CN101190925B

CN101190925B - 一种铜配合物及其制备方法与应用

Info

Publication number: CN101190925B
Application number: CN200710304281XA
Authority: CN
Inventors: 鲁晓明; 王硕
Original assignee: Capital Normal University
Current assignee: Capital Normal University
Priority date: 2007-12-26
Filing date: 2007-12-26
Publication date: 2010-08-11
Anticipated expiration: 2027-12-26
Also published as: CN101190925A

Abstract

本发明公开了一种铜配合物及其制备方法与应用。本发明所提供的铜配合物为二价铜与1，10-邻菲罗啉，硝酸根以及N，N-二甲基甲酰胺的配合物。本发明二价铜与1，10-菲罗啉的配合物的制备方法，是将铜盐与1，10-邻菲罗啉，硝酸根以及N，N-二甲基甲酰胺在溶剂中搅拌反应，得到所述配合物。本发明配合物合成原料易得，成本低，产品以晶体形式析出，纯度大，产率高；而且，该配合物在自然状态下能稳定存在，并具有良好的水溶性和脂溶性；另外，本发明配合物对肺癌、肝癌、结肠腺癌等多种癌症细胞均呈现出优良的抑制作用，作用谱广，应用范围广泛。

Description

一种铜配合物及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及一种铜配合物及其制备方法，以及该类配合物用于制备预防和治疗癌以及肿瘤疾病的药物中的应用。

背景技术

铜是一种与血红细胞、淋巴细胞及吞食细菌的嗜中性粒细胞的成熟过程有关的微量元素，在血红素和红细胞的形成过程中，起着催化的作用，参与细胞的形成。铜元素还参与人体10多种酶和生长激素、性激素、脑垂体激素等重要生命激素的活动，也是人体各种酶的组成物和催化剂，另外铜还和骨骼的发育，中枢神经系统的正常代谢有关。含铜的酶有酪氨酸酶、单胺氧化酶、超氧化酶、超氧化物歧化酶、血铜蓝蛋白等。铜对血红蛋白的形成起活化作用，促进铁的吸收和利用，在传递电子、弹性蛋白的合成、结缔组织的代谢、嘌呤代谢、磷脂及神经组织形成方面有重要意义。

铜配合物因具有核酸酶活性引起了人们的极大兴趣，其中Cu(phen)₂ ²⁺配合物不仅可以抑制DNA和RNA多聚核酸酶的活性，在H₂O₂、O₂等氧化剂存在的条件下，还可以诱导DNA断裂，表现出强烈的核酸酶功能。

铜特别是参与氧化代谢，通过抑制自由基形成而起到防癌作用。有关研究表明，铜缺乏不仅使胃癌、鼻咽癌发病率上升，而且还与肝癌发病率有关。

早在1912年，德国就用一种由铜的氯化物和蛋黄素组成的混合物来治疗患有面部癌的病人，这一治疗的成功说明铜化合物具有抗癌功能。1913年在利物浦大学进行的研究工作说明：通过向皮下和静脉内注射铜盐和胶体铜可以软化或消除移植在老鼠体内的癌瘤。1930年，在法国的研究工作表明：通过注射胶体铜转移并消除了肿瘤组织。最近在美国进行的研究工作表明：通过服用适量各种各样铜的络合物来治疗实性肿瘤会明显抑制肿瘤的生长和转移，提高生存的机率。然而，迄今为止，尚未有铜配合物作为抗癌药物用于临床。

发明内容

本发明的目的是提供一种铜配合物及其制备方法与应用。

本发明所提供的铜配合物为二价铜与1，10-邻菲罗啉，硝酸根以及N，N-二甲基甲酰胺的配合物，其分子结构式为：

[Cu(NO₃)₂(Phen)(DMF)]，

其中Cu为二价铜离子，Phen为1，10-邻菲罗啉，NO₃为硝酸根，DMF为N，N-二甲基甲酰胺。

本发明二价铜与1，10-邻菲罗啉，硝酸根以及N，N-二甲基甲酰胺的配合物的制备方法，是将铜盐与1，10-邻菲罗啉，硝酸根阴离子以及N，N-二甲基甲酰胺在溶剂中搅拌反应，得到所述配合物。

常用的，铜盐选自无机铜盐(如硝酸铜、氯化铜等)，和/或有机铜盐(如乙酸铜)。硝酸根选自硝酸盐和/或稀硝酸。溶剂选自DMF、DMSO、甲醇、丙酮、乙腈和水等有机、无机溶剂以及其混合溶剂。

本发明发明人通过实验证实，本发明铜配合物对于肺癌、肝癌和结肠腺癌等癌症的细胞具有很好的生长抑制作用，可以广泛用于制备预防和治疗这些癌症的药物，该方面的应用也属于本发明的保护范围。

本发明铜配合物合成原料易得，成本低，产品以晶体形式析出，纯度大，产率高；而且，该配合物在自然状态下能稳定存在，并具有良好的水溶性和脂溶性；另外，本发明配合物对于肺癌、肝癌、结肠腺癌等多种癌症细胞均呈现出优良的抑制作用，作用谱广，应用范围广泛。

附图说明

图1为本发明实施例1所得配合物的红外光谱图；

图2为本发明实施例1所得配合物的X-衍射单晶结构图。

具体实施方式

本发明铜配合物的结构式为：

[Cu(NO₃)₂(Phen)(DMF)]

制备方法为：

将铜盐、Phen(1，10-邻菲罗啉)、硝酸根阴离子以及DMF依次加入溶剂中，不断搅拌，反应数小时后过滤，静止或用乙醚扩散后静止，几天后即可获得蓝色块状晶体。

其中，铜盐选自无机铜盐(如硝酸铜、氯化铜等)，和/或有机铜盐(如乙酸铜)。硝酸根选自硝酸盐和/或稀硝酸。溶剂为DMF、DMSO(二甲基亚砜)、甲醇、丙酮、乙腈和水等有机、无机溶剂以及其混合溶剂。

实施例1、配合物的制备

将0.2g Cu(NO₃)₂·3H₂O和0.15g Phen依次加入30ml DMF中，不断搅拌。反应8小时后过滤，乙醚扩散，室温下静置，几天后即可获得蓝色块状晶体，纯度为99％。

元素分析：计算值(实验值)：C 40.77(40.76)；H 3.51(3.50)；N 15.86(15.88)。红外光谱与X-衍射单晶结构图分别如图1和图2所示。

实施例2、配合物的制备

将0.2g Cu(CH₃COO)₂·H₂O、0.2gNaNO₃0.15g Phen依次加入30ml DMF与10ml甲醇的混合溶剂中，不断搅拌。反应8小时后过滤，乙醚扩散，室温下静置，几天后即可获得蓝色块状晶体，纯度为99％。

元素分析：计算值(实验值)：C 40.77(40.76)；H 3.51(3.50)；N 15.86(15.88)，其红外光谱与X-衍射单晶结构图分别如图1和图2所示。

选用其他铜盐(如硫酸铜、氯化铜、乙酸铜等)、硝酸根(如硝酸盐、稀硝酸)、DMF以及溶剂(甲醇、乙腈、DMSO等)均可以得到类似的蓝色块状晶体——即本发明铜配合物。

实施例3、细胞实验

(1)实验组：

选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞(A-549(肺癌)细胞，Bel-7402(肝癌)细胞，HCT(结肠腺癌)细胞)，用胰酶消化后，用10％小牛血清的RPM11640培养液配成5000个/mL的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种100μL，37℃，5％CO₂培养24h。

加实施例1所得样品溶液10μL(用DMSO溶解实施例1所得配合物晶体，然后用生理盐水稀释至终浓度为5μg/mL)，每孔终体积为200μL，用1640培养液补足。37℃，5％CO₂培养3d。

培养3d后弃上清液，每孔加入100μL新鲜配制的0.5mg/mL MTT(噻唑蓝)的无血清培养液，37℃继续培养4h，小心弃上清，并加入200μL DMSO溶解MTTformazon沉淀，用微型超声振荡器混匀，在酶标仪上测定波长544nm处的光密度值。

(2)空白组：

实验同于实验组，但不加入实施例1所得样品。

(3)对照组：

用阳性对照药5-F-尿嘧啶代替实验组中的实施例1所得样品，实验同于实验组。

按照如下公式计算肿瘤细胞生长抑制率：

肿瘤细胞生长抑制率(％)＝(OD_对照-OD_实验)/(OD_对照-OD_空白)×100％

结果表明，实施例1所得铜配合物对三种肿瘤细胞均具有良好的生长抑制作用，分别为：

对A-549(肺癌)细胞生长抑制率为84.28％；

对Bel-7402(肝癌)细胞生长抑制率为95.94％；

对HCT(结肠腺癌)细胞生长抑制率为90.62％。

这说明，本发明铜配合物能用于制备预防和治疗癌症的药物，其作用效果与阳性对照药5-F-尿嘧啶相当。

Claims

1.二价铜与1，10-邻菲罗啉，硝酸根以及N，N-二甲基甲酰胺的配合物；

所述配合物的分子结构式为：

[Cu(NO₃)₂(Phen)(DMF)]，

其中，Cu为二价铜离子，Phen为1，10-邻菲罗啉，NO₃为硝酸根，DMF为N，N-二甲基甲酰胺。

2.权利要求1所述配合物的制备方法，是将铜盐与1，10-邻菲罗啉，硝酸根以及N，N-二甲基甲酰胺在溶剂中搅拌反应，得到所述配合物；

所述溶剂选自DMF、DMSO、甲醇、丙酮、乙腈、和水中的一种或几种；

所述铜盐选自无机铜盐和/或有机铜盐；

所述无机铜盐为硝酸铜、氯化铜、硫酸铜；所述有机铜盐为乙酸铜。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：硝酸根选自硝酸盐和/或稀硝酸。

4.权利要求1所述配合物在制备预防和治疗癌和肿瘤药物中的应用。