JPH11315088A - 脂溶性白金(ii)錯体水和物 - Google Patents
脂溶性白金(ii)錯体水和物Info
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Abstract
り、t−ブタノールに対する溶解速度が速い医薬原体と
して有用な脂溶性白金(II)錯体の提供。 【解決手段】 式: 【化1】 [式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、炭素数1
0〜24の飽和または不飽和の脂肪酸残基を表す。]で
表される脂溶性白金(II)錯体水和物。
Description
I)錯体水和物に関する。
して有用な脂溶性白金(II)錯体がその製造法と共に
記載されている。Reg. Cancer Treat (1992) Vol.1-2,
25-29には、式:
−トランス−1,2−ジアンミン 白金(II)が肝臓
癌の治療に有効であることが記載されている。しかし、
これらの文献には、脂溶性白金(II)錯体水和物に関
しては記載されていない。特開平3−255025号公
報には、脂溶性白金(II)錯体の凍結乾燥製剤に関し
て記載されている。
0〜24の飽和または不飽和の脂肪酸残基を表す。]で
表される脂溶性白金(II)錯体無水物は、静電気を帯
びやすい性質を有しているため、医薬原体の計量時の取
り扱いが煩雑になっており、また、脂溶性白金(II)
錯体の凍結乾燥製剤の製造時(特開平3−255025
号公報)におけるt−ブタノールに対する溶解速度が遅
い。そこで、本発明の課題は、計量が容易で、t−ブタ
ノールに対する溶解速度が速い医薬原体として有用な脂
溶性白金(II)錯体を提供することにある。
題を解決するために鋭意検討した結果、式2:
れる脂溶性白金(II)錯体水和物が、静電気を帯びに
くく、計量が容易であり、t−ブタノールに対する溶解
速度が速いことを見いだし、本発明を完成するに到っ
た。
物。 [3] 粉末X線回折図において下記の回折角(2θ)
および相対強度を示す[2]記載の脂溶性白金(II)
錯体水和物。
溶媒、親水性有機溶媒および水の混合溶媒中で結晶化す
ることによる、式2の脂溶性白金(II)錯体水和物の
製造方法。 [5] [1]から[3]のいずれか記載の脂溶性白金
(II)錯体水和物を、t−ブタノールあるいはt−ブ
タノールとハロゲン化炭化水素系溶媒との混合溶媒に溶
解して凍結乾燥することによる脂溶性白金(II)錯体
の凍結乾燥製剤の製造方法。
残基としては、例えば炭素数10〜24の直鎖または分
枝鎖のアルカノイル基またはアルケノイル基等が挙げら
れる。具体的には、デカノイル、ウンデカノイル、ラウ
ロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、
イコサノイル、ドコサノイル、テトラコサノイル等の炭
素数10〜24の直鎖のアルカノイル基、オレオイル、
リノレオイル等の炭素数10〜24の直鎖のアルケノイ
ル基等が挙げられる。好ましくは、ミリストイルが挙げ
られる。式2の脂溶性白金(II)錯体水和物における
シクロヘキサン−1,2−ジアミン部分の立体として
は、(1R,2R)−トランス、(1S,2S)−トラ
ンス、シスのいずれであってもよいが、好ましくは(1
R,2R)−トランスが挙げられる。
ば、式1の脂溶性白金(II)錯体を、ハロゲン系溶
媒、親水性有機溶媒および水の混合溶媒中で溶解させ、
その後、結晶化することによって製造することができ
る。ハロゲン系溶媒としては、例えばクロロホルム、塩
化メチレン、1,2−ジクロロエタン等の塩素化された
炭素数1〜3の脂肪族炭化水素が挙げられる。ハロゲン
系溶媒の使用量としては、式1の脂溶性白金(II)錯
体に対して、例えば5〜30重量倍が挙げられ、好まし
くは7〜20重量倍が挙げられる。親水性有機溶媒とし
ては、例えばアルコール系有機溶媒、ケトン系有機溶
媒、ニトリル系有機溶媒、エーテル系有機溶媒等または
これらの混合溶媒が挙げられる。アルコール系有機溶媒
としては、例えば炭素数1〜6の直鎖または分枝鎖のア
ルコール系有機溶媒が挙げられ、具体的にはメタノー
ル、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノー
ル、t−ブタノール等が挙げられる。ケトン系有機溶媒
としては、例えば炭素数3〜6の直鎖または分枝鎖のケ
トン系有機溶媒が挙げられ、具体的にはアセトン、2−
ブタノン、3−ペンタノン、4−メチル−2−ペンタノ
ン等が挙げられる。ニトリル系有機溶媒としては、例え
ば炭素数2〜6の直鎖または分枝鎖のニトリル系有機溶
媒が挙げられ、具体的にはアセトニトリル、プロピオニ
トリル等が挙げられる。エーテル系有機溶媒としては、
炭素数4〜6の直鎖もしくは分枝鎖の、または環状のエ
ーテル系有機溶媒が挙げられ、具体的にはジエチルエー
テル、メチルt−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン
等が挙げられる。親水性有機溶媒として好ましくは、ア
ルコール系有機溶媒が挙げられ、特に好ましくはメタノ
ール、2−プロパノール、t−ブタノールが挙げられ
る。親水性有機溶媒の使用量としては、ハロゲン系溶媒
に対して、例えば1〜10重量倍が挙げられ、好ましく
は1.5〜3重量倍が挙げられる。水の使用量として
は、式1の脂溶性白金(II)錯体に対して、例えば
0.03重量倍以上が挙げられ、好ましくは0.5〜1
0重量倍が挙げられる。
溶媒、親水性有機溶媒および水の混合溶媒中で溶解する
際の温度としては、式1の脂溶性白金(II)錯体が分
解しない温度より低い温度が挙げられるが、例えば40
〜70℃が挙げられ、好ましくは50〜60℃が挙げら
れる。式2の脂溶性白金(II)錯体水和物の結晶化時
の温度としては、例えば0〜30℃が挙げられ、好まし
くは0〜20℃が挙げられる。結晶化の時間は特に制限
はないが、例えば10分〜1日が挙げられる。その後、
結晶を十分析出させるために、例えば30分〜1日程度
保温するのが好ましく、特に1〜5時間程度保温するの
が好ましい。なお、結晶化時にあらかじめ得た式2の脂
溶性白金(II)錯体水和物の結晶を接種することによ
り、結晶化を速めることもできる。得られた結晶は、常
法に従って、例えば、吸引濾過や遠心濾過により濾取
し、乾燥することにより、式2の脂溶性白金(II)錯
体水和物を得ることができる。
の脂溶性白金(II)錯体のハロゲン系溶媒による溶液
を、親水性有機溶媒および水の混合溶媒中に滴下して、
結晶化させることもできる。この場合、親水性有機溶媒
として好ましくは、アルコール系有機溶媒が挙げられ、
特に好ましくはメタノールが挙げられる。ハロゲン系溶
媒、親水性有機溶媒および水の使用量としては、前記と
同程度の量が使用できる。また、結晶化時の温度として
は、前記と同様の温度が挙げられる。
−ブタノールあるいはt−ブタノールとハロゲン化炭化
水素系溶媒との混合溶媒に溶解して凍結乾燥することに
よる脂溶性白金(II)錯体の凍結乾燥製剤の製造方
法」は、具体的には特開平3−255025号公報に記
載された方法に従って、実施することができる。式2の
脂溶性白金(II)錯体水和物は、凍結乾燥製剤の形態
に製剤化することができるが、常法に従って、賦形剤等
と混合することで製剤化することもできる。その場合に
は、式1の脂溶性白金(II)錯体と同様に使用するこ
とができる(特開昭62−96号公報)。
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例1式3の脂溶性白金(II)錯体水和物の製造 ジクロロシクロヘキサン−(1R,2R)−ジアンミン白
金(II)25gを蒸留水525mlに加え、65〜7
5℃で30分間攪拌して懸濁させ、その中に、硝酸銀2
1.89gの水溶液(蒸留水219ml)を滴下して、
50〜60℃で3時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液
にクロロホルム365g、ミリスチン酸29.43gを
加えて約50℃に昇温し、1%水酸化ナトリウム水溶液
708.4gを加えて2時間攪拌した。同温度でクロロ
ホルム層を分離し、さらに同温度で水層をクロロホルム
125gで抽出した。これらのクロロホルム層を合わせ
て同温度で、蒸留水625gで洗浄することで、式3の
脂溶性白金(II)錯体のクロロホルム溶液を得た。こ
のクロロホルム溶液に、イソプロパノール1000g、
蒸留水59gを加え、55℃で溶解させた後、室温まで
冷却し1時間保温することで、結晶化させた。生じた結
晶を濾過することで、式3の脂溶性白金(II)錯体水
和物42.42gを得た。
金(II)20gを蒸留水420gに加え、65〜75
℃で30分間攪拌して懸濁させ、その中に、硝酸銀1
7.52gの水溶液(蒸留水176g)を滴下して、5
0〜60℃で3時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液に
クロロホルム300g、ミリスチン酸23.54gを加
えて約50℃に昇温し、1%水酸化ナトリウム水溶液6
09gを加えて2時間攪拌した。同温度でクロロホルム
層を分離し、さらに同温度で水層をクロロホルム100
gで抽出した。これらのクロロホルム層を合わせ、さら
にクロロホルム400gを加えて、約20℃で40分間
攪拌し、その後、0℃で1時間攪拌した。生じた結晶を
濾過し、式3の脂溶性白金(II)錯体の粗結晶36.
24gを得た。この粗結晶15gをクロロホルム135
gに加えて約40℃に昇温して溶解させてクロロホルム
溶液を作成し、メタノール300gと蒸留水18gの混
合溶液の中に、室温で滴下し、約15℃で1時間攪拌し
た。生じた結晶を濾過することで、式3の脂溶性白金
(II)錯体水和物14.61gを得た。
金(II)2.79gを蒸留水59gに加え、65〜7
5℃で30分間攪拌して懸濁させ、その中に、硝酸銀
2.44gの水溶液(蒸留水24.7g)を滴下して、
50〜60℃で3時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液
にクロロホルム42g、ミリスチン酸3.3gを加えて
約50℃に昇温し、1%水酸化ナトリウム水溶液79.
3gを加えて2時間攪拌した。同温度でクロロホルム層
を分離し、さらに同温度で水層をクロロホルム14gで
抽出した。これらのクロロホルム層を合わせて同温度
で、蒸留水70gで洗浄することで、式3の脂溶性白金
(II)錯体のクロロホルム溶液を得た。このクロロホ
ルム溶液に、t−ブタノール84g、蒸留水21gを加
え、57℃で溶解させた後、5℃まで冷却し1時間保温
することで、結晶化させた。生じた結晶を濾過すること
で、式3の脂溶性白金(II)錯体水和物4.9gを得
た。
結晶4gをクロロホルム30gに加え、35〜40℃で
溶解した。この溶液に無水硫酸マグネシウム1.33
g、カルボラフィン0.2gを加えて同温度で30分間
攪拌し、さらに無水硫酸マグネシウム0.66gを加
え、30分間攪拌した。この溶液を濾過し、濾液を室温
でメタノール192g中に滴下し、室温で2時間攪拌し
た。生じた結晶を濾過することで、式3の脂溶性白金
(II)錯体の無水物2.85gを得た。
び比較例1で得られた脂溶性白金(II)錯体の無水物
おのおの3gを、t−ブタノール750mlに加え、3
0℃で超音波をかけて完全に溶解するまでの時間を測定
した。実施例1で得られた脂溶性白金(II)錯体水和
物の時間は、25分間であり、比較例1で得られた脂溶
性白金(II)錯体の無水物の時間は、50分間であっ
た。
置RINT2500VによりCu・Kαの1.541Åを用
いて測定した。実施例1で得られた脂溶性白金(II)
錯体水和物の粉末X線回折図における回折角(2θ)お
よび相対強度は表2に示すとおりであり、またその回折
図は図1に示すとおりである。比較例1で得られた脂溶
性白金(II)錯体の無水物の粉末X線回折図における
回折角(2θ)および相対強度は表3に示すとおりであ
る。
り、例えば±0.1程度の精度を有している。また、相
対強度の値は、標準的な精度を有している
計量が容易であり、t−ブタノールに対する溶解速度が
速い医薬原体として有用な式2の脂溶性白金(II)錯
体水和物を提供することができる。
和物の粉末X線回折図である。
Claims (5)
- 【請求項1】 式: 【化1】 [式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、炭素数1
0〜24の飽和または不飽和の脂肪酸残基を表す。]で
表される脂溶性白金(II)錯体水和物。 - 【請求項2】 式: 【化2】 で表される請求項1記載の脂溶性白金(II)錯体水和
物。 - 【請求項3】 粉末X線回折図において下記の回折角
(2θ)および相対強度を示す請求項2記載の脂溶性白
金(II)錯体水和物。 【表1】 2θ 相対強度(%) ―――――――――――――― 3.5 100 6.8 90 10.2 28 ―――――――――――――― - 【請求項4】 式: 【化3】 [式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、炭素数1
0〜24の飽和または不飽和の脂肪酸残基を表す。]で
表される脂溶性白金(II)錯体を、ハロゲン系溶媒、
親水性有機溶媒および水の混合溶媒中で結晶化すること
による、式: 【化4】 [式中、R1およびR2は、前記と同義である。]で表さ
れる脂溶性白金(II)錯体水和物の製造方法。 - 【請求項5】 請求項1から3のいずれか記載の脂溶性
白金(II)錯体水和物を、t−ブタノールあるいはt
−ブタノールとハロゲン化炭化水素系溶媒との混合溶媒
に溶解して凍結乾燥することによる脂溶性白金(II)
錯体の凍結乾燥製剤の製造方法。
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