CN109223801B - 一种新的胃癌肿瘤干细胞杀伤剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了降脂药Evacetrapib在胃癌肿瘤干细胞治疗中的新应用。以胃癌肿瘤干细胞为模型,我们发现降脂药Evacetrapib不但能够抑制胃癌细胞株的生长,促进其凋亡;还能更好地抑制胃癌肿瘤干细胞的生长,并促进其凋亡;实验结果表明,Evacetrapib可显著抑制胃癌肿瘤干细胞来源的移植瘤生长。Western Blot结果显示,凋亡相关蛋白C‑PARP表达呈浓度依赖性增加,STAT3磷酸化激活呈浓度依赖性减少;Evacetrapib治疗胃癌肿瘤干细胞的作用机制可能与抑制STAT3的磷酸化激活有关。因此,Evacetrapib可以作为一种新的胃癌肿瘤干细胞治疗药物。
Description
技术领域
本发明属于生物医疗领域,具体的,涉及一种新的胃癌肿瘤干细胞杀伤剂及其应用。
背景技术
以细胞毒性药物为主的化疗是中晚期胃癌治疗的最主要方式。然而细胞毒性药物特异性差,对肿瘤细胞杀伤的同时,对机体正常组织细胞也造成了极大的损害,严重影响了癌症患者的生存质量。因此,寻找针对肿瘤特异性分子变化的药物,即分子靶向药物引发了研究的热潮。
2002年分子靶向药物—甲磺酸伊马替尼(格列卫)的问世(慢性髓细胞白血病的治疗几乎达到了临床治愈的效果,并且低毒高效)引发了抗癌治疗理念的变革,为肿瘤治疗指明了新的方向。然而美中不足的是,分子靶向药物的价格通常比细胞毒类药物昂贵,一年治疗费用从几万到几十万不等,进而给很多患者家庭带来了沉重的经济负担。究其原因,主要是因为靶向药物几乎为进口药,并且大部分都处于专利保护期内。因此,生产出具有我国完全自主知识产权的分子靶向药物已迫在眉睫。
然而可怕的是分子靶向药物的研发投入比一般新药的研发更加惊人,一个新的分子靶向药物研发费用增长至15.4亿美元,耗时需14年;更要命的是,药企每年投入研发的资金越发庞大,而成果却无重大突破。故分子靶向药物的研制几乎都掌握在外国制药巨头手中。2011年凯美纳(盐酸埃克替尼)—国产非小细胞肺癌分子靶向药物的问世为我国自主研发分子靶向药物打了一针强心剂,它是我国首个小分子靶向抗癌药,价格仅为吉非替尼(经典的非小细胞肺癌靶向药物)的三分之一左右,而疗效却与吉非替尼相当,进而极大地减轻了患者家庭的经济负担。凯美纳的成功研制证明了我国药企完全具有独立自主研发小分子靶向药物的能力。而对于胃癌而言,具有我国完全自主知识产权的分子靶向药物却仍然是一片空白。
此外,不管是传统的细胞毒类化疗药物,还是传统的分子靶向药物,治疗若干时间后常常伴有局部复发及远处转移等诸多问题(据统计,大部分靶向药物的有效率基本都在10%左右),不能从根本上达到控制肿瘤的目的,五年生存率较低(20%左右),大部分患者最后由于肿瘤的局部复发或远处转移而死亡。究其根本,上述抗癌药物主要作用于更成熟的肿瘤细胞而不是肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSCs)。近年来,CSCs理论的提出和证实为进一步解释肿瘤致病及对治疗抗拒机制提供了新思路。肿瘤细胞群的扩展和增殖补充是由肿瘤干细胞不断产生新的肿瘤细胞造成的。杀死肿瘤干细胞或控制肿瘤干细胞的增殖后,肿瘤组织得不到补充,肿块就会变小或消失,达到根治肿瘤的目的。因此,针对肿瘤干细胞的靶向治疗将会有效遏制肿瘤的进展和延长病人的生存期。而肿瘤干细胞的分离及鉴定是研发肿瘤干细胞分子靶向药物的瓶颈,2011年,我们课题组在国内外率先突破了这一瓶颈,为后续靶向药物的研发提供了强有力的保障。
近年来,为了抢占分子靶向药物研发的制高点,老药新应用的发现引起了广大科研工作的密切关注。究其原因,主要是因为老药新应用的发现可以省去其剂量、安全性等的验证(药企可以节省大量的研发时间及费用),从而赢得研发时间。其中一个成功的例子就是来自霍普金斯大学的Wang等人发现抗真菌药(Itraconazole)具有明显的抗非小细胞肺癌和前列腺癌作用;目前该药已进入了二期临床试验。
截止于2017年12月,经Pubmed、Embase,以及中国生物医学文献数据库(CMBdisc)检索,我们未发现有关Evacetrapib在肿瘤治疗,特别是胃癌肿瘤干细胞治疗方面的报道。此外,如果我们从另一个生物活性和临床应用角度来重新评价其成药性,将带动对它新一轮的开发利用,有希望带来更好的社会效应和更高的经济价值。
发明内容
本发明的一个目的是为了解决传统化疗药的毒副作用和靶向药物的昂贵价格,从老药中找到了一种新的治疗胃癌细胞和肿瘤干细胞的药物,并且这个药物毒性低,价格相对便宜,Evacetrapib在肿瘤治疗中的作用为国内外首次报道。
前期工作中,我们利用FDA药物库(1443个化合物)在胃癌中进行了活性筛选。令人惊奇的是,降脂药(Evacetrapib)不但能够抑制胃癌细胞株的生长,促进其凋亡(见实施例及说明书附图);还能更好地抑制胃癌肿瘤干细胞的生长,并促进其凋亡(见实施例及说明书附图)。裸鼠荷瘤实验结果表明,Evacetrapib可以显著抑制胃癌肿瘤干细胞来源的移植瘤生长,延长裸鼠生存时间(见实施例及说明书附图)。
本发明的另一个目的是保护降脂药Evacetrapib及其盐类在肿瘤及肿瘤干细胞治疗药物中的应用。所述降脂药Evacetrapib的结构式为:
本发明的另一个目的是保护一种治疗肿瘤及肿瘤干细胞的药物,其包括如上所述的降脂药Evacetrapib及其盐类。所述治疗肿瘤及肿瘤干细胞的药物为注射剂、喷雾剂或针粉剂。所述肿瘤为食管癌、胃癌、结直肠癌、肺癌和脑癌中的一种或几种,并优选为胃癌,所述降脂药Evacetrapib及其盐类可以作用于胃癌肿瘤及肿瘤干细胞。
采用上述技术方案,本发明的药物对于正常胃粘膜细胞几乎无杀伤作用,对于胃癌细胞系具有一定的杀伤效果,对于胃癌病人来源的肿瘤干细胞具有较好的杀伤效果,克服了传统药物不能杀伤肿瘤干细胞的弊端,且具有较好的安全性(对正常细胞几乎无作用)。本发明的药物可以阻滞胃癌细胞系和胃癌病人来源的肿瘤干细胞的增殖,促进凋亡,并且具有明显的浓度依赖性,本发明保护Evacetrapib在胃癌领域的治疗,同时也保护在其它肿瘤中的治疗。
本发明的另一个目的是保护一种新的胃癌肿瘤干细胞杀伤剂,其包括如上所述的降脂药Evacetrapib及其盐类。其作用靶点之一是Stat3,其作用机制包括抑制Stat3的磷酸化,促进c-PARP的产生,并且具有明显的浓度依赖性。
采用上述技术方案,本发明的药物可以显著抑制Stat3的磷酸化,并且具有明显的浓度依赖性,Stat3是本发明药物的作用靶点,但是不排除本发明药物还具有其它作用靶点,因此,本发明还保护Evacetrapib对肿瘤细胞作用的其它靶点。
本发明的另一个目的是保护一种如上所述的新的胃癌肿瘤干细胞杀伤剂的应用。
本发明所使用的胃癌病人来源的肿瘤干细胞能更接近肿瘤患者的癌细胞状态,本发明中使用的胃癌病人来源的肿瘤干细胞受到保护。
附图说明
图1是Evacetrapib对各种细胞活力的影响。X轴为药物浓度,Y轴为细胞存活率;胃癌细胞株(HGC27、BGC823),胃癌肿瘤干细胞(GT112、GT0603),正常胃粘膜细胞GES-1。
图2是平板成克隆结果显示Evacetrapib显著抑制胃癌细胞的存活和增殖;Evacetrapib浓度梯度处理GT0603、GT112胃癌肿瘤干细胞株和HGC27、BGC823胃癌细胞株48小时后更换不含药物的新鲜完全培养基培养一周至肉眼可见的细胞团块,甲醇固定并用1%结晶紫染色,紫色团为细胞克隆。
图3是流式细胞检测显示Evacetrapib显著促进胃癌细胞的凋亡;Evacetrapib浓度梯度分别处理GT0603和BGC823细胞系48小时,并用Annexin V-FITC/PI双染检测凋亡情况。
图4是Western Blot检测结果显示Evacetrapib明显抑制STAT3蛋白的磷酸化,促进c-PARP的产生,且具有浓度依赖性。
图5是Evacetrapib抑制人源胃癌肿瘤干细胞GT0603在BALB/c-nu裸鼠体内的生长。A、对照组和实验组肿瘤大小比对示意。B、实验组和对照组的肿瘤重量比较。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明,但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法,如无特殊说明,均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料,如无特殊说明,均购自常规生化试剂公司。
以下的实施例便于更好地理解本发明,但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法,如无特殊说明,均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料,如无特殊说明,均购自常规生化试剂公司。
1材料与方法
1.1 CCK8比色法测定Evacetrapib的IC50值,绘制量效曲线、时效曲线。
体外进行扩增两株病人来源的胃癌肿瘤干细胞(原位肿瘤干细胞GT0603、GT112)、两株胃癌肿瘤细胞株(HGC27、BGC823)和一株胃粘膜正常细胞系(GES-1)后,取对数生长期的细胞进行消化、计数、重悬。将细胞重悬液分为调零组、对照组、实验组三组,对照组和实验组分别以每孔5×103个细胞接种于96孔板,调零组只加入等量培养基而不加细胞,每孔100μl培养基。同一药物浓度设置3个复孔,共设置9个药物浓度。各细胞系均设置三个药物处理时间,分别为24h、48h、72h。细胞接种24小时后加药处理,加药浓度分别为0μM、6μM、12μM、18μM、24μM、30μM、36μM、42μM、48μM;对照组和调零组分别加入等量的溶剂DMSO。
经药物分别处理24h、48h、72h后,使用多通道移液器向各孔中分别加入5μl CCK8试剂(沿壁缓慢加入,避免产生气泡)。将加完CCK8试剂的96孔板放入培养箱中进行孵育。孵育一个半小时后使用酶标仪在450nm处进行细胞活力检测,细胞活力数值以OD均值表示。扣除调零组的OD值后,分别绘制各细胞系的“浓度-存活率”量效拟合曲线和时效拟合曲线,计算Evacetrapib对不同细胞不同处理时间的IC50值。以确定体外Evacetrapib对胃粘膜正常细胞、胃癌肿瘤干细胞和胃癌肿瘤细胞株的作用效果。
1.2平板成克隆实验评价Evacetrapib的抗肿瘤细胞增殖能力
实验中,取对数生长期的胃癌肿瘤干细胞(原位肿瘤干细胞GT0603、GT112)、胃癌肿瘤细胞系(HGC27、BGC823)分别接种于24孔板,分给药组和对照组,每组3个复孔,每孔500个细胞。置于培养箱中培养24h后给药,给药浓度分低、中、高三组,分别为0μM(加入等量DMSO)、7.5μM、15μM,给药后继续培养48h。48h后更换不含药物的新鲜完全培养基,继续培养一周时间至肉眼可见的细胞团块。
待肉眼可见的细胞团块培养出来后,小心吸去上层培养基,用预冷PBS洗三遍后,弃去PBS。沿壁每孔缓慢加入0.5ml甲醇,置于摇床上缓慢摇晃固定15分钟后,弃去甲醇。沿壁每孔缓慢加入0.5ml结晶紫染液,置于摇床上缓慢摇晃染色20分钟后,弃去结晶紫染液。流水缓慢洗去结晶紫染液,置于通风橱中晾干,由细胞团块数目评价Evacetrapib对胃癌肿瘤干细胞生存、增殖能力的影响。
1.3流式细胞术检测细胞凋亡
取对数生长期的胃癌肿瘤干细胞GT0603和胃癌细胞BGC823分别接种于6孔板,分给药组和对照组,每孔2×105个。放入培养箱培养,24h后给药,给药浓度分低、中、高三组,分别为0μM(加入等量DMSO)、7.5μM、15μM、20μM。给药培养48h后,分别先将上层培养基收集于15ml离心管中,以获得在药物处理过程中死亡的细胞;收集完上层培养基后,使用预冷PBS洗涤培养皿中的贴壁细胞三遍,弃去PBS,用胰酶进行消化,整个消化时间约为一分钟。消化过程中注意在倒置显微镜下观察细胞状态,当细胞逐渐脱落并形成单个圆形个体时,立即使用含血清的培养基中止消化,将消化得到的细胞收集到相对应的离心管中进行第一次离心(离心条件:室温、800rpm、3min)。离心完成后小心吸走上层液体,加入预冷PBS将细胞团块重悬,再次放入离心机中离心。此次离心是为洗去残留的培养基和胰酶。
将二次离心得到的单细胞团块用1X Binding Buffer工作液重悬,并用细胞筛进行过滤,除去未消化好的细胞团块,避免堵塞液流系统。将过滤后的细胞悬液分为4份,依次标记为空白组,PI单染组、Annexin V-FITC单染组、PI和Annexin V-FITC双染组(实验组)。使用PI和Annexin V-FITC染液进行染色,染色过程中需避光。室温避光孵育15min后,上机分析药物对胃癌肿瘤干细胞凋亡的影响。其中,PI单染组和Annexin V-FITC单染组用于荧光补偿,校正荧光染料之间叠加所造成的误差。
1.4Western Blot检测Evacetrapib对STAT3蛋白的调控作用
Western blot检测相关凋亡和周期蛋白的变化:样本准备与流式检测样本相同,裂解蛋白、蛋白变性,上样,蛋白质电泳,转膜,室温封闭一小时;一抗4度孵育过夜,一抗分别为STAT3和Actin等,吸去一抗;TBST洗涤三次,二抗室温孵育一小时,去除二抗,TBST洗涤三次,显影。分析目的条带,明确Evacetrapib对胃癌肿瘤干细胞的杀伤作用机制。
1.5荷瘤裸鼠模型构建、Evacetrapib体内活性检测
1.5.1胃癌肿瘤干细胞GT0603的处理
本实验中,选用胃癌肿瘤干细胞GT0603作为移植瘤构建细胞。接种胃癌肿瘤干细胞GT0603于10cm2培养皿中,待其单层生长铺满至整个培养皿底部的90%时,即细胞处于对数生长期时,去掉上层培养基,预冷PBS洗涤,弃去PBS,加入1ml胰酶将细胞消化脱壁成单个细胞后,立即用含血清的培养基终止消化。放入离心机中离心,离心条件800rpm/3min。弃去离心管上层培养基,加入预冷PBS进行重悬,并稀释为每0.2ml含有2×105个细胞的细胞悬液。
1.5.2荷瘤裸鼠模型构建
将BALB/c-nu裸鼠分为实验组和对照组,实验组15只裸鼠,对照组10只裸鼠。将上述制备好的细胞悬液置于冰盒中带至动物房,使用带6号针头的注射器进行腋下皮肤注射,每只注射0.2ml,约含2×105个细胞。注射前,使用75%的酒精对腋下注射部位进行擦拭消毒,并排除针头内的空气;接种时从进针部位向前穿刺大约1cm再进行注射;注射完成,缓慢退出针头,避免漏液。每天观察小鼠状态及肿瘤长成情况。
1.5.3 Evacetrapib体内活性检测
确定接种成功后,实验组口服给予30mg/kg的Evacetrapib,对照组口服注射生理盐水。定期测量和记录裸鼠体重和瘤体积。当对照组裸鼠肿瘤长至长径1.5cm时,采用CO2处死裸鼠,解剖剥离肿瘤组织,并称量记录瘤体重量,绘制生存曲线,进行统计分析,确定体内Evacetrapib对胃癌肿瘤干细胞的作用效果。
1.6统计学处理
数据采用平均值±标准差(SD)来表示每项实验结果。采用t检验来决定统计显著性差异,当P值<0.05时,数据结果具有显著性差异。本实验中所有折线图、柱状图使用GraphPad Prism 6软件进行作图。
2.实验结果
2.1 CCK8比色法体外测定显示Evacetrapib对各胃癌细胞具有良好的杀伤效果,对正常胃粘膜细胞几乎无作用。
使用药物Evacetrapib对胃癌肿瘤干细胞GT0603、GT112,胃癌细胞HGC27、BGC823以及一株正常胃粘膜细胞GES-1进行不同浓度和不同时间处理后,各个细胞所表现出的杀伤效果不同。其中,胃癌细胞株HGC27的杀伤效果最为明显,BGC823次之;而肿瘤干细胞GT0603和GT112均表现出明显的时间依赖性和剂量依赖性,随着药物浓度的增加和处理时间的增长,其杀伤效果越好;对胃黏膜正常细胞株GES-1的杀伤效果虽呈现出浓度依赖性和时间依赖性,但在本实验的三个处理时间内,其IC50值远远大于其它细胞株。由此为我们后续的实验确定出基本的实验条件为药物处理浓度分别为0μM(加入等量DMSO)、7.5μM、15μM、20μM,处理时间为48h。(图1)
2.2平板成克隆结果显示Evacetrapib显著抑制胃癌细胞的存活和增殖。
使用不同浓度的Evacetrapib对胃癌肿瘤干细胞GT0603、GT112和胃癌细胞HGC27、BGC823处理48小时后,更换不含药物的新鲜完全培养基培养一周至肉眼可见的细胞团块。各细胞株表现出不同程度的药物浓度依赖性,随药物浓度的增加,其克隆增殖能力减弱,细胞团块较少甚至没有。其中,当药物达到15μM时,胃癌细胞株HGC27几乎没有细胞存活,而其它细胞株仅有较少的细胞存活,且细胞团块小而少。这与CCK8实验结果基本符合。(图2)
2.3流式检测结果显示Evacetrapib显著促进胃癌细胞的凋亡。
使用不同浓度的Evacetrapib对胃癌肿瘤干细胞GT0603和胃癌细胞BGC823浓度梯度处理48小时后,使用Annexin V-FITC/PI双染进行流式分析。流式分析结果显示,两细胞株均表现为浓度依赖性,随药物浓度增加,其凋亡率增加。但两者的主要凋亡方式有所差异。其中,胃癌细胞BGC823则主要为晚期凋亡或坏死,流式图中右上区域细胞占比率随药物浓度增加,比率明显增长;胃癌肿瘤干细胞GT0603主要为早期凋亡,流式图中右下区域细胞占比率随药物浓度增加,凋亡率明显增长(图3)。
2.4 Evacetrapib显著抑制STAT3蛋白的磷酸化,且具有浓度依赖性。
使用不同浓度的Evacetrapib对胃癌细胞株HGC27、BGC823和胃癌肿瘤干细胞GT0603、GT112浓度梯度处理48小时后,收集细胞提取蛋白,经SDS-PAGE凝胶电泳、转膜、抗原抗体结合、曝光成相后得到结果如图4。其中,使用GAPDH蛋白作为内参;STAT3总蛋白含量随药物浓度升高有所降低,但其磷酸化蛋白P-STAT3的磷酸化激活降低程度较总蛋白降低程度更多;凋亡标志蛋白C-PARP随药物浓度增加而增加。由此得出基本结论:CETP抑制剂Evacetrapib可通过抑制STAT3蛋白的磷酸化激活而促进细胞凋亡,凋亡表达与Evacetrapib浓度相关(图4)。
2.5 Evacetrapib体内抑制胃癌肿瘤干细胞来源的裸鼠移植瘤的生长。
Evacetrapib体内活性检测实验中,将BALB/c-nu裸鼠分为两组。其中实验组15只,除去两只分别肿瘤接种不成功和死亡的裸鼠后,实验组有效BALB/c-nu裸鼠数量为13只;对照组10只全部接种成功且无死亡情况,有效数量10只。在Evacetrapib实验组中,移植瘤构建成功后腹腔给予BALB/c-nu裸鼠30mg/kg的Evacetrapib,发现其荷瘤重量、大小均明显低于对照组,说明Evacetrapib在体内能够抑制胃癌肿瘤干细胞GT0603的生长(图5)。
3.结论
降脂药(Evacetrapib)不但能够抑制胃癌细胞株的生长,促进其凋亡;还能抑制胃癌肿瘤干细胞的生长,并促进其凋亡;通过腹腔给荷瘤裸鼠注射Evacetrapib,Evacetrapib可显著抑制胃癌肿瘤干细胞来源的移植瘤生长。Western Blot结果显示,凋亡相关蛋白C-PARP表达呈浓度依赖性增加,STAT3磷酸化激活呈浓度依赖性减少;降脂药(Evacetrapib)治疗胃癌肿瘤干细胞的作用机制可能与抑制STAT3的磷酸化激活有关。因此,降脂药(Evacetrapib)可以作为一种新的胃癌肿瘤干细胞治疗药物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
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