CN107698609B - 基于人血清白蛋白ib亚域合成抗肿瘤金属前药的方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了基于人血清白蛋白IB亚域合成抗肿瘤金属前药的方法及应用。首先，根据合成通式利用人血清白蛋白IB亚域的组氨酸146（His146）的结合特点合成了6种铜配合物，再选择其中一种C4铜配合物合成抗肿瘤金属前药人血清白蛋白‑C4铜配合物复合物。所述应用，是以其为活性成分制备的抗肿瘤药物。本发明成功利用人血清白蛋白IB亚域组氨酸残基146（His146）取代C4铜配合物的离去基团，使得铜配合物C4能够稳定结合于人血清白蛋白上，这样就一定程度上降低了药物（铜配合物C4）在体内运输的过程中的分解损失，最后利用溶酶体的作用再将C4铜配合物从白蛋白上释放下来，使得C4配合物的靶向性和药效都有了显著地提高、同时不会对正常组织细胞产生明显的毒性。
Description
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物，具体是基于人血清白蛋白IB亚域合成抗肿瘤金属前药的方法及应用。
背景技术
目前，提高抗肿瘤金属药物在体内的递送效率、药效和靶向性一直是世界研究难点和热点。药物载体因为最有前途解决上述问题而成为世界研究潮流。人血清白蛋白（Human serum albumin, HSA）是目前最有前途药物载体。基于人血清白蛋白IB亚域的特性，研发人血清白蛋白作为抗肿瘤金属药物递送体系，有效地提高抗肿瘤金属药物在体内的递送效率、药效和靶向性。
发明内容
本发明的目的是提供基于人血清白蛋白IB亚域合成抗肿瘤金属前药的方法及应用。首先，根据合成通式利用人血清白蛋白IB亚域的组氨酸146（His146）的结合特点合成了6种铜配合物，再选择其中一种铜配合物合成抗肿瘤金属前药。
实现本发明目的的技术方案是：
基于人血清白蛋白IB亚域合成抗肿瘤金属前药的方法，该合成方法通式如下：
根据合成方法通式合成了6种铜配合物，其结构式分别如下：
选择其中C4铜配合物为例，基于人血清白蛋白IB亚域合成抗肿瘤金属前药，具体包括如下步骤：
（1）取6-甲基-2-吡啶甲醛(10 mmol)和4,4-二甲基氨基硫脲(10 mmol)溶于20 ml甲醇中，滴加1～2滴冰乙酸，在60℃中搅拌6 h直到出现白色或灰白色沉淀，冷却至室温后，过滤，乙醇洗涤2～3次，真空干燥即得配体；
（2）称取上述所得配体(1 mmol)于20 mL烧杯中，加入15 mL甲醇并温和地加热使其溶解，并边搅拌边加Cu(NO3)2(1 mmol)的甲醇溶液1 mL，室温下待其缓慢挥发，2～3天后即可得到深棕色的铜配合物C4晶体；
（3）获得目标铜金属配合物C4后，取C4配合物用DMSO配置成溶液，取人血清白蛋白用水配成溶液，将C4配合物的DMSO溶液与人血清白蛋白的水溶液两者按物质的量为1:1混合，控制DMSO的含量小于或等于5%，在0～5℃条件下孵育20～24h，所得混合物浓缩，洗涤直至DMSO的含量小于或等于0.01%，即得到人血清白蛋白-C4铜配合物复合物（简写为HSA-C4复合物）。
其他的铜配合物根据其结构式，也可以按此方法步骤制备铜配合物复合物。
本发明另一目的是提供人血清白蛋白-C4铜配合物复合物在制备抗肿瘤药物中的应用，具体是以人血清白蛋白-C4铜配合物复合物为活性成分制备的抗肿瘤药物。
本发明成功利用人血清白蛋白IB亚域组氨酸残基His146取代C4铜配合物的离去基团，使得铜配合物C4能够稳定结合于人血清白蛋白上，这样就一定程度上降低了药物（铜配合物C4）在体内运输的过程中的分解损失，最后利用溶酶体的作用再将C4铜配合物从白蛋白上释放下来，使得C4配合物的靶向性和药效都有了显著地提高、同时不会对正常组织细胞产生明显的毒性。
附图说明
图1为实施例制得的人血清白蛋白-C4铜配合物复合物整体结构中的局部放大结构图。
图2为实施例制得的人血清白蛋白-C4铜配合物复合物整体结构中的局部放大结构图。
图3为实施例制得的人血清白蛋白-C4铜配合物复合物经单晶衍射分析结构图。
图4为随着时间的增加，实施例中对照组，C4配合物，HSA-C4复合物分别对接种了A549肺癌细胞的小鼠治疗后的肿瘤体积变化图。
图5为实施例中对照组，C4配合物，HSA-C4复合物分别对接种了A549肺癌细胞的小鼠治疗18天后，肿瘤的重量变化图。
图6为实施例中对照组，C4配合物，HSA-C4复合物分别对接种了A549肺癌细胞的小鼠治疗18天后，对肿瘤组织进行切片的显微放大图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明内容作进一步的说明，但不是对本发明的限定。
实施例
采用本发明上述方法合成抗肿瘤金属前药，人血清白蛋白-C4铜配合物复合物（简写为HSA-C4复合物）。
利用结构生物学的手段，解析HSA-C4复合物的结构（如图1-3所示），发现得到的HSA-C4复合物中，人血清白蛋白（HSA）IB亚域上的氨基酸残基146（His146）成功取代铜配合物C4中的一个硝酸根离子并与铜离子配位，使得铜配合物C4能够稳定的结合在人血清白蛋白IB亚域中，最后人血清白蛋白-C4铜配合物复合物进入机体后在溶酶体的作用下将铜配合物C4再从白蛋白上释放下来，从而完成了C4铜配合物在体内的运输，使得药物的靶向性和药效都有了显著地提高。
为了验证HSA-C4复合物的体外抗肿瘤活性，本实施例使用MTT 法检测了金属配合物及其白蛋白复合物的体外抗肿瘤活性，使用Bliss法并计算出IC50 值。IC50 是指肿瘤细胞的抑制率为50％时所对应的药物浓度，它是药物抗细胞增值能力的重要指标之一，其数值愈小就说明药物对细胞的抑制活性就愈高。分别在体外进行了铜离子、配体、HSA-C4复合物对包括A549(人非小细胞肺癌细胞)在内的多种肿瘤细胞的抗肿瘤活性实验，发现HSA-C4复合物对A549的抗肿瘤活性要明显好于铜离子和配体，并且复合物对于正常细胞的毒性也有所降低。
表1铜配合物和HSA-C4复合物对各种细胞的IC50
为了验证HSA-C4复合物体内抗肿瘤活性，本实施例选择了C4铜配合物来进行小鼠体内抗肿瘤活性的研究。
首先，建立了裸鼠异体移植瘤模型：收集A549肺癌细胞，用稀释好的高浓度基质胶混匀（基质胶:PBS=1:2）。由于基质胶在10℃即凝结，因此，所有过程均应在冰上操作。调整细胞密度，每只裸鼠/0.2mL，为了保证每只裸鼠接种的细胞数均匀，要将0.2mL混匀的细胞分至预冷的EP管中，细胞数为2*106个，每只裸鼠接种一管。接种时所用的1mL注射器也应预冷。
给药及结果处理：接种细胞约一周，肿瘤长至100 mm3，将裸鼠随机分为三组，阴性对照组（9％的生理盐水）及C4配合物（0.6 mg/kg）用药组、HSA-C4复合物（0.6 mg/kg）用药组，每两天给一次药，共给药26 天，给药前称裸鼠体重并用游标卡尺记录肿瘤长径和短径。给药结束24 h 后，颈椎脱臼处死所有裸鼠，剥离肿瘤称重，测量体积，计算肿瘤抑制率，
参照图5，肿瘤抑制率=1-(0.4/1.2)=67%。
另将肿瘤组织分为两部分，一部分于-80℃冰箱保存用于蛋白检测，另一部分固定于多聚甲醛中用于切片的制备。
H&E 病理切片：治疗结束后摘取裸鼠的肿瘤组织、心脏和肝脏组织进行切片并用苏木精—伊红染色法( hematoxylin-eosin staining )染色。细胞核能够被苏木精染成鲜明的蓝色，软骨基质、钙盐颗粒呈深蓝色，粘液呈灰蓝色。细胞浆被伊红染成深浅不同的粉红色至桃红色，胞浆内嗜酸性颗粒呈反光强的鲜红色。胶原纤维呈淡粉红色，弹力纤维呈亮粉红色，红血球呈橘红色，蛋白性液体呈粉红色，如图6所示。
参照图4，对照组，C4配合物，HSA-C4复合物分别对接种了A549肺癌细胞的小鼠治疗后的肿瘤体积变化图；从图中比较可见，随着时间的增加，HSA-C4复合物对小鼠治疗后的肿瘤体积显著缩小。
参照图5，对照组，C4配合物，HSA-C4复合物分别对接种了A549肺癌细胞的小鼠治疗18天后，肿瘤的重量变化图；从图中比较可见，在治疗18天之后HSA-C4复合物给药组使得肿瘤的重量显著地降低。
通过以上实验我们发现HSA-C4复合物给药组对于小鼠肿瘤治疗的效果要明显优于阴性对照组和C4配合物给药组，也从另一方面证明了我们基于人血清白蛋白IB亚域合成抗肿瘤金属前药、再由人血清白蛋白将药物运输至肿瘤组织中并释放药物杀死癌细胞这种方法是可行的，并且在药物的药效和靶向性上都有了很大的提高。
表2：HSA-C4复合物晶体结构数据表
通过HSA-C4复合物晶体结构数据表，说明本实施例解析的HSA-C4复合物的结构是正确的，数据是可靠的。
Claims (1)
1.基于人血清白蛋白IB亚域合成抗肿瘤金属前药的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
（1）取6-甲基-2-吡啶甲醛10 mmol和4,4-二甲基氨基硫脲10 mmol溶于20 ml甲醇中，滴加1~ 2滴冰乙酸，在60℃中搅拌6 h直到出现白色或灰白色沉淀，冷却至室温后，过滤，乙醇洗涤2~ 3次，真空干燥即得配体；
（2）称取上述所得配体1 mmol于20 mL烧杯中，加入15 mL甲醇并温和地加热使其溶解，并边搅拌边加Cu(NO3)2 1 mmol的甲醇溶液1 mL，室温下待其缓慢挥发，2~3天后即可得到深棕色的铜配合物C4晶体，其结构式如下：
；
（3）取铜配合物C4晶体用DMSO配置成溶液，取人血清白蛋白用水配成溶液，将C4配合物的DMSO溶液与人血清白蛋白的水溶液两者按物质的量为1:1混合，控制DMSO的含量小于或等于5%，在0～5℃ 条件下孵育20～24h；所得混合物浓缩，洗涤直至DMSO的含量小于或等于0.01%，得到人血清白蛋白-C4铜配合物复合物，即为抗肿瘤金属前药；
步骤（3）是利用人血清白蛋白IB亚域组氨酸残基His146取代C4铜配合物的离去基团，使得铜配合物C4稳定结合于人血清白蛋白上，该前药可以利用溶酶体的作用将C4铜配合物从白蛋白上释放下来，合成通式如下：
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