CN114366740B - 化合物a-6在制备广谱抗癌药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物应用技术领域，特别涉及化合物A‑6在制备广谱抗癌药物中的应用。本发明经过研究证明2‑(4‑(苄氧基)苯基)‑N‑(2‑(哌啶‑1‑基)乙基)噻唑‑4‑甲酰胺对多种癌症具有很好的抑制活性，甚至对耐药肿瘤也具有很好的活性，因此扩大了该化合物的应用。

Description

化合物A-6在制备广谱抗癌药物中的应用
技术领域
本发明涉及药物应用技术领域，特别涉及化合物A-6在制备广谱抗癌药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的疾病。根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC) 发布的2020年全球最新癌症数据，其总体发病情况在世界范围内呈总体上升趋势。目前，化疗是与手术、放疗并驾齐驱的治疗肿瘤的三大手段之一。化疗不同于手术治疗和放射治疗在于它对人体的治疗中的整体性，通过口服及静脉给药在全身起作用。化学治疗对于消灭某种癌症的远处转移或防止复发有其独到之处。放化疗是目前公认的治疗癌症的方法，其特点是治疗指数低。化疗的进展包括引入和使用新的细胞毒剂，新的治疗策略和新的辅助治疗，这些已经被证明可以改善总体治疗结果，如总存活率和无病存活率。但是，现有药物存在毒性和耐药性等缺点，导致了严重的后果。因此，开发作用机制先进、治疗指标良好的新型抗肿瘤药物在肿瘤相关药物研发领域具有重要的应用价值。
发明内容
本发明旨在提供化合物A-6在制备广谱抗癌药物中的应用，所述化合物A-6为2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺。也即：
化合物2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺在制备防治耐药肿瘤药物中的应用。
优选的，所述的耐药肿瘤指的是耐顺铂药物的肿瘤。
优选的，所述的癌症或肿瘤选自人乳腺癌、宫颈癌或卵巢癌。
优选的，所述广谱抗癌药物或防治耐药肿瘤药物用于抑制MCF-7、231、T47D、Hela、MS751、SKOV3、MCF-7/DDP癌细胞株的增殖。
有益效果
实验证明2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺对于卵巢癌、宫颈癌、人乳腺癌均有明显的抗癌效果，因此可以作为一种广谱抗癌药物进行开发。且经过实验发现， 2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺对于耐药肿瘤依旧具有很好的疗效。
附图说明
图1～图6 2-苯基噻唑衍生物(50μmol/L)对不同人癌细胞系MCF-7、231、T47D、Hela、 MS751、SKOV3的抗增殖作用。
图7细胞划痕实验结果图。
图8Transwell侵袭实验结果图。
图9～图10对照组和经不同浓度2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺处理的诱导细胞凋亡结果图。
图11 RNA-Seq检测2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺处理后 MCF-7上调和下调基因表达模式的聚类热图。
图12 2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺暴露后MCF-7细胞中差异表达基因分析图。
图13 2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺暴露后代表性GO分析图。
具体实施方式
下面将结合本发明的具体实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
本发明对下述通式的各种衍生物进行了合成，得到了A1～A13和B1～B14共27种化合物。如下表1所示：
表1
实施例1
检测上表中的2-苯基噻唑衍生物对MCF-7、MDA-MB-231、T47D、Hela、MS751和SkOV3细胞的抑制作用。
根据制造商的说明，使用Cell Counting Kit-8测定化合物处理后的细胞存活率。
在37℃含5％CO2的环境下，用DMEM/10％胎牛血清培养基培养MCF-7、MDA-MB-231、T47D、Hela、MS751和SkOV3细胞。收集对数期的六种细胞接种于96孔板中，密度为5×103个/孔，孵育24小时，更换为100μL溶剂(DMSO，1:1000稀释)和不同的A和B系列化合物 (母液浓度为100mmol/L，工作液浓度为50μmol/L)继续孵育48小时。然后在每个孔中加入10μL CCK-8溶液孵育2h。最后，在酶标仪上450nm波长下测定吸光度。根据吸光度计算细胞抑制率，存活率＝(给药组OD-空白组OD)/(阴性对照组OD-空白组OD)*100％，抑制率＝1-[(给药组OD-空白组OD)/(阴性对照组OD-空白组OD)*100％]，IC50值由IBM SPSS Statistics 23计算，取三个独立实验的平均值。存活率结果如图1～6所示，显示A-6，也即2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺对六种肿瘤细胞均有良好的抑制活性，而其他化合物对六种细胞没有显现出较强的抑制作用。
实施例2
测定2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺及顺铂(DDP)对各种肿瘤细胞的IC50。
根据制造商的说明，使用Cell Counting Kit-8测定化合物处理后的细胞存活率。在37℃含5％CO2的环境下，用DMEM/10％胎牛血清培养基培养MCF-7、MDA-MB-231、T47D、Hela、MS751和SkOV3细胞。收集对数期的六种细胞接种于96孔板中，密度为5×103个/孔，孵育24小时，更换为100μL溶剂(DMSO，1:1000稀释)和不同的浓度(100μmol/L、10μmol /L、1μmol/L、0.1μmol/L、0.01μmol/L)的2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺及不同的浓度(1mmol/L、100μmol/L、10μmol/L、1μmol/L、0.1μmol/L、0.01μmol/L)的顺铂孵育48小时。然后在每个孔中加入10μL CCK-8溶液孵育2h。最后，在酶标仪上450nm波长下测定吸光度。根据吸光度计算细胞抑制率，存活率＝(给药组OD-空白组OD)/(阴性对照组OD-空白组OD)*100％，抑制率＝1-[(给药组OD-空白组OD)/(阴性对照组OD-空白组OD)*100％],计算IC50值，取三次独立实验的平均值。测定结果如图7～12和下表所示，结果显示2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺对六种肿瘤细胞的IC50与顺铂相当甚至优于顺铂，且对MCF-7细胞的半数抑制浓度最低，对于MDA-MB-231、T47D和MS751的半抑制浓度远低于顺铂的浓度，这是本领域技术人员所预料不到的。
实施例3
2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺对MCF-7细胞是否具有抑制迁移作用。
细胞划痕实验：取对数生长期的MCF-7细胞，按每1.5mL培养基体积含1×105个细胞接种于6孔板上，经过细胞培养24h后，创建划痕方法用100uL的枪头竖起垂直于6 孔板的标志线，1×无菌处理的PBS洗涤三次，以去掉划痕伤口脱落的细胞碎片，并加入无血清DMEM高糖培养液和浓度为10μmol/L的2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基) 噻唑-4-甲酰胺，然后放置于37℃含5％CO2培养箱中继续培养24h后观察细胞的迁移情况，于0h、24h观察拍照，根据划线固定的位置，在倒置显微镜下每孔取五个划线视野，测量相应位置0h与24h的距离，结果如图7所示。
Transwell侵袭实验：Transwell侵袭实验采用8μm孔径24孔Transwell小室进行(先用50μL Matrigel基质胶将小室进行包被，37℃30min)。具体步骤如下，将Transwell小室置于24孔板内，在上室加入由无血清重悬的细胞悬液200μL(每孔细胞数约1×105)，实验组加入2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺溶液(终浓度10μmol/L)，设立阴性对照组。在下室中加入10％的胎牛血清DMEM培养基。37℃孵育24h后取出小室，用棉签刮除膜上细胞。然后用甲醇固定10～15min，用0.1％的结晶紫染色。用倒置显微镜分析染色细胞。在显微镜下对随机选取视野统计并拍照，如图8所示。
实施例4
2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺对乳腺癌细胞诱导凋亡作用。
使用Annexin V-FTTC/PI Apoptosis Detection Kit对细胞进行染色后使用流式细胞仪进行检测。取对数生长期的MCF-7细胞，按每1.5mL培养基体积含5×105个细胞数的量接种于6孔板中，过夜培养。然后用DMSO(DMSO，1:1000稀释)和浓度分别为10μm ol/L、20μmol/L、40μmol/L的2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺作用24h，使用不含EDTA的胰酶消化后，1000rpm、4℃离心5min收集细胞，弃上清。用 4℃预冷PBS反复洗涤3次。将细胞悬浮在100μL的1×Binding Buffer，轻轻吹至单细胞悬液。加入5μLAnnexin V-FTTC和5μL PI Staining Solution，轻轻吹匀，避光，室温孵育10min，加入100uL的1×Binding Buffer混匀后立即通过流式细胞仪检测。分别用 Annexin V-FITC和PI标记早期和晚期凋亡细胞。结果如图9所示，横坐标代表Annexi n V-FITC的荧光信号强度，纵坐标代表PI的荧光信号强度，右上象限代表晚凋细胞，右下象限代表早凋细胞，A-6处理细胞24h后，随着2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1- 基)乙基)噻唑-4-甲酰胺浓度增加，细胞凋亡率显著升高，统计结果如图10所示，与未处理组凋亡细胞为7％相比较，10μmol/L、20μmol/L、40μmol/L组的MCF-7细胞株凋亡率分别为18.1％和29.36％和75.12％，呈浓度依赖性。
实施例5
RNA-seq检测2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺处理乳腺癌细胞后细胞内基因表达的变化。
用DMSO或2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺(10μmol/L)处理 MCF-7细胞24h，制备三个生物学重复组，分别提取细胞总RNA送至测序公司进行转录组测序，检测结果如图11～图13所示，图11为差异表达基因的聚类热图，表达量相关性高的基因会被归为一类，图中红色表示转录水平相对高的基因，蓝色表示转录水平相对低的基因，红色越深表达量越高，蓝色越深表达量越低。图12所示：以|log2变化倍数|>1及p<0.05为筛选条件，在MCF-7细胞中，经A-6处理后，共有153个基因表达上调， 81个基因表达下调。应用基因本体论(GO)对这些差异基因的功能进行富集分析，如图1 3所示，结果发现差异基因功能大多集中在细胞对固醇的反应、固醇类的生物合成、胆固醇的生物合成和转化。近年来，胆固醇代谢通路异常与多种肿瘤的发生发展密切相关，目前，研究人员正逐步提出干预胆固醇代谢来进行肿瘤治疗新策略，现在已有诸多的临床以及临床前研究表明可以通过干预肿瘤细胞以及免疫细胞的胆固醇代谢来达到治疗肿瘤的目的。
实施例6
2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺对MCF-7顺铂耐药细胞 (MCF-7/DDP)的抑制作用。
使用Cell Counting Kit-8测定A-6化合物处理顺铂耐药乳腺癌细胞后的细胞存活率。在 37℃含5％CO2的环境下，用DMEM/10％胎牛血清培养基培养MCF-7顺铂耐药细胞。收集对数期的耐药细胞接种于96孔板中，密度为5×103个/孔，孵育24小时，更换为100μL溶剂 (DMSO，1:1000稀释)和不同的浓度(100μmol/L、10μmol/L、1μmol/L、0.1μmol/L、 0.01μmol/L)的2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺及不同浓度(1mmol/L、 100μmol/L、10μmol/L、1μmol/L、0.1μmol/L、0.01μmol/L)的顺铂孵育48小时。然后在每个孔中加入10μL CCK-8溶液孵育2h。最后，在酶标仪上450nm波长下测定吸光度。根据吸光度计算细胞抑制率，存活率＝(给药组OD-空白组OD)/(阴性对照组OD-空白组OD) *100％，抑制率＝1-[(给药组OD-空白组OD)/(阴性对照组OD-空白组OD)*100％],IC50值由IBM SPSS Statistics 23计算，取三个独立实验的平均值。测定结果显示，A-6对顺铂耐药的乳腺癌细胞也具有明显抑制作用，IC50值为5.27±2.33μmol/L。

Claims (2)

1.化合物A-6在制备防治耐顺铂药物的肿瘤药物中的应用，所述化合物A-6为2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺，所述肿瘤选自人乳腺癌、宫颈癌或卵巢癌。
2.化合物A-6在制备抑制癌细胞株增殖的药物中的应用，所述化合物A-6为2-(4-(苄氧基)苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)噻唑-4-甲酰胺，所述癌细胞株选自MCF-7、MDA-MB-231、T47D、Hela、MS751、SKOV3、MCF-7/DDP。
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