CN105396142B - 人血清白蛋白‑药物复合物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种人血清白蛋白‑药物复合物及其合成方法和应用。所述的人血清白蛋白‑药物复合物是以人血清白蛋白为载体，在人血清白蛋白IB子域中酪氨酸161和组氨酸146两个位点上共同结合5氟尿嘧啶，在人血清白蛋白的II A子域中组氨酸242位点上结合有铜(II)金属配合物，在人血清白蛋白的半胱氨酸34位点上通过交联剂结合有富G寡核苷酸。申请人对所得复合物进行体内抗肿瘤活性研究，结果表明，以白蛋白为基础的多药物递送系统较单独的三种药物提高了靶向性以及治疗效果，且毒性更低。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及三种药物与人血清白蛋白的复合物及其合成方法及其合成方法和应用。
背景技术
癌症是涉及多种途径的复杂疾病，其特点是一条线上的细胞连续突变致使病情恶化。此外，由于化疗过程导致肿瘤细胞基因突变使得其存活率增高，肿瘤也面临着化疗剂内源性和获得性抗性的挑战。显然，通过单一药物抑制的方法不足以达到使肿瘤衰退的目的。因此，多靶向联合治疗正在成为癌症治疗越来越重要的策略，通过多重药物调剂疾病细胞不同的信号通路，最大限度的克服阻力提高治疗效果。
事实上，有非常多的证据显示，多种药物组合比单独用药对肿瘤的治疗更加有效。目前，已有超过9500种不同的联合治疗癌症临床试验。例如，紫杉醇与5-氟尿嘧啶(5FU)的联合用药已被用于治疗胃癌、乳腺癌、胰腺癌等多种类型的癌症。尽管组合药物的使用似乎是非常有希望的癌症疗法，但其研发方面仍然存在着很大的挑战，就是如何统筹好生物利用度、药动力学以及细胞吸收结合的治疗效果等诸多问题。比如，药物通常会被血液循环系统中的巨噬细胞以及其他分子成分所结合从而被清除出整个循环系统。将具有体外协同作用的联合药物注入到血液中，其分布与消除都是相对独立的。不同的药代动力学性质使得相同的肿瘤细胞中两种药物的摩尔比不可控制。这些障碍都限制了联合治疗的在临床方面的治疗效果。为了克服这一难题，人们尝试利用单一的药物载体同时结合多个治疗药物从而同时递送至作用部位达到同时治疗的效果。比如我们已知的纳米颗粒递送系统，通过增强渗透性和保留效应有效的将多种药物传递至肿瘤位点，从而提高肿瘤中药物的浓度。然而不幸的是，由于多种药物可能存在化学不相容性或者它们的组合会影响到载体的稳定性，从而导致这种共输送的单载体多种药物组合方式不可行。为此，我们提出通过调节多种药物在单载体中的空间分布从而避免它们相互之间的干扰。
目前还未见有以人血清白蛋白(HSA)为载体，同时输送5-氟尿嘧啶、富G寡核苷酸(AS1411)以及铜配合物的复合物的相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种人血清白蛋白-药物复合物及其合成方法和应用。
本发明所述的人血清白蛋白-药物复合物，是以人血清白蛋白为载体，在人血清白蛋白IB子域中酪氨酸161和组氨酸146两个位点上共同结合5氟尿嘧啶(即酪氨酸161和组氨酸146两个位点上共同结合一个5氟尿嘧啶分子)，在人血清白蛋白的II A子域中组氨酸242位点上结合有铜(II)金属配合物，该铜(II)金属配合物具有如下式(I)所示结构，在人血清白蛋白的半胱氨酸34位点上通过交联剂结合有富G寡核苷酸；
上述人血清白蛋白-药物复合物的合成方法为：取如下式(I)所示结构的铜(II)金属配合物(简写为BpT)、5-氟尿嘧啶以及人血清白蛋白进行孵育，孵育所得混合物进行浓缩、洗涤，然后通过交联剂接上富G寡核苷酸即得；
上述合成方法中，所述的交联剂通常为N-琥珀酰亚胺基-4-(4-马来酰亚胺苯基)丁酸盐(SMPB)。
更为具体的人血清白蛋白-药物复合物的合成方法包括以下步骤：
1)取式(I)所示结构的铜(II)金属配合物、5-氟尿嘧啶以及人血清白蛋白进行孵育，孵育所得混合物进行浓缩、洗涤，得到HSA-5FU-BpT复合物；
2)取富G寡核苷酸溶解于PBS缓冲液，加入过量的交联剂，反应，所得产物滴加到HSA-5FU-BpT复合物中，在保护气氛下孵育，孵育所得混合物进行浓缩、洗涤，得到HSA-5FU-BpT-AS1411复合物。
上述合成方法的步骤1)和2)中涉及的孵育操作与现有技术相同。
上述合成方法的步骤2)中，交联剂的加入量通常为富G寡核苷酸物质的量的2～10倍，加入交联剂后的反应在低于40℃的条件下进行，当反应在20～30℃的室温条件下进行时，反应的时间通常为20～60min。反应完成后，未反应的N-琥珀酰亚胺基-4-(4-马来酰亚胺苯基)丁酸盐可使用凝胶层析过滤除去。所述的保护气氛通常为氮气等惰性气体。在完成富G寡核苷酸与HSA-5FU-BpT复合物的孵育后，可以采用凝胶层析过滤除去未缀合到HSA-5FU-BpT复合物中的富G寡核苷酸。
本发明还提供上述人血清白蛋白-药物复合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明还包括以上述权利要求1所述人血清白蛋白-药物复合物为活性成分制备的抗肿瘤药物。
同时本发明还提供一种以2-苯甲酰基吡啶缩氨基硫脲为配体的铜(II)金属配合物或其药学上可接受的盐，其与人血清白蛋白-药物复合物中提及的铜(II)金属配合物具有相同的结构，即具有如下式(I)所示结构：
上述铜(II)金属配合物的合成方法，包括以下步骤：
a)取2-苯甲酰基吡啶和氨基硫脲，以醇类物质作为溶剂，进行反应，有沉淀生成，收集沉淀，洗涤，得到配体2-苯甲酰基吡啶缩氨基硫脲；
b)取配体2-苯甲酰基吡啶缩氨基硫脲和CuBr2，以醇类物质作为溶剂，进行反应，反应物静置、析晶，收集晶体，即得到目标产物。
上述铜(II)金属配合物的合成方法中，所述的醇类物质优选为甲醇和/或乙醇，其中，甲醇优选采用体积浓度为20～80％的甲醇，乙醇优选采用体积浓度为20～80％的乙醇；当醇类物质的选择为甲醇和乙醇的组合时，甲醇和乙醇之间的配比可以为任意配比。
上述铜(II)金属配合物的合成方法中，所述的反应优选是在20℃至溶剂(即醇类物质)的回流温度范围内反应。反应采用的方式可以为常温条件下反应、常规的加热反应或回流反应，优选采用回流反应。反应进一步优选是在50℃至溶剂的回流温度范围内进行，更优选是在60℃至溶剂(即醇类物质)的回流温度范围内进行。反应是否完全可以可采用薄层层析(TLC)跟踪检测。在步骤a)中，当反应50℃至溶剂的回流温度范围内进行时，通常是控制反应时间为12～24h。在步骤b)中，当反应50℃至溶剂的回流温度范围内进行时，通常是控制反应时间为1～2h。
上述铜(II)金属配合物的合成方法的步骤a)中，收集得到的沉淀通常采用甲醇、乙醇、乙醚和水中的一种或两种以上洗涤。本步骤中，2-苯甲酰基吡啶和氨基硫脲的物质的量之比为化学计量比，通常为1：1。所述溶剂的用量以能溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，1mmol的2-苯甲酰基吡啶或氨基硫脲用4～10mL的溶剂来溶解。在具体的溶解步骤中，可将2-苯甲酰基吡啶和氨基硫脲分别用溶剂溶解，再混合在一起反应；也可将2-苯甲酰基吡啶或氨基硫脲混合后再加溶剂。
上述铜(II)金属配合物的合成方法的步骤b)中，优选是将反应所得的反应物先过滤，收集滤液，再将滤液进行静置、析晶。本步骤中，优选是在较低的温度条件下进行静置，通常选择在0～8℃条件下进行静置析晶。进一步地，在静置析晶时，在盛装滤液的容器开口上罩上一层薄膜，然后在薄膜上开设若干个小孔使溶剂缓慢挥发，以获得更好的析晶效果。本步骤中，配体2-苯甲酰基吡啶缩氨基硫脲和CuBr2的物质的量之比为化学计量比，通常为1：1。所述溶剂的用量以能溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，以1mmol的配体2-苯甲酰基吡啶缩氨基硫脲为基准计算，溶剂的用量为4～10mL。在具体的溶解步骤中，可将配体2-苯甲酰基吡啶缩氨基硫脲和CuBr2分别用溶剂溶解，再混合在一起反应；也可将配体2-苯甲酰基吡啶缩氨基硫脲和CuBr2混合后再加溶剂。
与现有技术相比，本发明提供了一种以人血清白蛋白为载体，同时负载5-氟尿嘧啶、富G寡核苷酸(AS1411)以及如式(I)所示结构的铜(II)配合物的人血清白蛋白-药物复合物，并提供了该复合物的合成方法；申请人对所得复合物进行体内抗肿瘤活性研究，结果表明，以白蛋白为基础的多药物递送系统较单独的三种药物提高了靶向性以及治疗效果，且毒性更低。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的最终产物的红外光谱图；
图2为本发明实施例1制得的最终产物的单晶结构图；
图3为本发明实施例4制得的最终产物的整体结构图；
图4为本发明实施例4制得的最终产物中5-氟尿嘧啶和铜金属配合物的电子云密度图，其中(a)为5-氟尿嘧啶的电子云密度图，(b)为铜金属配合物的电子云密度图；
图5为本发明实施例4制得的最终产物中5-氟尿嘧啶以及铜金属配合物分别与人血清白蛋白作用结合位点图，其中(a)为5-氟尿嘧啶与人血清白蛋白作用结合位点图，(b)为铜金属配合物与人血清白蛋白作用结合位点图；
图6为本发明实施例4制得的最终产物的质谱图；
图7为小鼠抗肿瘤实验组织学切片图片；其中A为28天后对不同药物组和对照组肿瘤细胞使用苏木精和曙红染色的图片，B为28天后对不同药物组和对照组肿瘤细胞使用TUNEL染色的图片，C为28天后对不同药物组和对照组肝脏细胞使用苏木精和曙红染色的图片。
具体实施方式
以下各实施例及实验例中，涉及的简称代表的意思如下：
BpT配合物：表示以2-苯甲酰基吡啶缩氨基硫脲为配体的铜(II)金属配合物，即本发明式(I)所示化合物。
HSA：人血清白蛋白。
5-FU：5-氟尿嘧啶。
AS1411：富G寡核苷酸。
DMSO：二甲基亚砜。
SMPB：N-琥珀酰亚胺基-4-(4-马来酰亚胺苯基)丁酸盐。
HSA-5FU-BpT-AS1411复合物：表示由以2-苯甲酰基吡啶缩氨基硫脲为配体的铜(II)金属配合物、5-氟尿嘧啶以及富G寡核苷酸和人血清白蛋白孵育得到的人血清白蛋白-药物复合物。
实施例1：BpT配合物的合成
a)将10mmol的2-苯甲酰基吡啶溶解于20ml的乙醇(溶剂乙醇的浓度为50v/v％)中，于60℃搅拌15min，制得溶液，将上述溶液逐滴滴入20ml加有10mmol氨基硫脲的乙醇(溶剂乙醇的浓度为50v/v％)溶液中，于60℃回流搅拌反应24h得淡黄色沉淀物，将上述所得淡黄色沉淀过滤后用无水乙醇和乙醚各洗3次，干燥后，得配体2-苯甲酰基吡啶缩氨基硫脲；
b)将含有CuBr2(223.35mg,1mmol)20ml的甲醇(溶剂甲醇的浓度为60v/v％)溶液，滴加到含有1mmol 2-苯甲酰基吡啶缩氨基硫脲配体的20ml乙醇(溶剂乙醇的浓度为50v/v％)溶液中，于60℃回流搅拌2h，将反应后溶液过滤到50ml烧杯中，并用保鲜膜封口，针扎20个孔于4℃挥发数日，得到深棕色晶体。
将所得的深棕色晶体进行红外光谱和单晶衍射分析，具体波谱特性如下：
(1)红外光谱，其谱图如图1所示；
(2)X射线单晶衍射分析，确定其单晶结构图如图2所示。
因此，可以确定所得的深棕色固体产物为以2-苯甲酰基吡啶缩氨基硫脲为配体的铜(II)金属配合物，其结构式如下式(I)所示：
实施例2：BpT配合物的合成
a)将10mmol的2-苯甲酰基吡啶溶解于10ml的甲醇(溶剂甲醇的浓度为80v/v％)中，于50℃搅拌15min，制得溶液，将上述溶液逐滴滴入20ml加有10mmol氨基硫脲的乙醇(溶剂乙醇的浓度为20v/v％)溶液中，于80℃回流搅拌反应18h得淡黄色沉淀物，将上述所得淡黄色沉淀过滤后用水洗3次，干燥后，得配体2-苯甲酰基吡啶缩氨基硫脲；
b)将含有CuBr2(223.35mg,1mmol)20ml的乙醇(溶剂乙醇的浓度为40v/v％)溶液，滴加到含有1mmol 2-苯甲酰基吡啶缩氨基硫脲配体的20ml乙醇(溶剂乙醇的浓度为70v/v％)溶液中，于50℃回流搅拌2h，将反应后溶液过滤到50ml烧杯中，并用保鲜膜封口，针扎30个孔于8℃挥发数日，得到深棕色晶体。所得深棕色晶体经元素分析、红外光谱、核磁共振和单晶衍射分析，确定为本发明所述的以2-苯甲酰基吡啶缩氨基硫脲为配体的铜(II)金属配合物。
实施例3：BpT配合物的合成
a)将10mmol的2-苯甲酰基吡啶溶解于10ml的甲醇(溶剂甲醇的浓度为80v/v％)中，于50℃搅拌15min，制得溶液，将上述溶液逐滴滴入20ml加有10mmol氨基硫脲的甲醇(溶剂甲醇的浓度为60v/v％)溶液中，于35℃条件下搅拌48h，得淡黄色沉淀物，将上述所得淡黄色沉淀过滤后用甲醇洗3次，干燥后，得配体2-苯甲酰基吡啶缩氨基硫脲；
b)将含有CuBr2(223.35mg,1mmol)20ml的乙醇(溶剂乙醇的浓度为30v/v％)溶液，滴加到含有1mmol 2-苯甲酰基吡啶缩氨基硫脲配体的20ml乙醇(溶剂乙醇的浓度为20v/v％)溶液中，于40℃条件下搅拌36h，将反应后溶液过滤到50ml烧杯中，并用保鲜膜封口，针扎20个孔于2℃挥发数日，得到深棕色晶体。所得深棕色晶体经元素分析、红外光谱、核磁共振和单晶衍射分析，确定为本发明所述的以2-苯甲酰基吡啶缩氨基硫脲为配体的铜(II)金属配合物。
实施例4：HSA-5FU-BpT-AS1411复合物的合成
1)将BpT配合物(按实施例1所述方法制得)用DMSO配成溶液，取人血清白蛋白用水配成溶液。将BpT的DMSO溶液、5FU以及人血清白蛋白的水溶液三者按物质的量为1:1:1混合，室温孵育过夜，所得混合物浓缩，直至DMSO的含量小于或等于0.01％，水洗，得HSA-5FU-BpT复合物。
2)取AS1411溶解于PBS水溶液，加入5倍摩尔量的交联剂SMPB，室温条件下反应30分钟，未反应的SMPB使用凝胶层析过滤掉。然后将上述所得AS1411-SMPB复合物缓慢滴加至HSA-5FU-BpT复合物中，让其在氮气环境下4℃反应20小时。未缀合到白蛋白复合物中的适体-SMPB通过凝胶层析过滤除去，超滤浓缩即得到HSA-5FU-BpT-AS1411复合物。所得复合物经单晶衍射分析，其整体结构图如图3所示。图4为所得复合物中5-氟尿嘧啶和铜金属配合物的电子云密度图，其中(a)为5-氟尿嘧啶的电子云密度图，(b)为铜金属配合物的电子云密度图。图5为所得复合物中5-氟尿嘧啶以及铜金属配合物分别与人血清白蛋白作用结合位点图，其中(a)为5-氟尿嘧啶与人血清白蛋白作用结合位点图，(b)为铜金属配合物与人血清白蛋白作用结合位点图。所得复合物的质谱图如图6所示。
实验例：本发明所述HSA-5FU-BpT-AS1411复合物在小鼠体内抗肿瘤活性实验的方法，建立了小鼠肿瘤模型。具体实验方法如下：
小鼠的饲养是在12小时明暗周期下，定期喂养并可以获得自由饮水。将Bel-7402的人肿瘤细胞收获并悬浮于1:1的RPMI和基质胶中，将其注入到小鼠的右侧侧腹，台盼蓝染料排除法测定注入活细胞数量为5×106个，使用游标卡尺测量并计算出肿瘤体积。当雌性小鼠体内的植入肿瘤达到100立方毫米的体积时，每隔两天通过尾静脉注射入5FU(0.1μM/Kg，药物量/小鼠体重，下同)、三种组合药物[AS1411(8.470mg/Kg,0.1μM/Kg)+5FU(0.126mg/Kg,0.1μM/Kg)+BpT(0.355mg/Kg,0.1μM/Kg)]或HSA-5FU-BpT-AS1411复合物(0.1μM/Kg)，并每天对小鼠的体重和肿瘤体积进行记录。上述携带肿瘤的小鼠随机分成四组，每组7只，计算其存活率。每组的七只小鼠都是每两天接受一次抗癌药物尾静脉注射，设置的对照组则是每两天注射等量的30％丙二醇/盐水。
体内白蛋白复合物的靶向性：体内试验结束时，收集小鼠的肿瘤细胞，分别在马弗炉里2000℃下煅烧。使用电感耦合等离子体原子发射光谱法(ICP-AES)对小鼠肿瘤内铜含量进行测定，结果如下述表1所示。
表1：28天抗癌活性实验后异种移植的BEL-7402处理的小鼠各静脉器官重量。
由表1可知，28天后，植入BEL-7402肝癌细胞的小鼠中肿瘤为2.45±0.50g；经三种药物处理后，肿瘤生长得到很好的抑制，重量为1.33±0.30g；而本发明所述复合物HSA-5FU-BpT-AS1411对肿瘤细胞的生长有更加明显的抑制作用，重量为0.25±0.04g。与此同时我们可以发现，三种药物处理的小鼠肝脏发生浮肿，重量增加，而小鼠的体重较初始时减少了近10％，说明三种药物对小鼠正常生长存在很大毒副作用。而经本发明所述复合物处理的小鼠肝脏重量没有多大变化，小鼠的体重也没有太大变化，说明白蛋白复合药物对小鼠毒副作用很小。
组织学研究：切下器官，固定在10％的福尔马林中，切片，并用苏木精、曙红和TUNEL染色，通过显微镜进行观察，其结果如图7所示。其中A为28天后对不同药物组和对照组肿瘤细胞使用苏木精和曙红染色的图片，B为28天后对不同药物组和对照组肿瘤细胞使用TUNEL染色的图片，C为28天后对不同药物组和对照组肝脏细胞使用苏木精和曙红染色的图片。
由图7中A和B一系列图片显示，与单个5-FU相比以及多药物作用相比，白蛋白复合物更加促进了Bel-7402肿瘤细胞的凋亡和坏死。由于三种药物导致肝脏重量增加，我们对小鼠肝脏细胞进行了观察，发现三种药物作用导致肝脏细胞空泡化增加，说明其毒性较大，而白蛋白复合物作用时肝脏细胞空泡化并不明显。
Claims (8)
1.人血清白蛋白-药物复合物，其特征在于：该复合物是以人血清白蛋白为载体，在人血清白蛋白IB子域中酪氨酸161和组氨酸146两个位点上共同结合5氟尿嘧啶，在人血清白蛋白的II A子域中组氨酸242位点上结合有铜(II)金属配合物，该铜(II)金属配合物具有如下式(I)所示结构，在人血清白蛋白的半胱氨酸34位点上通过交联剂结合有富G寡核苷酸，所述的富G寡核苷酸为AS1411；
2.权利要求1所述人血清白蛋白-药物复合物的合成方法，其特征在于：取如下式(I)所示结构的铜(II)金属配合物、5-氟尿嘧啶以及人血清白蛋白进行孵育，孵育所得混合物进行浓缩、洗涤，然后通过交联剂接上富G寡核苷酸即得，所述的富G寡核苷酸为AS1411；
3.根据权利要求2所述人血清白蛋白-药物复合物的合成方法，其特征在于：所述的交联剂为N-琥珀酰亚胺基-4-(4-马来酰亚胺苯基)丁酸盐。
4.根据权利要求2或3所述人血清白蛋白-药物复合物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)取式(I)所示结构的铜(II)金属配合物、5-氟尿嘧啶以及人血清白蛋白进行孵育，孵育所得混合物进行浓缩、洗涤，得到HSA-5FU-BpT复合物；
2)取富G寡核苷酸溶解于PBS缓冲液，加入过量的交联剂，反应，所得产物滴加到HSA-5FU-BpT复合物中，在保护气氛下孵育，孵育所得混合物进行浓缩、洗涤，得到HSA-5FU-BpT-AS1411复合物。
5.根据权利要求4所述人血清白蛋白-药物复合物的合成方法，其特征在于：步骤2)中，加入交联剂后的反应在低于40℃的条件下进行。
6.根据权利要求4所述人血清白蛋白-药物复合物的合成方法，其特征在于：步骤2)中，当反应在20～30℃条件下进行时，反应的时间为20～60min。
7.权利要求1所述人血清白蛋白-药物复合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.以权利要求1所述人血清白蛋白-药物复合物为活性成分制备的抗肿瘤药物。
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| Title |
|---|
| Discovery and development of the G-rich oligonucleotide AS1411 as a novel treatment for cancer;Paula J. Bates et al.;《Experimental and Molecular Pathology》;20090120;第86卷;第151–164页 * |
| Novel Second-Generation Di-2-Pyridylketone Thiosemicarbazones Show Synergism with Standard Chemotherapeutics and Demonstrate Potent Activity against Lung Cancer Xenografts after Oral and Intravenous Administration in Vivo;David B. Lovejoy et al.;《J. Med. Chem.》;20120803;第55卷;第7230-7244页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105396142A (zh) | 2016-03-16 |
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