CN104844632A - 一种铜金属配合物及其与人血清白蛋白的复合物以及它们的合成方法及应用 - Google Patents
一种铜金属配合物及其与人血清白蛋白的复合物以及它们的合成方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种铜金属配合物及其与人血清白蛋白的复合物以及它们的合成方法及应用。所述铜金属配合物的合成方法，是取2-二吡啶基酮和4,4'-二甲基-3-氨基硫脲，以醇类物质作为溶剂，进行反应，有沉淀生成，收集沉淀，洗涤，得到配体；取所得配体和CuCl2·2H2O，以醇类物质作为溶剂，进行反应，反应物静置、析晶，收集晶体，即得。所述的复合物是取铜金属配合物和人血清白蛋白采用溶液法进行孵育所得。上述铜金属配合物的结构如下式(I)所示。
Description
技术领域
本发明涉及涉及医药技术领域，具体涉及一种铜金属配合物及其与人血清白蛋白的复合物以及它们的合成方法及应用。
背景技术
癌症(主要指恶性肿瘤)是危害人类健康最严重的疾病之一，在我国最为常见而且危害严重的恶性肿瘤主要有：乳腺癌、宫颈癌、淋巴癌、白血病、肺癌、肝癌等类型(Farrell N,et al.Cancer Res.,1992)，而抗肿瘤药物则随着癌症对人类健康的巨大威胁而逐步发展起来。科研工作者经过几十年的研发工作，不同种类、不同功效特点和不同作用机制的抗肿瘤药物已陆续上市并应用于临床治疗和辅助治疗。其中，1965年Rosenberg等发现顺铂具有显著的抗癌活性(Rosenberg,B L,et al.Nature,1969)，开创了无机抗癌药物的先河，并形成了以顺铂、卡铂、奥沙利铂等为代表的系列铂类抗癌药物。因此，进一步设计合成新型铂类抗肿瘤药物是一个热点研究方向，具有重要意义。
另一方面，缩氨基硫脲类化合物具有抗肿瘤、抗病毒、抗疟疾和抗菌等许多生物活性,已有一些缩氨基硫脲类化合物用在癌症治疗方面，例如3-氨基吡啶-2-甲醛硫代缩氨基脲(Triapine)已经用于临床二期实验。目前还未见有以2-二吡啶基酮缩4,4'-二甲基-3-氨基硫脲为配体的铜(II)金属配合物的合成及其药理活性的公开报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种铜金属配合物及其与人血清白蛋白的复合物以及它们的合成方法及应用。
本发明所述的铜金属配合物具体地说是以2-二吡啶基酮缩4,4'-二甲基-3-氨基硫脲为配体的铜(II)金属配合物，为具有下式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：
上述式(I)所示化合物的合成方法包括以下步骤：
1)取2-二吡啶基酮和4,4'-二甲基-3-氨基硫脲，以醇类物质作为溶剂，进行反应，有沉淀生成，收集沉淀，洗涤，得到配体2-二吡啶基酮缩4,4'-二甲基-3-氨基硫脲；
2)取配体2-二吡啶基酮缩4,4'-二甲基-3-氨基硫脲和CuCl2·2H2O，以醇类物质作为溶剂，进行反应，反应物静置、析晶，收集晶体，即得到目标化合物。
上述合成方法中，所述的原料4,4'-二甲基-3-氨基硫脲即4,4-二甲基-3-氨基硫脲单水合物。所述的醇类物质优选为甲醇和/或乙醇，所述的甲醇优选是采用体积浓度为20～80％的甲醇，所述的乙醇优选是采用体积浓度为20～80％的乙醇；当醇类物质的选择为甲醇和乙醇的组合时，甲醇和乙醇之间的配比可以为任意配比。
上述合成方法中，所述的反应优选是在20℃至溶剂(即醇类物质)的回流温度范围内反应。反应采用的方式可以为常温条件下反应、常规的加热反应或回流反应，优选采用回流反应。反应进一步优选是在50℃至溶剂的回流温度范围内进行，更优选是在60℃至溶剂(即醇类物质)的回流温度范围内进行。反应是否完全可以可采用薄层层析(TLC)跟踪检测。在步骤1)中，当反应50℃至溶剂的回流温度范围内进行时，通常是控制反应时间为12～24h。
上述合成方法的步骤1)中，收集得到的沉淀通常采用甲醇、乙醇、乙醚和水中的一种或两种以上洗涤。本步骤中，2-二吡啶基酮和4,4'-二甲基-3-氨基硫脲的物质的量之比为化学计量比，通常为1：1。所述溶剂的用量以能溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，1mmol的2-二吡啶基酮或4,4'-二甲基-3-氨基硫脲用2～10mL的溶剂来溶解。在具体的溶解步骤中，可将2-二吡啶基酮和4,4'-二甲基-3-氨基硫脲分别用溶剂溶解，再混合在一起反应；也可将2-二吡啶基酮或4,4'-二甲基-3-氨基硫脲混合后再加溶剂。
上述合成方法的步骤2)中，为了提高产物纯度，优选是将反应所得的反应物先过滤，收集滤液，再将滤液进行静置、析晶。本步骤中，优选是在较低的温度条件下进行静置，通常选择在0～8℃条件下进行静置析晶。进一步地，在静置析晶时，在盛装滤液的容器开口上罩上一层薄膜，然后在薄膜上开设若干个小孔使溶剂缓慢挥发，以获得更好的析晶效果(即获得更大粒的晶体及更高的晶体收率)。本步骤中，配体2-二吡啶基酮缩4,4'-二甲基-3-氨基硫脲和CuCl2·2H2O的物质的量之比为化学计量比，通常为1：1。所述溶剂的用量以能溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，1mmol的配体2-二吡啶基酮缩4,4'-二甲基-3-氨基硫脲或CuCl2·2H2O用2～10mL的溶剂来溶解。在具体的溶解步骤中，可将配体2-二吡啶基酮缩4,4'-二甲基-3-氨基硫脲和CuCl2·2H2O分别用溶剂溶解，再混合在一起反应；也可将配体2-二吡啶基酮缩4,4'-二甲基-3-氨基硫脲和CuCl2·2H2O混合后再加溶剂。
本发明还包括上述式(I)所示化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明进一步包括以上述式(I)所示化合物为活性成分制备的抗肿瘤药物。
本发明提供的铜金属配合物-人血清白蛋白复合物，是由上述式(I)所示化合物和人血清白蛋白(简称HAS)进行孵育，再由孵育所得混合物进行浓缩、洗涤制得。
上述所述铜金属配合物-人血清白蛋白复合物的合成方法为：将上述式(I)所示化合物和人血清白蛋白进行孵育，孵育所得混合物进行浓缩、洗涤，即得。
更为具体的合成方法为：取上述式(I)所示化合物用DMSO配置成溶液，取人血清白蛋白用水配成溶液，将式(I)所示化合物的DMSO溶液与人血清白蛋白的水溶液两者按物质的量为1:1混合，控制DMSO的含量小于或等于5％，在0～5℃条件下孵育20～24h；所得混合物浓缩，直至DMSO的含量小于或等于0.01％，水洗，即得到铜金属配合物-人血清白蛋白复合物。
本发明还提供上述复合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明进一步提供以上述复合物为活性成分制备的抗肿瘤药物。
与现有技术相比，本发明提供了一种新的以2-二吡啶基酮缩4,4'-二甲基-3-氨基硫脲为配体的铜(II)金属配合物及其合成方法，还提供了该配合物与人血清白蛋白进行孵育得到的复合物及该复合物的合成方法；申请人对所得配合物及复合物的体外抗肿瘤活性研究表明，它们对HepG-2、MCG80-3、A549、NCI-H460和T24肿瘤细胞株都具有显著的体外抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
附图说明
图1为本发明实施例4制得的最终产物的单晶结构图；
图2为本发明实施例4制得的最终产物的的整体结构图；
图3为本发明实施例4制得的最终产物结构的局部放大结构图
图4～6为流式细胞仪定量检测药物处理48h后的细胞周期变化图；其中图4为空白对照，图5为[Cu(Dp44mT)Cl]2，图6为Cu(Dp44mT)-HAS复合物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述,以更好地理解本发明的内容,但本发明并不限于以下实施例。
以下各实施例及实验例中，涉及的简称代表的意思如下：
[Cu(Dp44mT)Cl]2配合物：表示以2-二吡啶基酮缩4,4'-二甲基-3-氨基硫脲为配体的铜(II)金属配合物，即本发明式(I)所示化合物。
HDp44mT：表示配体2-二吡啶基酮缩4,4'-二甲基-3-氨基硫脲。
HSA：人血清白蛋白。
DMSO：二甲基亚砜。
Cu(Dp44mT)-HAS复合物：表示由以2-二吡啶基酮缩4,4'-二甲基-3-氨基硫脲为配体的铜(II)金属配合物和人血清白蛋白孵育得到的铜金属配合物-人血清白蛋白复合物。
实施例1：[Cu(Dp44mT)Cl]2配合物的合成
合成路线如下：
具体的合成方法为：
1)将10mmol的2-二吡啶基酮(1833.1mg)溶解于20ml的乙醇(溶剂乙醇的浓度为50v/v％)中，于60℃搅拌15min，制得溶液，将上述溶液逐滴滴入20ml加有10mmol4,4'-二甲基-3-氨基硫脲(1191.9mg)的乙醇(溶剂乙醇的浓度为50v/v％)溶液中，于60℃回流搅拌反应24h得淡黄色沉淀物，将上述所得淡黄色沉淀过滤后用无水乙醇和乙醚各洗3次，干燥后，得配体2-二吡啶基酮缩4,4'-二甲基-3-氨基硫脲；
2)将含有CuCl2·2H2O(170.48mg,1mmol)20ml的甲醇(溶剂甲醇的浓度为60v/v％)溶液，滴加到含有1mmol 2-二吡啶基酮缩4,4'-二甲基-3-氨基硫脲配体的20ml乙醇(溶剂乙醇的浓度为50v/v％)溶液中，于60℃回流搅拌2h，将反应后溶液过滤到50ml烧杯中，并用保鲜膜封口，针扎20个孔于4℃挥发数日，得到深棕色晶体。
将所得的深棕色晶体进行元素分析、红外光谱和单晶衍射分析，具体波谱特性如下：
(1)元素分析：
化学式：C28H28Cl2Cu2N10S2。元素分析结果为：计算值:C,43.86；H,3.68；N,18.27；S,8.36。分析值:C,43.89；H,3.64；N,18.25；S,8.30。
(2)红外光谱：
IR(KBr):3434.46s,3063.57m,2923.98s,1590.75m,1505.46s,1462.72s,1390.92s,1312.16s,1248.35s,1151.94s 911.75s,788.81s,747.30m,635.63m.
(3)X射线单晶衍射分析，确定其单晶结构图如图1所示，所得配合物晶体结构数据和部分键长键角分别如下述表1和表2所示：
表1：配合物晶体结构数据
表2：配合物的部分键长键角
因此，可以确定所得的深棕色固体产物为以2-二吡啶基酮缩4,4'-二甲基-3-氨基硫脲为配体的铜(II)金属配合物，其结构式如下式(I)所示：
实施例2：[Cu(Dp44mT)Cl]2配合物的合成
1)将10mmol的2-二吡啶基酮(1833.1㎎)溶解于10ml的甲醇(溶剂甲醇的浓度为80v/v％)中，于50℃搅拌15min，制得溶液，将上述溶液逐滴滴入20ml加有10mmol 4,4'-二甲基-3-氨基硫脲(1191.9mg)的乙醇(溶剂乙醇的浓度为20v/v％)溶液中，于80℃回流搅拌反应18h得淡黄色沉淀物，将上述所得淡黄色沉淀过滤后用水洗3次，干燥后，得配体2-二吡啶基酮缩4,4'-二甲基-3-氨基硫脲；
2)将含有CuCl2·2H2O(170.48mg,1mmol)20ml的乙醇(溶剂乙醇的浓度为40v/v％)溶液，滴加到含有1mmol 2-二吡啶基酮缩4,4'-二甲基-3-氨基硫脲配体的20ml乙醇(溶剂乙醇的浓度为70v/v％)溶液中，于50℃回流搅拌2h，将反应后溶液过滤到50ml烧杯中，并用保鲜膜封口，针扎30个孔于8℃挥发数日，得到深棕色晶体。所得深棕色晶体经元素分析、红外光谱和单晶衍射分析，确定为本发明所述的以2-二吡啶基酮缩4,4'-二甲基-3-氨基硫脲为配体的铜(II)金属配合物。
实施例3：[Cu(Dp44mT)Cl]2配合物的合成
1)将10mmol的2-二吡啶基酮(1833.1㎎)溶解于10ml的甲醇(溶剂甲醇的浓度为80v/v％)中，于50℃搅拌15min，制得溶液，将上述溶液逐滴滴入20ml加有10mmol 4,4'-二甲基-3-氨基硫脲(1191.9mg)的甲醇(溶剂甲醇的浓度为60v/v％)溶液中，于35℃条件下搅拌48h，得淡黄色沉淀物，将上述所得淡黄色沉淀过滤后用甲醇洗3次，干燥后，得配体2-二吡啶基酮缩4,4'-二甲基-3-氨基硫脲；
2)将含有CuCl2·2H2O(170.48mg,1mmol)20ml的乙醇(溶剂乙醇的浓度为30v/v％)溶液，滴加到含有1mmol 2-二吡啶基酮缩4,4'-二甲基-3-氨基硫脲配体的20ml乙醇(溶剂乙醇的浓度为20v/v％)溶液中，于40℃条件下搅拌36h，将反应后溶液过滤到50ml烧杯中，并用保鲜膜封口，针扎20个孔于2℃挥发数日，得到深棕色晶体。所得深棕色晶体经元素分析、红外光谱和单晶衍射分析，确定为本发明所述的以2-二吡啶基酮缩4,4'-二甲基-3-氨基硫脲为配体的铜(II)金属配合物。
实施例4：Cu(Dp44mT)-HAS的合成
取实施例1制得的式(I)所示化合物用DMSO配置成溶液，取人血清白蛋白用水配成溶液，将式(I)所示化合物的DMSO溶液与人血清白蛋白的水溶液两者按物质的量为1:1混合，控制所得混合液中DMSO的含量为5％，在4℃条件下孵育24h；所得混合物浓缩，直至其中DMSO的含量小于0.01％，水洗，即得到铜金属配合物-人血清白蛋白复合物。所得复合物经单晶衍射分析，其整体结构图如图2所示，图3所得复合物结构的局部放大结构图。所得复合物的晶体结构数据如下述表3所示：
表3：
实验例：本发明所述[Cu(Dp44mT)Cl]2配合物(按实施例1所述方法制得)、Cu(Dp44mT)-HAS复合物(按实施例4所述方法制得)、配体HDp44mT等的抗肿瘤活性实验
1)细胞株与细胞培养
肿瘤细胞株HepG-2、MCG80-3、A549、NCI-H460、T24、HL-7702,均来自于the American Type Culture Collection(Rockville,MD,USA)，细胞在37℃体积浓度为5％孵箱中，用加有10％胎牛血清和100μgmL-1链霉素，100单位每毫升青霉素的DMEM培养基培养
2)细胞生长抑制实验(MTT法)
注：MTT全称为3-(4,5)-dimethylthiahiazo(-z-y1)-3,5-di-phenytetrazoliumromide，汉语化学名为3-(4，5-mtt.html'target＝'_blank'>二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐，商品名：mtt.html'target＝'_blank'>噻唑蓝。是一种黄颜色的染料。
将[Cu(Dp44mT)Cl]2配合物以DMSO助溶后，使用完全培养基依次稀释成五个梯度，20倍于终浓度的工作液，各梯度之间除药物浓度不同外，助溶剂DMSO等含量均一致。再用直径为0.22um的微孔滤膜过滤除菌置于4℃保存。将对数期的肿瘤细胞株HepG-2、MCG80-3、A549、NCI-H460、T24，以每孔0.18ml分别接种于96孔板，细胞浓度约为0.4-0.5×104/孔，培养12h待细胞贴壁后，分别加入不同浓度的受试化合物，每孔20ul，使终浓度分别为0μM，0.2μM，0.4μM，0.8μM每个梯度设4个复孔，其中DMSO终浓度小于0.5％，同时设置相应的阴性对照组(培养液中只有细胞和等量DMSO，无药物)，每组也设置4个复孔，药物作用48h后，倾去培养液，加入100ulDMSO，平板震荡器震荡10min，使结晶物充分溶解，空白对照组调零，用酶标仪以550nm/655nm双波长测定去除底光吸收值后的吸光度(A)值，以Bliss法分别计算化合物对肿瘤细胞株HepG-2、MCG80-3、A549、NCI-H460、T24、HL-7702的IC50值，所有实验重复3次。实验结果见表4，可以看出[Cu(Dp44mT)Cl]2配合物对肿瘤细胞HepG-2、MCG80-3、A549、NCI-H460、T24的细胞活性明显高于对应的缩氨基硫脲配体；Cu(Dp44mT)-HAS复合物对肿瘤细胞HepG-2、MCG80-3、A549、NCI-H460、T24的细胞活性明显高于[Cu(Dp44mT)Cl]2配合物。然而对于正常细胞，Cu(Dp44mT)-HAS复合物的毒性明显低于[Cu(Dp44mT)Cl]2配合物的毒性，这就说明人血清白蛋白和配体2-二吡啶基酮缩4,4'-二甲基-3-氨基硫脲形成复合物后能明显降低金属配合物的毒性。
表4：配合物的细胞毒性
注：HepG2为人肝癌细胞，MCG80-3为人胃癌细胞、NCI-H460为大细胞肺癌、A549为人肺癌细胞、T24人结肠癌细胞、HL-7702为人肝脏细胞。
3)细胞周期实验分析
细胞流式仪测试0.5μM的[Cu(Dp44mT)Cl]2配合物作用HepG-2 48h后,PI染色的细胞；结果如图4～6所示，配合物[Cu(Dp44mT)Cl]2相对于空白对照，S期数量从30.87％增加到39.15％，而G2期明显减少，说明[Cu(Dp44mT)Cl]2配合物可能通过S期影响细胞周期；同等浓度的白蛋白复合物Cu(Dp44mT)-HAS相对于[Cu(Dp44mT)Cl]2，S期数量从39.15％增加到45.61％,而G2期减少至0，说明Cu(Dp44mT)-HSA复合物抑制细胞周期的能力高于[Cu(Dp44mT)Cl]2配合物。
Claims (10)
1.下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
2.权利要求1所述的化合物的合成方法，包括以下步骤：
1)取2-二吡啶基酮和4,4'-二甲基-3-氨基硫脲，以醇类物质作为溶剂，进行反应，有沉淀生成，收集沉淀，洗涤，得到配体2-二吡啶基酮缩4,4'-二甲基-3-氨基硫脲；
2)取配体2-二吡啶基酮缩4,4'-二甲基-3-氨基硫脲和CuCl2·2H2O，以醇类物质作为溶剂，进行反应，反应物静置、析晶，收集晶体，即得到目标化合物。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的醇类物质为甲醇和/或乙醇。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：反应在20℃至溶剂的回流温度范围内反应。
5.权利要求1所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.以权利要求1所述化合物为活性成分制备的抗肿瘤药物。
7.一种铜金属配合物-人血清白蛋白复合物，其特征在于：它是由权利要求1所述的化合物和人血清白蛋白进行孵育，孵育所得混合物进行浓缩、洗涤制得。
8.权利要求7所述复合物的合成方法，其特征在于：将权利要求1所述化合物和人血清白蛋白进行孵育，孵育所得混合物进行浓缩、洗涤，即得。
9.权利要求7所述复合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.以权利要求7所述复合物为活性成分制备的抗肿瘤药物。
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