CN117209454A - 一种左西替利嗪钠新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种左西替利嗪钠晶型化合物及其制备方法，属于医药技术领域。本发明涉及一种左西替利嗪钠的晶型化合物及其制备方法。通过本方法制备的左西替利嗪钠晶型化合物具有很好除杂效果，能得到高纯度的晶型，纯度达到99.9%以上，经成盐酸盐后可以得到高纯度的盐酸左西替利嗪，避免了杂质引起的质量问题，保证了制剂产品与原研产品临床效果的一致性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种左西替利嗪钠晶型A的制备方法。
背景技术
盐酸左西替利嗪（Levocetirizine Dihydrochloride，如式Ⅰ所示），中文化学名称为R-(-)2-[2-[4-[4-(氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二盐酸盐，分子式为C21H25ClN2O3·2HCl，CAS号为130018-87-0，盐酸左西替利嗪分子结构式如下：
盐酸左西替利嗪能够阻断组胺受体，其功能效应是通过对H1受体选择性的抑制作用而介导的，不阻止组胺从巨大细胞中的实际释放，但阻止其与受体结合。反过来又可阻止其他过敏化学物质的释放，增强这一区域的血液供应量，缓解花粉病典型症状，减轻季节性和常年性过敏性鼻炎相关的症状，治疗慢性特发性荨麻疹的单纯性皮肤表现。
左西替利嗪钠（Levocetirizine sodium，如式Ⅱ所示）， 中文化学名称为R-(-)2-[2-[4-[4-(氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸钠，分子式为C21H24ClN2NaO3，左西替利嗪钠分子结构式如下：
左西替利嗪钠不是原料药，目前为盐酸左西替利嗪合成过程中的一个关键中间体，目前文献没有报道左西替利嗪钠晶型的制备，专利US10148704中报道了西替利嗪甲酯用氢氧化钠水溶液水解低温析出西替利嗪钠，过滤，西替利嗪钠直接用于合成盐酸西替利嗪，并没有对西替利嗪钠进行进一步的研究。我公司利用左西替利嗪甲酯重复US10148704水解工艺，得到左西替利嗪钠固体，经低温冷冻干燥得到左西替利嗪钠固体，此工艺得到的左西替利嗪钠固体经XRD粉末衍射发现几乎没有衍射峰，为无定型（见附图1），且除杂效果较差。无定型的左西替利嗪钠稳定性较差，放置1~2天由白色粉末固体变为淡黄色固体。因此，如果可以找到一种制备晶型的左西替利嗪钠，不仅可以除杂效果好，得到高纯度的西替利嗪钠，为开拓西替利嗪钠潜在的药用价值提供原料，而且还可以为国内外盐酸左西替利嗪制剂产品提供优质的原料药。
专利WO2012101475也公开了左西替利嗪的制备方法，通过化合物III与2-氯乙酸钠在5-10℃条件下搅拌2个小时，加入乙酸乙酯萃取浓缩得到左西替利嗪油状物，直接用于下一步制备盐酸左西替利嗪，收率只有71%。重复其方法制备得到的左西替利嗪经HPLC检测，主成分才只有80.12%。
发明内容
解决的技术问题：本发明开发了一种新的左西替利嗪钠晶型，解决了长时间放置颜色变黄的问题，同时也解决了该制备左西替利嗪钠收率和纯度的问题，提高了收率和纯度，为进一步制备盐酸左西替利嗪提供了物料支持，也将大大提高工业化生产，减少除杂的麻烦。
本发明的一种内容包括左西替利嗪钠新晶型。
一种左西替利嗪钠晶型化合物，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为3.2±0.2º、3.6±0.2º、6.3±0.2º、15.8±0.2º、16.2±0.2º、18.9±0.2º、21.8±0.2º、28.6±0.2º位置有特征峰。
进一步地，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为3.2±0.2º、3.6±0.2º、6.3±0.2º、7.1±0.2º、13.7±0.2º、15.8±0.2º、16.2±0.2º、18.9±0.2º、21.8±0.2º、22.1±0.2º、22.6±0.2º、25.4±0.2º、28.6±0.2º位置有特征峰。
更进一步地，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为3.2±0.2º、3.6±0.2º、6.3±0.2º、6.6±0.2º、7.1±0.2º、9.5±0.2º、10.5±0.2º、12.6±0.2º、13.7±0.2º、14.6±0.2º、15.8±0.2º、16.2±0.2º、17.5±0.2º、18.9±0.2º、20.3±0.2º、21.8±0.2º、22.1±0.2º、22.6±0.2º、25.4±0.2º、27.8±0.2º、28.6±0.2º位置有特征峰。
本发明的另一种内容涉及该新晶型的制备方法。
左西替利嗪钠新晶型化合物（命名为晶型A）的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将如式（Ⅰ）所示盐酸左西替利嗪溶于水和有机溶剂B，加入无机碱C，于0~80℃保温反应1~30h。
（2）加入碱D，降温至0~30℃，养晶至固体析出，在此温度下继续保温析晶1~30h，然后进行过滤，用水洗涤滤饼并进行冷冻干燥，得到高纯度左西替利嗪钠晶型A固体。
进一步地所述的步骤（1）的有机溶剂B为四氢呋喃、丙酮、丁酮中的一种；优选为丙酮。
进一步地所述的步骤（1）的无机碱C为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种；优选为氢氧化钠。
进一步地所述的步骤（1）的式（Ⅰ）与无机碱C投料物质量的比位1.0:3.5~5.5。
进一步地所述的步骤（1）的反应温度为0~80℃；优选为50~60℃。
进一步地所述的步骤（2）的式（Ⅰ）与碱D投料的质量比为1.0:0.3~1.0。
进一步地所述的步骤（2）的碱D为氨水、甲胺、乙胺中的一种；优选为氨水。
进一步地所述的步骤（2）的析晶温度为0~30℃；优选为0~5℃。
有益效果
本发明提供了一种左西替利嗪钠晶型的制备方法，左西替利嗪钠目前还不是原料药，但作为盐酸左西替利嗪的盐型有望成为治疗慢性特发性荨麻疹的单纯性皮肤表现的新药，为左西替利嗪钠成为一个新的盐型药物提供了物料基础，特别是开发左西替利嗪钠新剂型、新复方制剂等潜在的药用价值；左西替利嗪钠晶型制备方法具有很好除杂效果，能得到高纯度的晶型，纯度达到99.9%以上，经成盐酸盐后可以得到高纯度的盐酸左西替利嗪，避免了杂质引起的质量问题，保证了制剂产品与原研产品临床效果的一致性。
附图说明
图1为本发明左西替利嗪钠无定型的X-射线粉末衍射图；
图2 为本发明左西替利嗪钠晶型A的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
实施例
向1000ml的三口瓶中加入盐酸左西替利嗪（46.18g，0.10mol），溶于370ml水和四氢呋喃 30ml，加入氢氧化钠（14g，0.35mol）,搅拌溶清，冷肼降温至0℃，于0℃保温反应30h。向反应液中加入25%氨水13.85g，于0℃保温养晶，6h后溶液混浊有晶体析出，继续保温析晶1h，抽滤至无液体滴出，将白色滤饼于冷冻干燥机干燥96h，得左西替利嗪钠晶型A白色固体33.36g，收率81.20%，HPLC纯度99.92%。
实施例
向1000ml的三口瓶中加入盐酸左西替利嗪（46.18g，0.10mol），溶于370ml水和丙酮30ml，加入氢氧化钠（16g，0.40mol），搅拌溶清，于30℃保温反应1h。向反应液中加入25%甲胺水溶液46.18g，于30℃保温养晶，15h后溶液混浊有晶体析出，继续保温析晶30h，抽滤至无液体滴出，将白色滤饼于冷冻干燥机干燥96h，得左西替利嗪钠晶型A白色固体33.12g，收率80.6%，HPLC纯度99.94%。
实施例
向1000ml的三口瓶中加入盐酸左西替利嗪（46.18g，0.10mol），溶于370ml水和丁酮30ml，加入氢氧化钠（22g，0.55mol），搅拌溶清，升温至80℃，保温反应5h。降温至15℃，向反应液中加入25%乙胺水溶液23.09g，于15℃保温养晶，10h后溶液混浊有晶体析出，继续保温析晶12h，抽滤至无液体滴出，将白色滤饼于冷冻干燥机干燥96h，得左西替利嗪钠晶型A白色固体35.17g，收率85.60%，HPLC纯度99.92%。
实施例
向1000ml的三口瓶中加入盐酸左西替利嗪（46.18g，0.10mol），溶于370ml水和丙酮30ml，加入氢氧化钠（16g，0.40mol），搅拌溶清，于50℃保温反应1h。向反应液中加入25%胺水溶液46.18g，于0℃保温养晶，11h后溶液混浊有晶体析出，继续保温析晶30h，抽滤至无液体滴出，将白色滤饼于冷冻干燥机干燥96h，得左西替利嗪钠晶型A白色固体36.24g，收率88.2%，HPLC纯度99.94%。
实施例
向1000ml的三口瓶中加入盐酸左西替利嗪（46.18g，0.10mol），溶于370ml水和丙酮30ml，加入碳酸钠（47.70g，0.45mol），搅拌溶清，升温至55℃，保温反应4h。降温至0℃，向反应液中加入25%甲胺溶液36.94g，于0℃保温养晶，9h后溶液混浊有晶体析出，继续保温析晶10h，抽滤至无液体滴出，将白色滤饼于冷冻干燥机干燥96h，得左西替利嗪钠晶型A白色固体36.81g，收率89.6%，HPLC纯度99.90%。
实施例
向1000ml的三口瓶中加入盐酸左西替利嗪（46.18g，0.10mol），溶于370ml水和丙酮30ml，加入碳酸氢钠（33.60g，0.4mol），搅拌溶清，升温至70℃，保温反应24h。降温至30℃，向反应液中加入25%甲胺溶液13.85g，于30℃保温养晶，15h后溶液混浊有晶体析出，继续保温析晶24h，抽滤至无液体滴出，将白色滤饼于冷冻干燥机干燥96h，得左西替利嗪钠晶型A白色固体32.91g，收率80.1%，HPLC纯度99.95%。
分别取试验例1左西替利嗪、US10148704左西替利嗪和WO2012101475左西替利嗪制备盐酸左西替利嗪。
盐酸左西替利嗪制备方法：将左西替利嗪钠加入到盐酸甲醇溶液中，25℃条件下搅拌10h，稍后在冷却至10-15℃继续搅拌2h，有固体析出，过滤收集固体，烘干得到盐酸左西替利嗪。
试验例2 稳定性实验结果
将实施例1和对照例US10148704的样品至于常规条件下分别14天，分别在第1天、7天和14天观察其变化和检测样品，具体结果如下：
结果分析：本发明得到的左西替利嗪钠经过长时间放置，外观颜色并没有发生变化，有关纯度变化几乎没有，表明该方法得到的产品化学性质稳定，然而对比例中的产品外观颜色发生变化有白色变成淡黄色，有关纯度也有降低，表明该对照例性产品质不稳定。
Claims (10)
1.一种左西替利嗪钠晶型化合物，其特征在于，其X-射线粉末衍射图在反射角2θ为3.2±0.2º、3.6±0.2º、6.3±0.2º、15.8±0.2º、16.2±0.2º、18.9±0.2º、21.8±0.2º、28.6±0.2º位置有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型化合物，其特征在于，所述的晶型如图2所示的X-射线粉末衍射图。
3.一种权利要求1或2任一权利要求所述的左西替利嗪钠晶型化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将如式（I）所示盐酸左西替利嗪溶于水和有机溶剂B，加入无机碱C，于0~80℃保温反应1~30h；
（2）加入碱D，降温至0~30℃，养晶至固体析出，在此温度下继续保温析晶1~30h，然后进行过滤，用水洗涤滤饼并进行冷冻干燥，得到左西替利嗪钠晶型A固体。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）的有机溶剂B为四氢呋喃、丙酮、丁酮中的一种。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤（1）的无机碱C为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）的式（Ⅰ）与无机碱C投料物质量的比位1.0:3.5~5.5。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤（1）的反应温度为0~80℃。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤（2）的式（Ⅰ）与碱D投料的质量比为1.0:0.3~1.0。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤（2）的碱D为氨水、甲胺、乙胺中的一种。
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤（2）的析晶温度为0~30℃。
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