JP4763954B2 - ｛２−［４−（α−フェニル−ｐ−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝酢酸の製法及びそのための新規な中間体 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、式(Ｉ)
【化５】
で表される｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝酢酸の新規な製法に関する。｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝酢酸は、国際的一般名「セチリジン」として知られており、抗アレルギー医薬組成物の成分として広く使用されている。
【０００２】
本発明は、式(II)
【化６】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、独立して、Ｃ1-4アルキル基（フェニル基によって置換されていてもよい）、Ｃ2-4アルケニル基又はシクロヘキシル基を表すか、又はＲ1及びＲ2は、近接する窒素原子と一緒になってモルホリノ基を形成する）で表される新規な｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミド及びその酸付加物にも関し、これら化合物は、セチリジンの合成における有用な中間体である。
【０００３】
式(Ｉ)で表されるセチリジンの製造に関しては、いくつかの方法が知られている。ヨーロッパ特許願第58,146号（Chem. Abstr., 98, 34599r）によれば、式(Ｖ)
【化７】
（式中、Ｙは、式-ＯＲ1（ここで、Ｒ1はアルキル基である）で表される基又はアミノ基である）で表されるエステル又はアミドを加水分解することにより、式(Ｉ)で表される化合物が得られる。
【０００４】
式(Ｖ)で表されるメチルエステルを原料とする場合、水酸化カリウムでの加水分解後、セチリジンのカリウム塩が収率５９％で得られる。このカリウム塩から、相当する酸が収率８１％で生成され、所望のセチリジン２塩酸塩が収率８０％で得られる。このように、公知の方法のトータル収率は38.2％である。公知の方法の重大な欠点は、原料化合物として使用される式(Ｖ)で表されるエステルの調製が困難であり、収率が低いことにある。式(VI)
【化８】
で表される１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジンを、式(VII)
【化９】
で表されるメチル２-クロロエトキシアセテートと反応させることにより、相当する式(Ｖ)で表されるメチルエステルが、10.6％程度の低い収率（クロマトグラフィー後）で得られる。
【０００５】
上記ヨーロッパ特許出願には、セチリジンが、加水分解によって、式(Ｖ)においてＹがアミノ基であるアセトアミドからも調製されうるとの可能性が述べられている。しかし、式(Ｖ)で表されるアセトアミドの加水分解に関して、いかなる実施例も示されておらず、また、収率に関するデータも示されていない。その後の情報（Synthesis, 1995, 766）によれば、式(Ｖ)で表されるアセトアミドを、塩酸中、５０℃において加水分解することにより、収率７１％でセチリジンが得られる。
【０００６】
式(Ｖ)で表されるアセトアミドの調製に関しては、３つの方法が知られている。例えば、酸結合剤の存在下、式(VI)で表される１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジンを、式(VIII)
【化１０】
で表される２-クロロエトキシアセトアミドと反応させることにより、式(Ｖ)で表されるアセトアミドが収率４７％で得られる。第２の方法によれば、式(III)
【化１１】
で表される｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]｝エタノールを、水酸化ナトリウムにてナトリウム塩に転化させ、この塩を、式(IV)
【化１２】
（式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒ1及びＲ2は水素原子である）で表されるクロロアセトアミドと反応させる。しかし、反応の収率は１１％にすぎない。第３の方法によれば、式(Ｖ)で表されるアセトアミドは、アンモニアとの反応によって、式(Ｖ)においてＹがメトキシ基である相当するメチルエステルからも収率５４％で得られる。メチルエステルの調製に関する収率が低い（27.8％）ことを考慮すると、トータル収率は15.0％程度と低い。この結果、これらの公知のセチリジン合成法も経済的ではない。
【０００７】
英国特許第2,225,320号（Chem. Abstr., 113, 191395s）の方法は、式(III)で表される｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]｝エタノールを原料として、これをカリウムt-ブチラートにてカリウム塩に転化させて、セチリジンを調製することにより、上述の公知の方法の欠点を解消することを目的としている。カリウム塩をナトリウムクロロアセテートと反応させることにより、セチリジン２塩酸塩が収率48.8％で得られる。加えて、第二代生成物５.１％が得られる。式(III)で表される｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]｝エタノールの調製に関する改良された方法も開示されており、これによれば、式(VI)で表される１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジンは、エチレンクロロヒドリンと収率90.4％で反応されるが、合成のトータル収率（式(VI)で表されるピペラジン誘導体について）は48.7％にすぎない。
【０００８】
後者の公知の方法は、さらなる欠点を有する。式(III)で表されるエタノール誘導体とナトリウムクロロアセテートとの反応は、反応体を、数回に分けて、式(III)で表されるエタノール誘導体の溶液に添加する場合に、比較的許容される収率で行われる。反応体の添加は、反応混合物の組成の連続モニターに基づいてプログラムされなければならない。この技術は、特に工業的規模では、かなり不便である。
【０００９】
後者の公知の方法については、ポーランド国特許第163,415号（Chem. Abstr., 123, 55923s）に開示された方法によって、改良が試みられており、これによれば、反応が、不活性有機溶媒及び水酸化ナトリウム水溶液の存在下、２つの相でなる系において行われ、セチリジン２塩酸塩が収率６０％で得られる。この方法は、英国特許第2,225,320号から公知の方法と比べて煩雑ではないが、最も良好に調製される式(III)で表されるエタノール誘導体に関して計算して、トータル収率は、わずか５４％にすぎない。
【００１０】
英国特許第2,225,321号（Chem. Abstr., 113, 191396t）から、セチリジンの他の製法が知られており、これによれば、式(VI)で表される１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジンをクロロエトキシアセトニトリルと反応させることにより、式(IX)
【化１３】
で表されるニトリル誘導体が得られ、これを酸性又は塩基性媒体中で加水分解することにより、セチリジンが得られる。この方法では、式(IX)で表されるニトリル誘導体から、セチリジン２塩酸塩が、酸性加水分解の場合、トータル収率60.5％で、アルカリ性加水分解の場合、トータル収率65.6％で得られる。
【００１１】
しかし、式(VI)で表される１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジンとクロロエトキシアセトニトリルとの反応は、ニトリル誘導体を収率86.4％で生成し、このため、合成のトータル収率は、それぞれ、52.2％及び56.6％に低下する。
【００１２】
文献（E.J. Salmi, R. Leimu and H. Kallio, Suomen Kemistilehti, 17B, 17-19(1944)）によれば、クロロエトキシアセトニトリルが、エチレンクロロヒドリンから、非常に有毒なシアン化銅(Ｉ)を使用して、２工程において、トータル収率５８％で調製されることも考慮しなければならない。
【００１３】
最後に、ヨーロッパ特許公開第801,064号から公知の方法は、簡単な製法を提供するものであり、これによれば、酸結合剤の存在下、不活性溶媒中において、式(VI)で表される１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン及び２-クロロエトキシ酢酸からセチリジンが調製される。この公開明細書には、ただ１つの実施例が開示されているが、この生成物の収率又は質に関するデータは含まれていない。さらに、この方法の重大な欠点は、工業的スケールでは２-クロロエトキシ酢酸の入手が困難であることにある。
【００１４】
本発明の目的は、最も過酷な質的要件を満足するセチリジンの経済的な製法を提供することにある。
【００１５】
上記目的は、式(Ｉ)で表される｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝酢酸又は薬学上好適な酸付加塩又はその金属塩を、相当するアセトアミドのアルカリ性又は酸性媒体中での加水分解、及び所望により、生成された生成物の酸付加塩又は金属塩への転化及び／又は酸付加塩又は金属塩からの塩基の遊離を介して、製造する方法において、前記アセトアミドとして、式(II)で表される化合物又はその酸付加塩を使用し、所望により、前記加水分解を、相間移動触媒の存在下で行うことによって達成されるとの知見を得た。
【００１６】
本発明は、新規な化合物である式(II)で表される｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミドを含む。
【００１７】
本発明の方法では、原料化合物は、式(II)で表されるアセトアミド又は無機酸又は有機酸にて生成されるその酸付加塩であり、この原料化合物を、必要であれば、相間移動触媒の存在下において、それ自体公知の様式でアルカリ性又は酸性加水分解する。
【００１８】
所望により、生成された生成物を、薬学上好適な酸付加塩又は金属塩に転化し及び／又は酸付加塩又はその金属塩から、それ自体公知の様式で、塩基を遊離させる。
【００１９】
式(II)で表される｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミドの加水分解は、副生物を生成することなく、Ｒ1及びＲ2の特性に応じて１〜８時間で、驚くほど迅速にかつ完全に行われる。その反応混合物から、セチリジン及びその２塩酸塩が、European Pharmacopoeia, 3, (1997) 1084の極めて過酷なHPLC質的要件を満足する非常に純粋な形で、簡単に分離される。
【００２０】
当業者にとっては、文献から、ジアルキルアセトアミドは安定な化合物であり、その加水分解は、ゆっくりと進行し、強力な反応条件を要求することが知られているため、式(II)で表される｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミドの加水分解が迅速に進行することは驚くべきことである。例えば、N,N,N',N'-テトラエチル-５,５-ジメチル-３,７-ジオキサノンジアミドを、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中、沸騰条件下、５日間で加水分解することにより、相当するジカルボン酸が収率91.5％で得られる（J. Chem. Soc. Perkin Trans. I., 1981, 741-745; Chem. Abstr. 95, 42286q(1981) ）。しかし、５日間の沸騰後、相当するN,N,N',N'-テトラメチル誘導体は、わずかに39.8％が、相当するジカルボン酸に転化されるのみであり、ジカルボン酸はメチルエステルとして分離される。さらに、例えば、トレオ-10,11-ジヒドロキシ-N,N-ジメチルノナデカンアミドを、エタノール中で、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と共に１時間沸騰させる場合には、相当するカルボン酸を生成する分解は生じない（J. Chem. Soc., 1961, 351-356; Chem. Abstr., 55, 12276g(1961)）。これは、カルボン酸アミドのカルボン酸への加水分解を、濃縮アルカリによって、又は、むしろニトリルの存在下、濃縮酸性媒体中で行っている慣例の原因である（Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Vol.8, 432; A.R. Katrizky et al., Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Vol.5, 34-36 (1995)）。
【００２１】
好ましくは、式(II)で表されるアセトアミドとして、N,N-ジメチル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミドが使用される。
【００２２】
本発明の好適な方法によれば、式(II)で表される｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミドの加水分解は、アルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウム又はカリウムの水溶液（ここで、溶液におけるアルカリの濃度は、２〜２５％（質量）、好ましくは６〜１６％（質量）、好適には約１２％（質量）である）中、一般に４０〜110℃、好ましくは７０〜110℃、好適には溶液の沸点において行われる。アルカリ性加水分解後、生成物を次のように分離する：反応混合物を水で希釈し、塩酸でｐＨ値３.８〜４.０に酸性化し、セチリジン塩基を、水と非混和性の有機溶媒、好ましくはジクロロメタンに溶解し、有機溶液を減圧下で蒸発乾固させ、残留するハチミツ様残渣を５〜３６％、好ましくは１０〜２０％、好適には約１６％の塩酸に溶解する。ついで、この溶液に、水と混和する有機溶媒、好ましくは、アセトン、メチルエチルケトン又はテトラヒドロフランを添加して２塩酸塩を結晶化させるか、又は塩酸溶液を、減圧下において、水含量が２０〜２５％（質量）となるまで濃縮し、上記の水と混和する有機溶媒を濃縮溶液に添加し、ハチミツ様のセチリジン２塩酸塩を再結晶化させる。
【００２３】
また、加水分解及びｐＨ値の３.８〜４.０への調節後、セチリジン塩基のジクロロメタン溶液を、好ましくは５〜３０％塩酸で抽出し、水溶液を、減圧下で濃縮して、水含量を２０〜２５％（質量）に低下させ、ついで、上記の操作を行って、セチリジン２塩酸塩を得ることも可能である。
【００２４】
セチリジン塩基のジクロロメタン溶液の蒸発後に得られたハチミツ様残渣を、水と混和する有機溶媒、好ましくは、アセトン、メチルエチルケトン又はテトラヒドロフランに溶解させ、ついで、このようにして得られたセチリジン塩基の有機溶媒溶液を塩酸で処理することもできる。酸性溶液を、上記の操作のいずれかによって処理して、セチリジン２塩酸塩を得る。
【００２５】
本発明のさらに他の好適な方法によれば、式(II)で表される酢酸アミドの加水分解を、無機酸、好ましくは塩酸又は硫酸の水溶液により、４０〜110℃、好ましくは７０〜110℃、好適には溶液の沸点において行う。一般に、無機酸の２〜２５質量％、好ましくは１０〜２０質量％、好適には約１５質量％の溶液を使用する。生成物を分離するため、得られた酸性加水分解生成物を水で希釈し、ｐＨを水酸化ナトリウム水溶液の添加によって３.８〜４.０に調節し、ついで、アルカリ性加水分解に関連して記載した処理を行う。
【００２６】
アルカリ性又は酸性加水分解を、相間移動触媒、及び、必要であれば、補助溶媒の存在下で行うことができる。相間移動触媒としては、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物、好ましくは、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム又は塩化トリオクチルメチルアンモニウム（Aliquat 336）又はクラウンエーテル、好ましくは、15-クラウン-５又は18-クラウン-６が使用される。補助溶媒は、例えば、エタノール、ブタノール、エチレングリコール又はジオキサンの如き水と混和する有機溶媒である。
【００２７】
本発明の方法において、有機酸にて調製された式(II)で表されるアセトアミドの酸付加塩を原料化合物として使用する場合、この有機酸は、生成物の酸での沈殿の後、反応混合物から晶出する。この場合、沈澱した有機酸を、生成物のジクロロメタンでの抽出前に、濾過によって分離して、容易な相分離を達成する。しかし、有機酸の分離を行うことなく、反応混合物を処理することもできる。
【００２８】
このように、本発明の方法は経済的であり、容易に実施され、セチリジン又は酸付加塩を非常に純粋な形で提供する。
【００２９】
本発明の第２の態様は、式(II)（ここで、Ｒ1及びＲ2は、先に定義したとおりである）で表される新規な中間体、及び無機酸又は有機酸にて生成されたその酸付加塩に関する。本発明は、式(II)で表される｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミドの異性体及びその混合物を含む。
【００３０】
式(II)において、Ｒ1及びＲ2の定義に関して、Ｃ1-4アルキル基（任意にフェニル基によって置換される）は、メチル、エチル、イソプロピル、第３級ブチル又はベンジル基等の如き直鎖又は分枝鎖を有することができる。Ｃ2-4アルケニル基は、例えば、アリル又はメタリル基である。
【００３１】
式(II)で表される好適な化合物は、(RS)-N,N-ジメチル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミドである。
【００３２】
式(II)で表される｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミドは、式(III)で表される｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]｝エタノールのアルカリ金属塩を、式(IV)（ここで、Ｒ1及びＲ2は、式(II)に関連して定義したとおりであり、Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素原子である）で表される２−ハロアセトアミドと、有機非プロトン性溶媒中で反応させ、所望により、得られた式(II)で表される塩基を、無機酸又は有機酸にて酸付加塩に転化させるか、又は塩基を、その酸付加塩から遊離させることによって調製される。
【００３３】
反応は、120℃以下の反応温度、好ましくは６０〜９０℃で行われる。
【００３４】
式(III)で表される｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]｝エタノールのアルカリ金属塩は、アルカリ金属の水素化物、アミド又はアルコラート、好ましくは、水酸化ナトリウム、ナトリウムアミド又はナトリウムメチラートを使用して、不活性の非プロトン性溶媒中で調製される。不活性の非プロトン性溶媒は、反応の観点から不活性である有機非プロトン性溶媒、好ましくは、ベンゼン、トルエン、キシレン又はN,N-ジメチルホルムアミドである。
【００３５】
式(II)で表される新規な｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミドは、それ自体公知の様式で、反応混合物から分離される。好適な方法によれば、式(II)で表される化合物を、水と、水と非混和性の有機溶媒との間における分配に供し、相を分離し、式(II)で表される化合物を含有する有機相を蒸発させる。
【００３６】
特に好ましい分離法によれば、水と、水と非混和性の有機溶媒との間における式(II)で表される化合物の分配の間に、無機酸又は有機酸、好ましくは塩酸の水溶液で、ｐＨを６.２〜６.７、好ましくは約６.４に調節し、抽出を行い、相を分離することによって、汚染物が有機溶液から除去される。ついで、有機溶液に、さらに水を添加し、酸水溶液の添加によってｐＨを約４に調節し、このようにして、生成物を、その酸付加塩（水相に溶解されている）に転化させる。相を分離した後、アルカリ、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液によって塩基を遊離させ、水と非混和性の有機溶媒、好ましくはジクロロメタンにて再度抽出する。溶液の蒸発後、残渣を低級のアルカノール、好ましくはイソプロパノールに溶解し、得られた溶液を、塩化水素を含有するアルカノール、好ましくは塩化水素を含有するイソプロパノールにて処理して２塩酸塩を得た後、これを、生成物を溶解しない溶媒、好ましくはジ(低級アルキル)ケトン、好適にはアセトンの添加によって、結晶形として沈殿させる。
【００３７】
式(II)で表されるアセトアミドの２塩酸塩の他の好適な分離法によれば、塩基の有機溶媒溶液の蒸発の後、残渣を冷たい塩酸に溶解し、水を減圧下で留去し、残渣に、ジ(低級アルキル)ケトン、好ましくはアセトンを添加して２塩酸塩を晶出させる。
【００３８】
このようにして、式(II)で表されるアセトアミドが、純粋なセチリジンの製造に適する非常に純粋な形で得られる。
【００３９】
式(II)で表されるアセトアミドの製造用原料化合物として使用される式(III)で表される｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]｝エタノールは、文献（H. Morren et al., Belg. Chem. Industrie, XIX, 1176-1185(1954); Chem. Abstr., 53, 2240e(1959)）において、既によく知られている。非常に純粋なセチリジンの製造のためには、｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]｝エタノール２塩酸塩・１水和物（融点：196〜205℃（分解下）、水含量（Karl Fischerによる）：４.６％）を使用することが特に好ましい。
【００４０】
式(IV)で表される２−ハロアセトアミドも、文献（W.E. Weaver and W.M. Whaley, J. Amer. Chem. Soc., 69, 516(1947); J. Kasprzyk et al., J. Heterocycl. Chem., 30, 119(1993)）から知られており、これら各文献に記載の方法によって、容易に調製される。
【００４１】
下記の実施例により、本発明を、さらに説明する。
【００４２】
式 (II) で表される｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝アセトアミドの調製
【００４３】
【実施例１】
(RS)-N,N- ジメチル - ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝アセトアミド２塩酸塩
トルエン500ml中に(RS)-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]｝エタノール99.3ｇ（０.３モル）を含有する溶液に、ナトリウムアミドの５０％トルエン懸濁液25.8ｇ（0.33モル）を、窒素流下、２５℃において添加した。反応混合物を105℃に加熱した油浴に入れ、３時間反応させた。反応の間、反応混合物の内部温度を８０〜８５℃に維持した。ついで、反応混合物を４０℃に冷却し、N,N-ジメチル-２-クロロアセトアミド40.1ｇ（0.33モル）を１滴ずつ添加し、５０℃において、さらに２時間攪拌した。反応混合物に、砕いた氷120ｇを添加し、濃塩酸８mlを添加することによってｐＨを６.４に調節した。相を分離し、トルエン相に水150mlを添加し、濃塩酸約２１mlを添加することによって、混合物のｐＨを４に調節した。水相を分離し、これにジクロロメタン300mlを添加し、４０％水酸化ナトリウム水溶液約２８ml（0.28モル）を添加することによって、ｐＨを７〜８に調節した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液４０mlにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。ハチミツ様の残渣（124ｇ、９９％）をイソプロパノール５０mlに溶解し、得られた溶液に、撹拌下、室温において、塩化水素２５％（質量）を含有するイソプロパノール９０mlを、１滴ずつ添加した。反応混合物に、激しく攪拌しながら、アセトン1000mlを添加し、混合物をさらに１時間攪拌した。沈殿した結晶を濾過し、各回アセトン５０mlを使用して、３回洗浄し、ついでジイソプロピルエーテル100mlにて洗浄した。
【００４４】
このようにして、(RS)-N,N-ジメチル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミド２塩酸塩120ｇ（81.8％）が得られた（融点：182〜190℃）。
【００４５】
塩基のスペクトルデータ：
IR(KBr)：νC=O 1658cm-1
PMR(CDCl3)：δppm 2.41(bs, 4H, ピペラジン3,5-NCH2), 2.53(t, J=5.8Hz, 4H, ピペラジン2,6-NCH2), 2.62(t, J=7.0Hz, 2H, エトキシNCH2), 2.92及び2.98(ダブルs, 2×3H, NCH3), 3.63(t, J=7.0Hz, 2H, エトキシOCH2), 4.14(s, 2H, COCH2), 4.20(s, 1H, CH), 7.15-7.37(m, 9H, ArH)
【００４６】
【実施例２】
(RS)-N,N- ジメチル - ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝アセトアミド２塩酸塩
実施例１に記載の操作を実施した。だだし、塩基のハチミツ様残渣を２０％塩酸100mlに溶解し、得られた溶液を、減圧下、１０〜２０℃において、水含量が約５％に低下するまで濃縮し、残渣をイソプロパノール100mlに溶解し、得られた溶液にアセトン1000mlを添加し、その後は、実施例１の操作を行った。このようにして、題記の化合物110ｇ（76.4％）が得られた（融点：184〜189℃）。
【００４７】
【実施例３】
(RS)-N,N- ジメチル - ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝アセトアミド２塩酸塩
実施例１に記載の操作を実施した。だだし、ハチミツ様残渣をメタノール３０mlに溶解し、得られた溶液に、塩化水素２７％を含有するメタノール８０mlを添加し、ついで、実施例１に記載のようにして２塩酸塩を分離した。このようにして、題記の化合物108.9ｇ（75.6％）が得られた（融点：185〜190℃）。
【００４８】
【実施例４】
(RS)-N,N- ジメチル - ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝アセトアミド２塩酸塩
(RS)-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]｝エタノール２塩酸塩・１水和物126.8ｇ（０.３モル）を水300mlに溶解し、得られた溶液に、砕いた氷100ｇを添加した。得られた溶液に、トルエン200mlを添加し、４０％（質量）水酸化ナトリウム水溶液約６０mlを添加することによって、ｐＨを８に調節した。相を分離し、水相をトルエン５０mlにて抽出した。合わせたトルエン溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液５０mlにて洗浄し、無水の硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過し、その後、実施例１に記載の操作を行った。
【００４９】
このようにして、題記の化合物129.2ｇ（88.1％）が得られた（融点：185〜190℃、純度（HPLCで測定）：99.6％以上）。
【００５０】
【実施例５】
(RS)-N,N- ジメチル - ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝アセトアミドフマル酸塩
実施例１に記載の操作を実施した。だだし、反応を0.025モルのスケールで行い、ハチミツ様の塩基（10.3ｇ、９８％）をイソプロパノール１０mlに溶解し、得られた溶液にフマル酸２.９ｇ（0.024モル）を添加し、混合物を、溶解するまで加熱した。温かい溶液に、酢酸エチル４０mlを添加し、生成物を晶出させた。冷却後、結晶を濾過し、酢酸エチルにて洗浄した。このようにして、題記の化合物11.2ｇ（84.0％）が得られた（融点：138〜141℃）。
【００５１】
【実施例６】
(RS)-N,N- ジメチル - ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝アセトアミド
実施例１に記載の操作を実施した。だだし、反応を0.025モルのスケールで行い、N,N-ジメチル-２-クロロアセトアミドの代わりに、N,N-ジエチル-２-クロロアセトアミド4.11ｇ（0.0275モル）を使用した。反応混合物の処理において、ハチミツ様の塩基（9.98ｇ、89.9％）を２塩酸塩に転化させなかったが、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（混合物の極性を連続して増強することによって、メタノール１０％を含有するクロロホルムにて溶出する）によって精製した。
【００５２】
このようにして、題記の化合物9.16ｇ（82.5％）が、淡黄色のハチミツ様生成物として得られた。
Rf＝0.45（Kieselgel Merck プレート, クロロホルム：メタノール＝９：１）
IR(KBr)：νC=O 1646cm-1
PMR(CDCl3)：δppm 1.10及び1.15(ダブルt, J=7.0, 2×3H, CH3), 2.42(bs, 4H, ピペラジン3,5-NCH2), 2.54(bs, 4H, ピペラジン2,6-NCH2), 3.30及び3.33(ダブルm, 2×2H, エチルNCH2), 3.65(t, J=5.9Hz, 2H, エトキシOCH2), 4.14(s, 2H, COCH2), 4.20(s, 1H, CH), 7.17-7.37(m, 9H, ArH)
【００５３】
【実施例７】
(RS)-N,N- ジアリル - ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝アセトアミド
実施例６に記載の操作を実施した。だだし、N,N-ジエチル-２-クロロアセトアミドの代わりに、N,N-ジアリル-２-クロロアセトアミド4.77ｇ（0.0275モル）を使用した。反応混合物の処理の終了時に得られたハチミツ様の塩基（10.5ｇ、８９％）を、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（溶離剤として、クロロホルム−メタノール２％混合物を使用する）によって精製した。このようにして、題記の化合物9.45ｇ（80.1％）が、淡黄色のハチミツ様生成物として得られた。Rf＝０.５（Kieselgel Merck プレート, クロロホルム：メタノール＝９：１）IR(KBr)：νC=O 1657cm-1
PMR(CDCl3)：δppm 2.42(bs, 4H, ピペラジン3,5-NCH2), 2.53(bs, 4H, ピペラジン2,6-NCH2), 2.62(t, J=5.8Hz, 2H, エトキシNCH2), 3.65(t, J=5.8Hz, 2H, エトキシOCH2), 3.86(t, J=5.8Hz, 2H, NCH2), 3.96(t, J=5.8Hz, 2H, NCH2), 4.15(s, 2H, COCH2), 4.20(s, 1H, CH), 5.16(m, 4H, CCH2), 5.72(m, 2H, CH), 7.17-7.38(m, 9H, ArH)
【００５４】
【実施例８】
(RS)- ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝アセチルモルホリド
実施例１に記載の操作を実施した。だだし、反応を0.05モルのスケールで行い、N,N-ジメチル-２-クロロアセトアミドの代わりに、クロロアセチルモルホリン８.９ｇ（0.05モル）を使用した。反応混合物の処理の終了時に得られたハチミツ様の塩基（10.4ｇ、45.4％）を、溶離剤として酢酸エチル−メタノール１０％混合物を使用するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。
【００５５】
このようにして、題記の化合物８.３ｇ（36.2％）が、油状生成物として得られた。
Rf＝0.35（Kieselgel Merck プレート, クロロホルム：メタノール＝９：１）
IR(KBr)：νC=O 1655cm-1
PMR(CDCl3)：δppm 2.41(bs, 4H, ピペラジン3,5-NCH2), 2.53(bs, 4H, ピペラジン2,6-NCH2), 2.61(t, J=5.6Hz, 2H, エトキシNCH2), 3.50(m, 4H, モルホリノNCH2), 3.57(m, 4H, モルホリノOCH2), 3.62(t, J=5.6Hz, 2H, エトキシOCH2), 4.13(s, 2H, COCH2), 4.20(s, 1H, CH), 7.16-7.36(m, 9H, ArH)
MS(Cl)：(M+1)+＝458
【００５６】
【実施例９】
(RS)-N,N- ジシクロヘキシル - ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝アセトアミド
実施例１に記載の操作を実施した。だだし、反応を0.02モルのスケールで行い、N,N-ジメチル-２-クロロアセトアミドの代わりに、N,N-ジシクロヘキシル-２-クロロアセトアミド５.２ｇ（0.02モル）を使用した。このようにして、題記の化合物９.８ｇ（88.9％）が、ハチミツ様生成物として得られた（純度（HPLCによって測定）：９９％）。
IR(KBr)：νC=O 1656cm-1
PMR(CDCl3)：δppm 1.23(m, 4H, シクロヘキシル4-CH2), 1.46-1.78(m, 16H, シクロヘキシル2,3,5,6-CH2), 2.45(bs, 4H, ピペラジン3,5-NCH2), 2.59(bs, 4H, ピペラジン2,6-NCH2), 2.67(m, 2H, エトキシNCH2), 3.48(m, 2H, シクロヘキシルCH), 3.67(m, 2H, エトキシOCH2), 4.08(s, 2H, COCH2), 4.21(s, 1H, CH), 7.17-7.36(m, 9H, ArH)
【００５７】
【実施例１０】
(RS)-N,N- ジシクロヘキシル - ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝アセトアミド２マレイン酸塩
実施例９に記載のようにして得られたハチミツ様の塩基１.１ｇをイソプロパノール３mlに溶解し、得られた溶液に、イソプロパノール２ml中にマレイン酸0.23ｇを含有する溶液を、室温において添加し、反応混合物を室温において１４時間攪拌した。沈殿した結晶を濾過し、少量のイソプロパノールにて洗浄した。
【００５８】
このようにして、題記の化合物0.81ｇ（60.8％）が得られた（融点：149〜152℃、純度（HPLCにて測定）：99.6％）。
【００５９】
【実施例１１】
(RS)-N,N- ジベンジル - ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝アセトアミド
実施例１に記載の操作を実施した。だだし、反応を0.05モルのスケールで行い、N,N-ジメチル-２-クロロアセトアミドの代わりに、N,N-ジベンジル-２-クロロアセトアミド13.7ｇ（0.05モル）を使用した。反応混合物の処理の終了時に得られたハチミツ様の塩基（25.1ｇ、88.5％）を、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（混合物の極性を連続して増強することによって、酢酸エチル−ｎ-ヘキサン混合物にて溶出する）によって精製した。このようにして、題記の化合物17.0ｇ（５７％）が、淡黄色のハチミツ様生成物として得られた。
Rf＝０.７（Kieselgel Merck プレート, 酢酸エチル：メタノール＝１：１）
IR(KBr)：νC=O 1654cm-1
PMR(CDCl3)：δppm 2.35(bs, 4H, ピペラジン3,5-NCH2), 2.49(bs, 4H, ピペラジン2,6-NCH2), 2.59(t, J=5.5Hz, 2H, エトキシNCH2), 3.68(t, J=5.5Hz, 2H, エトキシOCH2), 4.16(s, 1H, CH), 4.25(s, 2H, COCH2), 4.43(s, 2H, PhCH2), 4.55(s, 2H, PhCH2), 7.16-7.37(m, 9H, ArH)
【００６０】
【実施例１２】
(RS)-N,N- ジメチル - ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝アセトアミド２塩酸塩
トルエン500ml中に(RS)-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]｝エタノール99.3ｇ（０.３モル）を含有する溶液に、激しく攪拌しながら、窒素流下、２５℃において、ナトリウムメチラート17.8ｇ（0.33モル）を添加した。反応混合物を加熱、沸騰させ、溶媒200mlを留去し、ついで、無水のトルエン500mlを、蒸留の進行と同じ速度で添加し、これによって、反応混合物の容量を250〜350mlに維持した。トルエンの添加の終了時、蒸留物中では、メタノールは全く検出されなかった。反応混合物の加熱を停止し、無水のトルエン200mlを添加し、混合物の温度を４０℃に調節し、N,N-ジメチル-２-クロロアセトアミド40.1ｇ（0.33モル）を１滴ずつ添加し、反応混合物を、５０℃において、さらに２時間攪拌した。反応混合物を実施例１に記載のようにして処理した。
【００６１】
このようにして、(RS)-N,N-ジメチル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミド２塩酸塩120ｇ（81.8％）が得られ、その純度は実施例１の生成物のものと同一であった。
【００６２】
式 ( Ｉ ) で表される｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝酢酸の調製
【００６３】
【実施例１３】
(RS)- ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝酢酸２塩酸塩
水340ml中に(RS)-N,N-ジメチル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝-アセトアミド２塩酸塩97.8ｇ（０.２モル）を含有する溶液に、水200ml中に水酸化ナトリウム８０ｇ（２.０モル）を含有する溶液を、撹拌下にて添加し、懸濁液を、その中で窒素流を発泡させながら、２.５時間沸騰させた。反応混合物を４０℃に冷却させ、水500mlで希釈し、濃塩酸120mlの添加によって、ｐＨが３.８となるまで酸性化し、ジクロロメタン400mlにて、ついで、ジクロロメタン200mlにて抽出した。合わせた有機相を、減圧下で、蒸発させ、残渣を水５０mlに溶解し、濃塩酸２４mlの添加によって酸性化し、減圧下で蒸発乾固させた。粘稠な油状残渣をアセトン５０mlに溶解し、得られた溶液に、さらにアセトン550mlを添加し、混合物を、さらに１時間攪拌した。沈殿した結晶生成物を濾過し、アセトンにて、ついでジエチルエーテルにて洗浄し、減圧下で乾燥させた。
【００６４】
このようにして、純粋な題記の化合物74.3ｇ（80.5％）が得られた（融点：226〜228℃）。生成物の純度は、Eur. Pharm., 3, 1997, 1084に示された質的要件に合致する。
【００６５】
【実施例１４】
(RS)- ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝酢酸２塩酸塩
実施例１３に記載の操作を実施した。だだし、(RS)-N,N-ジメチル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミド２塩酸塩の代わりに、(RS)-N,N-ジメチル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミド塩基83.2ｇ（０.２モル）を使用した。このようにして、題記の化合物75.0ｇ（81.3％）が得られた（融点：225〜228℃）。生成物の純度は、Eur. Pharm., 3, 1997, 1084に示された質的要件に合致する。
【００６６】
【実施例１５】
(RS)- ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝酢酸２塩酸塩
実施例１３に記載の操作を実施した。だだし、(RS)-N,N-ジメチル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミド２塩酸塩の代わりに、(RS)-N,N-ジメチル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミドフマル酸塩106.4ｇ（０.２モル）を使用し、反応混合物のｐＨを３.８に調節した後、ジクロロメタンでの抽出を容易なものとするため、沈殿したフマル酸を濾過した。このようにして、題記の化合物71.8ｇ（77.8％）が得られた（融点：225〜228℃）。生成物の純度は、Eur. Pharm., 3, 1997, 1084に示された質的要件に合致する。
【００６７】
【実施例１６】
(RS)- ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝酢酸２塩酸塩
実施例１４に記載の操作を実施した。だだし、(RS)-N,N-ジメチル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミドの代わりに、(RS)-N,N-ジエチル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミド104.4ｇ（０.２モル）を使用し、補助溶媒としてジオキサン100mlを使用し、アルカリ性加水分解の間、反応混合物を４時間沸騰させた。このようにして、題記の化合物69.1ｇ（74.9％）が得られた（融点：225〜228℃）。生成物の純度は、Eur. Pharm., 3, 1997, 1084に示された質的要件に合致する。
【００６８】
【実施例１７】
(RS)- ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝酢酸２塩酸塩
実施例１４に記載の操作を実施した。だだし、(RS)-N,N-ジメチル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミドの代わりに、(RS)-N,N-ジアリル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミド110.0ｇ（０.２モル）を使用し、補助溶媒としてジオキサン100mlを使用し、アルカリ性加水分解の間、反応混合物を１０時間沸騰させた。このようにして、題記の化合物64.0ｇ（69.3％）が得られた（融点：225〜228℃）。生成物の純度は、Eur. Pharm., 3, 1997, 1084に示された質的要件に合致する。
【００６９】
【実施例１８】
(RS)- ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝酢酸２塩酸塩
実施例１４に記載の操作を実施した。だだし、(RS)-N,N-ジメチル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミドの代わりに、(RS)-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセチルモルホリド107.7ｇ（０.２モル）を使用し、加水分解を沸騰させながら５時間行った。このようにして、題記の化合物72.4ｇ（78.4％）が得られた（融点：225〜228℃）。生成物の純度は、Eur. Pharm., 3, 1997, 1084に示された質的要件に合致する。
【００７０】
【実施例１９】
(RS)- ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝酢酸２塩酸塩
実施例１３に記載の操作を実施した。だだし、加水分解後、反応混合物を水3500mlで希釈し、酢酸エチル600ml及びジイソプロピルエーテル200mlにて抽出し、有機溶媒の残渣を、減圧下で、水溶液から除去し、その後は、実施例１３の操作を続けた。このようにして、題記の化合物68.1ｇ（73.8％）が得られた（融点：226〜228℃）。生成物の純度は、Eur. Pharm., 3, 1997, 1084に示された質的要件に合致する。
【００７１】
【実施例２０】
(RS)- ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝酢酸２塩酸塩
実施例１３に記載の操作を実施した。だだし、加水分解後、反応混合物を水3500mlで希釈し、０℃に冷却し、沈殿した結晶性セチリジンナトリウム塩を１時間沈降させ、濾過し、ついで、水1000mlに溶解させ、塩酸の添加によってｐＨを３.８に調節し、その後は、実施例１３の操作を続けた。このようにして、題記の化合物65.7ｇ（71.2％）が得られた。生成物の純度は、Eur. Pharm., 3, 1997, 1084に示された質的要件に合致する。
【００７２】
【実施例２１】
(RS)- ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝酢酸２塩酸塩
実施例１３に記載の操作を実施した。だだし、濃塩酸170ml（２.０モル）を使用して加水分解を行い、加水分解終了時、反応混合物のｐＨを、４０％水酸化ナトリウム水溶液約270mlにて３.８に調節した。このようにして、題記の化合物70.6ｇ（76.5％）が得られた（融点：225〜228℃）。生成物の純度は、Eur. Pharm., 3, 1997, 1084に示された質的要件に合致する。
【００７３】
【実施例２２】
(RS)- ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝酢酸２塩酸塩
実施例１３に記載の操作を実施した。だだし、５０％硫酸170ml（０.９モル）を使用して加水分解を行い、加水分解終了時、反応混合物のｐＨを、４０％水酸化ナトリウム水溶液約260mlにて所望の値３.８に調節した。このようにして、題記の化合物67.3ｇ（72.9％）が得られた（融点：225〜228℃）。生成物の純度は、Eur. Pharm., 3, 1997, 1084に示された質的要件に合致する。
【００７４】
【実施例２３】
(RS)- ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝酢酸２塩酸塩
実施例１３に記載の操作を実施した。だだし、水酸化ナトリウム水溶液に加えて、Aliquat 336（塩化トリオクチルメチルアンモニウム）２ｇも反応混合物に添加した。このようにして、題記の化合物74.9ｇ（81.2％）が得られた（融点：226〜228℃）。生成物の純度は、Eur. Pharm., 3, 1997, 1084に示された質的要件に合致する。
【００７５】
【実施例２４】
(RS)- ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝酢酸２塩酸塩
実施例１３に記載の操作を実施した。だだし、水酸化ナトリウム水溶液に加えて、15-クラウン-５(１,４,７,10,13-ペンタオキサシクロペンタデカン)１ｇも反応混合物に添加した。このようにして、題記の化合物76.1ｇ（82.5％）が得られた（融点：226〜228℃）。生成物の純度は、Eur. Pharm., 3, 1997, 1084に示された質的要件に合致する。
【００７６】
【実施例２５】
(RS)- ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝酢酸２塩酸塩
実施例１３に記載の操作を実施した。だだし、４０％水酸化カリウム水溶液280mlを使用して加水分解を行った。このようにして、題記の化合物75.0ｇ（81.3％）が得られた（融点：226〜228℃）。生成物の純度は、Eur. Pharm., 3, 1997, 1084に示された質的要件に合致する。
本発明は、式(Ｉ)
【化５】
【０００２】
本発明は、式(II)
【化６】
【０００３】
式(Ｉ)で表されるセチリジンの製造に関しては、いくつかの方法が知られている。ヨーロッパ特許願第58,146号（Chem. Abstr., 98, 34599r）によれば、式(Ｖ)
【化７】
【０００４】
式(Ｖ)で表されるメチルエステルを原料とする場合、水酸化カリウムでの加水分解後、セチリジンのカリウム塩が収率５９％で得られる。このカリウム塩から、相当する酸が収率８１％で生成され、所望のセチリジン２塩酸塩が収率８０％で得られる。このように、公知の方法のトータル収率は38.2％である。公知の方法の重大な欠点は、原料化合物として使用される式(Ｖ)で表されるエステルの調製が困難であり、収率が低いことにある。式(VI)
【化８】
【化９】
【０００５】
上記ヨーロッパ特許出願には、セチリジンが、加水分解によって、式(Ｖ)においてＹがアミノ基であるアセトアミドからも調製されうるとの可能性が述べられている。しかし、式(Ｖ)で表されるアセトアミドの加水分解に関して、いかなる実施例も示されておらず、また、収率に関するデータも示されていない。その後の情報（Synthesis, 1995, 766）によれば、式(Ｖ)で表されるアセトアミドを、塩酸中、５０℃において加水分解することにより、収率７１％でセチリジンが得られる。
【０００６】
式(Ｖ)で表されるアセトアミドの調製に関しては、３つの方法が知られている。例えば、酸結合剤の存在下、式(VI)で表される１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジンを、式(VIII)
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【０００７】
英国特許第2,225,320号（Chem. Abstr., 113, 191395s）の方法は、式(III)で表される｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]｝エタノールを原料として、これをカリウムt-ブチラートにてカリウム塩に転化させて、セチリジンを調製することにより、上述の公知の方法の欠点を解消することを目的としている。カリウム塩をナトリウムクロロアセテートと反応させることにより、セチリジン２塩酸塩が収率48.8％で得られる。加えて、第二代生成物５.１％が得られる。式(III)で表される｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]｝エタノールの調製に関する改良された方法も開示されており、これによれば、式(VI)で表される１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジンは、エチレンクロロヒドリンと収率90.4％で反応されるが、合成のトータル収率（式(VI)で表されるピペラジン誘導体について）は48.7％にすぎない。
【０００８】
後者の公知の方法は、さらなる欠点を有する。式(III)で表されるエタノール誘導体とナトリウムクロロアセテートとの反応は、反応体を、数回に分けて、式(III)で表されるエタノール誘導体の溶液に添加する場合に、比較的許容される収率で行われる。反応体の添加は、反応混合物の組成の連続モニターに基づいてプログラムされなければならない。この技術は、特に工業的規模では、かなり不便である。
【０００９】
後者の公知の方法については、ポーランド国特許第163,415号（Chem. Abstr., 123, 55923s）に開示された方法によって、改良が試みられており、これによれば、反応が、不活性有機溶媒及び水酸化ナトリウム水溶液の存在下、２つの相でなる系において行われ、セチリジン２塩酸塩が収率６０％で得られる。この方法は、英国特許第2,225,320号から公知の方法と比べて煩雑ではないが、最も良好に調製される式(III)で表されるエタノール誘導体に関して計算して、トータル収率は、わずか５４％にすぎない。
【００１０】
英国特許第2,225,321号（Chem. Abstr., 113, 191396t）から、セチリジンの他の製法が知られており、これによれば、式(VI)で表される１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジンをクロロエトキシアセトニトリルと反応させることにより、式(IX)
【化１３】
【００１１】
しかし、式(VI)で表される１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジンとクロロエトキシアセトニトリルとの反応は、ニトリル誘導体を収率86.4％で生成し、このため、合成のトータル収率は、それぞれ、52.2％及び56.6％に低下する。
【００１２】
文献（E.J. Salmi, R. Leimu and H. Kallio, Suomen Kemistilehti, 17B, 17-19(1944)）によれば、クロロエトキシアセトニトリルが、エチレンクロロヒドリンから、非常に有毒なシアン化銅(Ｉ)を使用して、２工程において、トータル収率５８％で調製されることも考慮しなければならない。
【００１３】
最後に、ヨーロッパ特許公開第801,064号から公知の方法は、簡単な製法を提供するものであり、これによれば、酸結合剤の存在下、不活性溶媒中において、式(VI)で表される１-[(４-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン及び２-クロロエトキシ酢酸からセチリジンが調製される。この公開明細書には、ただ１つの実施例が開示されているが、この生成物の収率又は質に関するデータは含まれていない。さらに、この方法の重大な欠点は、工業的スケールでは２-クロロエトキシ酢酸の入手が困難であることにある。
【００１４】
本発明の目的は、最も過酷な質的要件を満足するセチリジンの経済的な製法を提供することにある。
【００１５】
上記目的は、式(Ｉ)で表される｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝酢酸又は薬学上好適な酸付加塩又はその金属塩を、相当するアセトアミドのアルカリ性又は酸性媒体中での加水分解、及び所望により、生成された生成物の酸付加塩又は金属塩への転化及び／又は酸付加塩又は金属塩からの塩基の遊離を介して、製造する方法において、前記アセトアミドとして、式(II)で表される化合物又はその酸付加塩を使用し、所望により、前記加水分解を、相間移動触媒の存在下で行うことによって達成されるとの知見を得た。
【００１６】
本発明は、新規な化合物である式(II)で表される｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミドを含む。
【００１７】
本発明の方法では、原料化合物は、式(II)で表されるアセトアミド又は無機酸又は有機酸にて生成されるその酸付加塩であり、この原料化合物を、必要であれば、相間移動触媒の存在下において、それ自体公知の様式でアルカリ性又は酸性加水分解する。
【００１８】
所望により、生成された生成物を、薬学上好適な酸付加塩又は金属塩に転化し及び／又は酸付加塩又はその金属塩から、それ自体公知の様式で、塩基を遊離させる。
【００１９】
式(II)で表される｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミドの加水分解は、副生物を生成することなく、Ｒ1及びＲ2の特性に応じて１〜８時間で、驚くほど迅速にかつ完全に行われる。その反応混合物から、セチリジン及びその２塩酸塩が、European Pharmacopoeia, 3, (1997) 1084の極めて過酷なHPLC質的要件を満足する非常に純粋な形で、簡単に分離される。
【００２０】
当業者にとっては、文献から、ジアルキルアセトアミドは安定な化合物であり、その加水分解は、ゆっくりと進行し、強力な反応条件を要求することが知られているため、式(II)で表される｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミドの加水分解が迅速に進行することは驚くべきことである。例えば、N,N,N',N'-テトラエチル-５,５-ジメチル-３,７-ジオキサノンジアミドを、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中、沸騰条件下、５日間で加水分解することにより、相当するジカルボン酸が収率91.5％で得られる（J. Chem. Soc. Perkin Trans. I., 1981, 741-745; Chem. Abstr. 95, 42286q(1981) ）。しかし、５日間の沸騰後、相当するN,N,N',N'-テトラメチル誘導体は、わずかに39.8％が、相当するジカルボン酸に転化されるのみであり、ジカルボン酸はメチルエステルとして分離される。さらに、例えば、トレオ-10,11-ジヒドロキシ-N,N-ジメチルノナデカンアミドを、エタノール中で、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と共に１時間沸騰させる場合には、相当するカルボン酸を生成する分解は生じない（J. Chem. Soc., 1961, 351-356; Chem. Abstr., 55, 12276g(1961)）。これは、カルボン酸アミドのカルボン酸への加水分解を、濃縮アルカリによって、又は、むしろニトリルの存在下、濃縮酸性媒体中で行っている慣例の原因である（Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Vol.8, 432; A.R. Katrizky et al., Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Vol.5, 34-36 (1995)）。
【００２１】
好ましくは、式(II)で表されるアセトアミドとして、N,N-ジメチル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミドが使用される。
【００２２】
本発明の好適な方法によれば、式(II)で表される｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミドの加水分解は、アルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウム又はカリウムの水溶液（ここで、溶液におけるアルカリの濃度は、２〜２５％（質量）、好ましくは６〜１６％（質量）、好適には約１２％（質量）である）中、一般に４０〜110℃、好ましくは７０〜110℃、好適には溶液の沸点において行われる。アルカリ性加水分解後、生成物を次のように分離する：反応混合物を水で希釈し、塩酸でｐＨ値３.８〜４.０に酸性化し、セチリジン塩基を、水と非混和性の有機溶媒、好ましくはジクロロメタンに溶解し、有機溶液を減圧下で蒸発乾固させ、残留するハチミツ様残渣を５〜３６％、好ましくは１０〜２０％、好適には約１６％の塩酸に溶解する。ついで、この溶液に、水と混和する有機溶媒、好ましくは、アセトン、メチルエチルケトン又はテトラヒドロフランを添加して２塩酸塩を結晶化させるか、又は塩酸溶液を、減圧下において、水含量が２０〜２５％（質量）となるまで濃縮し、上記の水と混和する有機溶媒を濃縮溶液に添加し、ハチミツ様のセチリジン２塩酸塩を再結晶化させる。
【００２３】
また、加水分解及びｐＨ値の３.８〜４.０への調節後、セチリジン塩基のジクロロメタン溶液を、好ましくは５〜３０％塩酸で抽出し、水溶液を、減圧下で濃縮して、水含量を２０〜２５％（質量）に低下させ、ついで、上記の操作を行って、セチリジン２塩酸塩を得ることも可能である。
【００２４】
セチリジン塩基のジクロロメタン溶液の蒸発後に得られたハチミツ様残渣を、水と混和する有機溶媒、好ましくは、アセトン、メチルエチルケトン又はテトラヒドロフランに溶解させ、ついで、このようにして得られたセチリジン塩基の有機溶媒溶液を塩酸で処理することもできる。酸性溶液を、上記の操作のいずれかによって処理して、セチリジン２塩酸塩を得る。
【００２５】
本発明のさらに他の好適な方法によれば、式(II)で表される酢酸アミドの加水分解を、無機酸、好ましくは塩酸又は硫酸の水溶液により、４０〜110℃、好ましくは７０〜110℃、好適には溶液の沸点において行う。一般に、無機酸の２〜２５質量％、好ましくは１０〜２０質量％、好適には約１５質量％の溶液を使用する。生成物を分離するため、得られた酸性加水分解生成物を水で希釈し、ｐＨを水酸化ナトリウム水溶液の添加によって３.８〜４.０に調節し、ついで、アルカリ性加水分解に関連して記載した処理を行う。
【００２６】
アルカリ性又は酸性加水分解を、相間移動触媒、及び、必要であれば、補助溶媒の存在下で行うことができる。相間移動触媒としては、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物、好ましくは、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム又は塩化トリオクチルメチルアンモニウム（Aliquat 336）又はクラウンエーテル、好ましくは、15-クラウン-５又は18-クラウン-６が使用される。補助溶媒は、例えば、エタノール、ブタノール、エチレングリコール又はジオキサンの如き水と混和する有機溶媒である。
【００２７】
本発明の方法において、有機酸にて調製された式(II)で表されるアセトアミドの酸付加塩を原料化合物として使用する場合、この有機酸は、生成物の酸での沈殿の後、反応混合物から晶出する。この場合、沈澱した有機酸を、生成物のジクロロメタンでの抽出前に、濾過によって分離して、容易な相分離を達成する。しかし、有機酸の分離を行うことなく、反応混合物を処理することもできる。
【００２８】
このように、本発明の方法は経済的であり、容易に実施され、セチリジン又は酸付加塩を非常に純粋な形で提供する。
【００２９】
本発明の第２の態様は、式(II)（ここで、Ｒ1及びＲ2は、先に定義したとおりである）で表される新規な中間体、及び無機酸又は有機酸にて生成されたその酸付加塩に関する。本発明は、式(II)で表される｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミドの異性体及びその混合物を含む。
【００３０】
式(II)において、Ｒ1及びＲ2の定義に関して、Ｃ1-4アルキル基（任意にフェニル基によって置換される）は、メチル、エチル、イソプロピル、第３級ブチル又はベンジル基等の如き直鎖又は分枝鎖を有することができる。Ｃ2-4アルケニル基は、例えば、アリル又はメタリル基である。
【００３１】
式(II)で表される好適な化合物は、(RS)-N,N-ジメチル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミドである。
【００３２】
式(II)で表される｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミドは、式(III)で表される｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]｝エタノールのアルカリ金属塩を、式(IV)（ここで、Ｒ1及びＲ2は、式(II)に関連して定義したとおりであり、Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素原子である）で表される２−ハロアセトアミドと、有機非プロトン性溶媒中で反応させ、所望により、得られた式(II)で表される塩基を、無機酸又は有機酸にて酸付加塩に転化させるか、又は塩基を、その酸付加塩から遊離させることによって調製される。
【００３３】
反応は、120℃以下の反応温度、好ましくは６０〜９０℃で行われる。
【００３４】
式(III)で表される｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]｝エタノールのアルカリ金属塩は、アルカリ金属の水素化物、アミド又はアルコラート、好ましくは、水酸化ナトリウム、ナトリウムアミド又はナトリウムメチラートを使用して、不活性の非プロトン性溶媒中で調製される。不活性の非プロトン性溶媒は、反応の観点から不活性である有機非プロトン性溶媒、好ましくは、ベンゼン、トルエン、キシレン又はN,N-ジメチルホルムアミドである。
【００３５】
式(II)で表される新規な｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミドは、それ自体公知の様式で、反応混合物から分離される。好適な方法によれば、式(II)で表される化合物を、水と、水と非混和性の有機溶媒との間における分配に供し、相を分離し、式(II)で表される化合物を含有する有機相を蒸発させる。
【００３６】
特に好ましい分離法によれば、水と、水と非混和性の有機溶媒との間における式(II)で表される化合物の分配の間に、無機酸又は有機酸、好ましくは塩酸の水溶液で、ｐＨを６.２〜６.７、好ましくは約６.４に調節し、抽出を行い、相を分離することによって、汚染物が有機溶液から除去される。ついで、有機溶液に、さらに水を添加し、酸水溶液の添加によってｐＨを約４に調節し、このようにして、生成物を、その酸付加塩（水相に溶解されている）に転化させる。相を分離した後、アルカリ、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液によって塩基を遊離させ、水と非混和性の有機溶媒、好ましくはジクロロメタンにて再度抽出する。溶液の蒸発後、残渣を低級のアルカノール、好ましくはイソプロパノールに溶解し、得られた溶液を、塩化水素を含有するアルカノール、好ましくは塩化水素を含有するイソプロパノールにて処理して２塩酸塩を得た後、これを、生成物を溶解しない溶媒、好ましくはジ(低級アルキル)ケトン、好適にはアセトンの添加によって、結晶形として沈殿させる。
【００３７】
式(II)で表されるアセトアミドの２塩酸塩の他の好適な分離法によれば、塩基の有機溶媒溶液の蒸発の後、残渣を冷たい塩酸に溶解し、水を減圧下で留去し、残渣に、ジ(低級アルキル)ケトン、好ましくはアセトンを添加して２塩酸塩を晶出させる。
【００３８】
このようにして、式(II)で表されるアセトアミドが、純粋なセチリジンの製造に適する非常に純粋な形で得られる。
【００３９】
式(II)で表されるアセトアミドの製造用原料化合物として使用される式(III)で表される｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]｝エタノールは、文献（H. Morren et al., Belg. Chem. Industrie, XIX, 1176-1185(1954); Chem. Abstr., 53, 2240e(1959)）において、既によく知られている。非常に純粋なセチリジンの製造のためには、｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]｝エタノール２塩酸塩・１水和物（融点：196〜205℃（分解下）、水含量（Karl Fischerによる）：４.６％）を使用することが特に好ましい。
【００４０】
式(IV)で表される２−ハロアセトアミドも、文献（W.E. Weaver and W.M. Whaley, J. Amer. Chem. Soc., 69, 516(1947); J. Kasprzyk et al., J. Heterocycl. Chem., 30, 119(1993)）から知られており、これら各文献に記載の方法によって、容易に調製される。
【００４１】
下記の実施例により、本発明を、さらに説明する。
【００４２】
式 (II) で表される｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝アセトアミドの調製
【００４３】
【実施例１】
(RS)-N,N- ジメチル - ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝アセトアミド２塩酸塩
トルエン500ml中に(RS)-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]｝エタノール99.3ｇ（０.３モル）を含有する溶液に、ナトリウムアミドの５０％トルエン懸濁液25.8ｇ（0.33モル）を、窒素流下、２５℃において添加した。反応混合物を105℃に加熱した油浴に入れ、３時間反応させた。反応の間、反応混合物の内部温度を８０〜８５℃に維持した。ついで、反応混合物を４０℃に冷却し、N,N-ジメチル-２-クロロアセトアミド40.1ｇ（0.33モル）を１滴ずつ添加し、５０℃において、さらに２時間攪拌した。反応混合物に、砕いた氷120ｇを添加し、濃塩酸８mlを添加することによってｐＨを６.４に調節した。相を分離し、トルエン相に水150mlを添加し、濃塩酸約２１mlを添加することによって、混合物のｐＨを４に調節した。水相を分離し、これにジクロロメタン300mlを添加し、４０％水酸化ナトリウム水溶液約２８ml（0.28モル）を添加することによって、ｐＨを７〜８に調節した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液４０mlにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。ハチミツ様の残渣（124ｇ、９９％）をイソプロパノール５０mlに溶解し、得られた溶液に、撹拌下、室温において、塩化水素２５％（質量）を含有するイソプロパノール９０mlを、１滴ずつ添加した。反応混合物に、激しく攪拌しながら、アセトン1000mlを添加し、混合物をさらに１時間攪拌した。沈殿した結晶を濾過し、各回アセトン５０mlを使用して、３回洗浄し、ついでジイソプロピルエーテル100mlにて洗浄した。
【００４４】
このようにして、(RS)-N,N-ジメチル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミド２塩酸塩120ｇ（81.8％）が得られた（融点：182〜190℃）。
【００４５】
塩基のスペクトルデータ：
IR(KBr)：νC=O 1658cm-1
PMR(CDCl3)：δppm 2.41(bs, 4H, ピペラジン3,5-NCH2), 2.53(t, J=5.8Hz, 4H, ピペラジン2,6-NCH2), 2.62(t, J=7.0Hz, 2H, エトキシNCH2), 2.92及び2.98(ダブルs, 2×3H, NCH3), 3.63(t, J=7.0Hz, 2H, エトキシOCH2), 4.14(s, 2H, COCH2), 4.20(s, 1H, CH), 7.15-7.37(m, 9H, ArH)
【００４６】
【実施例２】
(RS)-N,N- ジメチル - ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝アセトアミド２塩酸塩
実施例１に記載の操作を実施した。だだし、塩基のハチミツ様残渣を２０％塩酸100mlに溶解し、得られた溶液を、減圧下、１０〜２０℃において、水含量が約５％に低下するまで濃縮し、残渣をイソプロパノール100mlに溶解し、得られた溶液にアセトン1000mlを添加し、その後は、実施例１の操作を行った。このようにして、題記の化合物110ｇ（76.4％）が得られた（融点：184〜189℃）。
【００４７】
【実施例３】
(RS)-N,N- ジメチル - ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝アセトアミド２塩酸塩
実施例１に記載の操作を実施した。だだし、ハチミツ様残渣をメタノール３０mlに溶解し、得られた溶液に、塩化水素２７％を含有するメタノール８０mlを添加し、ついで、実施例１に記載のようにして２塩酸塩を分離した。このようにして、題記の化合物108.9ｇ（75.6％）が得られた（融点：185〜190℃）。
【００４８】
【実施例４】
(RS)-N,N- ジメチル - ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝アセトアミド２塩酸塩
(RS)-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]｝エタノール２塩酸塩・１水和物126.8ｇ（０.３モル）を水300mlに溶解し、得られた溶液に、砕いた氷100ｇを添加した。得られた溶液に、トルエン200mlを添加し、４０％（質量）水酸化ナトリウム水溶液約６０mlを添加することによって、ｐＨを８に調節した。相を分離し、水相をトルエン５０mlにて抽出した。合わせたトルエン溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液５０mlにて洗浄し、無水の硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過し、その後、実施例１に記載の操作を行った。
【００４９】
このようにして、題記の化合物129.2ｇ（88.1％）が得られた（融点：185〜190℃、純度（HPLCで測定）：99.6％以上）。
【００５０】
【実施例５】
(RS)-N,N- ジメチル - ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝アセトアミドフマル酸塩
実施例１に記載の操作を実施した。だだし、反応を0.025モルのスケールで行い、ハチミツ様の塩基（10.3ｇ、９８％）をイソプロパノール１０mlに溶解し、得られた溶液にフマル酸２.９ｇ（0.024モル）を添加し、混合物を、溶解するまで加熱した。温かい溶液に、酢酸エチル４０mlを添加し、生成物を晶出させた。冷却後、結晶を濾過し、酢酸エチルにて洗浄した。このようにして、題記の化合物11.2ｇ（84.0％）が得られた（融点：138〜141℃）。
【００５１】
【実施例６】
(RS)-N,N- ジメチル - ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝アセトアミド
実施例１に記載の操作を実施した。だだし、反応を0.025モルのスケールで行い、N,N-ジメチル-２-クロロアセトアミドの代わりに、N,N-ジエチル-２-クロロアセトアミド4.11ｇ（0.0275モル）を使用した。反応混合物の処理において、ハチミツ様の塩基（9.98ｇ、89.9％）を２塩酸塩に転化させなかったが、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（混合物の極性を連続して増強することによって、メタノール１０％を含有するクロロホルムにて溶出する）によって精製した。
【００５２】
このようにして、題記の化合物9.16ｇ（82.5％）が、淡黄色のハチミツ様生成物として得られた。
Rf＝0.45（Kieselgel Merck プレート, クロロホルム：メタノール＝９：１）
IR(KBr)：νC=O 1646cm-1
PMR(CDCl3)：δppm 1.10及び1.15(ダブルt, J=7.0, 2×3H, CH3), 2.42(bs, 4H, ピペラジン3,5-NCH2), 2.54(bs, 4H, ピペラジン2,6-NCH2), 3.30及び3.33(ダブルm, 2×2H, エチルNCH2), 3.65(t, J=5.9Hz, 2H, エトキシOCH2), 4.14(s, 2H, COCH2), 4.20(s, 1H, CH), 7.17-7.37(m, 9H, ArH)
【００５３】
【実施例７】
(RS)-N,N- ジアリル - ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝アセトアミド
実施例６に記載の操作を実施した。だだし、N,N-ジエチル-２-クロロアセトアミドの代わりに、N,N-ジアリル-２-クロロアセトアミド4.77ｇ（0.0275モル）を使用した。反応混合物の処理の終了時に得られたハチミツ様の塩基（10.5ｇ、８９％）を、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（溶離剤として、クロロホルム−メタノール２％混合物を使用する）によって精製した。このようにして、題記の化合物9.45ｇ（80.1％）が、淡黄色のハチミツ様生成物として得られた。Rf＝０.５（Kieselgel Merck プレート, クロロホルム：メタノール＝９：１）IR(KBr)：νC=O 1657cm-1
PMR(CDCl3)：δppm 2.42(bs, 4H, ピペラジン3,5-NCH2), 2.53(bs, 4H, ピペラジン2,6-NCH2), 2.62(t, J=5.8Hz, 2H, エトキシNCH2), 3.65(t, J=5.8Hz, 2H, エトキシOCH2), 3.86(t, J=5.8Hz, 2H, NCH2), 3.96(t, J=5.8Hz, 2H, NCH2), 4.15(s, 2H, COCH2), 4.20(s, 1H, CH), 5.16(m, 4H, CCH2), 5.72(m, 2H, CH), 7.17-7.38(m, 9H, ArH)
【００５４】
【実施例８】
(RS)- ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝アセチルモルホリド
実施例１に記載の操作を実施した。だだし、反応を0.05モルのスケールで行い、N,N-ジメチル-２-クロロアセトアミドの代わりに、クロロアセチルモルホリン８.９ｇ（0.05モル）を使用した。反応混合物の処理の終了時に得られたハチミツ様の塩基（10.4ｇ、45.4％）を、溶離剤として酢酸エチル−メタノール１０％混合物を使用するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。
【００５５】
このようにして、題記の化合物８.３ｇ（36.2％）が、油状生成物として得られた。
Rf＝0.35（Kieselgel Merck プレート, クロロホルム：メタノール＝９：１）
IR(KBr)：νC=O 1655cm-1
PMR(CDCl3)：δppm 2.41(bs, 4H, ピペラジン3,5-NCH2), 2.53(bs, 4H, ピペラジン2,6-NCH2), 2.61(t, J=5.6Hz, 2H, エトキシNCH2), 3.50(m, 4H, モルホリノNCH2), 3.57(m, 4H, モルホリノOCH2), 3.62(t, J=5.6Hz, 2H, エトキシOCH2), 4.13(s, 2H, COCH2), 4.20(s, 1H, CH), 7.16-7.36(m, 9H, ArH)
MS(Cl)：(M+1)+＝458
【００５６】
【実施例９】
(RS)-N,N- ジシクロヘキシル - ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝アセトアミド
実施例１に記載の操作を実施した。だだし、反応を0.02モルのスケールで行い、N,N-ジメチル-２-クロロアセトアミドの代わりに、N,N-ジシクロヘキシル-２-クロロアセトアミド５.２ｇ（0.02モル）を使用した。このようにして、題記の化合物９.８ｇ（88.9％）が、ハチミツ様生成物として得られた（純度（HPLCによって測定）：９９％）。
IR(KBr)：νC=O 1656cm-1
PMR(CDCl3)：δppm 1.23(m, 4H, シクロヘキシル4-CH2), 1.46-1.78(m, 16H, シクロヘキシル2,3,5,6-CH2), 2.45(bs, 4H, ピペラジン3,5-NCH2), 2.59(bs, 4H, ピペラジン2,6-NCH2), 2.67(m, 2H, エトキシNCH2), 3.48(m, 2H, シクロヘキシルCH), 3.67(m, 2H, エトキシOCH2), 4.08(s, 2H, COCH2), 4.21(s, 1H, CH), 7.17-7.36(m, 9H, ArH)
【００５７】
【実施例１０】
(RS)-N,N- ジシクロヘキシル - ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝アセトアミド２マレイン酸塩
実施例９に記載のようにして得られたハチミツ様の塩基１.１ｇをイソプロパノール３mlに溶解し、得られた溶液に、イソプロパノール２ml中にマレイン酸0.23ｇを含有する溶液を、室温において添加し、反応混合物を室温において１４時間攪拌した。沈殿した結晶を濾過し、少量のイソプロパノールにて洗浄した。
【００５８】
このようにして、題記の化合物0.81ｇ（60.8％）が得られた（融点：149〜152℃、純度（HPLCにて測定）：99.6％）。
【００５９】
【実施例１１】
(RS)-N,N- ジベンジル - ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝アセトアミド
実施例１に記載の操作を実施した。だだし、反応を0.05モルのスケールで行い、N,N-ジメチル-２-クロロアセトアミドの代わりに、N,N-ジベンジル-２-クロロアセトアミド13.7ｇ（0.05モル）を使用した。反応混合物の処理の終了時に得られたハチミツ様の塩基（25.1ｇ、88.5％）を、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（混合物の極性を連続して増強することによって、酢酸エチル−ｎ-ヘキサン混合物にて溶出する）によって精製した。このようにして、題記の化合物17.0ｇ（５７％）が、淡黄色のハチミツ様生成物として得られた。
Rf＝０.７（Kieselgel Merck プレート, 酢酸エチル：メタノール＝１：１）
IR(KBr)：νC=O 1654cm-1
PMR(CDCl3)：δppm 2.35(bs, 4H, ピペラジン3,5-NCH2), 2.49(bs, 4H, ピペラジン2,6-NCH2), 2.59(t, J=5.5Hz, 2H, エトキシNCH2), 3.68(t, J=5.5Hz, 2H, エトキシOCH2), 4.16(s, 1H, CH), 4.25(s, 2H, COCH2), 4.43(s, 2H, PhCH2), 4.55(s, 2H, PhCH2), 7.16-7.37(m, 9H, ArH)
【００６０】
【実施例１２】
(RS)-N,N- ジメチル - ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝アセトアミド２塩酸塩
トルエン500ml中に(RS)-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]｝エタノール99.3ｇ（０.３モル）を含有する溶液に、激しく攪拌しながら、窒素流下、２５℃において、ナトリウムメチラート17.8ｇ（0.33モル）を添加した。反応混合物を加熱、沸騰させ、溶媒200mlを留去し、ついで、無水のトルエン500mlを、蒸留の進行と同じ速度で添加し、これによって、反応混合物の容量を250〜350mlに維持した。トルエンの添加の終了時、蒸留物中では、メタノールは全く検出されなかった。反応混合物の加熱を停止し、無水のトルエン200mlを添加し、混合物の温度を４０℃に調節し、N,N-ジメチル-２-クロロアセトアミド40.1ｇ（0.33モル）を１滴ずつ添加し、反応混合物を、５０℃において、さらに２時間攪拌した。反応混合物を実施例１に記載のようにして処理した。
【００６１】
このようにして、(RS)-N,N-ジメチル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミド２塩酸塩120ｇ（81.8％）が得られ、その純度は実施例１の生成物のものと同一であった。
【００６２】
式 ( Ｉ ) で表される｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝酢酸の調製
【００６３】
【実施例１３】
(RS)- ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝酢酸２塩酸塩
水340ml中に(RS)-N,N-ジメチル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝-アセトアミド２塩酸塩97.8ｇ（０.２モル）を含有する溶液に、水200ml中に水酸化ナトリウム８０ｇ（２.０モル）を含有する溶液を、撹拌下にて添加し、懸濁液を、その中で窒素流を発泡させながら、２.５時間沸騰させた。反応混合物を４０℃に冷却させ、水500mlで希釈し、濃塩酸120mlの添加によって、ｐＨが３.８となるまで酸性化し、ジクロロメタン400mlにて、ついで、ジクロロメタン200mlにて抽出した。合わせた有機相を、減圧下で、蒸発させ、残渣を水５０mlに溶解し、濃塩酸２４mlの添加によって酸性化し、減圧下で蒸発乾固させた。粘稠な油状残渣をアセトン５０mlに溶解し、得られた溶液に、さらにアセトン550mlを添加し、混合物を、さらに１時間攪拌した。沈殿した結晶生成物を濾過し、アセトンにて、ついでジエチルエーテルにて洗浄し、減圧下で乾燥させた。
【００６４】
このようにして、純粋な題記の化合物74.3ｇ（80.5％）が得られた（融点：226〜228℃）。生成物の純度は、Eur. Pharm., 3, 1997, 1084に示された質的要件に合致する。
【００６５】
【実施例１４】
(RS)- ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝酢酸２塩酸塩
実施例１３に記載の操作を実施した。だだし、(RS)-N,N-ジメチル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミド２塩酸塩の代わりに、(RS)-N,N-ジメチル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミド塩基83.2ｇ（０.２モル）を使用した。このようにして、題記の化合物75.0ｇ（81.3％）が得られた（融点：225〜228℃）。生成物の純度は、Eur. Pharm., 3, 1997, 1084に示された質的要件に合致する。
【００６６】
【実施例１５】
(RS)- ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝酢酸２塩酸塩
実施例１３に記載の操作を実施した。だだし、(RS)-N,N-ジメチル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミド２塩酸塩の代わりに、(RS)-N,N-ジメチル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミドフマル酸塩106.4ｇ（０.２モル）を使用し、反応混合物のｐＨを３.８に調節した後、ジクロロメタンでの抽出を容易なものとするため、沈殿したフマル酸を濾過した。このようにして、題記の化合物71.8ｇ（77.8％）が得られた（融点：225〜228℃）。生成物の純度は、Eur. Pharm., 3, 1997, 1084に示された質的要件に合致する。
【００６７】
【実施例１６】
(RS)- ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝酢酸２塩酸塩
実施例１４に記載の操作を実施した。だだし、(RS)-N,N-ジメチル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミドの代わりに、(RS)-N,N-ジエチル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミド104.4ｇ（０.２モル）を使用し、補助溶媒としてジオキサン100mlを使用し、アルカリ性加水分解の間、反応混合物を４時間沸騰させた。このようにして、題記の化合物69.1ｇ（74.9％）が得られた（融点：225〜228℃）。生成物の純度は、Eur. Pharm., 3, 1997, 1084に示された質的要件に合致する。
【００６８】
【実施例１７】
(RS)- ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝酢酸２塩酸塩
実施例１４に記載の操作を実施した。だだし、(RS)-N,N-ジメチル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミドの代わりに、(RS)-N,N-ジアリル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミド110.0ｇ（０.２モル）を使用し、補助溶媒としてジオキサン100mlを使用し、アルカリ性加水分解の間、反応混合物を１０時間沸騰させた。このようにして、題記の化合物64.0ｇ（69.3％）が得られた（融点：225〜228℃）。生成物の純度は、Eur. Pharm., 3, 1997, 1084に示された質的要件に合致する。
【００６９】
【実施例１８】
(RS)- ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝酢酸２塩酸塩
実施例１４に記載の操作を実施した。だだし、(RS)-N,N-ジメチル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミドの代わりに、(RS)-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセチルモルホリド107.7ｇ（０.２モル）を使用し、加水分解を沸騰させながら５時間行った。このようにして、題記の化合物72.4ｇ（78.4％）が得られた（融点：225〜228℃）。生成物の純度は、Eur. Pharm., 3, 1997, 1084に示された質的要件に合致する。
【００７０】
【実施例１９】
(RS)- ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝酢酸２塩酸塩
実施例１３に記載の操作を実施した。だだし、加水分解後、反応混合物を水3500mlで希釈し、酢酸エチル600ml及びジイソプロピルエーテル200mlにて抽出し、有機溶媒の残渣を、減圧下で、水溶液から除去し、その後は、実施例１３の操作を続けた。このようにして、題記の化合物68.1ｇ（73.8％）が得られた（融点：226〜228℃）。生成物の純度は、Eur. Pharm., 3, 1997, 1084に示された質的要件に合致する。
【００７１】
【実施例２０】
(RS)- ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝酢酸２塩酸塩
実施例１３に記載の操作を実施した。だだし、加水分解後、反応混合物を水3500mlで希釈し、０℃に冷却し、沈殿した結晶性セチリジンナトリウム塩を１時間沈降させ、濾過し、ついで、水1000mlに溶解させ、塩酸の添加によってｐＨを３.８に調節し、その後は、実施例１３の操作を続けた。このようにして、題記の化合物65.7ｇ（71.2％）が得られた。生成物の純度は、Eur. Pharm., 3, 1997, 1084に示された質的要件に合致する。
【００７２】
【実施例２１】
(RS)- ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝酢酸２塩酸塩
実施例１３に記載の操作を実施した。だだし、濃塩酸170ml（２.０モル）を使用して加水分解を行い、加水分解終了時、反応混合物のｐＨを、４０％水酸化ナトリウム水溶液約270mlにて３.８に調節した。このようにして、題記の化合物70.6ｇ（76.5％）が得られた（融点：225〜228℃）。生成物の純度は、Eur. Pharm., 3, 1997, 1084に示された質的要件に合致する。
【００７３】
【実施例２２】
(RS)- ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝酢酸２塩酸塩
実施例１３に記載の操作を実施した。だだし、５０％硫酸170ml（０.９モル）を使用して加水分解を行い、加水分解終了時、反応混合物のｐＨを、４０％水酸化ナトリウム水溶液約260mlにて所望の値３.８に調節した。このようにして、題記の化合物67.3ｇ（72.9％）が得られた（融点：225〜228℃）。生成物の純度は、Eur. Pharm., 3, 1997, 1084に示された質的要件に合致する。
【００７４】
【実施例２３】
(RS)- ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝酢酸２塩酸塩
実施例１３に記載の操作を実施した。だだし、水酸化ナトリウム水溶液に加えて、Aliquat 336（塩化トリオクチルメチルアンモニウム）２ｇも反応混合物に添加した。このようにして、題記の化合物74.9ｇ（81.2％）が得られた（融点：226〜228℃）。生成物の純度は、Eur. Pharm., 3, 1997, 1084に示された質的要件に合致する。
【００７５】
【実施例２４】
(RS)- ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝酢酸２塩酸塩
実施例１３に記載の操作を実施した。だだし、水酸化ナトリウム水溶液に加えて、15-クラウン-５(１,４,７,10,13-ペンタオキサシクロペンタデカン)１ｇも反応混合物に添加した。このようにして、題記の化合物76.1ｇ（82.5％）が得られた（融点：226〜228℃）。生成物の純度は、Eur. Pharm., 3, 1997, 1084に示された質的要件に合致する。
【００７６】
【実施例２５】
(RS)- ｛２ -[ ４ -( α - フェニル -p- クロロベンジル ) ピペラジン - １ - イル ] エトキシ｝酢酸２塩酸塩
実施例１３に記載の操作を実施した。だだし、４０％水酸化カリウム水溶液280mlを使用して加水分解を行った。このようにして、題記の化合物75.0ｇ（81.3％）が得られた（融点：226〜228℃）。生成物の純度は、Eur. Pharm., 3, 1997, 1084に示された質的要件に合致する。
Claims (5)
- 式(Ｉ)
- 式(II)で表される｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミドが、(RS)-N,N-ジメチル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミドである請求項１記載の製法。
- 式(II)（式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１において定義したとおりである）で表される｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミド又はその酸付加塩。
- (RS)-N,N-ジメチル-｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミド又はその酸付加塩。
- 式(II)（式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１において定義したとおりである）で表される｛２-[４-(α-フェニル-p-クロロベンジル)ピペラジン-１-イル]エトキシ｝アセトアミド又はその酸付加塩を製造する方法において、式(III)
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