CN109897071A - 一种以2-吡啶甲醛缩氨基硫脲为配体的铂配合物及其合成方法和应用 - Google Patents

一种以2-吡啶甲醛缩氨基硫脲为配体的铂配合物及其合成方法和应用 Download PDF

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孙泽文
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Abstract

本发明公开了一种以2‑吡啶甲醛缩氨基硫脲为配体的铂配合物及其合成方法和应用，合成方法为：将氨基硫脲溶于甲醇，溶解后，加入2‑吡啶甲醛、混合均匀，将混合溶液回流、过滤，滤液室温挥发，有透明无色晶体析出，用无水乙醇洗涤2‑3次，得到配体；取制得的配体和PtCl2(DMSO)2于一端密封的玻璃管中，滴加CH3OH或者EtOH溶解，真空密封，在80℃‑120℃鼓风干燥箱中静置72 h，得到铂配合物。本发明对合成的铂配合物进行了体外增殖抑制活性实验，对于癌细胞，2‑吡啶甲醛缩氨基硫脲配体的活性都不高，与铂离子配位之后，活性相对都提高了，在癌细胞中，特别是对SK‑N‑MC细胞具有特异性，生物活性比起其他癌细胞要好，对人正常肝细胞HL‑7702而言，所有的铂配合物的毒性都比顺铂低。

Description

一种以2-吡啶甲醛缩氨基硫脲为配体的铂配合物及其合成方 法和应用
技术领域
本发明涉及铂配合物的合成，具体涉及一种以2-吡啶甲醛缩氨基硫脲为配体的铂配合物及其合成方法和应用。
背景技术
在发现顺铂的抗癌作用40年后，科学家们仍在寻求开发具有改善顺铂副作用和耐药性的铂金属配合物，耐药性及大的毒副作用是顺铂治疗中的两个主要问题。在这些化合物中，具有缩氨基硫脲配体的铂配合物作为新类别出现，具有与已被发现的抗癌剂不同的特征，包括与DNA别具一格的结合方式，不断增加的细胞累积和不同的蛋白质相互作用模式。
缩氨基硫脲因其对细菌和病毒感染、结核病和麻风病的潜在治疗活性而备受关注。此外，引起特别注意的还是它们的抗肿瘤活性，其抗肿瘤活性是由于核糖核苷酸还原转化为脱氧核糖核苷酸的修饰引起的抑制DNA合成。在许多情况下，结合了缩氨基硫脲的过渡金属配合物显示出比单独的缩氨基硫脲或者过渡金属盐具有更高的生物活性以及特异性，这很好的改善了顺铂抗癌活性中毒副作用大以及具有耐药性的缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种以2-吡啶甲醛缩氨基硫脲为配体的铂配合物及其合成方法和应用，该合成方法，操作简单，便于实施。
本发明还提供了上述铂配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
实现本发明目的的技术方案是：
一种以2-吡啶甲醛缩氨基硫脲为配体的铂配合物的合成方法，包括以下步骤：
(1)将氨基硫脲溶于甲醇，溶解后，加入2-吡啶甲醛、混合均匀，将混合溶液回流、过滤，滤液室温挥发，有透明无色晶体析出，用无水乙醇洗涤2-3次，得到配体；
(2)取步骤(1)制得的配体和PtCl2(DMSO)2于一端密封的玻璃管中，滴加CH3OH或者EtOH溶解，真空密封，在80℃-120℃鼓风干燥箱中静置72h，得到铂配合物。
所述步骤(2)，是取步骤(1)制得的配体和PtCl2(DMSO)2于一端密封的玻璃管中，按体积比为1:1滴加CH2Cl2和CH3OH溶解，真空密封，80℃-120℃鼓风干燥箱中静置72h，得到铂配合物。
步骤(1)中，所述的氨基硫脲，为4-甲基-3-氨基硫脲、4，4-二甲基-3-氨基硫脲、4-(N,N-四氢吡咯)-3-氨基硫脲、4-苯基氨基硫脲中的一种；
氨基硫脲与甲醇物质的量之比为1:167；
氨基硫脲与2-吡啶甲醛物质的量之比为1:1；
所述的回流，回流温度为65℃，回流时间为4h。
步骤(2)中，所述的配体与PtCl2(DMSO)2的物质的量之比为1:1；
配体与CH3OH物质的量之比为1:1000；
配体与EtOH物质的量之比为1:800。
步骤(2)中，所述的配体与PtCl2(DMSO)2的物质的量之比为1:1；
配体与CH3OH物质的量之比为1:500；
配体与CH2Cl2物质的量之比为1:500。
步骤(2)中，得到铂配合物的结构式如下C1-C5所示：
上述式C1-C5所示铂配合物的合成路线如下：
对无机药物研究来说如何平衡金属配合物的药理活性和潜在的毒性始终是一个主要的挑战，目前，成功开发新的抗癌金属药物变得越来越困难，新化合物很难超越现有的一线药物的治疗效果，而新化合物在改善毒性方面也不具备明显的优越性，但新发明的金属配合物则有效的改善了这个问题，在进行生物活性试验时对SK-N-MC细胞有特异性，且相较于顺铂毒性比正常细胞小。
本发明进一步对合成的铂配合物进行了体外增殖抑制活性实验，对于癌细胞，2-吡啶甲醛缩氨基硫脲配体的活性都不高，与铂离子配位之后，活性相对都提高了，在癌细胞中，特别是对SK-N-MC细胞具有特异性，生物活性比起其他癌细胞要好，而其中C3铂配合物的活性都比其它化合物高，可能是和配体上的亲脂基团有关，使活性增加，而对人正常肝细胞HL-7702而言，所有的铂配合物的毒性都比顺铂低。
附图说明
图1为实施例1合成的C1铂配合物的单晶结构图；
图2为实施例2合成的C2铂配合物的单晶结构图；
图3为实施例3合成的C3铂配合物的单晶结构图；
图4为实施例4合成的C4铂配合物的单晶结构图；
图5为实施例5合成的C5铂配合物的单晶结构图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明内容做进一步阐述，但不是对本发明的限定。
实施例1：
C1铂配合物的合成方法为：
(1)将氨基硫脲(273mg，3mmol)溶于20ml甲醇，再加入2-吡啶甲醛(295ul，3mmol)，65℃回流4h，过滤，滤液室温挥发，有透明无色晶体析出，用无水乙醇洗涤2-3次，得到配体L1；
Yield:0.4266g，79％,C7H8N4S：C,46.65；H,4.47；N,31.09；S,17.79.Found：C,46.58；H,4.37；N,31.19；S,17.89.IR,cm-1:3426(s,amide),3269(s,NH),3168(m,aromatichydrogen),1614(s),1538(s),1468(s,aromatic),1297(m,C＝N),1108(s,thioamide),877(m,C-H),776(m,C＝S),624(m)；
(2)称取配体L1(9.5mg，0.05mmol)和PtCl2(DMSO)2(23mg，0.05mmol)于一端密封的玻璃管中，滴加CH3OH(2mL)溶解，真空密封，80℃鼓风干燥箱中静置72h，得到红色晶体，即为目标铂配合物C1，其单晶结构如图1所示；
Yield:0.005227g，25.5％，C7H8ClN4PtS：C,20.47；H,1.96；Cl,8.63；N,13.64；Pt,47.49；S,7.81.Found：C,20.43；H,1.97；Cl,8.64；N,13.66；Pt,46.49；S,7.89.IR,cm-1:3427(s,amide),3282(s,NH),3099(m,aromatic hydrogen),1631(s),1550(s),1459(s,aromatic),1322(m,C＝N),1156(s,thioamide),852(m,C-H),777(m,C＝S),621(m).。
实施例2：
C2铂配合物的合成，具体合成方法为：
(1)将4-甲基-3-氨基硫脲(315mg，3mmol)溶于20ml甲醇，再加入2-吡啶甲醛(295ul，3mmol)，65℃回流4h，过滤，滤液室温挥发，有透明无色晶体析出，用无水乙醇洗涤2-3次，得到配体L2；
Yield:0.4423g，76％，C8H10N4S：C,49.46；H,5.19；N,28.84；S,16.51.Found：C,49.51；H,5.21；N,28.73；S,16.41.IR,cm-1:3288(s,amide),3138(s,NH),3045(m,aromatichydrogen),1551(s),1527(s),1459(s,aromatic),1264(m,C＝N),1038(s,thioamide),885(m,C-H),779(m,C＝S),675(m)；
(2)称取配体L2(10mg，0.05mmol)和PtCl2(DMSO)2(23mg，0.05mmol)溶于一端密封的玻璃管中，滴加EtOH(2mL)溶解，真空密封，80℃鼓风干燥箱中静置72h，得到红色晶体，即为目标铂配合物C2，其单晶结构如图2所示；
Yield:0.003879g，18.3％，C8H10ClN4PtS:C,22.62；H,2.37；Cl,8.35；N,13.19；Pt,45.92；S,7.55.Found：C,22.65；H,2.39；Cl,8.31；N,13.15；Pt,45.82；S,7.65.IR,cm-1:3433(s,amide),3220(s,NH),2977(m,aromatic hydrogen),1590(s),1529(s),1472(s,aromatic),1369(m,C＝N),1167(s,thioamide),828(m,C-H),770(m,C＝S),605(m)。
实施例3：
C3铂配合物的合成，具体合成方法为：
(1)将4，4-二甲基-3-氨基硫脲(360mg，3mmol)溶于20ml甲醇，再加入2-吡啶甲醛(295ul，3mmol)，65℃回流4h，过滤，滤液室温挥发，有淡黄色晶体析出，用无水乙醇洗涤2-3次，得到配体L3(淡黄色晶体)；
Yield:0.5204g，83％，C9H12N4S：C,51.90；H,5.81；N,26.90；S,15.39.Found：C,51.88；H,5.91；N,26.95；S,15.49.IR,cm-1:3436(s,amide),3257(s,NH),2974(m,aromatichydrogen),1585(s),1525(s),1356(s,aromatic),1266(m,C＝N),1079(s,thioamide),899(m,C-H),781(m,C＝S),634(m)；
(2)称取配体L3(10.5mg，0.05mmol)和PtCl2(DMSO)2(23mg，0.05mmol)溶于一端密封的玻璃管中，滴加CH2Cl2和CH3OH(2mL，1:1)溶解，真空密封，80℃鼓风干燥箱中静置72h，得到红色晶体，即为目标铂配合物C3，其单晶结构如图3所示；
Yield:0.01112g，50.8％，C9H12ClN4PtS：C,24.63；H,2.76；Cl,8.08；N,12.77；Pt,44.46；S,7.31.Found：C,24.65；H,2.77；Cl,8.18；N,12.87；Pt,44.45；S,7.33.IR,cm-1:3432(s,amide),3025(s,NH),2922(m,aromatic hydrogen),1603(s),1509(s),1470(s,aromatic),1376(m,C＝N),1124(s,thioamide),831(m,C-H),770(m,C＝S),683(m)。
实施例4：
C4铂配合物的合成，具体合成方法为：
(1)将4-(N,N-四氢吡咯)-3-氨基硫脲(435mg，3mmol)溶于甲醇(20mL)，再加入2-吡啶甲醛(295ul，3mmol)，65℃回流4h。过滤，滤液室温挥发，有淡黄色晶体析出，过滤，无水乙醇洗涤2-3次，得到配体L4；
Yield:0.6318g，90％，C11H14N4S：C,56.38；H,6.02；N,23.91；S,13.68.Found：C,56.48；H,6.12；N,23.88；S,13.72.IR,cm-1:3432(s,amide),3206(s,NH),2968(m,aromatichydrogen),1555(s),1438(s),1351(s,aromatic),1275(m,C＝N),1163(s,thioamide),875(m,C-H),781(m,C＝S),566(m)；
(2)称取配体L4(19.7mg，0.05mmol)和PtCl2(DMSO)2(23mg，0.05mmol)溶于一端密封的玻璃管中，滴加CH3OH(2mL)溶解，真空密封，120℃鼓风干燥箱中静置72h，得到红色晶体，即为目标铂配合物C4，其单晶结构如图4所示；
Yield:0.005405g，23.3％，C11H14ClN4PtS：C,28.42；H,3.04；Cl,7.63；N,12.05；Pt,41.97；S,6.90.Found：C,28.44；H,3.14；Cl,7.65；N,12.06；Pt,41.92；S,6.91.IR,cm-1:3434(s,amide),3073(s,NH),2964(m,aromatic hydrogen),1604(s),1550(s),1493(s,aromatic),1279(m,C＝N),1165(s,thioamide),831(m,C-H),772(m,C＝S),656(m)。
实施例5：
C5铂配合物的合成，具体合成方法为：
(1)将4-苯基氨基硫脲(501mg，3mmol)溶于甲醇(20mL)，再加入2-吡啶甲醛(295ul，3mmol)，65℃回流4h。过滤，滤液室温挥发，有白色晶体析出，过滤，无水乙醇洗涤2-3次，得到配体L5；
Yield:0.6528g，85％，C13H12N4S：C,60.91；H,4.72；N,21.86；S,12.51.Found：C,60.93；H,4.79；N,21.76；S,12.59.IR,cm-1:3453(s,amide),3308(s,NH),2951(m,aromatichydrogen),1596(s),1550(s),1327(s,aromatic),1256(m,C＝N),1190(s,thioamide),923(m,C-H),753(m,C＝S),692(m)；
(2)称取配体L5(19.7mg，0.05mmol)和PtCl2(DMSO)2(23mg，0.05mmol)溶于一端密封的玻璃管中，滴加CH2Cl2和CH3OH(2mL，1:1)溶解，真空密封，80℃鼓风干燥箱中静置72h，得到红色晶体，即为目标铂配合物C5，其单晶结构如图5所示；
Yield：0.01518g，62.5％，C13H12ClN4PtS：C,32.07；H,2.48；Cl,7.28；N,11.51；Pt,40.07；S,6.59.Found：C,32.09；H,2.41；Cl,7.26；N,11.52；Pt,40.17；S,6.60.IR,cm-1:3452(s,amide),3328(s,NH),2987(m,aromatic hydrogen),1598(s),1536(s),1462(s,aromatic),1318(m,C＝N),1125(s,thioamide),834(m,C-H),754(m,C＝S),642(m)。
为说明本发明以2-吡啶甲醛缩氨基硫脲为配体的铂配合物，申请人对上述铂配合物以及上述实施例1～5制得的铂配合物进行了体外增殖抑制活性实验：
1、细胞株与细胞培养
本实验选用了人神经瘤细胞株(SK-N-MC)，人大细胞肺癌细胞(H460)，人宫颈癌细胞(Hela)，人正常肝细胞(HL-7702)进行了活性探究。
所有细胞株均培养在含10％小牛血清、100U/mL链霉素的RPMI-1640/DMEM/MEM培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
2、待测化合物的配制
所用的受试药物的纯度≥95％，将其DMSO储液用生理缓冲液稀释后配置成5mmol/L的终溶液，其中助溶剂DMSO的浓度≤1％，测试该浓度下化合物对各种肿瘤细胞生长得抑制程度。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配置成浓度为5000个/mL的细胞悬液，以没孔180μL接种于96孔培养板中，使待测细胞浓度至每孔1000～10000/孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
(2)5％CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物20μL，每个浓度梯度设5个复孔；
(3)5％CO2，37℃孵育48h，至倒置显微镜下观察；
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4h-6h；
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入100μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
(6)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
肿瘤细胞生长抑制率(％)＝[(1-实验组平均OD值)/(对照组平均OD值)]×％；
IC50测定：利用以上方法，每种化合物须设置浓度梯度，其中含多个(一般5～8个)浓度，每个浓度也须设置3～5个副孔，实验得到每个不同浓度的抑制率，然后在SPSS软件中计算化合物的IC50值。
表1：配体L1-L5以及配合物C1-C5对不同细胞株的IC50值(μM)，数值越低表明配合物抑制活性越好。
本实验研究结果表明：对于这四株癌细胞，2-吡啶甲醛缩氨基硫脲配体的活性都不高，与铂离子配位之后，活性相对都提高了，在四株癌细胞中，特别是对SK-N-MC细胞具有特异性，生物活性比起其他癌细胞要好，而其中C3铂配合物的活性都比其它化合物高，可能是和配体上的亲脂基团有关，使活性增加，而对人正常肝细胞HL-7702而言，所有的铂化合物的毒性都比顺铂低。

Claims (8)

1.一种以2-吡啶甲醛缩氨基硫脲为配体的铂配合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将氨基硫脲溶于甲醇，溶解后，加入2-吡啶甲醛、混合均匀，将混合溶液回流、过滤，滤液室温挥发，有透明无色晶体析出，用无水乙醇洗涤2-3次，得到配体；
(2)取步骤(1)制得的配体和PtCl2(DMSO)2于一端密封的玻璃管中，滴加CH3OH或者EtOH溶解，真空密封，在80℃-120℃鼓风干燥箱中静置72h，得到铂配合物。
2.根据权利要求1所述的以2-吡啶甲醛缩氨基硫脲为配体的铂配合物的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)，是取步骤(1)制得的配体和PtCl2(DMSO)2于一端密封的玻璃管中，按体积比为1:1滴加CH2Cl2和CH3OH溶解，真空密封，80℃-120℃鼓风干燥箱中静置72h，得到铂配合物。
3.根据权利要求1所述的以2-吡啶甲醛缩氨基硫脲为配体的铂配合物的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述的氨基硫脲，为4-甲基-3-氨基硫脲、4，4-二甲基-3-氨基硫脲、4-(N,N-四氢吡咯)-3-氨基硫脲、4-苯基氨基硫脲中的一种；
氨基硫脲与甲醇物质的量之比为1:167；
氨基硫脲与2-吡啶甲醛物质的量之比为1:1；
所述的回流，回流温度为65℃，回流时间为4h。
4.根据权利要求1所述的以2-吡啶甲醛缩氨基硫脲为配体的铂配合物的合成方法，其特征在于：步骤(2)所述的配体与PtCl2(DMSO)2的物质的量之比为1:1；
配体与CH3OH物质的量之比为1:1000；
配体与EtOH物质的量之比为1:800。
5.根据权利要求2所述的以2-吡啶甲醛缩氨基硫脲为配体的铂配合物的合成方法，其特征在于：步骤(2)所述的配体与PtCl2(DMSO)2的物质的量之比为1:1；
配体与CH3OH物质的量之比为1:500；
配体与CH2Cl2物质的量之比为1:500。
6.根据权利要求1-2任一项所述的以2-吡啶甲醛缩氨基硫脲为配体的铂配合物的合成方法，其特征在于：步骤(2)得到铂配合物的结构式如下C1-C5所示：
7.根据权利要求6所述的以2-吡啶甲醛缩氨基硫脲为配体的铂配合物的合成方法，其特征在于：所述C1-C5所示铂配合物的合成路线为：
8.权利要求1-2任一项制得的以2-吡啶甲醛缩氨基硫脲为配体的铂配合物在制备抗癌药物中的应用。
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