MÉTODO PARA CRISTALIZACIÓN DE CLORHIDRATO DE 2-AMINO-2- [2- [4-(3-BENCILOXIFENILTIO) -2-CLOROFENIL] -ETIL] -1 , 3-PROPANODIOL Técnica Antecedente El clorhidrato de 2-amino-2- [2-.[ 4- ( 3-benciloxi-feniltio) -2-clorofenil ] -etil ] -1 , 3-propanodiol (a continuación referido como el "compuesto de la presente invención") es un compuesto que tiene una estructura de diaril sulfuro sustituida y que tiene una excelente acción inmunosuprespra y se ha reportado que el compuesto de la presente invención es efectivo para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes tal como artritis reumatoide crónica (ver el Documento de Patente 1) . El Documento de Patente 1 divulga un método para la cristalización del compuesto de la presente invención que comprende la etapa de cristalizar el compuesto a través de la adición de una solución de acetato de etilo de ácido clorhídrico a una solución de metanol del compuesto (ver el Ejemplo 36). Además, el Documento de Patente 2 divulga un método para la cristalización · del compuesto de la présente invención, que comprende las etapas de adicionar 6 moles/L de ácido clorhídrico a una solución del compuesto de la presente invención en alcohol etílico y luego adicionar acetato de etilo a la solución resultante (ver el Ejemplo 4). Estos métodos son unos en los cuales el ácido clorhídrico se disuelve en acetato de etilo y luego la solución de ácido I
clorhídrico resultante se adiciona a una solución , del compuesto de la presente invención en un alcohol; o se í adiciona ácido clorhídrico a una solución alcohólica del compuesto de la presente invención y luego se adiciona acetato de etilo a la mezcla resultante. Documento de Patente 1: WO 03/029205, Folleto; Documento de Patente 2: WO 06/041019, Folleto. Descripción de la Invención Problemas Que la Invención está por Resolver Los métodos de cristalización divulgados en estas técnicas convencionales sufren de tal desventaja que los cristales similares a fibras son inmediatamente precipitados fuera de la solución simultánea con la adición de ácido clorhídrico y que los cristales similares a fibras rápidamente y densamente se someten a la aglomeración ; y de esta manera se convierten en granos o masas cristalinas í grandes. En este sentido, los cristales similares a fibras son extremadamente densos a tal grado que el sistema de cristalización no se puede agitar en todo aun cuando se intenta agitar el sistema. Por esta razón, varios problemas surgen tales que los cristales resultantes se pueden remover del dispositivo de cristalización con mayor dificultad ,y que la eficacia de filtración de los cristales por consiguiente i se reduce. Por otra parte, los cristales se aglomeran a tal grado que las masas cristalinas aglomeradas resultantes 1 están
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libres de cualquier espacio vacante y por lo tanto, esto a su vez da por resultado desventajas adicionales tal. que, las impurezas tal como el solvente utilizado se atrapan dentro de í los cristales y que las impurezas restantes seguramente reducirían la pureza del producto cristalino resultante. En esta conexión, es una cuestión de rutina que las masas cristalinas se pueden convertir en granos cristalinos finos a través de la pulverización de las masas. Sin embargo, ' este método sufriría de problemas adicionales tal que requiere una etapa adicional para pulverizar las masas cristalinas, que esto pues requerir por consiguiente etapas adicionales acompañadas por la etapa de pulverización y que la eficacia de producción de cristal se reduce mayormente en la preparación de un producto cristalino para el mercado. Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para la producción de cristales, la cual permite la producción de cristales, de un compuesto, en la forma de partículas cristalinas que tienen un tamaño de partícula pequeño y relativamente uniforme a través dé la cristalización y el cual permite, como resultado, la producción altamente eficiente de los cristales del mismo que tienen un bajo contenido de impurezas. Medios para la Solución de los Problemas Los inventores de esta invención han conducido estudios intensivos para resolver los problemas anteriores,
habiendo encontrado que el compuesto de la presente invención puede ser inesperadamente cristalizado sin que sea acompañado por la solidificación del clorhidrato del compuesto en la cristalización si el orden de la adición de ácido clorhídrico se cambia, y así han completado la presente invención. Por consiguiente, la presente invención se relaciona a un método para la cristalización de clorhidrato de 2-amino-2- [2- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] etil] - 1 , 3-propanodiol , el cual comprende las siguientes etapas: (1) disolver clorhidrato de 2-amino-2- [2- [4- ( 3- benciloxifeniltio) -2-clorofenil] etil] -1 , 3-propanodiol en un - solvente mezclado que comprende un solvente en el cuál el compuesto en la forma del clorhidrato del mismo es altamente soluble y un solvente en el cual el clorhidrato es menos soluble para preparar de esta manera una solución de clorhidrato de 2-amino-2- [2- [4- (3-benciloxifeniltio) -2- clorofenil] etil] -1, 3-propanodiol; y luego ! (2) adicionar ácido clorhídrico a la solución anterior con agitación para cristalizar de esta manera el clorhidrato de clorhidrato de 2-amino-2- [2- [ 4- ( 3-benciloxifeniltio) -2- clorofenil]etil]-l, 3-propanodiol . Mejor Modo para Llevar a Cabo la Invención La presente invención ahora será descrita en más detalle enseguida. I El compuesto de la presente invención es
clorhidrato de 2-amino-2- [2- [4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -etil ] -1 , 3-propanodiol representado por t la siguiente fórmula química. Este compuesto ya se ha conocido y el compuesto muestra un excelente efecto inmunosupresor y se ha reconocido que es efectivo para el tratamiento de enfermedades autoinmunes tal como artritis reumatoide crónica . [Fórmula Química 1] I
En el método de la presente invención, el compuesto t de la presente invención primero se disuelve en un solvente mezclado. El solvente mezclado comprende un solvente en el cual el compuesto de la presente invención en la forma del clorhidrato del mismo es altamente soluble (un solvente bueno) y un solvente en el cual el compuesto en su clorhidrato es menos soluble (un solvente malo) . El solvente bueno comprende un solvente orgánico hidrofílico y los ejemplos específicos del mismo adecuadamente utilizados en la I presente incluyen metanol, etanol, alcohol propílico, alcohol I isopropílico, butanol, t-butanol, acetonitrilo y propionitrilo . Por otra parte, los ejemplos de los solventes pobres adecuadamente utilizados en la presente son jagua,
formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, propionato de etilo, éter dietilico, éter diisopropilico, y éter dimetílico de etilenglicol . Es adecuado la cantidad del solvente mezclado sea utilizado, por ejemplo, no menos de 20 veces la masa del compuesto de la presente invención y de preferencia de 20 a 50 veces la masa del mismo. En el solvente mezclado, de ' manera particular adecuadamente utilizado en el mismo son, por ejemplo, etanol y alcohol isopropilico como el solvente bueno; y acetato de etilo, agua y éter isopropilico como el solvente malo. Por ejemplo, es adecuado que la relación de mezclado del solventé bueno al solvente malo (la relacióni del solvente bueno/el solvente malo, por masa) varia, por ejemplo, de 1/4 a 1/1 y de preferencia 1/2 a 2/3. Por ejemplo, en caso de un intervalo de metanol/acetato de etilo, por ejemplo, de 1/4 a 1/1 y. de preferencia 1/2 a 2/3. Por ejemplo, la relación es particularmente de preferencia 2V3. En la etapa (1) del método de acuerdo con la presente invención, el compuesto de la presente invención se disuelve en un solvente bueno con calentamiento, luego un solvente malo se adiciona a la solución resultante, seguido por la iniciación de la agitación de la mezcla. El compuesto de la presente invención se disuelve adecuadamente en el solvente mezclado a una temperatura que
varía de 50 a 90°C y de preferencia de 60 a 70°C. Cuando se disuelve el compuesto de la preéente invención en tal solvente mezclado, se prefiere agitar el solvente mezclado utilizando un rotor (o un agitador) ó una cuchilla giratoria. En este aspecto, sin embargo, los medios para agitar el solvente mezclado utilizable en la presente puede ser un método para agitar el mismo a través de la sacudida y un método de agitación a través de la aplicación i de ultrasonidos. Cuando la agitación del solvente mezclado utiliza un agitador o una cuchilla giratoria, la proporción I de agitación puede ser cualquier medida como se puede utilizar en el proceso de cristalización usual, pero es de preferencia no menos de 50 m/min y más de preferencia menos I de 100 m/min como es expresado en términos de la velocidad punta. El uso de tal operación de agitación de alta velocidad í permitiría la formación de cristales particulados más finos. i En la etapa (2) se adiciona ácido clorhídrico | a la solución del compuesto de la presente invención en un i solvente mezclado con calentamiento y bajo agitación. Así, el compuesto de la presente invención en la forma j del I I clorhidrato del mismo inicia la cristalización. i t La temperatura requerida para la operación de calentamiento anterior puede ser arbitrariamente establecida a un nivel adecuado para mantener el clorhidrato j del compuesto de la presente invención en su condición disuélta,
pero es preferido establecer la temperatura a un nivel de preferencia que varia de 50 a 90°C y más de preferencia he 60 a 70°C. La operación de agitación puede ser la misma ¡como aquella discutida en lo anterior en conexión con la etapa
(1) . En particular, si la temperatura se reduce a un nivel de no más de aproximadamente 60 °C, el compuesto de la presente invención se convierte activamente en sus cristales. Además, la concentración del ácido clorhídrico utilizado en la presente puede ser cualquier medida I como i puede ser suficiente para convertir el compuesto dé la presente invención en su clorhidrato, pero es adecuado que la concentración del mismo de preferencia varíe de 1 a 12 mol/L y además de preferencia varíe de 3 a 6 mol/L. ¡ Además, el método de la presente invención j adecuadamente comprende, como la etapa (3), una etapa i para i enfriar, con agitación, la solución preferida en la étapa
(2) . La temperatura de enfriamiento puede ser arbitrariamente establecida a un nivel suficiente para precipitar activamente I el clorhidrato del compuesto de la presente invención. Es I adecuado que la temperatura de enfriamiento varíe, | por ejemplo, de 0 a 30°C y de preferencia de 5 a 25°C. ! Los cristales así preparados se filtran del sistema I de cristalización, luego se lavan y finalmente se secan, j Las condiciones para la operación de agitación en la etapa opcional anterior (3) y la temperatura de
enfriamiento utilizada en la misma son las mismas ; como aquellas descritas anteriormente en conexión con la etapa (2) . ! En la etapa de lavado anterior, cualquier solvente i apropiado puede ser arbitrariamente seleccionado y utilizado en la misma, pero de preferencia utilizado en la presente es un solvente mezclado que comprende un solvente bueno iy un solvente malo y un ejemplo especifico del mismo de preferencia utilizado en la presente invención es un sol ente mezclado que comprende acetato de etilo y etanol. ¡ i El compuesto: clorhidrato de 2-amino-2- [2- [j4- (3-benciloxifeniltio) -2 -clorofenil ] etil ] -1 , 3-propanodiol ¡ i utilizado en la presente invención se puede preparar de ¡ i acuerdo con el método divulgado en el Documento de Patente 1 i o 2. Por otra parte, los cristales resultantes: del clorhidrato de clorhidrato de 2-amino-2- [2- [¡4- (3- ! benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] etil] -1, 3-propanodiol J se puede formular en una preparación farmacéutica mediante la adición, a los cristales, de cualquier excipiente divulgado en el documento WO 2007/043433 de acuerdo con el m todo i también divulgado en el mismo. j
Ejemplos La presente invención ahora será descrita e† más detalle con referencia a los siguientes Ejemplos oj los
similares, pero la presente invención no se restringe a éstos Ejemplos específicos o los similares, en todo. Ejemplo 1 i Se disolvió, en etanol (pureza: 99.5%; 42.0 ! mL) , 6.00 g de 2-amino-2- [2- [4- ( 3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] etil] -1, 3-propanodiol con calentamiento
(temperatura de disolución: 43°C) , y luego 108 mL de acetato de etilo se adicionó a la solución resultante. Un ácido clorhídrico 6 mol/L (2.48 mL) se introdujo en la solución anterior -en una temperatura interior que ¡varía de 60 a 70°C, mientras agitación, con calentamiento, la solución a una velocidad punta de 157 m/min (cuchilla agitadora: 10 cm; número de rotaciones: 500 rpm) . Después de i confirmar la precipitación de los cristales (temperatura de deposición de cristal: 63°C), el sistema de cristalización se agitó a una temperatura interior que varía de 60 a1 70°C durante 10 minutos. Luego, el sistema de cristalización se enfrió y se agitó a una temperatura interior de no más alta que 25°C durante 30 minutos. Después de la filtración de los I cristales precipitados, los cristales recubiertos a través de la filtración se lavaron con 36.0 mL de un solvente de i mezclado de etanol ( 99.5% ) /acetato de etilo preliminarmente preparado (relación de mezclado: 1:1) y el líquido se removió subsecuentemente. Los cristales resultantes se secaron bajo presión reducida a una temperatura predeterminada de: 60 °C i
para dar asi 5.49 g (rendimiento: 84.6%) del clorhidrato del compuesto de la presente invención. En el Ejemplo 1, los cristales se separaron del sistema de cristalización durante la operación de agitación en la forma de partículas finas como es comparado1 con aquellos preparados de acuerdo con el Ejemplo Comparativo 1 como será detallado enseguida. La Fig. es una micrografía de electrones que muestra la estructura fina de los cristales I preparados en el Ejemplo 1 a través de la cristalización . i Así, de acuerdo con el Ejemplo 1 de la presente invención, los cristales finos que tienen espacios vacantes dentro de los mismos se pueden obtener al disolver el compuesto de la presente invención en un solvente mezclado que comprende un solvente bueno y un solvente malo y finalmente adicionar ácido clorhídrico y el compuesto de la presente invención (en I la forma de su clorhidrato) se cristaliza en la forma de t i partículas más finas. Por consiguiente, a diferencia de las técnicas convencionales, la presente invención nunca req'uiere ¦ j el uso de cualquier tratamiento de pulverización para objtener un producto deseado en una alta eficacia. Por otra parte!, los cristales resultantes tienen una pureza alta puesto que se obtienen en la forma de partículas finas. j Ejemplo Comparativo 1 (Método divulgado en el Documento de i Patente 2) í A 95.0 mL de etanol, se adicionó 19.0 g (42.8 immol)
de clorhidrato de 2-amino-2- [2- [4- (3-benciloxifeniltip) -2-clorofenil ] etil ] -1 , 3-propanodiol y luego la mezcla resultante se agitó con calentamiento a una temperatura externaj que varia de 50 a 60°C para asi disolver el compuesto e¡n el solvente. La solución se filtró mientras aun se calentó! y el precipitado se lavó con 38.0 mL de etanol. El filtrado resultante se agitó con calentamiento y se adicionó, al filtrado de un golpe, un solvente mezclado que comprende! 3.92 I mL (47.1 mmol) de ácido clorhídrico y 3.92 mL de agua I purificada a una temperatura interior de 60 a 70°C. Después de la precipitación de los cristales, el sisteml de cristalización se agitó durante 5 minutos, luego 266 mL de i acetato de etilo se adicionó al mismo y la mezcla luego se agitó a una temperatura interior que varía de 50 a ; 60°C durante 10 minutos. El sistema se enfrió con agitación y además se agitó a una temperatura interior de no más alta que
°C durante 30 minutos. Los cristales así precipitados se filtraron y se lavaron con un líquido mezclado que comprende
28.5 mL de etanol y 28.5 mL de acetato de etilo.; Los cristales resultantes se secaron mientras el soplado del! aire a través del mismo durante 30 minutos (cristales húmedos se aplastaron y se trituraron antes de la etapa de secado a través del soplado de aire) y el secado a través del soplado de aire luego se continuó a 60°C durante 20 horas para obtener así el polvo de color blanco y las masas de color
blanco. El producto resultante se pulverizó utilizando un mortero y una mano de mortero para dar asi 19.3 g (40.1 mmol, rendimiento: 94%) de clorhidrato de 2-amino-2- [2- [4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil] etil] -1, 3-propanodiol . como cristales en polvo de color blanco. En el Ejemplo Comparativo 1, no se adiciona ácido clorhídrico después de que el compuesto de la presente invención se disuelve en un solvente mezclado que comprende un solvente bueno y un solvente malo, pero se adiciona ácido clorhídrico después de que el compuesto de la presente i invención se disuelve en etanol como un solvente bueno y luego se adiciona acetato de etilo como un solvente malo a la mezcla resultante. Por esta razón, el clorhidrato del compuesto rápidamente se somete a la cristalización y los cristales del mismo así se obtienen en la forma de una masa densa. La Fig. 3 es una micrografía de electrones que mu stra la estructura fina de los cristales preparados en el Ejemplo
Comparativo 1 y la Fig. 4 es una fotografía que muestra las formas cristalinas de los cristales obtenidos a través de la cristalización. Los datos como se muestran en la Fig. 3 claramente indican que el método de cristalización divulgado en el Ejemplo Comparativo 1 proporcionar cristales fibrosos los cuales están libres de cualquier espacio vacante dentro de los mismos y los cuales están en un estado densamente aglomerado. Además, los cristales obtenidos en el Ejemplo
Comparativo 1 están en una masa unificada como será vista a partir de la Fig.- 4. De acuerdo con el método de cristalización del Ejemplo Comparativo 1, varios problemas de esta manera surgen tal que los cristales obtenidos se pueden remover del reactor de cristalización, con mayor dificultad, que cuando preparan un producto cristalino para el mercado, el método además requiere el uso de una etapa de pulverización y aquellas impurezas tales como los solventes utilizados aun permanecen dentro de los cristales. Por consiguiente, el método es ineficiente y no puede proporcionar un producto que tenga una pureza alta. Aplicabilidad Industrial Como se ha discutido anteriormente en detalle, la presente invención asi permite la producción efectiva de cristales altamente puros y finos de clorhidrato de 2-amino-2- [2- [4- (3-benciloxifeniltio) -2-clorofenil ] -etil] -1,3-propanodiol . Breve Explicación de los Dibujos La Fig. 1 es una micrografía electrónica que muestra la estructura fina de los cristales obtenidos en el Ejemplo 1. La Fig. 2 es una fotografía que muestra la condición de los cristales obtenidos en el Ejemplo 1. · ' La Fig. 3 es una micrografía electrónica que
muestra la estructura fina de los cristales obtenidos en el Ejemplo Comparativo 1. La Fig. 4 es una fotografía que muestra la í condición de los cristales obtenidos en el Ejemplo Comparativo 1.