 33 >
2-아세톡시-5-((2-(3,4-다이클로로페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
2-아세톡시-5-아미노벤조산메틸에스테르 (1.03 g, 5.07 mmole)와 3,4-다이클로로페녹시아세트산 (1.23 g, 5.57 mmole), 다이싸이클로헥실카보이마이드 (1.14 g, 5.55 mmole)를 이용하여 <실시 예 3>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-((2-(3,4-다이클로로페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르 1.09 g (78.9 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.23 (d, 1H), 7.88 (q, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (q, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
< 실시 예 34 >
2-아세톡시-5-((2-(3,4-다이클로로페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
2-아세톡시-5-((2-(3,4-다이클로로페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르 (1.09 g, 2.64 mmole), 수소화붕소나트륨 (0.50 g, 13.2 mmole), 아세트산 (0.79 g, 13.2 mmole)을 이용하여 <실시 예 4>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-((2-(3,4-다이클로로페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르 0.54 g (51.1 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.29 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.72 (m, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 2.30 (s, 3H)
< 실시 예 35 >
5-(2-(3,4-다이클로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산의 제조
2-아세톡시-5-((2-(3,4-다이클로로페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르 (0.54 g, 1.35 mmole)을 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 5-(2-(3,4-다이클로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 0.42 g (90.6 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.30 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.83 (m, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.36 (t, 2H)
< 실시 예 36 >
2-아세톡시-5-(3-페녹시프로피오닐아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
2-아세톡시-5-아미노벤조산메틸에스테르 (1.03 g, 5.07 mmole)와 3-페닐프로피오닉산 (0.92 g, 5.57 mmole), 다이싸이클로헥실카보이마이드 (1.14 g, 5.55 mmole)를 이용하여 <실시 예 3>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-(3-페녹시프로피오닐아미노)벤조산메틸에스테르 1.41 g (70.7 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.26 (d, 1H), 7.84 (q, 1H), 7.26 (t, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.91 (m, 3H), 4.28 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 2.27 (s, 3H)
< 실시 예 37 >
2-아세톡시-5-(3-페녹시프로필아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
2-아세톡시-5-(3-페녹시프로피오닐아미노)벤조산메틸에스테르 (1.41 g, 3.94 mmole), 수소화붕소나트륨 (0.74 g, 19.7 mmole), 아세트산 (1.18 g, 19.7 mmole)을 이용하여 <실시 예 4>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-(3-페녹시프로필아미노)벤조산메틸에스테르 0.54 g (40.1 % 수율 )를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.25 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.88 (m, 3H), 6.69 (q, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.03 (m, 2H)
< 실시 예 38 >
2-하이드록시-5-(3-페녹시프로필아미노)벤조산의 제조
2-아세톡시-5-(3-페녹시프로필아미노)벤조산메틸에스테르 (0.54 g, 1.58 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 2-하이드록시-5-(3-페녹시프로필아미노)벤조산 0.39 g (85.9 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.98 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.24 (q, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.87 (t, 3H), 4.05 (2H), 3.39 (t, 2H), 2.16 (m, 2H)
< 실시 예 39 >
2-아세톡시-5-(3-(4-플로로페녹시)프로피오닐아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
2-아세톡시-5-아미노벤조산메틸에스테르 (1.03 g, 5.07 mmole)와 4-플로로페녹시프로피오닉산 (1.02 g, 5.57 mmole), 다이싸이클로헥실카보이마이드 (1.14 g, 5.55 mmole)을 이용하여 <실시 예 3>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-(3-(4-플로로페녹시)프로피오닐아미노)벤조산메틸에스테르 1.38 g (72.3 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.24 (d, 1H), 7.82 (q, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.80 (t, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.24 (s, 3H)
< 실시 예 40 >
2-아세톡시-5-(3-(4-플로로페녹시)프로필아미노)벤조산메틸에스테르 의 제조
2-아세톡시-5-(3-(4-플로로페녹시)프로피오닐아미노)벤조산메틸에스테르(1.38 g, 3.67 mmole), 수소화붕소나트륨 (0.69 g, 18.3 mmole), 아세트산(1.09 g, 18.3 mmole)을 이용하여 <실시 예 4>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-(3-(4-플로로페녹시)프로필아미노)벤조산메틸에스테르 0.53 g, (39.5 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.16 (d, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.94-6.79 (m, 3H), 6.70 (q, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.30 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.04 (m, 2H)
< 실시 예 41 >
5-(3-(4-플로로페녹시)프로필아미노)-2-하이드록시벤조산의 제조
2-아세톡시-5-(3-(4-플로로페녹시)프로필아미노)벤조산메틸에스테르 (0.53 g, 1.45 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험 하여 5-(3-(4-플로로페녹시)프로필아미노)-2-하이드록시벤조산 0.36 g (81.5 % 수율)를 회색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.05 (m, 3H), 6.92 (q, 3H), 6.88 (q, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 1.96 (m, 2H)
< 실시 예 42 >
2-아세톡시-5-(2-페닐설퍼닐아세틸아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
2-아세톡시-5-아미노벤조산메틸에스테르 (1.03 g, 5.07 mmole)와 2-페닐셀퍼닐아세트산 (0.93 g, 5.57 mmole), 다이싸이클로헥실카보이마이드 (1.14 g, 5.55 mmole)를 이용하여 <실시 예 3>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-(2-페닐설퍼닐아세틸아미노)벤조산메틸에스테르 1.55 g (85.0 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.17 (d, 1H), 7.78 (q, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.16 (q, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.25 (s, 3H)
< 실시 예 43 >
2-아세톡시-5-(2-페닐설퍼닐에틸아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
2-아세톡시-5-(2-페닐설퍼닐아세틸아미노)벤조산메틸에스테르 (1.55 g, 4.31 mmole), 수소화붕소나트륨 (0.81 g, 21.5 mmole), 아세트산 (1.29 g, 21.5 mmole)을 이용하여 <실시 예 4>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-(2-페닐설퍼닐에틸아미노)벤조산메틸에스테르 0.72 g (48.3% 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.35 (t, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.66 (q, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.29 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 2.29 (s, 3H)
< 실시 예 44 >
2-하이드록시-5-(2-페닐설퍼닐에틸아미노)벤조산의 제조
2-아세톡시-5-(2-페닐설퍼닐에틸아미노)벤조산메틸에스테르 (0.72 g, 2.08 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 2-하이드록시-5-(2-페닐설퍼닐에틸아미노)벤조산 0.51 g (84.7 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.35-7.27 (m, 4H), 7.16 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 3.22 (t, 2H), 3.11 (t, 2H);
< 실시 예 45 >
2-아세톡시-5-(2-(4-메톡시페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
2-아세톡시-5-아미노벤조산메틸에스테르 (3.03 g, 14.3 mmole)와 4-메톡시페녹시아세트산 (2.89 g, 15.7 mmole), 다이싸이클로헥실카보이마이드 (3.18 g, 15.7 mmole)을 이용하여 <실시 예 3>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-(2-(4-메톡시페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르 4.92 g (91.8 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.28 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
< 실시 예 46 >
2-아세톡시-5-(2-(4-메톡시페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
2-아세톡시-5-(2-(4-메톡시페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르 (1.62 g, 4.45 mmole), 수소화붕소나트륨 (0.84 g, 22.6 mmole), 아세트산 (1.35 g, 22.6 mmole)을 이용하여 <실시 예 4>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-(2-(4-메톡시페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르 1.12 g (71.8 % 수율)을 갈색액체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.24 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.81 (d, 4H), 6.76 (q, 4H), 4.07 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 2.30 (s, 3H)
< 실시 예 47 >
2-하이드록시-5-(2-(4-메톡시페녹시)에틸아미노)벤조산의 제조
2-아세톡시-5-(2-(4-메톡시페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르 (1.10 g, 3.06 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 2-하이드록시-5-(2-(4-메톡시페녹시)에틸아미노)벤조산 0.76 g (81.8 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.08 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.82 (q, 4H), 6.77 (d, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.34 (t, 3H)
< 실시 예 48 >
2-아세톡시-5-(2-(2-나이트로페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르 제조
2-아세톡시-5-아미노벤조산메틸에스테르 (1.02 g, 5.07 mmole)과 2-나이트로페녹시아세트산 (1.11 g, 5.57 mmole), 다이싸이클로헥실카보이마이드 (1.14 g, 5.55 mmole)를 이용하여 <실시 예 3>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-(2-(2-나이트로페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르 1.72 g (87.3 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.24 (d, 1H), 7.91 (q, 1H), 7.82 (q, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)
< 실시 예 49 >
2-아세톡시-5-(2-(4-나이트로페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르의 제조
2-아세톡시-5-(2-(2-나이트로페녹시)아세틸아미노)벤조산메틸에스테르 (1.72g, 4.41 mmole), 수소화붕소나트륨 (0.84 g, 22.6 mmole), 아세트산 (1.35 g, 22.6 mmole)을 이용하여 <실시 예 4>와 동일한 방법으로 실험하여 2-아세톡시-5-(2-(4-나이트로페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르 0.94 g (57.1 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.84 (q, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.84 (q, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 2.27 (s, 3H)
삭제
< 실시 예 50 >
2-하이드록시-5-(2-나이트로페녹시에틸아미노)벤조산의 제조
2-아세톡시-5-(2-(4-나이트로페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르(0.94 g, 2.52 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 2-하이드록시-5-(2-나이트로페녹시에틸아미노)벤조산 0.66 g (82.2 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.82 (q, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.94 (q, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.43 (t, 2H)
삭제
< 실시 예 51 >
메틸-2-아세톡시-5-(2-페녹시아세트아미도)벤조에이트의 제조
2-아세톡시-5-아미노벤조산메틸에스테르 (1.02 g, 5.07 mmole)와 2-페녹시아세트산 (0.84 g, 5.57 mmole), 다이싸이클로헥실카보이마이드 (1.14 g, 5.55 mmole)를 이용하여 <실시 예 3>와 동일한 방법으로 실험하여 메틸-2-아세톡시-5-(2-페녹시아세트아미도)벤조에이트 1.48 g ( 85.02 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.24 (m, 3H), 6.94 (t, 1H), 6.86 (m, 3H), 6.74 (q, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.83 (s, 3H)
< 실시 예 52 >
메틸-2-아세톡시-5-(2-페녹시에틸아미노)벤조에이트의 제조
메틸-2-아세톡시-5-(2-페녹시아세트아미도)벤조에이트 (1.30 g, 3.78 mmole), 수소화붕소나트륨 ( 0.71 g, 18.9 mmole), 아세트산( 1.13 g, 18.9 mmole)을 이용하여 <실시 예 4>와 동일한 방법으로 실험하여 메틸-2-아세톡시-5-(2-페녹시에틸아미노)벤조에이트 0.62 g (49.8 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.24 (m, 3H), 6.94 (t, 1H), 6.86 (m, 3H), 6.74 (q, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.35 (t, 2H), 2.83 (s, 3H)
< 실시 예 53 >
2-하이드록시-5-(2-페녹시에틸아미노)벤조산의 제조
메틸-2-아세톡시-5-(2-페녹시에틸아미노)벤조에이트 (0.51 g, 1.54 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 2-하이드록시-5-(2-페녹시에틸아미노)벤조산 0.38 g (90.2 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.24 (t, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.95 (m, 4H), 6.79 (d, 1H), 4.07 (t, 2H), 3.37 (t, 2H)
< 실시 예 54 >
메틸-2-아세톡시-5-(2-(퍼플로로페녹시)아세트아미도)벤조에이트의 제조
2-아세톡시-5-아미노벤조산메틸에스테르 (1.02 g, 5.07 mmole)와 2-퍼플로로페녹시아세트산 ( 1.33 g, 5.57 mmole), 다이싸이클로헥실카보이마이드 (1.14 g, 5.55 mmole)를 이용하여 <실시 예 3>와 동일한 방법으로 실험하여 메틸-2-아세톡시-5-(2-(퍼플로로페녹시)아세트아미도)벤조에이트 1.62 g ( 73.74 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.21 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.79 (q, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.30 (s. 3H)
< 실시 예 55 >
메틸-2-아세톡시-5-(2-(퍼플로로페녹시)에틸아미노)벤조에이트의 제조
메틸-2-아세톡시-5-(2-(퍼플로로페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (1.50 g, 3.46 mmole), 수소화붕소나트륨 (0.65 g, 17.3 mmole), 아세트산(1.03 g, 17.3 mmole)을 이용하여 <실시 예 4>와 동일한 방법으로 실험하여 메틸-2-아세톡시-5-(2-(퍼플로로페녹시)에틸아미노)벤조에이트 0.73 g (0.51 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.21 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.79 (q, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 2.30 (s. 3H)
< 실시 예 56 >
2-하이드록시-5-(2-(퍼플로로페녹시)에틸아미노)벤조산의 제조
메틸-2-아세톡시-5-(2-(퍼플로로페녹시)에틸아미노)벤조에이트 (0.40 g, 0.95 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 2-하이드록시-5-(2-(퍼플로로페녹시)에틸아미노)벤조산 0.21 g (60.8 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 6.96 (d, 1H), 6.88 (q, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.29 (t, 2H), 4.37 (t, 2H)
< 실시 예 57 >
메틸-2-아세톡시-5-(2-(4-아이오도페녹시)아세트아미도)벤조에이트의 제조
2-아세톡시-5-아미노벤조산메틸에스테르 (1.02 g, 5.07 mmole)와 2-(4-아이오도페녹시)아세트산 ( 1.54 g, 5.57 mmole), 다이싸이클로헥실카보이마이드 (1.14 g, 5.55 mmole)을 이용하여 <실시 예 3>와 동일한 방법으로 실험하여 메틸 2-아세톡시-5-(2-(4-아이오도페녹시)아세트아미도)벤조에이트 1.53 g (64.31 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.24 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
< 실시 예 58 >
메틸-2-아세톡시-5-(2-(4-아이오도페녹시)에틸아미노)벤조에이트의 제조
메틸-2-아세톡시-5-(2-(4-아이오도페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (1.40 g, 2.98 mmole), 수소화붕소나트륨 (0.56 g, 14.9 mmole), 아세트산(0.89 g, 14.9 mmole)을 이용하여 <실시 예 4>와 동일한 방법으로 실험하여 메틸-2-아세톡시-5-(2-(4-아이오도페녹시)에틸아미노)벤조에이트 0.58 g (42.7 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.49 (q, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.72 (q, 1H), 6.63 (q, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.28 (s, 3H)
< 실시 예 59 >
2-하이드록시-5-(2-(4-아이오도페녹시)에틸아미노)벤조산의 제조
메틸-2-아세톡시-5-(2-(4-아이오도페녹시)에틸아미노)벤조에이트 (0.45 g, 0.98 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 2-하이드록시-5-(2-(4-아이오도페녹시)에틸아미노)벤조산 0.33 g (84.3 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.26 (t, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.95 (m, 3H), 6.78 (d, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.38 (t, 2H)
< 실시 예 60 >
메틸-2-아세톡시-5-(2-(2,6-다이플로로페녹시)아세트아미도)벤조에이트의 제조
2-아세톡시-5-아미노벤조산메틸에스테르 (1.02 g, 5.07 mmole)와 2-(2,6-다 이플로로페녹시)아세트산 (1.04 g, 5.57 mmole), 다이싸이클로헥실카보이마이드 (1.14 g, 5.55 mmole)을 이용하여 <실시 예 3>와 동일한 방법으로 실험하여 메틸- 2-아세톡시-5-(2-(2,6-다이플로로페녹시)아세트아미도)벤조에이트 1.72 g (89.43 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 10.28 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.10 (d, 3H), 4.80 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
< 실시 예 61 >
메틸-2-아세톡시-5-(2-(2,6-다이플로로페녹시)에틸아미노)벤조에이트의 제조
메틸-2-아세톡시-5-(2-(2,6-다이플로로페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (1.51 g, 3.98 mmole), 수소화붕소나트륨 (0.75 g, 19.9 mmole), 아세트산(1.19 g, 19.9 mmole)을 이용하여 <실시 예 4>와 동일한 방법으로 실험하여 메틸-2-아세톡시-5-(2-(2,6-다이플로로페녹시)에틸아미노)벤조에이트 0.62 g (42.6 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.21 (d, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.80 (q, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 2.25 (s, 3H)
< 실시 예 62 >
5-(2-(2,6-다이플로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산의 제조
메틸-2-아세톡시-5-(2-(2,6-다이플로로페녹시)에틸아미노)벤조에이트 (0.53 g, 1.45 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 5-(2-(2,6-다이플로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 0.39 g (86.9 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.08 (m, 3H), 7.04 (d, 1H), 6.93 (q, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.36 (t, 2H)
< 실시 예 63 >
메틸-2-아세톡시-5-(2-(2,5-다이플로로페녹시)아세트아미도)벤조에이트 제조
2-아세톡시-5-아미노벤조산메틸에스테르 (1.02 g, 5.07 mmole)와 2-(2,5-다이플로로페녹시)아세트산 ( 1.04 g, 5.57 mmole), 다이싸이클로헥실카보이마이드 (1.14 g, 5.55 mmole)를 이용하여 <실시 예 3>와 동일한 방법으로 실험하여 메틸- 2-아세톡시-5-(2-(2,5-다이플로로페녹시)아세트아미도)벤조에이트 1.33 g ( 69.15 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 10.4 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)
< 실시 예 64 >
메틸-2-아세톡시-5-(2-(2,5-다이플로로페녹시)에틸아미노)벤조에이트의 제조
메틸-2-아세톡시-5-(2-(2,5-다이플로로페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (1.02 g, 2.68 mmole), 수소화붕소나트륨 (0.50 g, 13.4 mmole), 아세트산(0.81 g, 13.4 mmole)을 이용하여 <실시 예 4>와 동일한 방법으로 실험하여 메틸-2-아세톡시-5-(2-(2,5-다이플로로페녹시)에틸아미노)벤조에이트 0.48 g (49.0 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.21 (d, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 2.25 (s, 3H)
< 실시 예 65 >
5-(2-(2,5-다이플로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산의 제조
메틸-2-아세톡시-5-(2-(2,5-다이플로로페녹시)에틸아미노) (0.35 g, 0.95 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 5-(2-(2,5-다이플로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 0.22 g (74.8 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.17 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.41 (t, 2H)
< 실시 예 66 >
2-아세톡시-5-(2-(2,4-다이플로로페녹시)아세트아미도)벤조에이트의 제조
2-아세톡시-5-아미노벤조산메틸에스테르 (1.02 g, 5.07 mmole)와 2-(2,4-다이플로로페녹시)아세트산 ( 1.07 g, 5.57 mmole), 다이싸이클로헥실카보이마이드 (1.14 g, 5.55 mmole)를 이용하여 <실시 예 3>와 동일한 방법으로 실험하여 메틸- 2-아세톡시-5-(2-(2,4-다이플로로페녹시)아세트아미도)벤조에이트 1.59 g ( 82.67 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.20 (d, 1H), 6.84 (m, 4H), 6.76 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
< 실시 예 67 >
메틸-2-아세톡시-5-(2-(2,4-다이플로로페녹시)에틸아미노)벤조에이트의 제조
메틸-2-아세톡시-5-(2-(2,4-다이플로로페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (1.30 g, 3.42 mmole), 수소화붕소나트륨 (0.64 g, 17.1 mmole), 아세트산(1.02 g, 17.1 mmole)을 이용하여 <실시 예 4>와 동일한 방법으로 실험하여 메틸-2-아세톡시-5-(2-(2,4-다이플로로페녹시)에틸아미노)벤조에이트 0.50 g (40.0 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.20 (d, 1H), 6.84 (m, 4H), 6.76 (m, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.46 (t, 2H), 2.29 (s, 3H)
< 실시 예 68 >
5-(2-(2,-다이플로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산의 제조
메틸-2-아세톡시-5-(2-(2,4-다이플로로페녹시)에틸아미노)벤조에이트 (0.41 g, 1.12 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 5-(2-(2,4-다이플로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 0.27 g (77.9 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.19 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (t, 2H), 6.77 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.38 (t, 2H)
< 실시 예 69 >
메틸-2-아세톡시-5-(2-(4-(트리플로로메틸)페녹시)아세트아미도)벤조에이트의 제조
2-아세톡시-5-아미노벤조산메틸에스테르 (1.02 g, 5.07 mmole)와 2-(4-(트리플로로메틸)페녹시)아세트산 ( 1.22 g, 5.57 mmole), 다이싸이클로헥실카보이마이드 (1.14 g, 5.55 mmole)을 이용하여 <실시 예 3>와 동일한 방법으로 실험하여 메틸-2-아세톡시-5-(2-(4-(트리플로로메틸)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 1.83 g ( 87.75% 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 10.29 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.35 (t, 3H), 7.20 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
< 실시 예 70 >
메틸-2-아세톡시-5-(2-(4-(트리플로로메틸)페녹시)에틸아미노)벤조에이트의 제조
메틸-2-아세톡시-5-(2-(4-(트리플로로메틸)페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (1.50 g, 3.64 mmole), 수소화붕소나트륨 (0.69 g, 18.2 mmole), 아세트산(1.09 g, 18.2 mmole)을 이용하여 <실시 예 4>와 동일한 방법으로 실험하여 메틸-2-아세톡시-5-(2-(4-(트리플로로메틸)페녹시)에틸아미노)벤조에이트 0.67 g (46.3 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.41 (t, 1H), 7.22 (m 2H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 2.52 (s, 3H)
< 실시 예 71 >
2-하이드록시-5-(2-(4-(트리플로로메틸)페녹시)에틸아미노)벤조산의 제조
메틸-2-아세톡시-5-(2-(4-(트리플로로메틸)페녹시)에틸아미노)벤조에이트 (0.51 g, 1.03 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 2-하이드록시-5-(2-(4-(트리플로로메틸)페녹시)에틸아미노)벤조산 0.32 g (91.0 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.65 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.42 (q, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.98 (q, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.61 (s, 2H)
< 실시 예 72 >
메틸-2-아세톡시-5-(2-(3-클로로-4-플로로페녹시)아세트아미도)벤조에이트의 제조
2-아세톡시-5-아미노벤조산메틸에스테르 (1.02 g, 5.07 mmole)과 2-(3-클로로-4-플로로페녹시)아세트산 ( 1.13 g, 5.57 mmole), 다이싸이클로헥실카보이마이드 (1.14 g, 5.55 mmole)을 이용하여 <실시 예 3>와 동일한 방법으로 실험하여 메틸-2-아세톡시-5-(2-(3-클로로-4-플로로페녹시)아세트아미도)벤조에이트 1.39 g ( 69.27 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 10.25 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.89 (q, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.25 (q, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
< 실시 예 73 >
메틸-2-아세톡시-5-(2-(3-클로로-4-플로로페녹시)에틸아미노)벤조에이트의 제조
메틸-2-아세톡시-5-(2-(3-클로로-4-플로로페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (1.00 g, 2.52 mmole), 수소화붕소나트륨 (0.47 g, 12.6 mmole), 아세트산(0.75 g, 12.6 mmole)을 이용하여 <실시 예 4>와 동일한 방법으로 실험하여 메틸-2-아세톡시-5-(2-(3-클로로-4-플로로페녹시)에틸아미노)벤조에이트 0.46 g (47.81 % 수율) 를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.22 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.79 (m, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 2.15 (s, 3H)
< 실시 예 74 >
5-(2-(3-클로로-4-플로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산의 제조
메틸-2-아세톡시-5-(2-(3-클로로-4-플로로페녹시)에틸아미노)벤조에이트 (0.40 g, 0.70 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 5-(2-(3-클로로-4-플로로페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시 벤조산 0.17 g ( 74.5 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.28 (t, 1H), 7.15 (q, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.93 (q, 2H), 6.78 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.28 (t, 2H)
< 실시 예 75 >
메틸-2-아세톡시-5-(2-(2,3,5,6-테트라플로로페녹시)아세트아미도)벤조에이트의 제조
2-아세톡시-5-아미노벤조산메틸에스테르 (1.02 g, 5.07 mmole)과 2-(2,3,5,6-테트라플로로페녹시)아세트산 ( 1.24 g, 5.57 mmole), 다이싸이클로헥실카보이마이드 (1.14 g, 5.55 mmole)을 이용하여 <실시 예 3>와 동일한 방법으로 실험하여 메틸-2-아세톡시-5-(2-(2,3,5,6-테트라플로로페녹시)아세트아미도)벤조에이 트 1.66 g (78.85 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6):
< 실시 예 76 >
메틸-2-아세톡시-5-(2-(2,3,5,6-테트라플로로페녹시)에틸아미노)벤조에이트의 제조
메틸-2-아세톡시-5-(2-(2,3,5,6-테트라플로로페녹시)아세트아미도)벤조에이트 (1.52 g, 3.66 mmole), 수소화붕소나트륨 (0.69 g, 18.3 mmole), 아세트산(1.09 g, 18.3 mmole)을 이용하여 <실시 예 4>와 동일한 방법으로 실험하여 메틸-2-아세톡시-5-(2-(2,3,5,6-테트라플로로페녹시)에틸아미노)벤조에이트 0.66 g (44.9 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.21 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.82 (m, 2H), 4.39 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 2.25 (s, 3H)
< 실시 예 77 >
2-하이드록시-5-(2-(2,3,5,6-테트라플로로페녹시)에틸아미노)벤조산의 제조
메틸-2-아세톡시-5-(2-(2,3,5,6-테트라플로로페녹시)에틸아미노)벤조에이트 (0.54 g, 1.34 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 2-하이드록시-5-(2-(2,3,5,6-테트라플로로페녹시)에틸아미노)벤조산 0.41 g (88.6 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.48 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.38 (t, 2H)
< 실시 예 78 >
메틸-2-아세톡시-5-(2-(나프탈렌-1-일옥시)아세트아미도)벤조에이트의 제조
2-아세톡시-5-아미노벤조산메틸에스테르 (1.02 g, 5.07 mmole)과 2-(나프탈렌-1-일옥시)아세트산 ( 1.12 g, 5.57 mmole), 다이싸이클로헥실카보이마이드 (1.14 g, 5.55 mmole)을 이용하여<실시 예 3>와 동일한 방법으로 실험하여 메틸- 2-아세톡시-5-(2-(나프탈렌-1-일옥시)아세트아미도)벤조에이트 1.77 g ( 88.74 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 10.51 (s, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.95 (t, 2H), 7.52 (t, 3H), 7.41 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
< 실시 예 79 >
메틸-2-아세톡시-5-(2-(나프탈렌-1-일옥시)에틸아미노)벤조에이트의 제조
메틸-2-아세톡시-5-(2-(나프탈렌-1-일옥시)아세트아미도)벤조에이트 (1.51 g, 3.83 mmole), 수소화붕소나트륨 (0.72 g, 19.1 mmole), 아세트산(1.15 g, 19.1 mmole)을 이용하여 <실시 예 4>와 동일한 방법으로 실험하여 메틸-2-아세톡시-5-(2-(나프탈렌-1-일옥시)에틸아미노)벤조에이트 0.71 g (48.8 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 8.18 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.61 (d, 2H), 2.21 (s, 3H)
< 실시 예 80 >
2-하이드록시-5-(2-(나프탈렌-1-일옥시)에틸아미노)벤조산의 제조
메틸-2-아세톡시-5-(2-(나프탈렌-1-일옥시)에틸아미노)벤조에이트 (0.60 g, 1.58 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 2-하이드록시-5-(2-(나프탈렌-1-일옥시)에틸아미노)벤조산 0.48 g (93.9 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.21 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.41 (m, 5H), 7.14 (q, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.61 (t, 2H)
반응식 Ⅱ를 이용한 구조식 Ⅰ의 제조 방법 <실시 예 81~98>
< 실시 예 81 >
메틸-2-아세톡시-5-(2-(피리딘-2-일옥시)에틸아미노)벤조에이트의 제조
피리딘-2-올 ( 0.28 g, 2.96 mmole), 트리페닐포스핀 ( 0.77 g, 2.96 mmole), 다이에틸아조다이카르복실레이트(0.51 g, 2.96 mmole)을 THF 에 녹인후 15분간 교반 후 2-아세톡시-5-(2-하이드록시에틸아미노)벤조산메틸에스터 (0.50 g, 1.97 mmole)를 첨가 후 혼합액을 실온에서 20분간 교반하였다. 감압 하에서 THF를 제거한 후 에틸아세테이트로 묽힌 후 물과 소금물로 세척하였다. 무수황산나트륨으로 유기층을 건조 후 잔류물을 에틸아세테이트/헥산으로 컬럼크로마토그래피에 의하여 정제하고 에틸아세테이트/헥산 하에서 재결정함으로서 메틸-2-아세톡시-5-(2-(피리딘-2-일옥시)에틸아미노)벤조에이트 (0.32 g, 50.14 %)을 흰고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.62 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 6.83 (m, 3H), 6.72 (d, 1H), 4.51 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 2.29 (s, 3H)
< 실시 예 82 >
2-하이드록시-5-(2-(피리딘-2-일옥시)에틸아미노)벤조산의 제조
메틸-2-아세톡시-5-(2-(피리딘-2-일옥시)에틸아미노)벤조에이트 (0.33 g, 0.99 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 2-하이드록시-5-(2-(피리딘-2-일옥시)에틸아미노)벤조산 0.10 g (37.6 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.15 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.60 (q, 1H), 6.48 (t, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.36 (t, 2H), 3.33 (d, 2H)
< 실시 예 83 >
메틸-2-아세톡시-5-(2-(6-메틸피리딘-2-일옥시)에틸아미노)벤조에이트 제조
6-메틸피리딘-2-올 (0.32 g, 2.96 mmole)과 트리페닐포스핀 ( 0.77 g, 2.96 mmole), 다이에틸아조다이카르복실레이트 (0.51 g, 2.96 mmole), 2-아세톡시-5-(2-하이드록시에틸아미노)벤조산메틸에스터 (0.50 g, 1.97 mmole) 을 이용하여 < 실시 예 81 >와 동일한 방법으로 실험하여 메틸-2-아세톡시-5-(2-(6-메틸피리딘-2-일옥시)에틸아미노)벤조에이트 0.36g ( 53.2% 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.45 (q, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.79 (q, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 2.30 (s, 3H)
< 실시 예 84 >
2-하이드록시-5-(2-(6-메틸피리딘-2-일옥시)에틸아미노)벤조산의 제조
메틸-2-아세톡시-5-(2-(6-메틸피리딘-2-일옥시)에틸아미노)벤조에이트 (0.36 g, 0.94 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 2-하이드록시-5-(2-(6-메틸피리딘-2-일옥시)에틸아미노)벤조산 0.12 g (44.8 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.55 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.58 (t, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.29 (t, 2H), 2.37 (s, 3H)
< 실시 예 85 >
메틸-2-아세톡시-5-(2-(바이페닐-4-일옥시)에틸아미노)벤조에이트의 제조
바이페닐-4-올 (0.50 g, 2.96 mmole)과 트리페닐포스핀 ( 0.77 g, 2.96 mmole), 다이에틸아조다이카르복실레이트 (0.51 g, 2.96 mmole), 2-아세톡시-5-(2-하이드록시에틸아미노)벤조산메틸에스터 (0.50 g, 1.97 mmole) 을 이용하여 < 실시 예 81 >와 동일한 방법으로 실험하여 메틸-2-아세톡시-5-(2-(바이페닐-4-일옥시)에틸아미노)벤조에이트 0.43g (54.8 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.52 (m, 4H), 7.41 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.97 (q, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.81 (q, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 2.31 (s, 3H)
< 실시 예 86 >
5-(2-(바이페닐-4-일옥시)에틸아미노-2-하이드록시벤조산의 제조
메틸-2-아세톡시-5-(2-(바이페닐-4-일옥시)에틸아미노)벤조에이트 ( 0.44 g, 1.08 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 5-(2-(바이페닐-4-일옥시)에틸아미노-2-하이드록시벤조산 0.19 g (50.48 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.97 (t, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.57 (d, 4H), 7.40 (t, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 4.31 (d, 2H), 3.68 (s, 2H)
< 실시 예 87 >
메틸-2-아세톡시-5-(2-(벤조(d)싸이아졸-2-일옥시)에틸아미노)벤조에이트의 제조
벤조(d)싸이아졸-2-올 (0.44 g, 2.96 mmole)과 트리페닐포스핀 ( 0.77 g, 2.96 mmole), 다이에틸아조다이카르복실레이트 (0.51 g, 2.96 mmole), 2-아세톡시-5-(2-하이드록시에틸아미노)벤조산메틸에스터 (0.50 g, 1.97 mmole) 을 이용하여 < 실시 예 81 >와 동일한 방법으로 실험하여 메틸-2-아세톡시-5-(2-(벤조(d)싸이아졸-2-일옥시)에틸아미노)벤조에이트 0.51g (66.9 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.41 (q, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.03 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.71 (q, 2H), 4.41 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 2.32 (s, 3H)
< 실시 예 88 >
5-(2-벤조(d)싸이아졸-2-일옥시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산의 제조
메틸-2-아세톡시-5-(2-(벤조(d)싸이아졸-2-일옥시)에틸아미노)벤조에이트 (0.51 g, 1.37 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 5-(2-벤조(d)싸이아졸-2-일옥시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 0.19 g (44.8 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.61 (d, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.51 (q, 1H), 6.45 (d, 1H) 4.99 (t, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.23 (q, 2H)
< 실시 예 89 >
메틸-2-아세톡시-5-(2-(아이소퀴놀린-3-일옥시)에틸아미노)벤조에이트 제조
아이소퀴놀린-3-올 (0.43 g, 2.96 mmole)과 트리페닐포스핀 ( 0.77 g, 2.96 mmole), 다이에틸아조다이카르복실레이트 (0.51 g, 2.96 mmole), 2-아세톡시-5-(2-하이드록시에틸아미노)벤조산메틸에스터 (0.50 g, 1.97 mmole) 을 이용하여 < 실시 예 81 >와 동일한 방법으로 실험하여 메틸-2-아세톡시-5-(2-(아이소퀴놀린-3-일옥시)에틸아미노)벤조에이트 0.46 g (62.1 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 8.92 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.80 (q, 1H), 4.57 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 2.30 (s, 3H)
< 실시 예 90 >
2-하이드록시-5-(2-(아이소퀴놀린-3-일옥시)에틸아미노)벤조산의 제조
메틸-2-아세톡시-5-(2-(아이소퀴놀린-3-일옥시)에틸아미노)벤조에이트(0.47 g, 1.28 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 2-하이드록시-5-(2-(아이소퀴놀린-3-일옥시)에틸아미노)벤조산 0.17 g (43.4 % 수율)을 흰색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 9.04 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.93 (q, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.44(t, 2H), 3.41 (t, 2H)
< 실시 예 91 >
메틸-2-아세톡시-5-(2-(퀴녹살린-2-일옥시)에틸아미노)벤조에이트의 제조
퀴나졸린-2-올 (0.32 g, 2.96 mmole)과 트리페닐포스핀 ( 0.77 g, 2.96 mmole), 다이에틸아조다이카르복실레이트 (0.51 g, 2.96 mmole), 2-아세톡시-5-(2-하이드록시에틸아미노)벤조산메틸에스터 (0.50 g, 1.97 mmole) 을 이용하여 < 실시 예 81 >와 동일한 방법으로 실험하여 메틸-2-아세톡시-5-(2-(퀴녹살린-2-일옥시)에틸아미노)벤조에이트 0.38 g (50.6 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 8.48 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 690 (d, 1H), 6.82 (q, 1H), 4.69 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 2.31 (3H)
< 실시 예 92 >
2-하이드록시-5-(2-(퀴녹살린-2-일옥시)에틸아미노)벤조산의 제조
메틸-2-아세톡시-5-(2-(퀴녹살린-2-일옥시)에틸아미노)벤조에이트 ( 0.38g, 1.00 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 2-하이드록시-5-(2-(퀴녹살린-2-일옥시)에틸아미노)벤조산 0.18 g ( 55.1 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.57 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.93 (q, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.57 (t, 2H), 3.46 (t, 2H)
< 실시 예 93 >
메틸-2-아세톡시-5-(2-벤조(d)(1,3)다이옥솔-5-일옥시)에틸아미노)벤조에이트의 제조
벤조(d)(1,3)다이옥솔-5-올 (0.41 g, 2.96 mmole)과 트리페닐포스핀 ( 0.77 g, 2.96 mmole), 다이에틸아조다이카르복실레이트 (0.51 g, 2.96 mmole), 2-아세톡시-5-(2-하이드록시에틸아미노)벤조산메틸에스터 (0.50 g, 1.97 mmole) 을 이용하여 < 실시 예 81 >와 동일한 방법으로 실험하여 메틸-2-아세톡시-5-(2-벤조(d)(1,3)다이옥솔-5-일옥시)에틸아미노)벤조에이트 0.65 g (88.31 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.22 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.76 (q, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.29 (q, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.44 (t, 2H), 2.29 (s, 3H)
< 실시 예 94 >
5-(2-벤조(d)(1,3)다이옥소-5-일옥시)에틸아미노-2-하이드록시벤조산의 제조
메틸-2-아세톡시-5-(2-벤조(d)(1,3)다이옥솔-5-일옥시)에틸아미노)벤조에이트 (0.65 g, 1.74 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 5-(2-벤조(d)(1,3)다이옥소-5-일옥시)에틸아미노-2-하이드록시벤조산 0.26 g (47.2 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.02 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.76 (q, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.36 (q, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.31 (t, 2H)
< 실시 예 95 >
메틸 2-아세톡시-5-(2-(8-(트리플로로메틸)퀴놀린-4-일옥시)에틸아미노)벤조에이트의 제조
8-(트리플로로메틸)퀴놀린-4-올 (0.62 g, 2.96 mmole)과 트리페닐포스핀 ( 0.77 g, 2.96 mmole), 다이에틸아조다이카르복실레이트 (0.51 g, 2.96 mmole), 2-아세톡시-5-(2-하이드록시에틸아미노)벤조산메틸에스터 (0.50 g, 1.97 mmole) 을 이용하여 < 실시 예 81 >와 동일한 방법으로 실험하여 메틸-2-아세톡시-5-(2-(8-(트리플로로메틸)퀴놀린-4-일옥시)에틸아미노)벤조에이트 0.63 g (71.28 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 8.88 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.83 (m, 2H), 4.39 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (d, 2H), 2.32 (s, 3H)
< 실시 예 96 >
2-하이드록시-5-(2-(8-(트리플로로메틸)퀴놀린-4-일옥시)에틸아미노)벤조산의 제조
메틸-2-아세톡시-5-(2-(8-(트리플로로메틸)퀴놀린-4-일옥시)에틸아미노)벤조에이트 (0.63 g, 1.41 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 2-하이드록시-5-(2-(8-(트리플로로메틸)퀴놀린-4-일옥시)에틸아미노)벤조산 0.29 g (53.4 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 8.83 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.57 (t, 2H)
< 실시 예 97 >
메틸-2-아세톡시-5-(2-(2,6-다이메틸페녹시)에틸아미노)벤조에이트의 제조
2,6-다이메틸페놀 (0.36 g, 2.96 mmole)과 트리페닐포스핀 ( 0.77 g, 2.96 mmole), 다이에틸아조다이카르복실레이트 (0.51 g, 2.96 mmole), 2-아세톡시-5-(2-하이드록시에틸아미노)벤조산메틸에스터 (0.50 g, 1.97 mmole) 을 이용하여 < 실시 예 81 >와 동일한 방법으로 실험하여 메틸-2-아세톡시-5-(2-(2,6-다이메틸페녹시) 에틸아미노)벤조에이트 0.46 g ( 62.1 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.25 (t, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.26 (s, 6H)
< 실시 예 98 >
5-(2-(2,6-다이메틸페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산의 제조
메틸-2-아세톡시-5-(2-(2,6-다이메틸페녹시)에틸아미노)벤조에이트 ( 0.47 g, 1.20 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 5-(2-(2,6-다이메틸페녹시)에틸아미노)-2-하이드록시벤조산 0.14 g (47.1 % 수율)을 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.07 (d, 1H), 6.97 (m, 3H), 6.87 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), 3.84 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.19 (s, 6H)
반응식 Ⅲ를 이용한 구조식 Ⅰ의 제조 방법<실시 예 99~100>
< 실시 예 99 >
메틸-2-아세톡시-5-(2-4-(트리플로로메틸)페녹시)에틸아미노)벤조에이트의 제조
질소 기류 하에서 2-(4-(트리플로로메틸)페녹시)아세트알데하이드(0.86 g, 4.48 mmol)를 2-아세톡시-5-아미노벤조산메틸에스테르 (1.06 g, 5.07 mmol)에 서서 히 적가 하며 적가 온도는 25℃에서 40℃로 2시간 적가하였다. 2시간 상온에서 더 교반 후 보레인테트라하이드론퓨란을 첨가했다. 그 후 시안화수소화 붕소 나트륨 (0.31 g, 5.02 mmol)을 넣고 70 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 종결 후에 1N 염산으로 적정한 후 에티아세테이트로 추출하고 소금물로 세척하였다. 무수 황산 나트륨으로 유기층을 건조 한 후 감압증류하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 잔류액을 메탄올/에틸아세테이트/헥산 하에서 재 결정함으로 메틸-2-아세톡시-5-(2-4-(트리플로로메틸)페녹시)에틸아미노)벤조에이트 0.89 (70% 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3): 7.53 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 2.31(s, 3H)
< 실시 예 100>
2-하이드록시-5-(2-(4-트리플로로메틸페녹시)에틸아미노)벤조산의 제조
2-아세톡시-5-(2-(4-트리플로로메틸페녹시)에틸아미노)벤조산메틸에스테르 (0.52 g, 1.32 mmole)를 사용하여 <실시 예 5>와 동일한 방법으로 실험하여 2-하이드록시-5-(2-(4-트리플로로메틸페녹시)에틸아미노)벤조산 0.36 g (80.3 % 수율)를 흰색고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.85 (m, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.06 (t, 2H), 4.36 (t, 2H), 3.68 (t, 2H)
구조식 Ⅰ의 염의 제조 방법
< 실시 예 101>
2-히드록시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시에틸아미노)벤조산 칼륨염의 제조
<방법 A>
상기 실시예 7에서 제조한 2-히드록시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시에틸아미노)벤조산 (10g, 30.7 mmole)을 무수에탄올 (100 mL) 에 부가하여 온도를 50℃까지 가온하여 완전히 용해시킨 후 용액을 0℃로 냉각한다. 염조제를 목적으로 제조된 85%-수산화칼륨 (2.03g, 30.7 mmole)과 무수에탄올 (20 mL) 용액을 사용하여 pH를 6.8~7.0으로 조절한 다음 실온에서 2시간동안 교반하고 침전된 결정을 여과 및 건조하여 목적하는 화합물인 2-히드록시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시에틸아미노)벤조산 칼륨염 (10.4g)을 93%의 수율로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.62 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.90 (q, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 2.91 (t, 2H)
<방법 B>
상기 실시예 7에서 제조한 2-히드록시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시에틸아미노)벤조산 (10g, 30.7 mmole)에 정제수 (100 mL) 에 부가한 후 온도를 10℃로 냉각한다. 가온하여 완전히 용해시킨 후 용액을 0℃로 냉각한다. 1N-수산화칼륨 용액을 사용하여 pH를 6.8~7.0으로 조절한 다음 추가로 2시간동안 교반 후 용액을 동결건조 하여 목적하는 화합물인 2-히드록시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시에틸아 미노)벤조산 칼륨염 (11.0g)을 99%의 수율로 얻었다.
<실시 예 102>
2-히드록시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시에틸아미노)벤조산 나트륨염 제조
<방법 A>
상기 실시예 8의 방법 A에서 기술 한 것처럼 수산화칼륨 대신 동일한 몰의 수산화나트륨을 사용하고 이하 동일한 방법으로 반응을 진행하여 목적하는 화합물인 2-히드록시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시에틸아미노)벤조산 나트륨염 (9.6 g)을 90%의 수율로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.62 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (q, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 2.91 (t, 2H)
<방법 B>
실시 예 7에서 합성된 2-히드록시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시에틸아미노)벤조산 (10g, 30.7 mmole)을 아세톤 (50 mL)에 녹인 후 동일한 당량의 나트륨-2-에칠헥사노에이트를 부가하여 1시간 동안 반응한다. 감압하여 용매를 제거한 후 에테르를 부가하여 고체를 생성시킨 후 여과하여 에틸아세테이트로 세척하여 원하는 화합물 인 2-히드록시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시에틸아미노)벤조산 나트륨염 (9.1 g)을 85%의 수율로 얻었다.
<방법 C>
상기 실시예 8의 방법 B에서 수산화칼륨 대신 1N-수산화나트륨 용액을 사용하고 이하 동일한 방법으로 반응을 진행하여 목적하는 화합물인 2-히드록시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시에틸아미노)벤조산 나트륨염 (10.6 g)을 98%의 수율로 얻었다.
<실시 예 103>
2-히드록시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시에틸아미노)벤조산 리튬염의 제조
상기 실시예 8의 방법 A에서 수산화칼륨 대신 동일한 몰의 수산화리튬을 사용하여 이하 동일한 방법으로 반응을 진행하여 목적하는 화합물인 2-히드록시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시에틸아미노)벤조산 리튬염 (8.1 g)을 80%의 수율로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6): 7.62 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.71 (q, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 2.91 (t, 2H)
<실시 예 104>
2-히드록시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시에틸아미노)벤조산 디에틸암모늄염의 제조
상기 실시 예 7에서 제조한 2-히드록시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시에틸아미노)벤조산 (10g, 30.7 mmole)을 무수에탄올 (60.0 mL) 에 부가하여 용해시킨 후 디에틸아민을 적가한 후 실온에서 2시간동안 교반하였다. 감압 증류하여 에탄올을 제거한 후 잔류액에 에테르를 넣어 침전된 결정을 여과 건조하여 목적하는 화합물2-히드록시-5-(4-(트리플루오로메틸)페녹시에틸아미노)벤조산 디에틸암모늄염을 (10.4g)을 93%의 수율로 얻었다.1H NMR (DMSO-d6): 7.62 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.90 (q, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 2.91 (t, 2H)
상기한 바와 같이, 본 발명은 강력한 항산화 효과를 가지는 신규 아미노살리실산(aminosalicylic acid) 유도체와 그 염의 제법에 대한 것으로 급성 및 퇴행성 뇌신경계 질환의 예방 및 치료에 이용 가능한 신규물질에 대한 발명이다.

Claims (4)

  1. 하기 <구조식 I> 로 표현되는 신규한 아미노살리실산(aminosalicylic acid) 유도체와 그 염화합물.
    <구조식Ⅰ>
    Figure 112005041485719-pat00011
    상기 식 중에서 X는 O, S 이고, R은 비 치환 또는 할로겐(halogen), 할로알킬(haloalkyl) 및 알킬(alkyl), 알콕시(alkoxy), 나이트로(nitro)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 또는 그 이상으로 치환된 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl) 또는 헤테로(hetero)고리 그룹, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이며, M은 수소 또는 나트륨(sodium), 칼륨(potassium), 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 디에틸아민을 나타낸다. 여기서 n은 2 또는 3이다.
  2. 제1항 기재의 구조식 Ⅰ로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서,
    아래 <반응식 Ⅰ>의 경로를 이용하여, 구조식 (Ⅱ)의 화합물과 카르복실 산을 사용하여 아마이드 결합을 형성한 후 아세트산과 수소화붕소나트륨을 사용하여 아마이드를 환원하여 중간체를 합성하고 가수분해하여 구조식 (Ⅰ) 화합물을 제조하는 방법.
    <반응식 Ⅰ>
    Figure 112006087700754-pat00019
    반응시약 (a) 다이싸이클로헥실카보이마이드, 염화메틸렌, 실온, 2시간; (b) 아세트산, 수소화붕소나트륨 (sodium borohydride), 1,4-다이옥산, 환류(reflux), 20분; (C) 아세트산, 염산/증류수, 환류, 12시간
    상기 식에서 X는 O, S 이고, R은 비 치환 또는 할로겐 (halogen), 할로알킬 (haloalkyl) 및 알킬(alkyl), 알콕시(alkoxy), 나이트로(nitro)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 또는 그 이상으로 치환된 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl) 또는 헤테로(hetero)고리 그룹이며, n은 2 또는 3이다.
  3. 제1항 기재의 구조식 Ⅰ로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서,
    아래 반응식 (Ⅱ)의 경로를 이용하여, 구조식 (Ⅱ)의 화합물과 에틸브로모아세테이트의 치환반응을 통하여 합성한 중간체를 수소화붕소나트륨, 아세트산을 사용하여 환원반응을 통하여 알코올 화합물을 합성하고 알코올 화합물을 트리페닐포스핀, 다이에틸아조다이카르복실레이트를 사용하여 치환반응을 실시하고 가수분해하여 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    <반응식 Ⅱ>
    Figure 112006087700754-pat00020
    반응시약: (a) 에틸브로모아세테이트, 탄산칼륨(K2CO3), N,N-다이메틸포름아마이드(DMF), 40℃, 4시간; (b) 아세트산, 수소화붕소나트륨, 1,4-다이옥산, 50℃, 20분; (c) 트리페닐포스핀(PPh3), 다이에틸아조다이카르복실레이트(DEAD), 테트라하이드로퓨란(THF), 15분; (d) 아세트산, 염산/증류수, 환류, 12시간. 상기 식에서 R은 비 치환 또는 할로겐 (halogen), 할로알킬 (haloalkyl) 및 알킬(alkyl), 알콕시(alkoxy), 나이트로(nitro)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 또는 그 이상으로 치환된 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl) 또는 헤테로(hetero)고리 그룹이다.
  4. 제1항 기재의 구조식 Ⅰ로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서,
    아래 반응식 (Ⅲ)의 경로를 이용하여, 구조식 (Ⅱ)의 화합물과 2-페녹시아세트 알데하이드 또는 3-페녹시프로필 알데하이드를 사용하여 환원시키고 아민화 반응(reductive amination)을 하여 이민 화합물을 합성하고, 생성된 이민을 분리시키지 않고 인시이튜(insitu) 시안화수소화 붕소나트륨을 사용하여 이민을 환원한 후 가수분해시켜 구조식(Ⅰ)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.
    반응식 (Ⅲ)
    Figure 112006087700754-pat00021
    반응시약: (a) ⅰ)테트라하이트로퓨란(THF), 보레인테트라하이드론퓨란, 25℃~40℃, 2시간; ⅱ) 시안화수소화 붕소 나트륨, 70℃, 2시간; (b) 아세트산, 염산/증류수, 환류, 12시간
    상기 식에서 X는 O, S 이고, R은 비 치환 또는 할로겐 (halogen), 할로알킬 (haloalkyl) 및 알킬(alkyl), 알콕시(alkoxy), 나이트로(nitro)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 또는 그 이상으로 치환된 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl) 또는 헤테로(hetero)고리 그룹이며, n은 2 또는 3이다.
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