TWI429621B - ２－胺基－２－〔２－〔４－（３－苄基氧基苯基硫化）－２－氯化苯基〕乙基〕－１，３－丙二醇鹽酸鹽之結晶化方法 - Google Patents

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Description

2-胺基-2-[2-[4-(3-苄基氧基苯基硫化)-2-氯化苯基]乙基]-1,3-丙二醇鹽酸鹽之結晶化方法
2-胺基-2-[2-[4-(3-苄基氧基苯基硫化)-2-氯化苯基]乙基]-1,3-丙二醇(以下，稱為「本發明之化合物」)之鹽酸鹽為具有具優良之免疫抑制作用之取代二芳基硫構造的化合物，已報告其對於慢性關節風濕病等之自體免疫疾病具有效性(專利文獻1)。
於專利文獻1中，記載有於本發明之化合物的甲醇溶液中加入含鹽酸之醋酸乙酯溶液進行結晶化的方法(實施例36)。又，專利文獻2中報告有於本發明之化合物的乙醇溶液中加入6莫耳/升之鹽酸，其次加入醋酸乙酯進行結晶化的方法(實施例4)。此等方法為於醋酸乙酯中溶解鹽酸，並添加至本發明之化合物的醇溶液，或者於本發明之化合物的醇溶液中添加鹽酸後，添加醋酸乙酯的方法。
[專利文獻1]WO 03/029205公報
[專利文獻2]WO 06/041019公報
於此等先前方法中之結晶化方法，係於添加鹽酸之同時，纖維狀的結晶急劇析出，並且急劇地生成纖維狀結晶緻密凝集的大結晶塊。即使欲攪拌，纖維狀的結晶亦緻密凝集成無法攪拌的程度。因此，難以由結晶化裝置中取出，過濾效率降低。又，因為結晶凝集，變成亦無空隙的狀態，故於結晶製品的內部，攝入溶劑等之雜質並殘存，成為令製品純度降低等問題。當然，經由粉碎結晶塊，亦可予以粉碎，但必須將粉碎步驟設為追加步驟，因此，隨著粉碎步驟而增加多餘的處理等，於製造製品方面將有效率大為降低的問題。
因此，本發明係提供一種可結晶化成粒徑小、較大齊合尺寸之結晶粒子，結果並為更有效率且取得雜質少之結晶的方法。
本發明者等人對於上述問題點致力檢討，結果意外發現，經由改變鹽酸的添加順序，於結晶化時，本發明之化合物的鹽酸鹽結晶不會凝固，並依以小粒子型式分散之狀態進行結晶化，而達成本發明。
即，本發明為關於2-胺基-2-[2-[4-(3-苄基氧基苯基硫化)-2-氯化苯基]乙基]-1,3-丙二醇鹽酸鹽之結晶化方法，其特徵為具有：
(1)　將2-胺基-2-[2-[4-(3-苄基氧基苯基硫化)-2-氯化苯基]乙基]-1,3-丙二醇，溶解於對於其鹽酸鹽之溶解度高之溶劑、與對於其鹽酸鹽之溶解度低之溶劑的混合溶劑中，調製2-胺基-2-[2-[4-(3-苄基氧基苯基硫化)-2-氯化苯基]乙基]-1,3-丙二醇之溶液的步驟；其次
(2)　於前述溶液中，於攪拌下加入鹽酸，令2-胺基-2-[2-[4-(3-苄基氧基苯基硫化)-2-氯化苯基]乙基]-1,3-丙二醇之鹽酸鹽結晶化的步驟。
以下，詳細說明本發明。
本發明之化合物為下式所示之2-胺基-2-[2-[4-(3-苄基氧基苯基硫化)-2-氯化苯基]乙基]-1,3-丙二醇。此化合物已為公知，具有優良的免疫抑制作用，對於慢性關節風濕病等之自體免疫疾病的有效性已被認識。
於本發明之方法中，首先係將本發明之化合物溶解於混合溶劑中。混合溶劑為由對於本發明化合物之鹽酸鹽之溶解度高之溶劑(良溶劑)、與對於本發明化合物之鹽酸鹽之溶解度低之溶劑(貧溶劑)所構成。良溶劑為由親水性之有機溶劑所構成，較佳可列舉例如，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、第三丁醇、乙腈、丙腈等。另一方面，貧溶劑較佳可列舉例如，水、甲酸乙酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、丙酸乙酯、二乙基醚、二異丙醚、乙二醇二甲醚等。
混合溶劑為相對於本發明化合物之質量，例如以20倍以上、較佳為20~50倍為適當。
於混合溶劑中，作為良溶劑，特佳可舉例如乙醇、異丙醇，作為貧溶劑，特佳可舉例如醋酸乙酯、水、異丙醚。
例如，良溶劑、與貧溶劑之混合比例(良溶劑/貧溶劑之質量比)，例如，以1/4~1/1、較佳1/2~2/3為適當。例如，於乙醇/醋酸乙酯之情形中，例如，以1/4~1/1、較佳1/2~2/3為適當。此比例例如以2/3為特佳。
於本發明之步驟(1)中，於良溶劑中，將本發明之化合物於加熱下溶解，並加入貧溶劑，開始攪拌。
本發明之化合物例如於50~90℃、較佳為60~70℃中，適合溶解於混合溶劑中。
於溶解本發明之化合物時，較佳係將混合溶劑以迴轉子或迴轉翼攪拌。但，作為攪拌手段，可為其他振盪之攪拌方法且亦可為超音波之攪拌方法。在以迴轉子或迴轉翼進行攪拌之情形，其攪拌速度若為通常結晶化所用之攪拌速度，則可為任意，較佳為周速度50m/分鐘以上、更佳為周速度100m/分鐘以上。以此種高速下攪拌，則可令結晶以更細之粒狀形成。
於步驟(2)中，係於加熱且攪拌下加入鹽酸。如此，使本發明化合物之鹽酸鹽的結晶化起始。
加熱可設定為溶解本發明化合物之鹽酸鹽的適當溫度，較佳為50~90℃、更佳為60~70℃。關於攪拌為與步驟(1)相同。尤其是若溫度為60℃左右以下，則發生結晶的積極析出。
又，關於鹽酸，若為充分形成鹽酸鹽者則何種濃度均無妨，較佳為1/12莫耳/升，更佳為3~6莫耳/升。
其次，作為步驟(3)，較適當係在步驟(2)之溶液之攪拌下，具有冷卻之步驟。冷卻溫度可任意設定於令鹽酸鹽積極析出的適當溫度。此類溫度例如為0~30℃、較佳為5~25℃。
將所得之結晶予以過濾，其次，予以洗淨、乾燥。
視需要所實施之步驟(3)中之攪拌條件及冷卻溫度為與步驟(2)之情形相同。
洗淨上，可任意選擇適當之溶劑，但以良溶劑與貧溶劑之混合溶劑為佳，更且，具體可較佳列舉醋酸乙酯與乙醇之混合溶劑。
本發明所使用之2-胺基-2-[2-[4-(3-苄基氧基苯基硫化)-2-氯化苯基]乙基]-1,3-丙二醇可根據專利文獻1或2記載之方法製造。
又，所得之2-胺基-2-[2-[4-(3-苄基氧基苯基硫化)-2-氯化苯基]乙基]-1,3-丙二醇鹽酸鹽之結晶，係根據國際公開WO2007/043433號公報之記載，經由添加其中所揭示之任意的賦形劑，則可進行製劑化。
[實施例]
其次，針對本發明，根據實施例等進一步詳細說明，但本發明之範圍，不受此等實施例等之任何限定。
(實施例1)
於乙醇(99.5%)(42.0毫升)中，將2-胺基-2-[2-[4-(3-苄基氧基苯基硫化)-2-氯化苯基]乙基]-1,3-丙二醇(6.00克)加熱溶解後(溶解溫度：43℃)，加入醋酸乙酯(108毫升)。以周速度157m/分鐘(攪拌翼：10公分、迴轉數：500rpm)，於加熱攪拌下，以內溫60~70℃投入6莫耳/升鹽酸(2.48毫升)。確認析出結晶後(晶析溫度63℃)，以內溫60~70℃攪拌10分鐘。其次，予以冷卻，以內溫25℃以下攪拌30分鐘。將析出結晶過濾後，以過濾調製之乙醇(99.5%)/醋酸乙酯混合溶液(1:1)36.0毫升洗淨，並且脫液。以設定溫度60℃減壓乾燥，以5.49克(產率84.6%)取得本發明化合物之鹽酸鹽。
於實施例1中，結晶化係於攪拌中，析出為比下列比較例1之結晶更微細之粒子。圖1為示出實施例1所得之結晶之微細構造的電子顯微鏡照片，又，圖2為示出藉由此結晶化所得之結晶形態之析出狀態的照片。如此，若根據本發明之實施例1，將本發明之化合物溶解於良溶劑與貧溶劑之混合溶劑後，最後添加鹽酸，藉此則可取得具有空隙之微細結晶，又，於析出之情形，結晶亦以微細之粒子型式取得。因此，並不需要先前所必要的粉碎處理，可取得製品，且非常有效率。又，因為取得微細之結晶型式，故純度亦高。
比較例1(專利文獻2之方法)
於乙醇95.0毫升中，加入2-胺基-2-[2-[4-(3-苄基氧基苯基硫化)-2-氯化苯基]乙基]-1,3-丙二醇19.0克(42.8毫莫耳)，以外溫50~60℃於加熱攪拌下，予以溶解。將溶液於熱時過濾，並以乙醇38.0毫升洗淨。將濾液加熱攪拌，並以內溫60~70℃，將鹽酸3.92毫升(47.1毫莫耳)及精製水3.92毫升之混合液一併加入。結晶析出後，攪拌5分鐘，其次加入醋酸乙酯266毫升，並以內溫50~60℃攪拌10分鐘。予以冷卻攪拌，以內溫25℃以下攪拌30分鐘。將析出結晶過濾，並以乙醇28.5毫升及醋酸乙酯28.5毫升之混合液洗淨。進行30分鐘通氣乾燥(送風乾燥前將濕潤結晶粉碎)，並以60℃送風乾燥20小時，取得白色粉末及白色塊。將其以乳鉢粉碎，取得19.3克(40.1毫莫耳、產率94%)白色粉末結晶之2-胺基-2-[2-[4-(3-苄基氧基苯基硫化)-2-氯化苯基]乙基]-1,3-丙二醇鹽酸鹽。
於比較例1中，並非於良溶劑、與貧溶劑之混合溶劑中溶解本發明之化合物後，再添加鹽酸，而是於作為良溶劑之乙醇中溶解後，添加鹽酸，其次再添加貧溶劑之醋酸乙酯，故結晶化急劇發生，取得緻密的結晶塊。圖3為示出比較例1所得結晶之微細構造的電子顯微鏡照片，又，圖4為示出經由此結晶化所得之結晶形態的照片。如圖3所示般，比較例1之結晶化方法中，纖維狀結晶亦無空隙，為緻密凝集的狀態，又，如圖4所示般，以一體之塊狀態取得。
因此，比較例1之方法中，結晶難由結晶反應器中取出，於製品化之情形中，進一步需要粉碎步驟，或於內部殘存溶劑等之雜質等，作為製造方法之效率差，且無法取得純度高的製品。
 (產業上之可利用性)
若根據本發明，則可有效率製造2-胺基-2-[2-[4-(3-苄基氧基苯基硫化)-2-氯化苯基]乙基]-1,3-丙二醇鹽酸鹽之高純度的微細結晶。
圖1為示出根據實施例1所得之結晶之微細構造的電子顯微鏡照片。
圖2為示出根據實施例1所得之結晶之狀態的照片。
圖3為示出根據比較例1所得之結晶之微細構造的電子顯微鏡照片。
圖4為示出根據比較例1所得之結晶之狀態的照片。

Claims (9)

  1. 一種結晶化方法，其為2-胺基-2-[2-[4-(3-苄基氧基苯基硫化)-2-氯化苯基]乙基]-1,3-丙二醇鹽酸鹽之結晶化方法，其特徵為具有：(1)將2-胺基-2-[2-[4-(3-苄基氧基苯基硫化)-2-氯化苯基]乙基]-1,3-丙二醇，溶解於對於其鹽酸鹽之溶解度高之溶劑，與對於其鹽酸鹽之溶解度低之溶劑的混合溶劑，調製2-胺基-2-[2-[4-(3-苄基氧基苯基硫化)-2-氯化苯基]乙基]-1,3-丙二醇之溶液的步驟；其中上述混合溶劑為乙醇/醋酸乙酯混合溶劑其次(2)於前述溶液中，於攪拌下加入鹽酸，令2-胺基-2-[2-[4-(3-苄基氧基苯基硫化)-2-氯化苯基]乙基]-1,3-丙二醇之鹽酸鹽結晶化的步驟。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，進一步具有將步驟(2)之溶液於攪拌下進行冷卻之步驟作為步驟(3)。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中，前述乙醇/醋酸乙酯混合溶劑之份量為前述2-胺基-2-[2-[4-(3-苄基氧基苯基硫化)-2-氯化苯基]乙基]-1,3-丙二醇之質量的20倍以上。
  4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中，乙醇/醋酸乙酯混合溶劑之份量為前述2-胺基-2-[2-[4-(3-苄基氧基苯基硫化)-2-氯化苯基]乙基]-1,3-丙二醇之質量的20~50倍。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中，溶解度高之溶劑為乙醇，溶解度低之溶劑為醋酸乙酯。
  6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中，乙醇與醋酸乙酯之混合比為乙醇/醋酸乙酯=2/3。
  7. 如申請專利範圍第2項之方法，其中，前述步驟(3)中，以周速度50m/分鐘以上一邊攪拌一邊結晶化。
  8. 如申請專利範圍第2項之方法，其中，於前述步驟(3)中，以0~30℃進行冷卻。
  9. 一種方法，其為含有2-胺基-2-[2-[4-(3-苄基氧基苯基硫化)-2-氯化苯基]乙基]-1,3-丙二醇鹽酸鹽之自體免疫疾病治療組成物之製造方法，其特徵為具有：(1)根據申請專利範圍第1項之方法，調製2-胺基-2-[2-[4-(3-苄基氧基苯基硫化)-2-氯化苯基]乙基]-1,3-丙二醇鹽酸鹽之結晶的步驟；及(2)於步驟(1)所得之結晶中，添加醫藥上容許之賦形劑的步驟。
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