PL200046B1

PL200046B1 - Proces otrzymywania kwasu {2-[4-(α-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1-ilo] etoksy}octowego, związki pośrednie oraz proces ich otrzymywania

Info

Publication number: PL200046B1
Application number: PL354677A
Authority: PL
Inventors: Jozsef Reiter; Peter Trinka; Ferenc Bartha; Gyula Simig; Kalman Nagy; Donath Gyorgyi Vereczkeyne; Norbert Nemeth; Gyorgy Clementis; Peter Tompe; Pal Vago
Original assignee: Egis Gyogyszergyar Nyrt
Priority date: 1999-11-30
Filing date: 2000-11-29
Publication date: 2008-11-28
Also published as: US6908999B2; SK285641B6; RU2002118101A; ATE280165T1; DE60015177T2; RU2248974C2; BG106760A; HRP20020470B1; UA72949C2; SI1233954T1; CZ304892B6; SK7522002A3; WO2001040211A1; PL354677A1; DE60015177D1; CZ20021712A3; HRP20020470A2; JP2003515600A; US20030092911A1; EP1233954A1

Abstract

Wynalazek dotyczy nowego procesu otrzy- mywania cetyryzyny o wzorze (I) oraz nowych {2-[4-( a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1- -ilo]etoksy}acetamidów o wzorze (II), w którym R 1 i R 2 oznacza, niezale znie, grup e C 1-4 alkilo- w a ewentualnie podstawion a przez grup e feny- low a, grup e C 2-4 alkenylow a lub grup e cyklo- heksylow a, lub R 1 i R 2 tworz a wspólnie z s a- siednim atomem azotu grup e morfolinow a. Zgodnie z nowym procesem, w celu otrzymania cetyryzyny acetamid o wzorze (II) hydrolizuje sie, je zeli to pozadane, w obecno sci katalizato- ra przeniesienia mi edzyfazowego. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Dziedzina wynalazku

Wynalazek omawianowy proces otrzymywania kwasu {2-[4-(a-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}octowego o wzorze I.

Kwas {2-[4-(a-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}octowy znany pod międzynarodową niezastrzeżoną nazwą cetyryzyna (cetirizine), stosuje się szeroko jako składnik aktywny antyalergicznych kompozycji farmaceutycznych.

Wynalazek dotyczy również nowych {2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamidów o wzorze II, n w którym R1 i R2 oznacza, niezależnie, grupę C1-4 alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę fenylową, grupę C2-4 alkenylową lub grupę cykloheksylową, lub R1 i R2 tworzą wspólnie z sąsiednim atomem azotu grupę morfolinową, oraz ich sole addycyjne z kwasami, które są przydatnymi pochodnymi do syntezy cetyryzyny oraz sposobu jej otrzymywania.

Stan techniki

Znanych jest kilka metod otrzymywania cetyryzyny o wzorze I. Według europejskiego zgłoszenia patentowego No. 58,146 (Chem. Abstr., 98, 34599r), ester lub amid o wzorze V, w którym Y oznacza grupę o wzorze -OR1 lub grupę aminową, w której R1 oznacza grupę alkilową, poddaje się hydrolizie do otrzymania związku o wzorze I.

Zaczynając od estru metylowego o wzorze V, po hydrolizie wodorotlenkiem potasu, sól potasową cetyryzyny otrzymuje się z wydajnością 59%. Z soli potasowej odpowiedni kwas tworzy się z wydajnością 81%, a pożądany dichlorowodorek cetyryzyny otrzymuje się z wydajnością 80%. W ten sposób, całkowita wydajność znanych procesów wynosi do 38,2%. Dość duża wada znanych procesów polega na tym, że estry o wzorze V stosowane jako związek wyjściowy można otrzymać z trudem i tylko z niewielką wydajnością. W ten sposób 1-[(4-chloro-fenylo)fenylometylo]piperazynę o wzorze VI poddaje się reakcji z 2-chloroetoksyoctanem metylowym o wzorze VII do otrzymania odpowiedniego estru metylowego o wzorze V - po chromatografii - o wydajności niższej niż 10,6%.

W wymienionym powyżej europejskim zgłoszeniu patentowym przy opisie powyższej możliwości wspomniano o tym, że cetyryzynę można otrzymać przez hydrolizę również z amidu kwasowego o wzorze V, w którym Y oznacza, grupę aminową. Jednakże nie podano żadnego przykładu, ani danych o wydajności hydrolizy amidów kwasowych o wzorze V. Według późniejszych wiadomości (Synthesis, 1995. 766) acetamid o wzorze V poddaje się hydrolizie w kwasie solnym w temperaturze 50°C do otrzymania cetyryzyny z wydajnością 71%.

Znane są jeszcze trzy metody otrzymywania acetamidu o wzorze V. Na przykład 1-[(4-chloro-fenylo)fenylometylo]piperazynę o wzorze VI poddaje się reakcji z 2-chloroetoksy-acetamidem o wzorze VIII w obecności kwasowego czynnika wiążącego do otrzymania acetamidu o wzorze V z wydajnością 47%. Według drugiej metody {2-[4-(a-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1-ilo]}etanol o wzorze III przekształca się w sól sodową wodorkiem sodu i sól poddaje się reakcji z chloroacetamidem o wzorze IV, w którym X oznacza atom chloru, R1 i R2 oznaczają atom wodoru. Jednakże, wydajność reakcji wynosi zaledwie 11%. Według trzeciej metody, acetamid o wzorze V można również otrzymać z odpowiedniego estru metylowego o wzorze V, w którym Y oznacza grupę metoksylową, przez poddanie reakcji z amoniakiem z wydajnością 54%. Biorąc pod uwagę niską wydajność (27,8%) otrzymywania estru metylowego, całkowita wydajność jest niższa niż 15,0%. Wskutek tego, ostatnia z wymienionych znanych syntez cetyryzyny jest również nieopłacalna ekonomicznie.

Proces znany z patentu brytyjskiego nr UK-P 2 225 320 (Chem. Abstr., 113. 191395s) dąży do wyeliminowania wad powyższych znanych procesów otrzymywania cetyryzyny z {2-[4-(a-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1-ilo-]}etanolu o wzorze III, który przekształca się w sól potasową tert-butylanem potasowym. Sól potasową poddaje się reakcji z chlorooctanem sodowym do otrzymania dichlorowodorku cetyryzyny z wydajnością 48,8%. Został opisany również ulepszony proces otrzymywania {2-[4-(a-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1-ilo]}etanolu o wzorze III, według którego 1-[(4-chlorofenylo)fenylo-metylo]piperazynę o wzorze VI poddaje się reakcji z chlorohydryną etylenową z wydajnością 90,4%, całkowita wydajność syntezy w odniesieniu do pochodnej piperazyny o wzorze VI, wynosi zaledwie 48,7%.

Ostatni z wymienionych znanych procesów posiada jeszcze jedną wadę. Reakcję pochodnej etanolu o wzorze III z chlorooctanem sodowym można przeprowadzić ze względnie dopuszczalną wydajnością, jeżeli reagenty dodaje się w kilku porcjach do roztworu pochodnej etanolu o wzorze III.

PL 200 046 B1

Dodanie reagentów programuje się na podstawie ciągłego monitorowania składu mieszaniny reakcyjnej. Taka technologia jest raczej kłopotliwa, szczególnie na skalę przemysłową.

Ostatni ze znanych procesów został sprawdzony pod względem ulepszenia metody opisanej w polskim opisie patentowym nr 163 415 (Chem. Abstr., 123. 55923s), według której reakcję wykonuje się w systemie składającym się z dwóch faz, w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego i wodnego roztworu wodorotlenku sodu do otrzymania dichlorowodorku cetyryzyny z wydajnością 60%. Chociaż taka metoda jest mniej skomplikowana od metody znanej z patentu brytyjskiego nr UK-P 2 225 320, całkowita wydajność wynosi tylko do 54% jak wyliczono dla pochodnej etanolu o wzorze III, którą można otrzymać w bardziej korzystny sposób.

Kolejna metoda otrzymywania cetyryzyny znana jest z patentu brytyjskiego nr UK-P 2 225 321 (Chem. Abstr, 113. 1913961), według której 1-[(4-chloro-fenylo)fenylometylo]piperazynę o wzorze VI poddaje się reakcji z chloroetoksyacetonitrylem do otrzymania pochodnej nitrylu o wzorze IX, którą poddaje się hydrolizie do cetyryzyny w środowisku kwaśnym lub alkalicznym. W ten sposób otrzymuje się dichlorowodorek cetyryzyny z pochodnej nitrylu o wzorze IX przy całkowitej wydajności 60,5% w przypadku hydrolizy kwasowej i przy całkowitej wydajności 65,6% w przypadku hydrolizy alkalicznej.

Jednakże przy reakcji 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny o wzorze VI z chloroetoksyacetonitrylem wytwarza się pochodną nitrylu z wydajnością 86,4%, osłabiając tym samym całkowitą wydajność syntezy do odpowiednio 52,2% i 56,6%.

Należy również wziąć pod uwagę to, że według literatury [E.J. Salmi, R. Leimu i H. Kallio, Suomen Kemistilehti, 17B. 17-19 (1944)] chloroetoksyacetonitryl można otrzymać z chlorohydryny etylenowej w dwóch etapach stosując bardzo toksyczny cyjanek miedzi (I) przy całkowitej wydajności 58%.

Podsumowując to wszystko, należy dążyć do prostej metody otrzymywania dzięki procesowi znanemu z opublikowanego europejskiego zgłoszenia patentowego nr 801,064, według którego cetyryzynę otrzymuje się z 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny o wzorze VI z kwasem 2-chloroetoksyoctowym w obojętnym rozpuszczalniku w obecności czynnika wiążącego kwasy. W publikacji podano tylko jeden przykład, który nie obejmuje ani wydajności, ani danych jakościowych produktu. Co więcej, wielka wada tej metody polega na nieosiągalności kwasu 2-chloroetoksyoctowego na skalę przemysłową.

Celem wynalazku jest dostarczenie ekonomicznego procesu otrzymywania cetyryzyny, która spełni surowe wymagania jakościowe.

Istota wynalazku

Odkryto, że powyższy cel osiąga się, stosując proces otrzymywania kwasu {2-[4-(a-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}octowego o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami lub jego soli z metalem przez hydrolizę z odpowiedniego acetamidu w medium alkalicznym lub kwaśnym; i, jeżeli to pożądane, przekształcając otrzymany produkt w sól addycyjną z kwasem lub sól metalu i/lub uwalniając zasadę z soli addycyjnej z kwasem lub soli metalu, związek z wzoru II lub jego sól addycyjną z kwasem stosuje się jako acetamid; i, jeżeli to pożądane, hydrolizę przeprowadza się w obecności katalizatora przeniesienia międzyfazowego.

Wynalazek obejmuje {2-[4-(a-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamidy o wzorze II, które są nowymi związkami.

Opis korzystnych przykładów wykonania wynalazku

W procesie z wynalazku, związkiem wyjściowym jest acetamid o wzorze II lub jego sól addycyjna z kwasem utworzona z kwasem nieorganicznym lub organicznym, a związek wyjściowy poddaje się hydrolizie alkalicznej lub kwasowej w sposób znany per se, jeżeli to pożądane w obecności katalizatora przeniesienia międzyfazowego.

Jeżeli to pożądane otrzymany produkt przekształca się w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami lub sól metalu i/lub zasadę uwalnia się z jej soli addycyjnej z kwasem lub jej soli metalu w sposób znany per se.

Hydroliza {2-[4-(a-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamidów o wzorze II zachodzi nieoczekiwanie szybko i całkowicie, bez tworzenia się produktów ubocznych, w 1 - 8 godzin w zależności od rodzaju podstawnika R1 i R2. Z mieszaniny reakcyjnej, cetyryzynę lub jej dichlorowodorek można w prosty sposób oddzielić w bardzo czystej formie, która spełnia najwyższe wymagania jakościowe HPLC z European Pharmacopoeia, 3, (1997) przy 1084.

Dla eksperta zaskakujące jest, że hydroliza {2-[4-(a-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1-ilo]-etoksy}acetamidów o wzorze II przebiega tak szybko, ponieważ wiadomo z literatury, że acetamidy

PL 200 046 B1 dialkilowe są związkami trwałymi, ich hydroliza przebiega powoli i wymaga silnych warunków reakcji. Na przykład diamid N,N,N',N'-tetraetylo-5,5-dimetylo-3,7-dioksanonu hydrolizował w 3 N wodnym roztworze wodorotlenku sodu przy utrzymywaniu w temperaturze wrzenia przez 5 dni do otrzymania odpowiedniego kwasu dikarboksylowego przy wydajności 91,5% [J. Chem.' Soc. Perkin Trans. I, 1981. 741-745, Chem. Abstr., 95, 42286q (1981)]. Jednakże, po utrzymywaniu wrzenia przez 5 dni, tylko 39,8% odpowiedniej pochodnej N,N,N',N'-tetrametylu przekształcono w odpowiedni kwas dikarboksylowy, który oddzielono jako ester metylowy. Co więcej, gdy na przykład treo-10,11-dihydroksy-N,N-dimetylo-nonadekanamid utrzymywano w stanie wrzenia w etanolu z 2 N wodnym roztworem wodorotlenku sodu przez 1 godzinę, nie zaobserwowano rozkładu do formy odpowiedniego kwasu karboksylowego [J. Chem. Soc., 1961. 351-356, Chem. Abstr., 55. 12276g (1961)]. Jest to przyczyną praktyki, według której amidy karboksylowe ulegają hydrolizie do kwasu karboksylowego w stężonym alkalicznym lub raczej w stężonym kwaśnym medium w obecności azotanów [Houben-Weyl: Metoden der Organischen Chemie, Vol. 8, 432; A.R. Katritzky i in.., Comprehensive Organic Functional Grup Transformations, Vol. 5,34-36(1995)].

Korzystnie stosuje się N,N-dimetylo-{2-[4-a-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamid jako acetamid o wzorze II.

W korzystnej metodzie według wynalazku, hydrolizę {2-[4-(a-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamidów o wzorze II przeprowadza się w wodnym roztworze wodorotlenku metalu alkalicznego, korzystnie wodorotlenku sodowym lub wodorotlenku potasowym, w którym stężenie alkaliów w roztworze wynosi 2-25% wagowych, korzystnie 6-16% wagowych, odpowiednio około 12% wagowych, ogólnie w temperaturze 40-110°C, korzystnie 70-110°C, odpowiednio w temperaturze wrzenia roztworu. Po hydrolizie alkalicznej, produkt oddziela się jak następuje: mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą, zakwasza kwasem solnym do wartości pH 3,8-4,0, zasadę cetyryzyny rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym niemieszalnym z wodą, korzystnie dichlorometanem, roztwór organiczny odparowuje się do sucha pod obniżonym ciśnieniem, i pozostałą, przypominającą miód pozostałość rozpuszcza się w 5-36%, korzystnie 10-20%, odpowiednio około 16% kwasem solnym. Następnie, mieszalny z wodą rozpuszczalnik organiczny, korzystnie aceton, keton metylowoetylowy lub tetrahydrofuran dodaje się do roztworu do wykrystalizowania dichlorowodorku, lub roztwór kwasu solnego stęża się pod obniżonym ciśnieniem dopóki zawartość wody nie osiągnie 20-25% wagowych, a do stężonego roztworu dodaje się powyższy mieszalny z wodą rozpuszczalnik organiczny, i rekrystalizuje się przypominający miód dichlorowodorek cetyryzyny.

Kolejną możliwością jest to, że po zakończeniu hydrolizy i nastawieniu wartości pH do 3,8-4,0, roztwór zasady cetyryzyny w dichlorometanie ekstrahuje się korzystnie 5-30% kwasem solnym, wodny roztwór stęża się pod obniżonym ciśnieniem do zredukowania zawartości wody do 20-25% wagowych i stosuje się następnie procedurę opisaną powyżej do otrzymania dichlorowodorku cetyryzyny.

Przypominającą miód pozostałość otrzymaną po odparowaniu roztworu zasady cetyryzyny w dichlorometanie można rozpuścić w mieszalnym z wodą rozpuszczalniku organicznym, korzystnie acetonie, ketonie metyloetylowym lub tetrahydrofuranie, i następnie w ten sposób otrzymany roztwór zasady cetyryzyny w rozpuszczalniku organicznym traktuje się kwasem solnym. Kwasowy roztwór otrzymuje się w każdej z opisanych powyżej procedur otrzymania dichlorowodorku cetyryzyny.

W kolejnej korzystnej metodzie według wynalazku, hydrolizę amidu kwasowego o wzorze II przeprowadza się z wodnym roztworem kwasu nieorganicznego, korzystnie kwasu solnego lub kwasu siarkowego w temperaturze 40-110°C, korzystnie 70-110°C, odpowiednio w temperaturze wrzenia roztworu. Zazwyczaj stosuje się 2-25% wagowych, korzystnie 10-20% wagowych, odpowiednio około 15% wagowych roztworu kwasu nieorganicznego. Do oddzielenia produktu, otrzymany hydrolizat kwasowy rozcieńcza się wodą, ustala się pH na poziomie 3,8-4,0 przez dodanie wodnego roztworu wodorotlenku sodu, i następnie stosuje się procedurę opisaną w odniesieniu do hydrolizy alkalicznej.

Każdą z alkalicznych lub kwasowych hydroliz można wykonać w obecności katalizatora przeniesienia międzyfazowego; i, jeżeli to pożądane, również dodatkowego rozpuszczalnika. Jako katalizator przeniesienia międzyfazowego korzystnie można stosować halogenek tetraalkiloamonowy, korzystnie tetrabutylochlorek amonu, trójetylobenzylochlorek amonu lub trójoktylometylochlorek amonu (Aliquat 336) lub eter koronowy, korzystnie można stosować 15-korona-5 lub 18-korona-6. Dodatkowy rozpuszczalnik może być rozpuszczalnikiem organicznym mieszalnym z wodą, takim jak etanol, butanol, glikol etylenowy lub dioksan.

Jeżeli, w procesie według wynalazku, jako związek wyjściowy stosuje się sól addycyjną z kwasem acetamidu o wzorze II otrzymaną z kwasem organicznym, taki kwas organiczny krystalizuje się

PL 200 046 B1 z mieszaniny reakcyjnej po wytrąceniu produktu kwasem. W takim przypadku wytrącony kwas organiczny można oddzielić przez odsączenie przed ekstrakcją produktu z dichlorometanu do uzyskania łatwiejszego oddzielenia fazy. Jednakże, mieszaninę reakcyjną można sporządzić również bez oddzielania kwasu organicznego.

W ten sposób proces według wynalazku jest ekonomiczny, można go z łatwością przeprowadzić i dostarcza on cetyryzynę lub jej sól addycyjną z kwasem w bardzo czystej postaci.

Drugi aspekt wynalazku odnosi się do nowych pochodnych o wzorze II, w którym R1 i R2 są jak zdefiniowano powyżej, oraz do ich soli addycyjnych z kwasami utworzonymi z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Wynalazek obejmuje izomery {2-[4-(a-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamidów o wzorze II i ich mieszaniny.

We wzorze II, w definicji R1 i R2, grupa C2-4 alkilowa ewentualnie podstawiona przez grupę fenylową może posiadać prosty lub rozgałęziony łańcuch, taki jak grupa metylowa, etylowa, izopropylowa, tert-butylowa lub grupa benzylowa. Grupą C2-4 alkenylową jest na przykład grupa allilowa lub grupa metyloallilowa.

Korzystnym związkiem o wzorze II jest (RS)-N,N-dimetylo-{2-[4-(a-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1 -iio]etoksy}acetamid.

{2-[4-(a-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamid o wzorze II otrzymuje się poddając reakcji sól metalu alkalicznego {2-[4-(a-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1-ilo]}etanolu o wzorze III z 2-haloacetamidem o wzorze IV, w którym R1 i R2 są jak zdefiniowano w odniesieniu do wzoru II, X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, w aprotycznym rozpuszczalniku organicznym; i, jeżeli to pożądane, przekształcając otrzymaną zasadę o wzorze II w sól addycyjną z kwasem nieorganicznym lub kwasem organicznym lub uwalniając zasadę z jego soli addycyjnej z kwasem.

Reakcję przeprowadza się w temperaturze reakcji, która nie jest wyższa niż 120°C, korzystnie w temperaturze 60-90°C.

Sól metalu alkalicznego (2-[4-(a-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1-ilo]}etanolu o wzorze III otrzymuje się w obojętnym aprotycznym rozpuszczalniku stosując alkaliczny wodorek metalu, amidek lub alkoholan, korzystnie wodorek sodu, amidek sodu lub metanolan sodu. Obojętnym aprotycznym rozpuszczalnikiem jest organiczny aprotyczny rozpuszczalnik obojętny dla reakcji, korzystnie benzen, toluen, ksylen lub N,N-dimetyloformamid.

Nowe {2-[4-(a-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy-acetamidy o wzorze II oddziela się z mieszaniny reakcyjnej w sposób znany per se. Według korzystnej metody, związek o wzorze II poddaje się rozdzieleniu pomiędzy wodę i niemieszalny z wodą rozpuszczalnik organiczny, fazy rozdziela się, i fazę organiczną zawierającą związek o wzorze II odparowuje się.

Według szczególnie korzystnej metody odseparowania, podczas powyższej dystrybucji związku o wzorze II pomiędzy wodę i niemieszalny z wodą rozpuszczalnik organiczny zanieczyszczenia usuwa się z roztworu organicznego przez ustalenie pH do wartości 6,2-6,7, korzystnie około 6,4 wodnym roztworem kwasu nieorganicznego lub kwasu organicznego, korzystnie kwasu solnego, wykonując ekstrakcję i oddzielenie faz. Następnie dodaje się kolejną porcję wody do roztworu organicznego, ustala się pH na poziomie około 4 przez dodanie wodnego roztworu kwasu, przekształcając w ten sposób produkt w jego sól addycyjną z kwasem, który rozpuszcza się w fazie wodnej. Po oddzieleniu faz, zasadę uwalnia się alkaliami, korzystnie wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje ponownie niemieszalnym z wodą rozpuszczalnikiem organicznym, korzystnie dichlorometanem. Po odparowaniu roztworu, pozostałość rozpuszcza się w niższym alkanolu, korzystnie izopropanolu, i otrzymany roztwór traktuje się alkanolem zawierającym chlorowodór, korzystnie izopropanolem zawierającym chlorowodór do otrzymania dichlorowodorku, który wytrąca się w formie krystalicznej przez dodanie rozpuszczalnika, który nie rozpuszcza produktu, korzystnie w ketonie di(niższo-alkilowym), odpowiednio - w acetonie.

Według innej korzystnej metody oddzielenia dichlorowodorku acetamidu o wzorze II, po odparowaniu roztworu zasady w rozpuszczalniku organicznym, pozostałość rozpuszcza się w zimnym kwasie solnym, wodę oddestylowuje się pod obniżonym ciśnieniem, i dodaje się do pozostałości keton di(niższo-alkilowy), korzystnie aceton, do wykrystalizowania dichlorowodorku.

W ten sposób otrzymuje się acetamid o wzorze II w bardzo czystej postaci, która jest odpowiednia do otrzymywania czystej cetyryzyny.

{2-[4-(a-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1-ilo]}etanol o wzorze III stosowany jako związek wyjściowy do otrzymywania acetamidu o wzorze II jest znany w literaturze od dłuższego czasu [H. Morren

PL 200 046 B1 i in.., Belg. Chem. Industrie, XIX. 1176-1185 (1954), Chem. Abstr., 53, 2240e (1959)]. Do otrzymywania bardzo czystej cetyryzyny szczególnie korzystnie stosuje się monohydrat dichlorowodorku {2-[4-(a-fenylo-p-chlorobenzyl)piperazyno-1-ilo]}etanolu [temperatura topnienia: 196-205°C (z rozkładem), zawartość wody (według Karla Fischera): 4,6%].

2-haloacetamidy o wzorze IV są również znane z literatury [W.E. Weaver i W.M. Whaley, J. Amer. Chem. Soc., 69, 516 (1947); J. Kasprzyk i in., J. Heterocycl. Chem., 30, 119 (1993)] i możliwe do łatwego otrzymania metodą opisaną w odpowiednich powyższych odniesieniach.

Wynalazek jest dalej objaśniony w następujących przykładach:

Otrzymywanie {2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamidów o wzorze II

P r z y k ł a d 1

Dichlorowodorek (RS)-N,N-dimetylo-{2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-llo]etoksy}acetamidu

Do roztworu 99,3 g (0,3 mola) (RS)-{2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]}etanolu w 500 ml toluenu dodaje się 25,8 g (0,33 mola) 50% zawiesiny amidku sodu w toluenie w temperaturze 25°C w strumieniu azotu. Mieszaninę reakcyjną umieszcza się w kąpieli olejowej podgrzanej do temperatury 105°C i poddaje reakcji przez 3 godziny. Podczas reakcji wewnętrzna temperatura mieszaniny reakcyjnej pozostaje na poziomie 80-85°C. Następnie mieszaninę reakcyjną schładza się do 40°C, dodaje się do niej kroplami 40,1 g (0,33 mola) N,N-dimetylo-2-chloro-acetamidu, i miesza w temperaturze 50°C przez następne 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 120 g pokruszonego lodu, i ustala się pH na poziomie 6,4 przez dodanie 8 ml stężonego kwasu solnego. Fazy rozdziela się, do fazy toluenu dodaje się 150 ml wody i ustala się pH mieszaniny na poziomie 4 przez dodanie około 21 ml stężonego kwasu solnego. Fazę wodną oddziela się, dodaje się do niej 300 ml dichlorometanu, i ustala się pH na poziomie pomiędzy wartościami 7-8 przez dodanie około 28 ml (0,28 mola) 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Fazę organiczną oddziela się, ekstrahuje 40 ml stężonego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy ponad bezwodnym siarczkiem magnezu, odsącza i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Przypominającą miód pozostałość (124 g, 99 %) rozpuszcza się w 50 ml izopropanolu i do otrzymanego roztworu dodaje się kroplami w temperaturze pokojowej mieszając 90 ml izopropanolu zawierającego 25% wagowych chlorowodoru. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się przy intensywnym mieszaniu 1000 ml acetonu i mieszaninę miesza się przez kolejną godzinę. Wytrącone kryształy odsącza się, przemywa 3 razy stosując 50 ml acetonu za każdym razem, a następnie 100 ml eteru diizopropylowego.

W ten sposób otrzymuje się 120 g (81,8%) dichlorowodorku (RS)-N,N-dimetylo-{2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamidu, temperatura topnienia: 182-190°C. Dane spektralne zasady:

IR(KBr):v C=O 1658 cm'¹.

NMR (CDCb): δ ppm 2,41 (bs, 4H, piperazyna 3,5-NCH2), 2,53 (t, J=5,8 Hz, 4H, piperazyna 2,6-NCH2), 2,62 (t, J=7,0 Hz, 2H, etoksy NCH2), 2,92 i 2,98 (podwójne s, 2x3H, NCH3), 3,63 (t, J=7,0 Hz, 2H, etoksy OCH2), 4,14 (s, 2H, COCH2), 4,20 (s, 1H, CH), 7,15-7,37 (m, 9H, ArH).

P r z y k ł a d 2

Dichlorowodorek (RS)-N.N-dimetylo-{2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamidu

Stosuje się procedurę opisaną w przykładzie 1 z tą różnicą, że przypominającą miód pozostałość zasady rozpuszcza się w 100 ml 20% kwasu solnego, otrzymany roztwór zatęża się w temperaturze 10-20°C pod obniżonym ciśnieniem dopóki zawartość wody nie zredukuje się do około 5%, pozostałość rozpuszcza się w 100 ml izopropanolu, do otrzymanego roztworu dodaje się 1000 ml acetonu, i ponownie stosuje się procedurę z przykładu 1. W ten sposób otrzymuje się 110 g (76,4%) tytułowego związku, temperatura topnienia: 184-189°C.

P r z y k ł a d 3

Dichlorowodorek ^^S»)-NNI-dm^^ty<k)-{2’-4^-(ot-f^ny<k)-p-<3tlkrro-t^^ri^y<k))Fip^^^^^y^r^o-'l -llo]etoksy}acetamidu

Procedurę opisaną w przykładzie 1 stosuje się z tą różnicą, że przypominającą miód pozostałość rozpuszcza się w 30 ml metanolu i do otrzymanego roztworu dodaje się 80 ml metanolu zawierającego 27% chlorowodoru, następnie dichlorowodorek oddziela się jak opisano w przykładzie 1. W ten sposób otrzymuje się 108,9 g (75,6%) tytułowego związku, temperatura topnienia: 185-190°C.

PL 200 046 B1

P r z y k ł a d 4

Dichlorowodorek (RS)-N,N-dimetylo-{2-[4-(a-fenylo-p-chloro>-benzylo)piperazyno-1-llo]etoksy}acetamidu

126,8 g (0,3 mola) monohydratu dichlorowodorku (RS)-{2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]}etanolu rozpuszcza się w 300 ml wody i do otrzymanego roztworu dodaje się 100 g pokruszonego lodu. Do otrzymanego roztworu dodaje się 200 ml toluenu i ustala się pH na poziomie 8 przez dodanie około 60 ml 40% wagowych wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Fazy rozdziela się, fazę wodną ekstrahuje się 50 ml toluenu. Połączone roztwory toluenu przemywa się 50 ml stężonym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy ponad bezwodnym siarczkiem magnezu i odsącza, następnie stosuje się procedurę opisaną w przykładzie 1.

W ten sposób otrzymuje się 129,2 g (88,1%) tytułowego związku, temperatura topnienia: 185-190°C. Czystość około 99,6% określa się przez HPLC.

P r z y k ł a d 5

Fumaran (RS)-N,N-dimetylo-{2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamidu

Procedurę z przykładu 1 stosuje się z tą różnicą, że reakcję przeprowadza się w skali 0,025 mola, przypominającą miód zasadę (10,3 g, 98%) rozpuszcza się w 10 ml izopropanolu, do otrzymanego roztworu dodaje się 2,9 g (0,024 mola) kwasu fumarowego, i mieszaninę podgrzewa się do rozpuszczenia. Do gorącego roztworu dodaje się 40 ml octanu etylu i pozwala się, aby produkt skrystalizował. Po schłodzeniu kryształy odsącza się i przemywa octanem etylu. W ten sposób otrzymuje się 11,2 g (84,0%) tytułowego związku, temperatura topnienia: 138-141°C.

P r z y k ł a d 6 (RS)-N,N-dietylo-{2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamid

Procedurę opisaną w przykładzie 1 stosuje się z tą różnicą, że reakcję przeprowadza się w skali 0,025 mola, i zamiast N,N-dimetylo-2-chloroacetamidu stosuje się 4,11 g (0,0275 mola) N,N-dietylo-2-chloroacetamidu. Podczas obróbki mieszaniny reakcyjnej, przypominającą miód zasadę (9,98 g, 89,9%) nie przekształca się w dichlorowodorek, lecz oczyszcza przy pomocy chromatografii na kolumnie żelu krzemionkowego, którą eluuje się chloroformem zawierającym 1-10% metanolu przez ciągłe zwiększanie polarności mieszaniny.

W ten sposób otrzymuje się 9,16 g (82,5%) tytułowego związku jako bladożółtego, przypominającego miód produktu. Rf=0,45 (płytka Kieselgel Merc, chloroform: metanol = 9:1).

IR(KBr): ν C=O 1646 cm'¹.

NMR (CDCh): δ ppm 1,10 i 1,15 (podwójne t, J=7,0 Hz, 2x3H, CH3), 2,42 (bs, 4H, piperazyna 3,5-NCH2), 2,54 (bs, 4H, piperazyna 2,6-NCH2), 3,30 i 3,33 (podwójne m, 2x2H, etyl NCH2), 3,65 (t, J=5,9 Hz, 2H, etoksy OCH2), 4,14 (s, 2H, COCH2), 4,20 (s, 1H, CH), 7,17-7,37 (m, 9H, ArH).

P r z y k ł a d 7 (RS)-N,N-diallilo-{2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamid

Procedurę z przykładu 3 stosuje się z tą różnicą, że zamiast N,N-dietylo-2-chloroacetamidu stosuje się 4,77 g (0,0275 mola) N,N-diallilo-2-chloroacetamidu. Przypominającą miód zasadę (10,5 g, 89%) otrzymaną na zakończenie obróbki mieszaniny reakcyjnej oczyszcza się w chromatografii na kolumnie żelu krzemionkowego stosując mieszaninę chloroformu i 2% metanolu jako płynu wymywającego.

W ten sposób otrzymuje się 9,45 g (80,1%) tytułowego związku jako bladożółtego przypominającego miód produktu. Rf = 0,5 (płytka Kieselgel Merck, chloroform : metanol = 9:1).

IR(KBr): ν C=O 1657 cm^_1

NMR (CDCh): δ 2,42 (bs, 4H, piperazyna 3,5-NCH2), 2,53 (bs, 4H, piperazyna 2,6-NCH2), 2,62 (t, J=5,8 Hz), 2H, etoksy NCH2), 3,65 (t, J=5,8 Hz, 2H, etoksy OCH2), 3,86 (t, J=5,8 Hz), 2H, NCH2), 3,96 (t, J=5,8 Hz), 2H, NCH2), 4,15 (s, 2H, COCH2), 4,20 (s, 1H, CH), 5,16 (m, 4H, CCH2), 5,72 (m, 2H, CH), 7,17-7,38 (m, 9H, ArH).

P r z y k ł a d 8 (RS)-{2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetylo morfolid

Procedurę opisaną w przykładzie 1 stosuje się z tą różnicą, że reakcję przeprowadza się w skali 0,05 mola, i zamiast N,N-dimetylo-2-chloroacetamidu stosuje się 8,9 g (0,05 mola) chloroacetylo morfolidu. Przypominającą miód zasadę (10,4 g, 45,4%) otrzymaną po opracowaniu mieszaniny reakcyjnej oczyszcza się w chromatografii na kolumnie żelu krzemionkowego stosując mieszaninę octanu etylu i 10% metanolu jako środka wymywającego.

PL 200 046 B1

W ten sposób otrzymuje się 8,3 g (36,2%) tytułowego związku w postaci oleistego produktu. Rf = 0,35 (płytka Kieselgel Merck, chloroform:metanol=9:1).

IR(KBr): ν C=O 1655 cm'¹.

NMR (CDCh): δ 2,41 (bs, 4H, piperazyna 3,5-NCH2), 2,53 (bs, 4H, piperazyna 2,6-NCH2), 2,61 (t, J=5,6 Hz, 2H, etoksy NCH2), 3,50 (m, 4H, morfolino NCH2), 3,57 (m, 4H, morfolino OCH2), 3,62 (t, J=5,6 Hz, 2H, etoksy OCH2), 4,13 (s, 2H, 24 COCH2), 4,20 (s, 1H, CH), 7,16-7,36 (m, 9H, ArH).

P r z y k ł a d 9 (RS)-N,N-dicykloheksylo-{2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamid

Procedurę opisaną w przykładzie 1 stosuje się z tą różnicą, że reakcję przeprowadza się w skali 0,02 mola, i zamiast N,N-dimetylo-2-chloroacetamidu stosuje się 5,2 g (0,02 mola) N,N-dicykloheksylo-2-chloroacetamidu. W ten sposób otrzymuje się 9,8 g (88,9%) tytułowego związku w postaci przypominającego miód produktu. Czystość: 99% określa się przez HPLC.

IR(KBr): ν C=O 1656 cm^_1.

NMR (CDCh): δ 1,23 (m, 4H, cykloheksyl 4-CH2), 1,46-1,78 (m, 16H, cykloheksyl 2,3,5,6-CH2), 2,45 (bs, 4H, piperazyna 3,5-NCH2), 2,59 (bs, 4H, piperazyna 2,6-NCH2), 2,67 (m, 2H, etoksy NCH2), 3,48 (m, 2H, cykloheksyl CH), 3,67 (m, 2H, etoksy OCH2), 4,08 (s, 2H, COCH2), 4,21 (s, 1H, CH), 7,17-7,36 (m, 9H, ArH).

P r z y k ł a d 10

Dimaleinian (RS)-N,N-dicykloheksylo-{2-[4-(5-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamidu

1,1 g przypominającej miód zasady otrzymanej jak opisano w przykładzie 9 rozpuszcza się w 3 ml izopropanolu, do otrzymanego roztworu dodaje się w temperaturze pokojowej roztwór 0,23 g kwas maleinowy w 2 ml izopropanolu i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Wytrącone kryształy odsącza się i przemywa niewielką ilością izopropanolu.

W ten sposób otrzymuje się 0,81 g (60,8%) tytułowego produktu, temperatura topnienia: 149-152°C. Czystość: 99,6% wyznaczona przez HPLC.

P r z y k ł a d 11 (RS)-N,N-dibenzylo- {2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamid

Stosuje się procedurę opisaną w przykładzie 1 z wyjątkiem tego, że reakcję przeprowadza się w skali 0,05 mola i zamiast N,N-dimetylo-2-chloroacetamidu stosuje się 13,7 g (0,05 mola) N,N-dibenzylo-2-chloroacetamidu. Przypominającą miód zasadę (25,1 g, 88,5%) otrzymaną po opracowaniu mieszaniny reakcyjnej oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, którą eluuje się mieszaninami octanu etylu i n-heksanu przez ciągłe wzmacnianie polarności mieszaniny.

W ten sposób otrzymuje się 17,0 g (57%) tytułowego związku w postaci przypominającego miód produktu. Rf = 0,7 (płytka Kieselgel Merck, etyl acetate : metanol = 1:1).

IR(KBr): ν C=O 1654 cm^_1

NMR (CDCh): δ 2,35 (bs, 4H, piperazyna 3,5-NCH2), 2,49 (bs, 4H, piperazyna 2,6-NCH2), 2,59 (t, J=5,5 Hz, 2H, etoksy NCH2), 3,68 (t, J=5,5 Hz, 2H, etoksy OCH2), 4,16 (s, 1H, CH), 4,25 (s, 2H, COCH2), 4,43 (s, 2H, PhCH2), 4,55 (s, 2H, PhCH2), 7,16-7,37 (m, 9H, ArH).

P r z y k ł a d 12

Do roztworu 99,3 g (0,3 mola) (RS)-{2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]}etanolu w 500 ml toluenu dodaje się w temperaturze 25°C i pod strumieniem azotu 17,8 g (0,33 mola) metanolanu sodu przy intensywnym mieszaniu. Mieszaninę reakcyjną podgrzewa się do temperatury wrzenia i oddestylowuje się 200 ml rozpuszczalnika, następnie dodaje się 500 ml absolutnego toluenu w tym samym tempie, w jakim przebiega destylacja, w ten sposób utrzymując poziom mieszaniny reakcyjnej pomiędzy 250-350 ml. Po końcowym dodaniu toluenu w destylacie nie powinno się wykryć metanolu. Podgrzewanie mieszaniny reakcyjnej kończy się, dodaje się 200 ml absolutnego toluenu, temperaturę mieszaniny ustala się na poziomie 40°C i dodaje się kroplami 40,1 g (0,33 mola) N,N-dimetylo-2-chloro-acetamidu i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 50°C przez następne 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną opracowuje się jak opisano w przykładzie 1.

W ten sposób otrzymuje się 120 g (81,8%) dichlorowodorku (RS)-N,N-dimetylo-{2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamidu o czystości, która jest identyczna z czystością produktu z przykładu 1.

PL 200 046 B1

Otrzymywanie kwasu (2-[4-{a-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}octowego z wzoru I

P r z y k ł a d 13

Dichlorowodorek kwasu (RS)-{2-[4-{a-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1 -ilo]etoksy}octowego

Do roztworu 97,8 g (0,2 mola) dichlorowodorku (RS)-N,N-dimetylo-{2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamidu w 340 ml wody dodaje się mieszając roztwór 80 g (2,0 mole) wodorotlenku sodu w 200 ml wody, i zawiesinę utrzymuje się w stanie wrzenia przez 2,5 godziny, wprowadzając azot przy pomocy bełkotki. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia do temperatury 40°C, rozcieńcza 500 ml wody, zakwasza do pH 3,8 przez dodanie 120 ml stężonego kwas solny i ekstrahuje 400 ml dichlorometanu, następnie 200 ml dichlorometanu. Połączone fazy organiczne odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza się w 50 ml wody, zakwasza przez dodanie 24 ml stężonego kwas solnego i odparowuje do suchości pod obniżonym ciśnieniem. Gęstą oleistą pozostałość rozpuszcza się w 50 ml acetonu, do otrzymanego roztworu dodaje się następnie 550 ml acetonu i mieszaninę miesza się przez 1 godzinę. Wytrącony krystaliczny produkt odsącza się, przemywa acetonem, następnie eterem dietylowym i suszy pod obniżonym ciśnieniem.

W ten sposób otrzymuje się 74,3 g (80,5%) czystego tytułowego związku, temperatura topnienia: 226-228°C. Czystość produktu odpowiada wymaganiom jakościowym podanym w Eur. Pharm., 3,1997, 1084.

P r z y k ł a d 14

Dichlorowodorek kwasu (RS)-{2-[4-(a-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1 -ilo]etoksy}octowego

Procedurę opisaną w przykładzie 13 stosuje się z tą różnicą, że zamiast dichlorowodorku (RS)-N,N-dimetylo-{2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamidu używa się 83,2 g (0,2 mola) zasady (RS)-N,N-dimetylo-{2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1 -ilo]etoksy}acetamidu. W ten sposób otrzymuje się 75,0 g (81,3%) tytułowego związku, temperatura topnienia: 225-228°C. Czystość produktu odpowiada wymaganiom jakościowym podanym w Eur. Pharm., 3,1997,1084.

P r z y k ł a d 15

Procedurę opisaną w przykładzie 13 stosuje się z tą różnicą, że zamiast dichlorowodorku (RS)-N,N-dimetylo-{2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamidu stosuje się 106,4 g (0,2 mola) fumaranu (RS)-N,N-dimetylo-{2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamidu, i po ustaleniu pH mieszaniny reakcyjnej na 3,8, wytrącony kwas fumarowy odsącza się do umożliwienia ekstrakcji dichlorometanem. W ten sposób otrzymuje się 71,8 g (77,8%) tytułowego związku, temperatura topnienia: 225-228°C. Czystość produktu odpowiada wymaganiom jakościowym podanym w Eur. Pharm., 3,1997,1084.

P r z y k ł a d 16

Procedurę opisaną w przykładzie 14 stosuje się z tą różnicą, że zamiast (RS)-N,N-dimetylo-{2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamidu stosuje się 104,4 g (0,2 mola) (RS)-N,N-dietylo-{2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamidu, jako dodatkowy rozpuszczalnik stosuje się 100 ml dioksanu i podczas hydrolizy alkalicznej mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w stanie wrzenia przez 4 godziny. W ten sposób otrzymuje się 69,1 g (74,9%) tytułowego związku, temperatura topnienia: 225-228°C. Czystość produktu odpowiada wymaganiom jakościowym podanym w Eur. Pharm., 3,1997,1084.

P r z y k ł a d 17

Procedurę opisaną w przykładzie 14 stosuje się z tą różnicą, że zamiast (RS)-N,N-dimetylo-{2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamidu stosuje się 110,0 g (0,2 mola) (RS)-N,N-diallilo-{2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamidu, stosuje się jako dodatkowy rozpuszczalnik 100 ml dioksanu i podczas hydrolizy alkalicznej mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w stanie wrzenia przez 10 godzin. W ten sposób otrzymuje się 64,0 g (69,3%) tytułowego związku, temperatura topnienia: 225-228°C. Czystość produktu odpowiada wymaganiom jakościowym podanym w Eur. Pharm., 3,1997,1084.

P r z y k ł a d 18

Procedurę opisaną w przykładzie 14 stosuje się z tą różnicą, że zamiast (RS)-N,N-dimetylo-{2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamidu stosuje się 107,7 g (0,2 mola) (RS)-{2-[4-(a-fenylo-p-chlorobenzylo)-piperazyno-1-ilo]etoksy}acetylo morfolidu i hydrolizę prowadzi się

PL 200 046 B1 przez 5 godzin przy utrzymywaniu stanu wrzenia. W ten sposób otrzymuje się 72,4 g (78,4%) tytułowego związku, temperatura topnienia: 225-228°C. Czystość produktu odpowiada wymaganiom jakościowym podanym w Eur. Pharm., 3,1997, 1084.

P r z y k ł a d 19

Dichlorowodorek kwasu (RS)-{2-[4-(a-fenylo-p-chlorobenzyl)piperazyno-1-ilo]etoksy}octowego Procedurę opisaną w przykładzie 13 stosuje się z tą różnicą, że po zakończeniu hydrolizy mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 3500 ml wody, ekstrahuje 600 ml octanu etylu i 200 ml eteru diizopropylowego, pozostałości rozpuszczalników organicznych usuwa się z wodnego roztworu pod obniżonym ciśnieniem i kontynuuje się procedurę z przykładu 13. W ten sposób otrzymuje się 68,1 g (73,8%) tytułowego związku, temperatura topnienia: 226-228°C. Czystość produktu odpowiada wymaganiom jakościowym podanym w Eur. Pharm., 3, 1997, 1084.

P r z y k ł a d 20

Dichlorowodorek kwasu (RS)-{2-[4-(a-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}octowego Procedurę opisaną w przykładzie 13 stosuje się z tą różnicą, że, po za kończeniu hydrolizy mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 3500 ml wody, schładza do temperatury 0°C, wytrąconej krystalicznej soli sodowej cetyryzyny pozwala się osiadać przez 1 godzinę, odsącza, następnie rozpuszcza w 1000 ml wody, ustala się pH na poziomie 3,8 przez dodanie kwasu solnego, następnie kontynuuje się procedurę z przykładu 13. W ten sposób otrzymuje się 65,7 g (71,2%) tytułowego związku. Czystość produktu odpowiada wymaganiom jakościowym podanym w Eur. Pharm., 3,1997,1084.

P r z y k ł a d 21

Dichlorowodorek kwasu (RS)-{2-[4-(a-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1 -ilo]etoksy}octowego Procedurę opisaną w przykładzie 13 stosuje się z tą różnicą, że hydrolizę przeprowadza się z 170 ml (2,0 mole) stężonego kwasu solnego, i pod koniec hydrolizy ustala się pH mieszaniny reakcyjnej na pożądanym poziomie 3,8 przy pomocy około 270 ml 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. W ten sposób otrzymuje się 70,6 g (76,5%) tytułowego związku, temperatura topnienia: 225-228°C. Czystość produktu odpowiada wymaganiom jakościowym podanym w Eur. Pharm., 3,1997,1084.

P r z y k ł a d 22

Dichlorowodorek kwasu (RS)-{2-[4-(a-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1 -ilo]etoksy}octowego Procedurę opisaną w przykładzie 13 stosuje się z tą różnicą, że hydrolizę przeprowadza się z 170 ml (0,9 mola) 50% kwasu siarkowego, i na zakończenie hydrolizy ustala się pH mieszaniny reakcyjnej na pożądanym poziomie 3,8 przy pomocy około 260 ml 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. W ten sposób otrzymuje się 67,3 g (72,9%) tytułowego związku, temperatura topnienia: 225-228°C. Czystość produktu odpowiada wymaganiom jakościowym podanym w Eur. Pharm., 3,1997, 1084.

P r z y k ł a d 23

Dichlorowodorek kwasu (RS)-{2-[4-(a-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1 -ilo]etoksy}octowego Procedurę opisaną w przykładzie 13 stosuje się z tą różnicą, że oprócz wodnego roztworu wodorotlenku sodu do mieszaniny reakcyjnej dodaje się również 2 g Aliquatu 336 (chlorku trójoktylometyloamoniowego). W ten sposób otrzymuje się 74,9 g (81,2%) tytułowego związku, temperatura topnienia: 226-228°C. Czystość produktu odpowiada wymaganiom jakościowym podanym w Eur. Pharm., 3,1997,1084.

P r z y k ł a d 24

Dichlorowodorek kwasu (RS)-{2-[4-(a-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1 -ilo]etoksy}octowego Procedurę opisaną w przykładzie 13 stosuje się z tą różnicą, że oprócz wodnego roztworu wodorotlenku sodu do mieszaniny reakcyjnej dodaje się również 1 g 15-korona-5 (1,4,7,10,13-pentaoksacyklo-pentadekanu. W ten sposób otrzymuje się 76,1 g (82,5%) tytułowego związku, temperatura topnienia: 226-228°C. Czystość produktu odpowiada wymaganiom jakościowym podanym w Eur. Pharm., 3,1997,1084.

P r z y k ł a d 25

Dichlorowodorek kwasu (RS)-{2-[4-(a-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1 -ilo]etoksy}octowego Procedurę opisaną w przykładzie 13 stosuje się z tą różnicą, że hydrolizę przeprowadza się z 280 ml 40% wodnego roztworu wodorotlenku potasu. W ten sposób otrzymuje się 75,0 g (81,3%) tytułowego związku, temperatura topnienia: 226-228°C. Czystość produktu odpowiada wymaganiom jakościowym podanym w Eur. Pharm., 3,1997, 1084.

Claims

1. Proces otrzymywania kwasu (2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy)octowego o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami lub jego soli metalu poprzez hydrolizowanie z odpowiedniego acetamidu w medium alkalicznym lub kwaśnym; i, jeżeli to pożądane, przekształcenie otrzymanego produkt w sól addycyjną z kwasem lub sól metalu i/lub uwolnienie zasady z soli addycyjnej z kwasem lub soli metalu, znamienny tym, że jako acetamid stosuje się (2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamid o wzorze (II), w którym Rt i R2 oznaczają niezależnie grupę C1.4 alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę fenylową, grupę C2-4 alkenylową lub grupę cykloheksylową, lub Ri i R2 tworzą wspólnie z sąsiednim atomem azotu grupę morfolinową, lub jego sól addycyjną z kwasem; i, jeżeli to pożądane, hydrolizę przeprowadza się w obecności katalizatora przeniesienia międzyfazowego.

2. Proces według zastrz. 1, znamienny tym, że {2-[4-(a -fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamidem o wzorze (II) jest (RS)-N,N-dimetylo-{2-[4-(a -fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1 -ilo]etoksy}acetamidem.

3. {2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamid o wzorze (II), w którym Rt i R2 są jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jego sól addycyjna z kwasem.

4. Acetamid o wzorze (II) według zastrz. 3, którym jest (RS)-N,N-dimetylo-{2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamid, i jego sól addycyjna z kwasem.

5. Proces otrzymywania {2-[4-(a-fenylo-p-chloro-benzylo)piperazyno-1-ilo]etoksy}acetamidu o wzorze (II), w którym Ri i R2 są jak zdefiniowano w zastrz. 1, lub jego soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, że sól metalu alkalicznego {2-[4-(a-fenylo-p-chlorobenzylo)piperazyno-1-ilo]}etanolu o wzorze (III) poddaje się reakcji z 2-haloacetamidem o wzorze (IV), w którym Ri i R2 są jak zdefiniowano powyżej, X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru; i, jeżeli to pożądane, otrzymaną zasadę o wzorze (II) przekształca się w sól addycyjną z kwasem nieorganicznym lub organicznym, lub zasadę uwalnia się z jego soli addycyjnej z kwasem.