JP3007630B2 - 脂溶性白金（ｉｉ）錯体水和物 - Google Patents
脂溶性白金（ｉｉ）錯体水和物Info
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Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、脂溶性白金（Ｉ
Ｉ）錯体水和物に関する。
Ｉ）錯体水和物に関する。
【0002】
【従来の技術】特開昭６２−９６号公報には、制癌剤と
して有用な脂溶性白金（ＩＩ）錯体がその製造法と共に
記載されている。Reg. Cancer Treat (1992) Vol.1-2,
25-29には、式：
して有用な脂溶性白金（ＩＩ）錯体がその製造法と共に
記載されている。Reg. Cancer Treat (1992) Vol.1-2,
25-29には、式：
【化５】 で表される（−）−ビス（ミリスタト）シクロヘキサン
−トランス−１，２−ジアンミン 白金（ＩＩ）が肝臓
癌の治療に有効であることが記載されている。しかし、
これらの文献には、脂溶性白金（ＩＩ）錯体水和物に関
しては記載されていない。特開平３−２５５０２５号公
報には、脂溶性白金（ＩＩ）錯体の凍結乾燥製剤に関し
て記載されている。
−トランス−１，２−ジアンミン 白金（ＩＩ）が肝臓
癌の治療に有効であることが記載されている。しかし、
これらの文献には、脂溶性白金（ＩＩ）錯体水和物に関
しては記載されていない。特開平３−２５５０２５号公
報には、脂溶性白金（ＩＩ）錯体の凍結乾燥製剤に関し
て記載されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】式１：
【化６】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、炭素数１
０〜２４の飽和または不飽和の脂肪酸残基を表す。］で
表される脂溶性白金（ＩＩ）錯体無水物は、静電気を帯
びやすい性質を有しているため、医薬原体の計量時の取
り扱いが煩雑になっており、また、脂溶性白金（ＩＩ）
錯体の凍結乾燥製剤の製造時（特開平３−２５５０２５
号公報）におけるｔ−ブタノールに対する溶解速度が遅
い。そこで、本発明の課題は、計量が容易で、ｔ−ブタ
ノールに対する溶解速度が速い医薬原体として有用な脂
溶性白金（ＩＩ）錯体を提供することにある。
０〜２４の飽和または不飽和の脂肪酸残基を表す。］で
表される脂溶性白金（ＩＩ）錯体無水物は、静電気を帯
びやすい性質を有しているため、医薬原体の計量時の取
り扱いが煩雑になっており、また、脂溶性白金（ＩＩ）
錯体の凍結乾燥製剤の製造時（特開平３−２５５０２５
号公報）におけるｔ−ブタノールに対する溶解速度が遅
い。そこで、本発明の課題は、計量が容易で、ｔ−ブタ
ノールに対する溶解速度が速い医薬原体として有用な脂
溶性白金（ＩＩ）錯体を提供することにある。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するために鋭意検討した結果、式２：
題を解決するために鋭意検討した結果、式２：
【化７】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、前記と同義である。］で表さ
れる脂溶性白金（ＩＩ）錯体水和物が、静電気を帯びに
くく、計量が容易であり、ｔ−ブタノールに対する溶解
速度が速いことを見いだし、本発明を完成するに到っ
た。
れる脂溶性白金（ＩＩ）錯体水和物が、静電気を帯びに
くく、計量が容易であり、ｔ−ブタノールに対する溶解
速度が速いことを見いだし、本発明を完成するに到っ
た。
【0005】すなわち、本発明は、以下の通りである。 ［１］ 式２の脂溶性白金（ＩＩ）錯体水和物。 ［２］ 式３：
【化８】 で表される［１］記載の脂溶性白金（ＩＩ）錯体水和
物。 ［３］ 粉末Ｘ線回折図において下記の回折角（２θ）
および相対強度を示す［２］記載の脂溶性白金（ＩＩ）
錯体水和物。
物。 ［３］ 粉末Ｘ線回折図において下記の回折角（２θ）
および相対強度を示す［２］記載の脂溶性白金（ＩＩ）
錯体水和物。
【表２】 ２θ 相対強度（％） ―――――――――――――― ３．５ １００ ６．８ ９０ １０．２ ２８ ―――――――――――――― ［４］ 式１の脂溶性白金（ＩＩ）錯体を、ハロゲン系
溶媒、親水性有機溶媒および水の混合溶媒中で結晶化す
ることによる、式２の脂溶性白金（ＩＩ）錯体水和物の
製造方法。 ［５］ ［１］から［３］のいずれか記載の脂溶性白金
（ＩＩ）錯体水和物を、ｔ−ブタノールあるいはｔ−ブ
タノールとハロゲン化炭化水素系溶媒との混合溶媒に溶
解して凍結乾燥することによる脂溶性白金（ＩＩ）錯体
の凍結乾燥製剤の製造方法。
溶媒、親水性有機溶媒および水の混合溶媒中で結晶化す
ることによる、式２の脂溶性白金（ＩＩ）錯体水和物の
製造方法。 ［５］ ［１］から［３］のいずれか記載の脂溶性白金
（ＩＩ）錯体水和物を、ｔ−ブタノールあるいはｔ−ブ
タノールとハロゲン化炭化水素系溶媒との混合溶媒に溶
解して凍結乾燥することによる脂溶性白金（ＩＩ）錯体
の凍結乾燥製剤の製造方法。
【0006】炭素数１０〜２４の飽和または不飽和の脂肪酸
残基としては、例えば炭素数１０〜２４の直鎖または分
枝鎖のアルカノイル基またはアルケノイル基等が挙げら
れる。具体的には、デカノイル、ウンデカノイル、ラウ
ロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、
イコサノイル、ドコサノイル、テトラコサノイル等の炭
素数１０〜２４の直鎖のアルカノイル基、オレオイル、
リノレオイル等の炭素数１０〜２４の直鎖のアルケノイ
ル基等が挙げられる。好ましくは、ミリストイルが挙げ
られる。式２の脂溶性白金（ＩＩ）錯体水和物における
シクロヘキサン−１，２−ジアミン部分の立体として
は、（１Ｒ，２Ｒ）−トランス、（１Ｓ，２Ｓ）−トラ
ンス、シスのいずれであってもよいが、好ましくは（１
Ｒ，２Ｒ）−トランスが挙げられる。
残基としては、例えば炭素数１０〜２４の直鎖または分
枝鎖のアルカノイル基またはアルケノイル基等が挙げら
れる。具体的には、デカノイル、ウンデカノイル、ラウ
ロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、
イコサノイル、ドコサノイル、テトラコサノイル等の炭
素数１０〜２４の直鎖のアルカノイル基、オレオイル、
リノレオイル等の炭素数１０〜２４の直鎖のアルケノイ
ル基等が挙げられる。好ましくは、ミリストイルが挙げ
られる。式２の脂溶性白金（ＩＩ）錯体水和物における
シクロヘキサン−１，２−ジアミン部分の立体として
は、（１Ｒ，２Ｒ）−トランス、（１Ｓ，２Ｓ）−トラ
ンス、シスのいずれであってもよいが、好ましくは（１
Ｒ，２Ｒ）−トランスが挙げられる。
【0007】式２の脂溶性白金（ＩＩ）錯体水和物は、例え
ば、式１の脂溶性白金（ＩＩ）錯体を、ハロゲン系溶
媒、親水性有機溶媒および水の混合溶媒中で溶解させ、
その後、結晶化することによって製造することができ
る。ハロゲン系溶媒としては、例えばクロロホルム、塩
化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素化された
炭素数１〜３の脂肪族炭化水素が挙げられる。ハロゲン
系溶媒の使用量としては、式１の脂溶性白金（ＩＩ）錯
体に対して、例えば５〜３０重量倍が挙げられ、好まし
くは７〜２０重量倍が挙げられる。親水性有機溶媒とし
ては、例えばアルコール系有機溶媒、ケトン系有機溶
媒、ニトリル系有機溶媒、エーテル系有機溶媒等または
これらの混合溶媒が挙げられる。アルコール系有機溶媒
としては、例えば炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のア
ルコール系有機溶媒が挙げられ、具体的にはメタノー
ル、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノー
ル、ｔ−ブタノール等が挙げられる。ケトン系有機溶媒
としては、例えば炭素数３〜６の直鎖または分枝鎖のケ
トン系有機溶媒が挙げられ、具体的にはアセトン、２−
ブタノン、３−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノ
ン等が挙げられる。ニトリル系有機溶媒としては、例え
ば炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖のニトリル系有機溶
媒が挙げられ、具体的にはアセトニトリル、プロピオニ
トリル等が挙げられる。エーテル系有機溶媒としては、
炭素数４〜６の直鎖もしくは分枝鎖の、または環状のエ
ーテル系有機溶媒が挙げられ、具体的にはジエチルエー
テル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン
等が挙げられる。親水性有機溶媒として好ましくは、ア
ルコール系有機溶媒が挙げられ、特に好ましくはメタノ
ール、２−プロパノール、ｔ−ブタノールが挙げられ
る。親水性有機溶媒の使用量としては、ハロゲン系溶媒
に対して、例えば１〜１０重量倍が挙げられ、好ましく
は１．５〜３重量倍が挙げられる。水の使用量として
は、式１の脂溶性白金（ＩＩ）錯体に対して、例えば
０．０３重量倍以上が挙げられ、好ましくは０．５〜１
０重量倍が挙げられる。
ば、式１の脂溶性白金（ＩＩ）錯体を、ハロゲン系溶
媒、親水性有機溶媒および水の混合溶媒中で溶解させ、
その後、結晶化することによって製造することができ
る。ハロゲン系溶媒としては、例えばクロロホルム、塩
化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素化された
炭素数１〜３の脂肪族炭化水素が挙げられる。ハロゲン
系溶媒の使用量としては、式１の脂溶性白金（ＩＩ）錯
体に対して、例えば５〜３０重量倍が挙げられ、好まし
くは７〜２０重量倍が挙げられる。親水性有機溶媒とし
ては、例えばアルコール系有機溶媒、ケトン系有機溶
媒、ニトリル系有機溶媒、エーテル系有機溶媒等または
これらの混合溶媒が挙げられる。アルコール系有機溶媒
としては、例えば炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のア
ルコール系有機溶媒が挙げられ、具体的にはメタノー
ル、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノー
ル、ｔ−ブタノール等が挙げられる。ケトン系有機溶媒
としては、例えば炭素数３〜６の直鎖または分枝鎖のケ
トン系有機溶媒が挙げられ、具体的にはアセトン、２−
ブタノン、３−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノ
ン等が挙げられる。ニトリル系有機溶媒としては、例え
ば炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖のニトリル系有機溶
媒が挙げられ、具体的にはアセトニトリル、プロピオニ
トリル等が挙げられる。エーテル系有機溶媒としては、
炭素数４〜６の直鎖もしくは分枝鎖の、または環状のエ
ーテル系有機溶媒が挙げられ、具体的にはジエチルエー
テル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン
等が挙げられる。親水性有機溶媒として好ましくは、ア
ルコール系有機溶媒が挙げられ、特に好ましくはメタノ
ール、２−プロパノール、ｔ−ブタノールが挙げられ
る。親水性有機溶媒の使用量としては、ハロゲン系溶媒
に対して、例えば１〜１０重量倍が挙げられ、好ましく
は１．５〜３重量倍が挙げられる。水の使用量として
は、式１の脂溶性白金（ＩＩ）錯体に対して、例えば
０．０３重量倍以上が挙げられ、好ましくは０．５〜１
０重量倍が挙げられる。
【0008】式１の脂溶性白金（ＩＩ）錯体を、ハロゲン系
溶媒、親水性有機溶媒および水の混合溶媒中で溶解する
際の温度としては、式１の脂溶性白金（ＩＩ）錯体が分
解しない温度より低い温度が挙げられるが、例えば４０
〜７０℃が挙げられ、好ましくは５０〜６０℃が挙げら
れる。式２の脂溶性白金（ＩＩ）錯体水和物の結晶化時
の温度としては、例えば０〜３０℃が挙げられ、好まし
くは０〜２０℃が挙げられる。結晶化の時間は特に制限
はないが、例えば１０分〜１日が挙げられる。その後、
結晶を十分析出させるために、例えば３０分〜1日程度
保温するのが好ましく、特に１〜５時間程度保温するの
が好ましい。なお、結晶化時にあらかじめ得た式２の脂
溶性白金（ＩＩ）錯体水和物の結晶を接種することによ
り、結晶化を速めることもできる。得られた結晶は、常
法に従って、例えば、吸引濾過や遠心濾過により濾取
し、乾燥することにより、式２の脂溶性白金（ＩＩ）錯
体水和物を得ることができる。
溶媒、親水性有機溶媒および水の混合溶媒中で溶解する
際の温度としては、式１の脂溶性白金（ＩＩ）錯体が分
解しない温度より低い温度が挙げられるが、例えば４０
〜７０℃が挙げられ、好ましくは５０〜６０℃が挙げら
れる。式２の脂溶性白金（ＩＩ）錯体水和物の結晶化時
の温度としては、例えば０〜３０℃が挙げられ、好まし
くは０〜２０℃が挙げられる。結晶化の時間は特に制限
はないが、例えば１０分〜１日が挙げられる。その後、
結晶を十分析出させるために、例えば３０分〜1日程度
保温するのが好ましく、特に１〜５時間程度保温するの
が好ましい。なお、結晶化時にあらかじめ得た式２の脂
溶性白金（ＩＩ）錯体水和物の結晶を接種することによ
り、結晶化を速めることもできる。得られた結晶は、常
法に従って、例えば、吸引濾過や遠心濾過により濾取
し、乾燥することにより、式２の脂溶性白金（ＩＩ）錯
体水和物を得ることができる。
【0009】式２の脂溶性白金（ＩＩ）錯体水和物は、式１
の脂溶性白金（ＩＩ）錯体のハロゲン系溶媒による溶液
を、親水性有機溶媒および水の混合溶媒中に滴下して、
結晶化させることもできる。この場合、親水性有機溶媒
として好ましくは、アルコール系有機溶媒が挙げられ、
特に好ましくはメタノールが挙げられる。ハロゲン系溶
媒、親水性有機溶媒および水の使用量としては、前記と
同程度の量が使用できる。また、結晶化時の温度として
は、前記と同様の温度が挙げられる。
の脂溶性白金（ＩＩ）錯体のハロゲン系溶媒による溶液
を、親水性有機溶媒および水の混合溶媒中に滴下して、
結晶化させることもできる。この場合、親水性有機溶媒
として好ましくは、アルコール系有機溶媒が挙げられ、
特に好ましくはメタノールが挙げられる。ハロゲン系溶
媒、親水性有機溶媒および水の使用量としては、前記と
同程度の量が使用できる。また、結晶化時の温度として
は、前記と同様の温度が挙げられる。
【0010】「式２の脂溶性白金（ＩＩ）錯体水和物を、ｔ
−ブタノールあるいはｔ−ブタノールとハロゲン化炭化
水素系溶媒との混合溶媒に溶解して凍結乾燥することに
よる脂溶性白金（ＩＩ）錯体の凍結乾燥製剤の製造方
法」は、具体的には特開平３−２５５０２５号公報に記
載された方法に従って、実施することができる。式２の
脂溶性白金（ＩＩ）錯体水和物は、凍結乾燥製剤の形態
に製剤化することができるが、常法に従って、賦形剤等
と混合することで製剤化することもできる。その場合に
は、式１の脂溶性白金（ＩＩ）錯体と同様に使用するこ
とができる（特開昭６２−９６号公報）。
−ブタノールあるいはｔ−ブタノールとハロゲン化炭化
水素系溶媒との混合溶媒に溶解して凍結乾燥することに
よる脂溶性白金（ＩＩ）錯体の凍結乾燥製剤の製造方
法」は、具体的には特開平３−２５５０２５号公報に記
載された方法に従って、実施することができる。式２の
脂溶性白金（ＩＩ）錯体水和物は、凍結乾燥製剤の形態
に製剤化することができるが、常法に従って、賦形剤等
と混合することで製剤化することもできる。その場合に
は、式１の脂溶性白金（ＩＩ）錯体と同様に使用するこ
とができる（特開昭６２−９６号公報）。
【0011】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１式３の脂溶性白金（ＩＩ）錯体水和物の製造 ジクロロシクロヘキサン−（1Ｒ，2Ｒ）−ジアンミン白
金（ＩＩ）２５ｇを蒸留水５２５ｍｌに加え、６５〜７
５℃で３０分間攪拌して懸濁させ、その中に、硝酸銀２
１．８９ｇの水溶液（蒸留水２１９ｍｌ）を滴下して、
５０〜６０℃で３時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液
にクロロホルム３６５ｇ、ミリスチン酸２９．４３ｇを
加えて約５０℃に昇温し、１％水酸化ナトリウム水溶液
７０８．４ｇを加えて２時間攪拌した。同温度でクロロ
ホルム層を分離し、さらに同温度で水層をクロロホルム
１２５ｇで抽出した。これらのクロロホルム層を合わせ
て同温度で、蒸留水６２５ｇで洗浄することで、式３の
脂溶性白金（ＩＩ）錯体のクロロホルム溶液を得た。こ
のクロロホルム溶液に、イソプロパノール１０００ｇ、
蒸留水５９ｇを加え、５５℃で溶解させた後、室温まで
冷却し１時間保温することで、結晶化させた。生じた結
晶を濾過することで、式３の脂溶性白金（ＩＩ）錯体水
和物４２．４２ｇを得た。
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１式３の脂溶性白金（ＩＩ）錯体水和物の製造 ジクロロシクロヘキサン−（1Ｒ，2Ｒ）−ジアンミン白
金（ＩＩ）２５ｇを蒸留水５２５ｍｌに加え、６５〜７
５℃で３０分間攪拌して懸濁させ、その中に、硝酸銀２
１．８９ｇの水溶液（蒸留水２１９ｍｌ）を滴下して、
５０〜６０℃で３時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液
にクロロホルム３６５ｇ、ミリスチン酸２９．４３ｇを
加えて約５０℃に昇温し、１％水酸化ナトリウム水溶液
７０８．４ｇを加えて２時間攪拌した。同温度でクロロ
ホルム層を分離し、さらに同温度で水層をクロロホルム
１２５ｇで抽出した。これらのクロロホルム層を合わせ
て同温度で、蒸留水６２５ｇで洗浄することで、式３の
脂溶性白金（ＩＩ）錯体のクロロホルム溶液を得た。こ
のクロロホルム溶液に、イソプロパノール１０００ｇ、
蒸留水５９ｇを加え、５５℃で溶解させた後、室温まで
冷却し１時間保温することで、結晶化させた。生じた結
晶を濾過することで、式３の脂溶性白金（ＩＩ）錯体水
和物４２．４２ｇを得た。
【0012】実施例２式３の脂溶性白金（ＩＩ）錯体水和物の製造 ジクロロシクロヘキサン−（1Ｒ，2Ｒ）−ジアンミン白
金（ＩＩ）２０ｇを蒸留水４２０ｇに加え、６５〜７５
℃で３０分間攪拌して懸濁させ、その中に、硝酸銀１
７．５２ｇの水溶液（蒸留水１７６ｇ）を滴下して、５
０〜６０℃で３時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液に
クロロホルム３００ｇ、ミリスチン酸２３．５４ｇを加
えて約５０℃に昇温し、１％水酸化ナトリウム水溶液６
０９ｇを加えて２時間攪拌した。同温度でクロロホルム
層を分離し、さらに同温度で水層をクロロホルム１００
ｇで抽出した。これらのクロロホルム層を合わせ、さら
にクロロホルム４００ｇを加えて、約２０℃で４０分間
攪拌し、その後、０℃で１時間攪拌した。生じた結晶を
濾過し、式３の脂溶性白金（ＩＩ）錯体の粗結晶３６．
２４ｇを得た。この粗結晶１５ｇをクロロホルム１３５
ｇに加えて約４０℃に昇温して溶解させてクロロホルム
溶液を作成し、メタノール３００ｇと蒸留水１８ｇの混
合溶液の中に、室温で滴下し、約１５℃で１時間攪拌し
た。生じた結晶を濾過することで、式３の脂溶性白金
（ＩＩ）錯体水和物１４．６１ｇを得た。
金（ＩＩ）２０ｇを蒸留水４２０ｇに加え、６５〜７５
℃で３０分間攪拌して懸濁させ、その中に、硝酸銀１
７．５２ｇの水溶液（蒸留水１７６ｇ）を滴下して、５
０〜６０℃で３時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液に
クロロホルム３００ｇ、ミリスチン酸２３．５４ｇを加
えて約５０℃に昇温し、１％水酸化ナトリウム水溶液６
０９ｇを加えて２時間攪拌した。同温度でクロロホルム
層を分離し、さらに同温度で水層をクロロホルム１００
ｇで抽出した。これらのクロロホルム層を合わせ、さら
にクロロホルム４００ｇを加えて、約２０℃で４０分間
攪拌し、その後、０℃で１時間攪拌した。生じた結晶を
濾過し、式３の脂溶性白金（ＩＩ）錯体の粗結晶３６．
２４ｇを得た。この粗結晶１５ｇをクロロホルム１３５
ｇに加えて約４０℃に昇温して溶解させてクロロホルム
溶液を作成し、メタノール３００ｇと蒸留水１８ｇの混
合溶液の中に、室温で滴下し、約１５℃で１時間攪拌し
た。生じた結晶を濾過することで、式３の脂溶性白金
（ＩＩ）錯体水和物１４．６１ｇを得た。
【0013】実施例３式３の脂溶性白金（ＩＩ）錯体水和物の製造 ジクロロシクロヘキサン−（1Ｒ，2Ｒ）−ジアンミン白
金（ＩＩ）２．７９ｇを蒸留水５９ｇに加え、６５〜７
５℃で３０分間攪拌して懸濁させ、その中に、硝酸銀
２．４４ｇの水溶液（蒸留水２４．７ｇ）を滴下して、
５０〜６０℃で３時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液
にクロロホルム４２ｇ、ミリスチン酸３．３ｇを加えて
約５０℃に昇温し、１％水酸化ナトリウム水溶液７９．
３ｇを加えて２時間攪拌した。同温度でクロロホルム層
を分離し、さらに同温度で水層をクロロホルム１４ｇで
抽出した。これらのクロロホルム層を合わせて同温度
で、蒸留水７０ｇで洗浄することで、式３の脂溶性白金
（ＩＩ）錯体のクロロホルム溶液を得た。このクロロホ
ルム溶液に、ｔ−ブタノール８４ｇ、蒸留水２１ｇを加
え、５７℃で溶解させた後、５℃まで冷却し１時間保温
することで、結晶化させた。生じた結晶を濾過すること
で、式３の脂溶性白金（ＩＩ）錯体水和物４．９ｇを得
た。
金（ＩＩ）２．７９ｇを蒸留水５９ｇに加え、６５〜７
５℃で３０分間攪拌して懸濁させ、その中に、硝酸銀
２．４４ｇの水溶液（蒸留水２４．７ｇ）を滴下して、
５０〜６０℃で３時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液
にクロロホルム４２ｇ、ミリスチン酸３．３ｇを加えて
約５０℃に昇温し、１％水酸化ナトリウム水溶液７９．
３ｇを加えて２時間攪拌した。同温度でクロロホルム層
を分離し、さらに同温度で水層をクロロホルム１４ｇで
抽出した。これらのクロロホルム層を合わせて同温度
で、蒸留水７０ｇで洗浄することで、式３の脂溶性白金
（ＩＩ）錯体のクロロホルム溶液を得た。このクロロホ
ルム溶液に、ｔ−ブタノール８４ｇ、蒸留水２１ｇを加
え、５７℃で溶解させた後、５℃まで冷却し１時間保温
することで、結晶化させた。生じた結晶を濾過すること
で、式３の脂溶性白金（ＩＩ）錯体水和物４．９ｇを得
た。
【0014】比較例１式３の脂溶性白金（ＩＩ）錯体の無水物の製造 実施例２で得られた式３の脂溶性白金（ＩＩ）錯体の粗
結晶４ｇをクロロホルム３０ｇに加え、３５〜４０℃で
溶解した。この溶液に無水硫酸マグネシウム１．３３
ｇ、カルボラフィン０．２ｇを加えて同温度で３０分間
攪拌し、さらに無水硫酸マグネシウム０．６６ｇを加
え、３０分間攪拌した。この溶液を濾過し、濾液を室温
でメタノール１９２ｇ中に滴下し、室温で２時間攪拌し
た。生じた結晶を濾過することで、式３の脂溶性白金
（ＩＩ）錯体の無水物２．８５ｇを得た。
結晶４ｇをクロロホルム３０ｇに加え、３５〜４０℃で
溶解した。この溶液に無水硫酸マグネシウム１．３３
ｇ、カルボラフィン０．２ｇを加えて同温度で３０分間
攪拌し、さらに無水硫酸マグネシウム０．６６ｇを加
え、３０分間攪拌した。この溶液を濾過し、濾液を室温
でメタノール１９２ｇ中に滴下し、室温で２時間攪拌し
た。生じた結晶を濾過することで、式３の脂溶性白金
（ＩＩ）錯体の無水物２．８５ｇを得た。
【0015】実施例４脂溶性白金（ＩＩ）錯体のｔ−ブタノールへの溶解速度 実施例１で得られた脂溶性白金（ＩＩ）錯体水和物およ
び比較例１で得られた脂溶性白金（ＩＩ）錯体の無水物
おのおの３ｇを、ｔ−ブタノール７５０ｍｌに加え、３
０℃で超音波をかけて完全に溶解するまでの時間を測定
した。実施例１で得られた脂溶性白金（ＩＩ）錯体水和
物の時間は、２５分間であり、比較例１で得られた脂溶
性白金（ＩＩ）錯体の無水物の時間は、５０分間であっ
た。
び比較例１で得られた脂溶性白金（ＩＩ）錯体の無水物
おのおの３ｇを、ｔ−ブタノール７５０ｍｌに加え、３
０℃で超音波をかけて完全に溶解するまでの時間を測定
した。実施例１で得られた脂溶性白金（ＩＩ）錯体水和
物の時間は、２５分間であり、比較例１で得られた脂溶
性白金（ＩＩ）錯体の無水物の時間は、５０分間であっ
た。
【0016】実施例５脂溶性白金（ＩＩ）錯体の粉末Ｘ線データ 粉末X線回折パターンは、リガク電機(株)のＸ線回折装
置ＲＩＮＴ２５００ＶによりＣｕ・Ｋαの1.541Åを用
いて測定した。実施例１で得られた脂溶性白金（ＩＩ）
錯体水和物の粉末Ｘ線回折図における回折角（２θ）お
よび相対強度は表２に示すとおりであり、またその回折
図は図１に示すとおりである。比較例１で得られた脂溶
性白金（ＩＩ）錯体の無水物の粉末Ｘ線回折図における
回折角（２θ）および相対強度は表３に示すとおりであ
る。
置ＲＩＮＴ２５００ＶによりＣｕ・Ｋαの1.541Åを用
いて測定した。実施例１で得られた脂溶性白金（ＩＩ）
錯体水和物の粉末Ｘ線回折図における回折角（２θ）お
よび相対強度は表２に示すとおりであり、またその回折
図は図１に示すとおりである。比較例１で得られた脂溶
性白金（ＩＩ）錯体の無水物の粉末Ｘ線回折図における
回折角（２θ）および相対強度は表３に示すとおりであ
る。
【表３】 ２θ 相対強度（％） ―――――――――――――― ３．０ １００ ６．１ ３８ ９．１ １９ ２２．７ ２３ ―――――――――――――― なお、回折角（２θ）の値は、標準的な精度を有してお
り、例えば±０．１程度の精度を有している。また、相
対強度の値は、標準的な精度を有している
り、例えば±０．１程度の精度を有している。また、相
対強度の値は、標準的な精度を有している
【0017】
【発明の効果】本発明によって、静電気を帯びにくく、
計量が容易であり、ｔ−ブタノールに対する溶解速度が
速い医薬原体として有用な式２の脂溶性白金（ＩＩ）錯
体水和物を提供することができる。
計量が容易であり、ｔ−ブタノールに対する溶解速度が
速い医薬原体として有用な式２の脂溶性白金（ＩＩ）錯
体水和物を提供することができる。
【0018】
【図１】実施例１で得られた脂溶性白金（ＩＩ）錯体水
和物の粉末Ｘ線回折図である。
和物の粉末Ｘ線回折図である。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−36144（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−298597（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 211/65 C07F 15/00 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、炭素数１
０〜２４の飽和または不飽和の脂肪酸残基を表す。］で
表される脂溶性白金（ＩＩ）錯体水和物。 - 【請求項２】 式： 【化２】 で表される請求項１記載の脂溶性白金（ＩＩ）錯体水和
物。 - 【請求項３】 粉末Ｘ線回折図において下記の回折角
（２θ）および相対強度を示す請求項２記載の脂溶性白
金（ＩＩ）錯体水和物。 【表１】 ２θ 相対強度（％） ―――――――――――――― ３．５ １００ ６．８ ９０ １０．２ ２８ ―――――――――――――― - 【請求項４】 式： 【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、炭素数１
０〜２４の飽和または不飽和の脂肪酸残基を表す。］で
表される脂溶性白金（ＩＩ）錯体を、ハロゲン系溶媒、
親水性有機溶媒および水の混合溶媒中で結晶化すること
による、式： 【化４】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、前記と同義である。］で表さ
れる脂溶性白金（ＩＩ）錯体水和物の製造方法。 - 【請求項５】 請求項１から３のいずれか記載の脂溶性
白金（ＩＩ）錯体水和物を、ｔ−ブタノールあるいはｔ
−ブタノールとハロゲン化炭化水素系溶媒との混合溶媒
に溶解して凍結乾燥することによる脂溶性白金（ＩＩ）
錯体の凍結乾燥製剤の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11057803A JP3007630B2 (ja) | 1998-03-06 | 1999-03-05 | 脂溶性白金（ｉｉ）錯体水和物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7335398 | 1998-03-06 | ||
| JP10-73353 | 1998-03-06 | ||
| JP11057803A JP3007630B2 (ja) | 1998-03-06 | 1999-03-05 | 脂溶性白金（ｉｉ）錯体水和物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11315088A JPH11315088A (ja) | 1999-11-16 |
| JP3007630B2 true JP3007630B2 (ja) | 2000-02-07 |
Family
ID=26398877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11057803A Expired - Lifetime JP3007630B2 (ja) | 1998-03-06 | 1999-03-05 | 脂溶性白金（ｉｉ）錯体水和物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3007630B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102127119A (zh) * | 2011-01-11 | 2011-07-20 | 济南利民制药有限责任公司 | 一种米铂的制备方法 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2461187C (en) * | 2001-09-21 | 2010-06-22 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Lyophilized formulation |
| CN101830933B (zh) * | 2010-05-28 | 2012-07-25 | 昆明贵研药业有限公司 | 一种合成抗肿瘤药物米铂的方法 |
| CN101899067A (zh) * | 2010-08-10 | 2010-12-01 | 东南大学 | 米铂的制备方法 |
| CN102746342A (zh) * | 2012-04-26 | 2012-10-24 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种米铂晶型及其制备方法 |
| CN104211734A (zh) * | 2014-08-10 | 2014-12-17 | 昆明贵研药业有限公司 | 一种合成抗肿瘤药物庚铂的新方法 |
| CN106366129B (zh) * | 2016-08-10 | 2019-06-11 | 上海万巷制药有限公司 | 一种高纯度米铂的制备方法 |
-
1999
- 1999-03-05 JP JP11057803A patent/JP3007630B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102127119A (zh) * | 2011-01-11 | 2011-07-20 | 济南利民制药有限责任公司 | 一种米铂的制备方法 |
| CN102127119B (zh) * | 2011-01-11 | 2012-03-14 | 济南利民制药有限责任公司 | 一种米铂的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH11315088A (ja) | 1999-11-16 |
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