CN106366027A - 2‑氨基‑2‑[2‑[4‑（3‑苄氧基苯硫基）‑2‑氯苯基]乙基]‑1，3‑丙二醇盐酸盐的结晶化方法 - Google Patents

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Abstract

提供效率良好地制造2‑氨基‑2‑[2‑[4‑（3‑苄氧基苯硫基）‑2‑氯苯基]乙基]‑1,3‑丙二醇盐酸盐的高纯度结晶的方法。该方法具有以下工序：（1）将2‑氨基‑2‑[2‑[4‑(3‑苄氧基苯硫基)‑2‑氯苯基]乙基]‑1,3‑丙二醇溶解于对其盐酸盐溶解度高的溶剂与对其盐酸盐溶解度低的溶剂的混合溶剂中，以制备2‑氨基‑2‑[2‑[4‑(3‑苄氧基苯硫基)‑2‑氯苯基]乙基]‑1,3‑丙二醇的溶液的工序，接着（2）在搅拌下，向上述溶液中加入盐酸以使2‑氨基‑2‑[2‑[4‑(3‑苄氧基苯硫基)‑2‑氯苯基]乙基]‑1,3‑丙二醇的盐酸盐进行结晶化的工序。

Description

2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3- 丙二醇盐酸盐的结晶化方法
本申请是申请日为2009年3月18日、申请号为“200980119026.5”、发明名称为“2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的结晶化方法”的申请的分案申请。
背景技术
2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇(以下称为“本发明化合物”)的盐酸盐是具有优良免疫抑制作用的具有取代二芳基硫醚结构的化合物，其对慢性关节炎等自身免疫疾病的有效性已被报道(专利文献1)。
专利文献1中记载了通过向本发明化合物的甲醇溶液中加入含有盐酸的乙酸乙酯溶液而进行结晶化的方法(实施例36)。此外，专利文献2报道了通过向本发明化合物的乙醇溶液中加入6mol/L的盐酸，然后加入乙酸乙酯而进行结晶化的方法(实施例4)。这些方法都是将盐酸溶解于乙酸乙酯，并添加至本发明化合物的甲醇溶液中、或者向本发明化合物的甲醇溶液中添加盐酸后，添加乙酸乙酯的方法。
专利文献1：WO03/029205小册子
专利文献2：WO06/041019小册子
发明内容
发明要解决的问题
这些以往方法的结晶化方法中，在添加盐酸的同时，纤维状结晶急剧地析出，且急剧地生成纤维状结晶致密地凝集得到的大结晶块。想搅拌也无法搅拌地，纤维状结晶会致密地凝集。因此，从结晶化装置中取出变得困难，或者过滤效率降低。此外，由于结晶发生凝集，成为没有空隙的状态，故溶剂等杂质被包埋、残留于结晶制品的内部，而成为使制品的纯度降低的问题。当然，也可以将结晶的块利用粉碎等进行粉碎，但是就需要粉碎工序作为追加工序。因此，会增加伴随粉碎工序的多余的处理等，在制造制品方面存在效率大大降低的问题。
因此，本发明在于提供可以结晶化为粒径小、大小比较均匀的结晶粒子，同时作为其结果，更有效地获得杂质更少的结晶的方法。解决问题的方法
本发明人等对上述问题进行了深入研究，结果发现，通过改变盐酸的添加顺序，在结晶化之际，本发明化合物的盐酸盐的结晶不会凝固，而出人意料地以分散为小粒子的状态进行结晶化，从而实现了本发明。
即，本发明涉及结晶化方法，其是2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的结晶化方法，其特征在于，具有：
(1)将2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇溶解于对其盐酸盐溶解度高的溶剂与对其盐酸盐溶解度低的溶剂的混合溶剂中，以制备2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的溶液的工序；接着
(2)在搅拌下，向上述溶液中加入盐酸，以使2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的盐酸盐进行结晶化的工序。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本发明的化合物是下式所示的2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇。该化合已经公知，具有优良的免疫抑制作用，且对慢性关节炎等自身免疫疾病的有效性已被认识。
[化1]
在本发明的方法中，首先，将本发明化合物溶解于混合溶剂中。混合溶剂由对本发明化合物的盐酸盐溶解度高的溶剂(良溶剂)与对本发明化合物的盐酸盐溶解度低的溶剂(贫溶剂)构成。良溶剂包含亲水性的有机溶剂，例如可适宜地举出甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙腈，丙腈等。另一方面，对于贫溶剂，例如可适宜地举出水、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸乙酯、二乙醚、二异丙醚、乙二醇二甲醚等。
适宜的是混合溶剂相对于本发明化合物的质量为例如20倍以上、优选20～50倍。
混合溶剂中，特别是作为良溶剂，可适宜地举出乙醇、异丙醇等；作为贫溶剂，例如可适宜地举出乙酸乙酯、水、异丙醚等。
例如，适宜的是良溶剂与贫溶剂的混合比例(良溶剂/贫溶剂的质量比)为例如1/4～1/1、优选为1/2～2/3。例如，在乙醇/乙酸乙酯的情况中，适宜的是例如1/4～1/1、优选1/2～2/3。该比例特别优选为例如2/3。
在本发明的工序(1)中，将本发明化合物在加热下溶解于良溶剂，并加入贫溶剂，开始搅拌。
本发明化合物适宜在例如50～90℃、优选60～70℃下溶解于混合溶剂。
在本发明化合物溶解之际，优选用搅拌子或搅拌叶片进行搅拌。但是，作为搅拌方式，可以是其他基于振摇的搅拌方法也可以是基于超声波的搅拌方法。用搅拌子或搅拌叶片搅拌时，其搅拌速度只要是通常结晶化中所用的搅拌速度，则可以为任意速度，但适宜的是周速度50m/分以上、更优选周速度100m/分以上。通过这样高速下的搅拌，结晶能够以更细小的粒子状形成。
在工序(2)中，在加热和搅拌下加入盐酸。由此，开始本发明化合物的盐酸盐的结晶化。
加热可以任意设定为适合于使本发明化合物的盐酸盐溶解的温度，但适宜的是优选50～90℃，更优选60～70℃。对于搅拌，与工序(1)相同。特别地，使温度为约60℃以下时，则发生结晶的主动析出。
另外，对于盐酸，只要是足够形成盐酸盐，则任意浓度均无问题，但适宜的是优选1～12mol/L，更优选3～6mol/L。
接着，作为工序(3)，适宜的是具有在搅拌下对工序(2)的溶液进行冷却的工序。冷却温度可以任意设定为适于使盐酸盐主动析出的温度。这样的温度适宜的是例如0～30℃，优选5～25℃。
所得的结晶经滤出，然后经洗涤、干燥。
根据需要实施的工序(3)中的搅拌条件和冷却温度与工序(2)中的情况相同。
洗涤中可以任意选择适当的溶剂，但优选良溶剂与贫溶剂的混合溶剂。进而，具体可举出乙酸乙酯与乙醇的混合溶剂。
本发明中使用的2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇可以通过专利文献1或专利文献2中记载的方法制造。
另外，所得2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的结晶可以按照国际公开WO2007/043433号公报中记载，通过添加其中所公开的任意赋形剂来进行制剂。
实施例
以下，通过实施例等对本发明进行更详细说明，但是本发明的范围并不受这些实施例等的任何限定。
实施例1
在乙醇(99.5％)(42.0mL)中，将2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇(6.00g)加热溶解后(溶解温度：43℃)，加入乙酸乙酯(108mL)。
在周速度157m/分(搅拌叶片：10cm、转速：500rmp)，加热搅拌下，在内温60～70℃加入6mol/L盐酸(2.48mL)。确认晶析后(晶析温度63℃)，在内温60～70℃下搅拌10分钟。然后进行冷却，在内温25℃以下的条件下搅拌30分钟。过滤析出的结晶后，用过滤制备得到的乙醇(99.5％)/乙酸乙酯混合液(1∶1)36.0mL洗涤，并进行脱液。在设定温度60℃下减压干燥，得到本发明化合物的盐酸盐5.49g(收率84.6％)。
在实施例1中，与以下比较例1的结晶相比，结晶化是在搅拌中作为微细粒子析出。图1是显示实施例1中所得结晶的微细结构的电子显微镜照片。此外，图2是显示由该结晶化所得结晶形态的析出状态的照片。这样，根据本发明的实施例1，通过将本发明化合物溶解于良溶剂与贫溶剂的混合溶剂后，最后添加盐酸，可得到具有空隙的微细结晶，另外，结晶在析出时也可作为微细粒子而得到。因此，能够不需要以往所需要的粉碎处理而得到制品，而非常有效。另外，由于可作为微细结晶而得到，故纯度也高。
比较例1(专利文献2的方法)
在乙醇95.0mL中，加入2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇9.0g(42.8mmol)，在外温50～60℃加热搅拌下，进行溶解。将溶液在热时过滤，用乙醇38.0mL洗涤。加热搅拌滤液，在内温60～70℃下一次性加入盐酸3.92mL(47.1mmol)及纯水3.92mL的混合溶液。晶析后，搅拌5分钟，然后加入乙酸乙酯266mL，内温50～60℃下搅拌10分钟。进行冷却搅拌，并在内温25℃以下搅拌30分钟。滤出析出结晶，用乙醇28.5mL及乙酸乙酯28.5mL的混合溶液洗涤。进行30分钟通风干燥(在通风干燥前将湿润结晶弄碎)，并在60℃下通风干燥20小时，而得到白色粉末及白色的块。将它们用研钵粉碎，得到白色粉末结晶的2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐19.3g(40.1mmol，收率94％)。
比较例1中，由于不是将本发明化合物溶解于良溶剂与贫溶剂的混合溶剂中后添加盐酸，而是在溶解于作为良溶剂的乙醇后添加盐酸，然后再添加作为贫溶剂的乙酸乙酯，故急剧地发生结晶化，而得到致密的结晶的块。图3是显示比较例1中所得结晶的微细结构的电子显微镜照片，另外，图4是显示由该结晶化得到的结晶形态的照片。如图3所示，比较例1的结晶化方法中，纤维状结晶没有空隙，是致密凝集的状态，另外，如图4所示，以一体的块状态得到。
因此，比较例1的方法中，难以将结晶从结晶反应器取出，在制成产品时，进一步需要进行粉碎的工序，或在内部残留溶剂等杂质等，作为制造方法效率差，且无法得到纯度高的制品。
产业实用性
根据本发明，可以效率良好地制造2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的高纯度微细结晶。
附图说明
[图1]显示由实施例1所得结晶的微细结构的电子显微镜照片。
[图2]显示由实施例1所得结晶的状态的照片。
[图3]显示由比较例1所得结晶的微细结构的电子显微镜照片。
[图4]显示由比较例1所得结晶的状态的照片。

Claims (7)

1.结晶化方法，其是2-氨基-2-[2-[4-（3-苄氧基苯硫基）-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的结晶化方法，其特征在于，具有：
（1）将2-氨基-2-[2-[4-（3-苄氧基苯硫基）-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇溶解于乙醇与乙酸乙酯的混合溶剂中，以制备2-氨基-2-[2-[4-（3-苄氧基苯硫基）-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的溶液的工序，接着
（2）在搅拌下，向上述溶液中加入盐酸以使2-氨基-2-[2-[4-（3-苄氧基苯硫基）-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的盐酸盐进行结晶化的工序，
通过上述工序（1）和（2）得到的2-氨基-2-[2-[4-（3-苄氧基苯硫基）-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的结晶与通过具有下述工序的结晶化方法得到的2-氨基-2-[2-[4-（3-苄氧基苯硫基）-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的结晶比较为微细的粒子，
（1'）将2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇溶解于乙醇中，制备2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1,3-丙二醇的溶液的工序，接着
（2'）在搅拌下，向上述溶液中加入盐酸，接着加入乙酸乙酯，使2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1,3-丙二醇的盐酸盐进行结晶化的工序。
2.权利要求1所述的方法，其中，进一步具有在搅拌下对工序（2）的溶液进行冷却的工序作为工序（3）。
3.权利要求1或2所述的方法，其中，上述混合溶剂的量为上述2-氨基-2-[2-[4-（3-苄氧基苯硫基）-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的质量的20倍以上。
4.权利要求3所述的方法，其中，混合溶剂的量为上述2-氨基-2-[2-[4-（3-苄氧基苯硫基）-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的质量的20～50倍。
5.权利要求1所述方法，其中，乙醇与乙酸乙酯的混合比为乙醇/乙酸乙酯=2/3。
6.权利要求2所述的方法，其中，上述工序（3）中，在周速度50m/分以上的条件下一边搅拌一边结晶化。
7.权利要求2所述的方法，其中，上述工序（3）中，在0～30℃下进行冷却。
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