CN113893263A - 一种抗肿瘤的药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种抗肿瘤的药物组合物及其应用，属于抗肿瘤药物技术领域。本发明所述抗肿瘤的药物组合物包括MOF‑818和对乙酰氨基酚(APAP)。本发明所述药物MOF‑818制备方便、价格低廉，将MOF‑818和APAP联合给药，抑制癌细胞的增殖和迁移，促进癌细胞的凋亡，阻滞癌细胞周期，在实验动物中具有较强的抗肿瘤活性。

Description

一种抗肿瘤的药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物技术领域，具体涉及一种抗肿瘤的药物组合物及其应用。
背景技术
世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据表明，2020年全球新发癌症病例1929万例，每5人中就有1人将在其一生中患恶性肿瘤。每8名男性或11名女性中就有1人因恶性肿瘤而死亡。
在癌症的治疗中合理的使用前体药物，是规避化疗等传统治疗手段副作用的一种新的有效的方法。生物酶的使用能够达到抗肿瘤的效果。但是，生物酶本身不稳定易失活，活性受温度、酸碱度影响大，制备复杂，价格高昂，安全性也有待提高，因此，仍需要研发更稳定有效的治疗癌症的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗肿瘤的药物组合物及其应用。本发明所述药物组合物将MOF-818和APAP联合给药，具有抗肿瘤活性，药物稳定性高、催化效率高、价格低廉、制备方便。
本发明提供了一种抗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包括MOF-818和APAP。
优选的是，所述药物组合物中，细胞给药时，MOF-818和APAP的添加浓度比为(1μg/mL～10μg/mL)：(0.5mM～2mM)；肿瘤给药时，MOF-818和APAP的添加浓度比为(0.15mg/kg～50mg/kg)：(100mg/kg～200mg/kg)。
优选的是，所述药物组合物中，溶解MOF-818的溶剂包括磷酸缓冲液、盐酸缓冲液或蒸馏水；溶解APAP的溶剂包括二甲基亚砜。
本发明还提供了MOF-818和APAP在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明还提供了MOF-818和APAP在制备抑制肿瘤细胞生长的药物中的应用。
本发明还提供了MOF-818和APAP在制备抑制肿瘤细胞周期进程的药物中的应用。
本发明还提供了MOF-818和APAP在制备促进肿瘤细胞凋亡的药物中的应用。
本发明还提供了MOF-818和APAP在制备抑制肿瘤细胞迁移能力的药物中的应用。
本发明还提供了MOF-818和APAP在制备减小肿瘤体积和质量的药物中的应用。
优选的是，所述肿瘤包括但不限于宫颈癌、前列腺癌和乳腺癌中的一种或两种以上。
本发明提供了一种抗肿瘤的药物组合物。本发明利用MOF-818，来活化前药APAP，实现抗肿瘤活性，MOF-818纳米酶稳定性高、催化效率高、价格低廉、制备方便。本发明首次发现了无毒的纳米材料MOF-818与APAP联合给药可以产生优良的抗肿瘤活性，从而抑制肿瘤的生长，因此该高效的抗肿瘤药物组合可以用于多种恶性肿瘤的治疗。试验结果表明，细胞水平和动物水平实验都表明，MOF-818和APAP的联合用药，都取得了很好的抗肿瘤效果，在细胞水平，癌细胞Hela、22RV1、HCC1806、PC3在72h的抑制效果分别高达为71％、49％、71％和44％；与癌细胞相比，联合给药后正常细胞293T未发现显著抑制。在动物水平，连续给药15天后，相比对照组，给药量为200mg/kgAPAP和50mg/kg MOF-818时，肿瘤体积减少60％，质量降低58％。
附图说明
图1为本发明提供的实验流程图；
图2为本发明提供的MOF-818的表征结果图；其中，A为透射电子显微镜观察图，B为X射线衍射图，C为红外吸收光谱；
图3为本发明提供的磺酰罗丹明B(SRB)比色法检测单药毒性结果图；
图4为本发明提供的SRB实验探究联合给药最适浓度结果图；
图5为本发明提供的检测联合给药对多种细胞(A：人乳腺癌细胞HCC1806，B：人前列腺癌细胞22RV1，C：人前列腺癌细胞PC3，D：人胚肾细胞293T)的抑制活性结果图；
图6为本发明提供的流式细胞术检测22RV1细胞联合给药后周期(左)、凋亡(右)变化图；
图7为本发明提供的PC3细胞划痕愈合实验结果图；
图8为本发明提供的联合给药后肿瘤体积(A)、肿瘤质量(B)、裸鼠体重(C)测量及肿瘤拍照(D)结果图；
图9为本发明提供的Ki67染色统计结果图；
图10为本发明提供的药物组合物抗肿瘤活性示意图。
具体实施方式
本发明提供了一种抗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包括MOF-818和APAP(对乙酰氨基酚)。在本发明中，所述肿瘤优选包括宫颈癌、前列腺癌和乳腺癌中的一种或两种以上。本发明对MOF-818和APAP的来源没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的常规市售的或者采用常规方法合成的MOF-818和APAP即可，如APAP购自厂商MCE，货号HY-66005；MOF-818按照实施例所述方法进行制备。在本发明中，细胞给药时，MOF-818和APAP的添加浓度比优选为(1μg/mL～10μg/mL)：(0.5mM～2mM)，更优选为5μg/mL：1mM；肿瘤给药时，MOF-818和APAP的添加浓度比优选为(0.15mg/kg～50mg/kg)：(100mg/kg～200mg/kg)，更优选为50mg/kg：200mg/kg。在本发明中，所述药物组合物中，溶解MOF-818的溶剂优选包括磷酸缓冲液、盐酸缓冲液或蒸馏水；溶解APAP的溶剂优选包括二甲基亚砜。
本发明还提供了MOF-818和APAP在制备抗肿瘤药物中的应用。在本发明中，所述肿瘤优选包括宫颈癌、前列腺癌和乳腺癌中的一种或两种以上。本发明在不同细胞系进行了联合给药，发现在22RV1、HCC1806、PC3、Hela等癌细胞中，细胞活性均受到显著抑制；在正常细胞293T中，未发现联合给药对细胞活性的显著抑制。在其他癌细胞中，联合给药后，也可能存在细胞活性受到抑制。本发明提供了一种具有抗肿瘤功效的新的药物组合物。
本发明还提供了MOF-818和APAP在制备抑制肿瘤细胞生长的药物中的应用。在本发明中，所述肿瘤优选包括宫颈癌、前列腺癌和乳腺癌中的一种或两种以上。MOF-818和APAP联合给药对多种肿瘤细胞的生长都有抑制作用，但对正常细胞没有显著抑制。
本发明还提供了MOF-818和APAP在制备抑制肿瘤细胞周期进程的药物中的应用。在本发明中，所述肿瘤优选包括宫颈癌、前列腺癌和乳腺癌中的一种或两种以上。MOF-818和APAP联合给药使22RV1细胞G1期显著阻滞，抑制细胞周期进程。
本发明还提供了MOF-818和APAP在制备促进肿瘤细胞凋亡的药物中的应用。在本发明中，所述肿瘤优选包括宫颈癌、前列腺癌和乳腺癌中的一种或两种以上。MOF-818和APAP联合给药促进细胞凋亡。
本发明还提供了MOF-818和APAP在制备抑制肿瘤细胞迁移能力的药物中的应用。在本发明中，所述肿瘤优选包括宫颈癌、前列腺癌和乳腺癌中的一种或两种以上。MOF-818和APAP联合给药使细胞迁移能力显著下降。
在本发明具体实施例中，肿瘤细胞给药时，MOF-818的浓度优选为1μg/mL～10μg/mL，更优选为5μg/mL，APAP的浓度优选为0.5mM～2mM，更优选为1mM，即最优给药浓度为APAP(1mM)+MOF-818(5μg/mL)。
本发明还提供了MOF-818和APAP在制备减小肿瘤体积和质量的药物中的应用。在本发明中，所述肿瘤优选包括但不限于宫颈癌、前列腺癌和乳腺癌中的一种或两种以上。在本发明中，肿瘤给药时，MOF-818的添加浓度优选为0.15mg/kg～50mg/kg，更优选为50mg/kg，APAP的添加浓度优选100mg/kg～200mg/kg，更优选为200mg/kg。在本发明具体实施例中，裸鼠给药浓度优选为APAP(200mg/kg)和MOF-818(50mg/kg)。不同浓度联合给药对肿瘤均有显著抑制作用，且随药物浓度增加，抑制效果越明显，联合给药对裸鼠体重无显著影响。
下面结合具体实施例对本发明所述的一种抗肿瘤的药物组合物及其应用做进一步详细的介绍，本发明的技术方案包括但不限于以下实施例。
英文缩略语和关键术语定义详见表1。
表1英文缩略语和关键术语定义表
Figure BDA0003280119230000041
Figure BDA0003280119230000051
实施例1
本发明首先制备MOF-818悬液及APAP的溶液，在细胞培养后，向细胞培养皿加入MOF-818悬液，孵育6h，然后滴加APAP溶液，继续培养。在细胞给药孵育后，进行SRB实验检测细胞活性是否被药物影响，进行流式细胞术检测细胞周期凋亡的变化，进行划痕实验检测细胞迁移能力是否被影响。在细胞水平实验发现联合给药有效果后，进行裸鼠荷瘤及联合给药进行抗肿瘤处理，最后测量肿瘤体积质量，并对肿瘤切片进行Ki67免疫组化统计。
本发明实验流程图如图1所示。
一，MOF-818制备：
1.将ZrOCl2·8H2O(85.0mg)，Cu(NO3)2·3H2O(62.0mg)，H2PyC(65.0mg)加到在DMF20mL中，超声分散5min后加入三氟乙酸240μL溶解。
2.将混合溶液加热到100℃，10h。
3.加入Cu(NO3)2·3H2O(62.0mg)在100℃下继续反应10h。离心收集绿色结晶，DMF和丙酮洗涤3次，60℃烘干12h。
图2为MOF-818的表征结果图，其中，A为透射电子显微镜观察图，证明合成了八面体结构，B为X射线衍射图，表征了MOF-818的晶体结构，MOF-818具有F中心立方晶格，与模拟的XRD图谱匹配良好。C为红外吸收光谱。结果共同表明，MOF-818被成功合成。
二，MOF-818悬液及APAP溶液制备：
取上述MOF-818于PBS溶液中超声水浴分散，制成100×的母液。将APAP粉末溶解于DMSO中，制成1000×母液。
三，细胞培养：
本发明所使用的所有细胞均培养在5％CO2、37℃恒温培养箱中，不同细胞均对应各自的完全培养基进行培养。完全培养基对应：
293T:DMEM高糖培养基+10％FBS+1％青/链霉素双抗；
Hela:DMEM高糖培养基+10％FBS+1％青/链霉素双抗；
HCC1806:RPMI1640培养基+10％FBS+1％青/链霉素双抗；
PC3:RPMI1640培养基+10％FBS+1％青/链霉素双抗；
22RV1:RPMI1640培养基+10％FBS+1％青/链霉素双抗。
四，药物处理：
将上述培养的细胞进行铺板96孔板，按不同药物处理组对应给药，比如联合给药组是在细胞的培养基中加入MOF-818悬液，6h后加入APAP溶液，使其终浓度均为1×。
五，SRB：
1.联合给药(APAP+MOF-818预混液加药)一定时间后(0h、24h、48h、72h)，吸掉培养基，加入100μL预冷的10％TCA，室温固定60min或4℃过夜；
2.丢掉固定液，蒸馏水漂洗5次，晾干；
3.加入50μL 0.4％的SRB，摇床孵育5min；
4.回收SRB，1％乙酸漂洗5次，晾干；
5.加入100μL 10mM unbufferedTris base溶解染料；
6.摇床上溶解混匀5min；
7.酶标仪测吸光值(515nm)；
8.计算不同处理组细胞活性。
磺酰罗丹明B(SRB)比色法检测单药毒性，分别使用MOF(1μg/mL、5μg/mL、10μg/mL)及APAP(0.5mM、1mM、2mM)处理Hela细胞，单药毒性结果如图3所示。图3结果表明，APAP浓度不高于1mM，MOF浓度不高于5μg/mL时，单独给药对Hela细胞在72h内不产生显著毒性。
SRB实验探究联合给药最适浓度，结果如图4所示。图4中，根据p值计算显著性，p<0.05标为“*”；p<0.01标为“**”；p<0.001标为“***”。柱状图上打“*”的处理组是相比较对照组有显著性差异的。图4结果表明，。在不同时间点，随着给药浓度的增加，联合给药对肿瘤细胞的抑制越明显。但是，由于图3结果显示，高浓度的MOF(10μg/mL)及APAP(2mM)会产生显著的细胞毒性，因此，判断最终的最适浓度定为：APAP(1mM)+MOF(5μg/mL)。
图5中，四株细胞全部使用图4得到的最适浓度APAP(1mM)+MOF(5μg/mL)进行SRB实验检测，检测联合给药对多种细胞的抑制活性，结果如图5所示，A：人乳腺癌细胞HCC1806，B：人前列腺癌细胞22RV1，C：人前列腺癌细胞PC3，D：人胚肾细胞293T。图5结果表明，使用APAP(1mM)+MOF(5μg/mL)联合给药，发现对多种癌细胞都有显著抑制作用，但对正常细胞293T未发现显著抑制。
六，流式细胞术：严格按照赛默飞公司凋亡及周期试剂盒说明书进行。检测结果如图6所示，图6为流式细胞术检测22RV1细胞联合给药后周期(左)、凋亡(右)变化图。使用FlowJo软件对流式细胞术数据进行统计，然后对不同处理组的三次重复数据进行差异分析。G1期，是细胞分裂的一个阶段，代谢旺盛，开始合成细胞生长需要的各种蛋白质，糖类，脂类、RNA等生化物质，细胞体积增大，为DNA合成做好准备，因此G1期也叫DNA合成预备期或复制前期。就高等生物而言，G1期决定了不同细胞细胞周期的长短。细胞凋亡，是为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。图6结果表明，联合给药使22RV1细胞G1期显著阻滞，抑制细胞周期进程；联合给药使22RV1凋亡细胞占比显著增加，促进细胞凋亡。
七，划痕愈合：
1.培养板接种细胞之前先用marker笔在6孔板背面画横线标记。
2.细胞消化后接入6孔板，数量以贴壁后铺满板底为宜。
3.细胞铺满板底后，用200μL枪头垂直于孔板制造细胞划痕。
4.吸去细胞培养液，用PBS冲洗孔板三次，洗去划痕产生的细胞碎片。
5.加入无血清培养基，分不同处理组分别给药，拍照记录。
6.将培养板放入培养箱培养，24h后取出拍照。
7.根据收集图片数据分析实验结果。
PC3细胞划痕愈合实验结果如图7所示，使用ImageJ软件对迁移距离进行统计，差异分析结果表明联合给药使PC3细胞迁移能力显著下降。
八，裸鼠荷瘤：
BALB/c裸鼠雌鼠(5-6周)，共42只，在SPF级动物实验室饲养一周，以适应环境，腋下注射1×106个HCC1806人乳腺癌细胞(注射体积100μL)，进行成瘤实验。
1.实验分组：
1)溶剂对照组：5μLDMSO+95μLPBS，6只。
2)MOF组：5μLDMSO和95μL 50mg/kg MOF-818的PBS悬液混合后给药，6只。
3)APAP组：5μL200 mg/kgAPAP溶液和95μLPBS混合后给药，6只。
4)APAP+MOF组：5μL 200mg/kg APAP溶液和95μL 50mg/kg MOF-818的PBS悬液混合后给药，6只。
5)DOX组：5μLDMSO和95μL4 mg/kg DOX的PBS溶液混合后给药，6只。
6)APAP+MOF+DOX组：5μL 200mg/kgAPAP溶液和95μL 50mg/kg MOF-818及4mg/kgDOX的PBS悬液混合后给药，6只。
7)APAP+MOF+GSH组4：5μL200 mg/kgAPAP溶液和95μL 50mg/kg MOF-818及500mg/kg GSH的PBS悬液混合后给药，6只。
2.给药：
1)每隔1天测量肿瘤的最大经和与之垂直的横经，计算肿瘤体积，V＝(长径×短径2)/2。当肿瘤体积达到约50mm3时，开始给药。
2)每天给药，连续给药15天。给药体积为100μL，先混合后再进行给药(肿瘤原位给药)。用DMSO配制不同浓度的APAP溶液(APAP溶液状态不稳定，需要现配现用)，PBS配制不同浓度的MOF-818悬液。
3.记录：
给药后，15天内隔天记录裸鼠的体重及肿瘤尺寸大小，15天后麻醉颈椎脱臼法处死裸鼠，称取裸鼠体重后，完整切除裸鼠腋下肿瘤后，进行称重，并拍照记录。
1.计算：
计算不同处理组的肿瘤质量及体积差异及裸鼠体重差异。
图8为联合给药后肿瘤体积(A)、肿瘤质量(B)、裸鼠体重(C)测量及肿瘤拍照(D)结果图，图8结果表明，对BALB/c裸鼠使用HCC1806细胞荷瘤成功后，不同浓度联合给药对肿瘤均有显著抑制作用，且随药物浓度增加，抑制效果越明显(A、B)。同时，联合给药对裸鼠体重无显著影响(C)。肿瘤照片如D图所示。
九，肿瘤免疫组化：
1.脱蜡。切片常规脱蜡至水。
2.灭活内源性过氧化物酶。将内源性过氧化物酶阻断剂滴加在组织上，室温孵育10分钟，双蒸水清洗。
3.抗原修复。微波热修复：先将切片放入EDTA抗原修复液，微波炉中高火加热8min，自然冷却8min后再高火加热8min，冷却至室温。
4.封闭。滴加5％BSA封闭液，37℃孵育30min。甩去多余液体,不洗。一抗孵育。实验片滴加适当稀释的一抗(名称Ki67，货号PA5-19462，厂家INVITROGEN，类型兔多抗，稀释比例1：800)，4℃过夜。取出后37℃复温30min，PBS(pH 7.2～7.6)洗5min×3次。
5.二抗孵育。滴加生物素标记羊抗兔IgG，37℃孵育30min。PBS(pH7.2-7.6)洗5min×3次。
6.SABC孵育。滴加SABC，37℃孵育30min。PBS(pH 7.2～7.6)洗5min×4次。
7.显色。滴加DAB显色液工作液,显微镜下观察，控制反应时间。水洗。
8.复染。滴加Mayor’苏木素，室温孵育1min。PBS(pH 7.2～7.6)清洗。碱性溶液返蓝。
9.封片。中性树胶封片。显微镜观察结果及拍照。
计算。使用IPP软件计算Ki67阳性肿瘤细胞比例。
Ki67染色统计结果如图9所示。
图9结果表明，相比对照组，MOF+APAP组和MOF+APAP+DOX组肿瘤组织Ki67阳性细胞比例都有显著降低，表明肿瘤细胞增殖活性都有显著性下降。
综上，细胞水平和动物水平实验都表明，MOF-818和APAP的联合用药，都取得了很好的抗肿瘤效果，在细胞水平给药浓度为APAP(1mM)+MOF-818(5μg/mL)条件下，Hela细胞最早在48h时出现显著抑制，抑制效果为41％，72h抑制效果为71％；22RV1细胞最早在24h时出现显著抑制，抑制效果为13％，48h抑制效果为34％，72h抑制效果为49％；HCC1806细胞最早在24h时出现显著抑制，抑制效果为43％，48h抑制效果为70％，72h抑制效果为71％；PC3细胞最早在48h时出现显著抑制，抑制效果为35％，72h抑制效果为44％；与癌细胞相比，联合给药后正常细胞293T未发现显著抑制。
在动物水平，连续给药15天后，裸鼠体重未发生显著差异。相比对照组，给药量为200mg/kgAPAP和50mg/kg MOF-818时，肿瘤体积减少60％，质量降低58％；给药量为200mg/kg APAP、50mg/kg MOF-818及4mg/kg DOX时，肿瘤体积减少65％，质量降低73％。对裸鼠肿瘤切片进行Ki67染色，发现相比对照组，MOF+APAP组Ki67阳性细胞降低80％；MOF+APAP+DOX组Ki67阳性细胞降低90％。
本发明药物组合物抗肿瘤活性示意图如图10所示，MOF-818和APAP进入癌细胞，阻滞细胞周期，促进细胞凋亡，降低细胞迁移能力，抑制细胞增殖，进而产生抗肿瘤活性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种抗肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括MOF-818和APAP。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，细胞给药时，MOF-818和APAP的添加浓度比为(1μg/mL～10μg/mL)：(0.5mM～2mM)；肿瘤给药时，MOF-818和APAP的添加浓度比为(0.15mg/kg～50mg/kg)：(100mg/kg～200mg/kg)。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，溶解MOF-818的溶剂包括磷酸缓冲液、盐酸缓冲液或蒸馏水；溶解APAP的溶剂包括二甲基亚砜。
4.MOF-818和APAP在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.MOF-818和APAP在制备抑制肿瘤细胞生长的药物中的应用。
6.MOF-818和APAP在制备抑制肿瘤细胞周期进程的药物中的应用。
7.MOF-818和APAP在制备促进肿瘤细胞凋亡的药物中的应用。
8.MOF-818和APAP在制备抑制肿瘤细胞迁移能力的药物中的应用。
9.MOF-818和APAP在制备减小肿瘤体积和质量的药物中的应用。
10.根据权利要求4～9任一项所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括但不限于宫颈癌、前列腺癌和乳腺癌中的一种或两种以上。
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