CN103315977B - 叶酸修饰的槲皮素类脂纳米囊制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种叶酸修饰的槲皮素类脂纳米囊制剂及其制备方法,该制剂是由以下重量份的组分组成的:0.05~5份槲皮素,15~60份蒸馏水,5~20份中链甘油三酯,10~50份聚乙二醇单硬脂酸酯,0.05~5份卵磷脂,以及叶酸-聚乙二醇-胆固醇半琥珀酸酯和氯化钠,其中所述叶酸脂质材料占制剂总重量的0.01%~3%,氯化钠占制剂总重量的1%~3%。本发明的纳米囊制剂粒径在10~150nm之间,并且使用的表面活性剂中含有大量的PEG链,纳米级的粒径、疏水核心加上亲水性的外壳,保证了其在体内不易被网状内皮系统吞噬,采用静脉注射给药的方式可以起到靶向、长循环等作用,有利于其临床应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种类脂纳米囊制剂,具体涉及一种叶酸修饰的槲皮素类脂纳米囊制剂及其制备方法。
背景技术
槲皮素(Quercetin,QT)是一种从植物中提取的天然黄酮类化合物,具有多种药理活性,如抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗过敏等,且毒副作用小。目前已有关于槲皮素对于健康志愿者和病人的药理作用的研究见报道。尽管槲皮素有多种药理活性,但是由于它在水中的溶解度极低,在生理环境下不稳定,大大限制了其在临床的应用。因此急需寻求一种新型制剂,来提高槲皮素在水中的溶解度。
叶酸受体(Folate receptor)是一种糖基化磷脂酰肌醇连接的膜糖蛋白,分子量为38~40kD。研究表明多种肿瘤细胞表面均存在能与叶酸分子高亲和力结合的叶酸受体,这为通过叶酸受体的介导作用实现药物肿瘤靶向给药提供了生理基础。以受体介导的主动识别和内吞作用,能提高药物的吸收和其在靶部位的浓集,提高药物的生物利用度和治疗效果。
类脂纳米囊(Lipid nanocapsules,LNC)是纳米制剂中的一种,近年来受到了广泛关注。其具备核-壳结构,十分适合作为难溶性药物的载体。药物一般分散于油相或表面活性剂之中。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足,提供一种叶酸修饰的槲皮素类脂纳米囊制剂(QT-FALNC)及其制备方法。
为实现上述目的,本发明采用下述技术方案:
一种叶酸修饰的槲皮素类脂纳米囊制剂,是由以下重量份的组分组成的:
0.05~5份槲皮素,15~60份蒸馏水,5~20份中链甘油三酯,10~50份聚乙二醇单硬脂酸酯,0.05~5份卵磷脂,以及叶酸-聚乙二醇-胆固醇半琥珀酸酯(FA-PEG-CHEMS)和氯化钠,其中所述叶酸脂质材料占制剂总重量的0.01%~3%,氯化钠占制剂总重量的1%~3%。
上述叶酸修饰的槲皮素类脂纳米囊制剂的制备方法,具体如下:
1)将各组分按照配方比混合均匀;
2)搅拌,并交替若干次升温和降温过程,之后加入0.5~10mL0℃的蒸馏水,诱导混合组分不可逆休克,破坏该稳定体系;
3)在室温下继续搅拌1~15min,得到稳定的类脂纳米囊胶体溶液,即为叶酸修饰的槲皮素类脂纳米囊制剂。
所述制剂的粒径为10~150nm。
所述步骤1)中,混合方法为电磁搅拌、涡旋振荡或者超声震荡。
所述步骤2)的具体方法是:在电磁搅拌下,以4℃/min的速度经历以下升温和降温过程:室温——85℃——60℃——85℃——60℃——85℃——72℃,当体系温度到达72℃时,加入0.5~10mL0℃的蒸馏水。
本发明的有益效果:
本发明针对槲皮素在在水中的溶解度低的缺点,将其制成自叶酸修饰的纳米囊制剂,明显提高了槲皮素的溶解度和对肿瘤的靶向治疗效果。同时具有包封率高,载药量高,毒性低等优点。本发明经过大量的实验,付出了创造性的劳动,筛选出了制剂的最佳配比,粒径大小及制备工艺等,适合于规模化生产,并投入实际应用。
本发明的纳米囊制剂粒径在10~150nm之间,并且使用的表面活性剂中含有大量的PEG链,纳米级的粒径、疏水核心加上亲水性的外壳,保证了其在体内不易被网状内皮系统吞噬,采用静脉注射给药的方式可以起到靶向、长循环等作用,有利于其临床应用。
本发明制备的叶酸修饰的槲皮素类脂纳米囊制剂,其胶体溶液中药物浓度为4.29mg/mL,是原料药的400倍以上,显著提高了药物在水中的溶解度或分散程度,且制剂的包封率大于90%,载药量大于2.5%。
体外细胞实验表明,该制剂对宫颈癌细胞Hela和乳腺癌细胞Mcf-7/MDR的细胞毒性显著增加。体内抑瘤实验表明,该制剂对于小鼠H22种植瘤的生长有明显的抑制作用。
附图说明
图1为叶酸修饰的槲皮素类脂纳米囊制剂的透射电镜图片(40,000×);
图2为三组分体系在二维空间中的示意图;
图3A为EE等高线,图3B为DL等高线,图3C为图3A和图3B的叠加图,其中,横坐标为Solutol HS15的质量百分比,纵坐标为Labrafac的质量百分比。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进行进一步的阐述,应该说明的是,下述说明仅是为了解释本发明,并不对其内容进行限定。
本发明的水相、油相、表面活性剂分别采用蒸馏水、中链甘油三酯、聚乙二醇单硬脂酸酯。
本发明涉及的中链甘油三酯为市购Labrafac(铁岭北亚药用油有限公司),聚乙二醇单硬脂酸酯为市购Solutol HS15(德国巴斯夫有限公司),卵磷脂为市购EPC(上海太伟药业有限公司),叶酸-聚乙二醇-胆固醇半琥珀酸酯(Folate-PEG-CHEMS)通过以下方法合成:
1Folate-PEG的合成
首先称取叶酸0.6mmol加入到20mL DMSO中,搅拌使其完全溶解,再加入40μL无水吡啶和0.6mmol DCC,继续搅拌活化1小时。然后加入0.5mmol H2N-PEG3350-NH2,保持搅拌的条件,于室温避光反应24小时。反应结束后,加入40mL蒸馏水,反应液中有沉淀析出,离心除去沉淀,取上清液装入透析袋中(截留分子量为1000Da),用蒸馏水透析以除去未反应的叶酸以及DMSO和吡啶等小分子杂质。将其冷冻干燥后,得到Folate-PEG。
2CHEMS-NHS的合成
称取CHEMS2mmol、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)4mmol和DCC6mmol,加入适量四氢呋喃,于室温下搅拌,反应过夜得到CHEMS-NHS粗品。加入适量氯仿以溶解CHEMS-NHS,杂质沉淀析出。离心除去沉淀,将上清液旋转蒸发除去有机溶剂,得到纯化后的CHEMS-NHS。
3Folate-PEG-CHEMS的合成
取Folate-PEG和CHEMS-NHS各40μmol,加入50mL氯仿搅拌使其完全溶解,保持搅拌的条件,于室温避光反应24小时。反应结束后,通过旋转蒸发去除氯仿,形成一层薄膜。加入10mL50mmol的碳酸钠,电磁搅拌使其进行水化。然后将反应液装入透析袋中(截留分子量为14000Da),用蒸馏水透析除去低分子量的物质。冷冻干燥后,得到产物Folate-PEG-CHEMS。
实施例1:
称取槲皮素15mg,叶酸-聚乙二醇-胆固醇半琥珀酸酯10mg,卵磷脂15mg,氯化钠的用量为17.5mg,中链甘油三酯用量为144mg,聚乙二醇单硬脂酸酯用量为288mg,蒸馏水用量为528mg。将所有组分按一定比例混合,在电磁搅拌下以4℃/min的速度经历以下升降温过程:室温——85℃——60℃——85℃——60℃——85℃——72℃,当体系温度到达72℃时,加入2mL0℃蒸馏水,诱导混合组分不可逆休克,破坏该稳定体系。在室温下继续搅拌5min,得到稳定的类脂纳米囊胶体溶液。
实施例1获得的叶酸修饰的槲皮素类脂纳米囊制剂,其胶体溶液中药物浓度为4.29mg/mL,是原料药的400倍以上,显著提高了药物在水中的溶解度或分散程度,且制剂的包封率大于90%,载药量大于2.5%。
实施例2:
称取槲皮素5mg,叶酸脂质材料20mg,卵磷脂10mg,氯化钠的用量为20.5mg,中链甘油三酯用量为288mg,聚乙二醇单硬脂酸酯用量为576mg,蒸馏水用量为328mg。将所有组分按一定比例混合,在电磁搅拌下以4℃/min的速度经历以下升降温过程:室温——85℃——60℃——85℃——60℃——85℃——72℃,当体系温度到达72℃时,加入5mL0℃蒸馏水,诱导混合组分不可逆休克,破坏该稳定体系。在室温下继续搅拌5min,得到稳定的类脂纳米囊胶体溶液。
实施例3:
称取槲皮素10mg,叶酸脂质材料30mg,卵磷脂5mg,氯化钠的用量为15mg,中链甘油三酯用量为216mg,聚乙二醇单硬脂酸酯用量为576mg,蒸馏水用量为528mg。将所有组分按一定比例混合,在电磁搅拌下以4℃/min的速度经历以下升降温过程:室温-85℃-60℃-85℃-60℃-85℃-72℃,当体系温度到达72℃时,加入3mL0℃蒸馏水,诱导混合组分不可逆休克,破坏该稳定体系。在室温下继续搅拌5min,得到稳定的类脂纳米囊胶体溶液。
实施例4:
称取槲皮素20mg,叶酸脂质材料20mg,卵磷脂15mg,氯化钠25mg,中链甘油三酯用量为288mg,聚乙二醇单硬脂酸酯用量为300mg,蒸馏水用量为328mg。将所有组分按一定比例混合,在电磁搅拌下以4℃/min的速度经历以下升降温过程:室温——85℃——60℃——85℃——60℃——85℃——72℃,当体系温度到达72℃时,加入10mL0℃蒸馏水,诱导混合组分不可逆休克,破坏该稳定体系。在室温下继续搅拌5min,得到稳定的类脂纳米囊胶体溶液。
实施例5:
称取槲皮素30mg,叶酸脂质材料10mg,卵磷脂10mg,氯化钠的用量为10mg,中链甘油三酯用量为288mg,聚乙二醇单硬脂酸酯用量为576mg,蒸馏水用量为528mg。将所有组分按一定比例混合,在电磁搅拌下以4℃/min的速度经历以下升降温过程:室温——85℃——60℃——85℃——60℃——85℃——72℃,当体系温度到达72℃时,加入5mL0℃蒸馏水,诱导混合组分不可逆休克,破坏该稳定体系。在室温下继续搅拌5min,得到稳定的类脂纳米囊胶体溶液。
取上述纳米囊制剂适量,用蒸馏水稀释一定倍数,将其滴在铜网上,用质量浓度为2%的磷钨酸水溶液染色干燥后,在透射电镜下观察,如图1所示。在电镜下制剂呈类圆球形,分散良好。
本发明所述的叶酸修饰的槲皮素类脂纳米囊制剂的优化方法,具体如下:
采用单纯形网格法,以对处方影响较大的油相、水相和表面活性剂所占处方总量的百分比作为考察因素,以包封率和载药量为优化指标,采用单纯网格设计对处方进行优化。根据单纯形网格设计的公式计算得出实验设计表,见表1。三组分体系在二维空间中可用一个等边三角形表示,如图2。所有处方均匀地对称分布于此空间中,根据Simplex Lattice数理统计模型得出响应面方程为:
y=ba[A]+bb[B]+bc[C]+bab[A][B]+bac[A][C]+bbc[B][C]+babc[A][B][C]
其中[A]、[B]、[C]分别表示[S](表面活性剂)、[CoS](助表面活性剂)、[O](油相)。
表1单纯形网格设计表
根据表1设计实验,实验具体安排及结果见表2。
表2处方优化试验安排及结果
将以上数据用Matlab软件进行处理,分别得到包封率和载药量的响应方程。
包封率的响应方程为:
YEE=0.1667X1+2.3389X2+0.8484X3-0.0592X1X2+0.0140X1X3-0.1588X2X3+0.0050X1X2X3.(r=0.9999)
载药量的响应方程为:
YDL=0.0248X1+0.0860X2-0.0135X3-0.0025X1X2+8.3184e-004X1X3-0.0052X2X3+1.5557e-004X1X2X3.(r=0.9999)
其中X1、X2、X3分别为水相,油相,表面活性剂的质量分数。以响应方程为依据,用符合条件的响应值绘制等高线图,从因变量效应面图上筛选出包封率和载药量都较好的条件区域。
拟定处方
综合考虑软件处理结果及实验结果,在图2C的阴影区域选定一点作为最优处方:水相为55%,油相为15%,表面活性剂为30%。
其他组分的用量因为对处方影响不大,故未进行优化,采用了预实验的优化结果。
最终得到的最优处方为实施例1。
试验例
选择MCF-7/MDR细胞和Hela细胞作为研究对象,以5000个/孔的密度接种到96孔培养板中,四周边缘的孔用无菌PBS填充。培养过夜,使细胞贴壁。待细胞贴壁后,加入用培养基稀释的QT原料药(含2%的DMSO,free QT),非靶向的槲皮素类脂纳米囊(QT-LNC,制备时不加入叶酸脂质材料),叶酸靶向的槲皮素类脂纳米囊(QT-FALNC,由实施例1获得)和空白叶酸靶向类脂纳米囊(blank-LNC,制备时不加入槲皮素)的一系列浓度的溶液(10μg/mL,20μg/mL,40μg/mL,80μg/mL,160μg/mL),每个浓度设置6个复孔。于37℃、5%(体积分数)CO2的条件下继续孵育48小时。48小时后,吸弃原来的培养基,每孔加入200μL PBS冲洗,以除去残留的药物。弃去PBS,每孔补加180μL新鲜培养基和20μL MTT溶液(5mg/mL,PBS溶解),孵育4小时后,2500rpm离心10min,弃去上清。每孔加入200μL DMSO,避光振荡直至甲瓒结晶充分溶解,酶联免疫检测仪(测定波长570nm,参比波长630nm)测定OD值。
细胞抑制率和存活率的计算公式如下:
抑制率(%)=(1-A样品/A对照)×100%
存活率(%)=100%-抑制率
IC50的计算结果如表1所示:
表1
在体内抑瘤实验中,于昆明小鼠腋下注射100μL H22细胞混悬液(2×106个),以建立小鼠种植瘤模型。12天之后,将成瘤较好的小鼠随机分为4组,每组5只,分别于尾静脉注射0.9%生理盐水、空白叶酸靶向类脂纳米囊、非靶向槲皮素类脂纳米囊和叶酸靶向槲皮素类脂纳米囊。给药频率为隔天给药1次,给药体积为0.2mL/只,给药周期为10天,给药剂量为30mg/kg。
给药开始后每天用游标卡尺测量肿瘤的长径和短径,直到实验结束。于第10天实验结束后将小鼠脱臼处死,剥离肿瘤,以生理盐水冲洗干净,吸去表面水分,称重。肿瘤体积和抑瘤率的计算公式如下:
肿瘤体积:V=(a×b2)/2(其中a代表长径,b代表短径);
抑瘤率:IRT(%)=(1-D/S)×100(其中D代表给药组肿瘤体积,S代表生理盐水对照组肿瘤体积)。
经静脉注射给药10天后,治疗组的肿瘤体积明显小于生理盐水对照组和空白制剂对照组。在相同的给药剂量下,QT-FALNC的肿瘤抑制率为51.21%,QT-LNC的肿瘤抑制率为35.56%。说明靶向制剂组的治疗效果要优于非靶向制剂组。结合体外细胞实验的结果分析,其原因应是靶向制剂经叶酸修饰后,通过叶酸受体介导的内吞作用,使药物浓集于肿瘤组织,提高了药物的疗效。
上述虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了描述,但并非对本发明保护范围的限制,在本发明的技术方案的基础上,本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (4)
1.一种叶酸修饰的槲皮素类脂纳米囊制剂,其特征在于,是由以下重量份的组分组成的:
0.05~5份槲皮素,15~60份蒸馏水,5~20份中链甘油三酯,10~50份聚乙二醇单硬脂酸酯,0.05~5份卵磷脂,以及叶酸-聚乙二醇-胆固醇半琥珀酸酯和氯化钠,其中叶酸脂质材料占制剂总重量的0.01%~3%,氯化钠占制剂总重量的1%~3%;
首先,将各组分按照配方比混合均匀,搅拌,并交替若干次升温和降温过程,之后加入0.5~10mL0℃的蒸馏水,诱导混合组分不可逆休克,破坏该稳定体系,在室温下继续搅拌1~15min,得到稳定的类脂纳米囊胶体溶液,即为叶酸修饰的槲皮素类脂纳米囊制剂;
所述升温和降温的过程为,以4℃/min的速度经历以下升温和降温过程:室温——85℃——60℃——85℃——60℃——85℃——72℃。
2.权利要求1所述的类脂纳米囊制剂的制备方法,其特征在于,具体如下:
1)将各组分按照配方比混合均匀;
2)搅拌,并交替若干次升温和降温过程,之后加入0.5~10mL0℃的蒸馏水,诱导混合组分不可逆休克,破坏该稳定体系;
3)在室温下继续搅拌1~15min,得到稳定的类脂纳米囊胶体溶液,即为叶酸修饰的槲皮素类脂纳米囊制剂;
所述步骤2)的具体方法是:在电磁搅拌下,以4℃/min的速度经历以下升温和降温过程:室温——85℃——60℃——85℃——60℃——85℃——72℃,当体系温度到达72℃时,加入0.5~10mL0℃的蒸馏水。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述制剂的粒径为10~150nm。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中,混合方法为电磁搅拌、涡旋振荡或者超声震荡。
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