CN106366129B - 一种高纯度米铂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于原料药制备技术领域，具体涉及一种高纯度米铂的制备方法。本发明提供一种高纯度米铂的制备方法，是将米铂粗品用二氯甲烷于35～40℃搅拌溶解，用甲醇:水在35～40℃萃取至二氯甲烷层澄清，二氯甲烷层中加入甲醇:水，冷却至0～10℃搅拌结晶，沉淀物过滤即得高纯度米铂。通过本发明方法将米铂粗品精制后，经高效液相分析，米铂的纯度＞99.6％，单杂＜0.1％，可直接用于相应的药物生产。
Description
技术领域
本发明属于原料药制备技术领域，具体涉及一种高纯度米铂的制备方法。
背景技术
米铂是(Miriplatin Hydrate，商品名Miripla)，日本住友制药株式会社开发的脂溶性铂复合物抗癌药，于2009年10月16日获得日本厚生劳动省批准，用于治疗肝细胞癌。米铂是溶于专用碘化罂粟子油脂肪酸乙酯、肝动脉内给药的抗癌药物，其与碘化罂粟子油脂肪酸乙酯的亲和性高，且肝动脉内给药后滞留于肿瘤部位，混悬液中的铂成分可长时间缓慢释放进入血液或组织中，铂二价化合物与DNA结合，通过阻止DNA合成抑制癌细胞增殖，提高了抗癌效果。临床试验显示，不论是首次接受此项治疗肝细胞癌患者，还是一些接受过肝切除等其他治疗方法的复发患者，本品都表现出良好的抗癌效果。而且产生副作用均为这类治疗中常见的副作用，在精通这类疗法的医疗机构接受本品治疗，这些副作用都控制在耐受范围，市场前景较好。
米铂的化学结构式如下：
经检索相关文献，米铂的主要合成路线如下：
1、专利CN101899067，其合成路线是以顺式-二碘-((1R，2R)-1,2-环己二胺)合铂为起始原料，经硝酸银反应后生成二硝酸顺式-((1R，2R)-1,2-环己二胺-二水)合铂，再与正十四碳酸盐在水和醇的混合溶液中反应得到米铂。
2、专利CN101830933，其合成路线以顺式-二碘-((1R，2R)-1,2-环己二胺)合铂为反应物，经硝酸银水解后通过离子交换生成二羟基化合物，再与正十四碳酸反应即得米铂。
3、专利CN101402655，以顺式-二硝酸-((1R，2R)-1,2-环己二胺)合铂为起始原料，和正十四碳酸钠在水中反应，过滤即得米铂。
4、专利WO9414470，以顺式-二碘-((1R，2R)-1,2-环己二胺)合铂为起始原料，和正十四碳酸银在氯仿溶液中反应，反应完后除去碘化银，浓缩后得到米铂。
5、专利CN102127119，以顺式-二氯-((1R，2R)-1,2-环己二胺)合铂为起始原料，和正十四碳酸钠在水中反应，过滤即得米铂。
6、专利CN102516311，以奥沙利铂为反应物，在水或醇中和正十四碳酸盐反应制备得到米铂。
7、专利CN102766169，以K2PtCl4和亚硝酸钠反应生成K2Pt(NO)4，接着和(1R，2R)-1,2-环己二胺反应生成顺式-二亚硝基-(1R，2R)-1,2-环己二胺合铂，用硫酸肼还原后再与正十四碳酸钠的正丁醇溶液反应生成米铂。
上述几条合成路线都是直接反应完后过滤得到米铂，对其纯度都未报道，而作为药用级原料药对其纯度都有严格的要求，因此，要找到一种适合工业化大生产的米铂精制方法至关重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简便，适合工业化大生产，能制备出高纯度药用级原料药的简易方法。
本发明的主要技术方案如下：
将米铂粗品用20倍二氯甲烷(重量体积比)于35～40℃搅拌溶解，用甲醇:水(1:5，体积比)在35～40℃萃取至二氯甲烷层澄清，二氯甲烷层中加入甲醇:水(15:1，体积比)，冷却至0～10℃搅拌结晶，沉淀物过滤即得高纯度米铂(米铂纯品)。
优选的，20g米铂粗品，用400ml二氯甲烷混合。
优选的，加入甲醇:水(1：5，体积比)400ml于35～40℃搅拌10分钟，静止分层；用甲醇：水同样比例再重复萃取2～5次。
优选的，冷却至0～10℃搅拌结晶，为保温搅拌2小时。
优选的，过滤沉淀物，用甲醇洗涤，40℃真空干燥。
本发明所述的米铂粗品，HPLC分析纯度为89％以上。
本发明所得的米铂纯品，收率81％以上，纯度99.6％以上。
本发明的有益效果：
通过本发明方法将米铂粗品精制后，经高效液相分析，米铂的纯度＞99.6％,单杂＜0.1％，可直接用于相应的药物生产。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容。但本发明的内容不仅仅限于下面的实施例。
本实施例中使用的米铂粗品，可参考背景技术中1-7的合成方法制备得到。
实施例1
20g米铂粗品(HPLC分析纯度为94.2％)，400ml二氯甲烷混合，加热升温至35～40℃，搅拌溶清，加入甲醇：水(1：5，体积比)400ml于35～40℃搅拌10分钟，静止分层，用甲醇：水同样比例再重复萃取2次，二氯甲烷层和水层都澄清，二氯甲烷层中加入甲醇：水(15：1，体积比)400ml，冷却至10℃以下，保温搅拌2小时，过滤沉淀物，用甲醇洗涤，40℃真空干燥，得米铂纯品18.3g，收率91.5％，纯度99.8％。
实施例2
20g米铂粗品(HPLC分析纯度为93.7％)，400ml二氯甲烷混合，加热升温至35～40℃，搅拌溶清，加入甲醇：水(1：5，体积比)400ml于35～40℃搅拌10分钟，静止分层，用甲醇：水同样比例再重复萃取3次，二氯甲烷层和水层都澄清，二氯甲烷层中加入甲醇：水(15：1，体积比)400ml，冷却至10℃以下，保温搅拌2小时，过滤沉淀物，用甲醇洗涤，40℃真空干燥，得米铂纯品17.5g，收率87.5％，纯度99.7％。
实施例3
20g米铂粗品(HPLC分析纯度为89.5％)，400ml二氯甲烷混合，加热升温至35～40℃，搅拌溶清，加入甲醇：水(1：5，体积比)400ml于35～40℃搅拌10分钟，静止分层，用甲醇：水同样比例再重复萃取4次，二氯甲烷层和水层都澄清，二氯甲烷层中加入甲醇：水(15：1，体积比)400ml，冷却至10℃以下，保温搅拌2小时，过滤沉淀物，用甲醇洗涤，40℃真空干燥，得米铂纯品16.3g，收率81.5％，纯度99.6％。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。
Claims (6)
1.一种高纯度米铂的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括以下步骤：
将HPLC分析纯度为89％以上的米铂粗品用二氯甲烷于35～40℃搅拌溶解，用体积比为1:5的甲醇:水在35～40℃萃取至二氯甲烷层澄清，二氯甲烷层中加入体积比为15:1的甲醇:水，冷却至0～10℃搅拌结晶，沉淀物过滤即得高纯度米铂；
所述的米铂粗品和二氯甲烷的重量体积比为1:20。
2.根据权利要求1所述的一种高纯度米铂的制备方法，其特征在于，20g米铂粗品用400ml二氯甲烷溶解。
3.根据权利要求1所述的一种高纯度米铂的制备方法，其特征在于，加入体积比为1:5的甲醇:水在35～40℃搅拌10分钟，静止分层。
4.根据权利要求1所述的一种高纯度米铂的制备方法，其特征在于，用体积比为1:5的甲醇:水在35～40℃萃取2～5次。
5.根据权利要求1所述的一种高纯度米铂的制备方法，其特征在于，冷却至0～10℃搅拌2小时结晶。
6.根据权利要求1所述的一种高纯度米铂的制备方法，其特征在于，过滤沉淀物，用甲醇洗涤，40℃真空干燥。
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