CN106317084A - 一种具有抗肿瘤活性的色胺酮铜配合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及一种具有抗肿瘤活性的色胺酮铜配合物及其合成方法，其结构如下所示，所述的色胺酮铜配合物对卵巢癌细胞株Skov3具有明显的抑制作用，显示潜在药用价值，有望作为金属抗肿瘤药物。属于医药技术领域。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的色胺酮铜配合物及其合成方法。
背景技术
顺铂，作为抗肿瘤金属药物在临床上已成功使用，但由于顺铂的毒性与耐药性等问题，研发新型的过渡金属配合物抗肿瘤药物也越来越引起广泛关注。与此同时，铜，作为生物学必需的微量元素，对衰老和癌症及其相关联的内源性氧化剂所致DNA损伤起着关键作用，且铜的毒性比非必须微量元素如铂的毒性要小，因此铜金属配合物有望保持顺铂的抗肿瘤活性同时又具有低毒性的特点。铜金属配合物一般是通过含有氮原子或氧原子的有机小分子配体和铜离子螯合得到的，这些配体大多数是一些简单有机反应合成的有机小分子，其本身没有体现药学结构特点。色胺酮是中药大青叶的有效成分，具有抗肿瘤、抗菌、抗炎症等药用价值。目前，已有一些色胺酮类化合物被开发出来用作抗肿瘤药物的研究。但以往研究都停留在有机小分子阶段，而色胺酮类的金属配合物尚未有人研究。因此，仍然需要更好的供选方案。
发明内容
本发明提供一种具有抗肿瘤活性的色胺酮铜配合物。
本发明提供的一种具有抗肿瘤活性色胺酮铜配合物，其结构式如下所示，
一种具有抗肿瘤活性的色胺酮铜配合物的合成方法为：将色胺酮与CuCl2·2H2O按物质的量1:0.5～2.0的配比加入至密闭反应容器中，用氯仿和甲醇作为溶剂，加热反应至完全，将反应容器取出静置冷却至室温，并从容器中取出晶体，进行洗涤、干燥即得到色胺酮铜配合物。
优选地，氯仿和甲醇的混合溶剂中氯仿和甲醇的体积比为4:1～2.5。
所述的氯仿和甲醇的混合溶剂的加入量以每克色胺酮和CuCl2·2H2O的混合物加入溶剂量为50～110mL。
所述的反应容器为长度为15～20cm的Pyrex厚壁玻璃管；溶剂量大于20mL时可以改为聚四氟乙烯反应釜合成。
需要说明的是，加热容器为烘箱，反应温度为90～110℃，反应时间为3～7天。
所述的洗涤采用的是石油醚、氯仿进行洗涤，先用石油醚洗涤再用氯仿洗涤。
本发明的反应属于溶剂热合成反应，烘箱内反应在90～110℃的条件下进行，不宜在过高或过低温度条件下进行。
作为技术方案的优选，色胺酮和CuCl2·2H2O的总量为0.19g，两者的物质的量比为1:0.5～2.0。
本发明的有益效果：
本发明以色胺酮为结构基础，在溶剂热条件下，通过与CuCl2·2H2O发生络合反应得到色胺酮铜配合物，合成方法简单、反应条件易于控制，且反应原料价廉易得。
色胺酮铜配合物卵巢癌细胞株Skov3具有明显的抑制作用，IC50值为8.66μmoL/L，显示出良好的潜在药用价值，有望作为金属抗肿瘤药物。
另一方面，金属铜元素是人体必需的微量元素，色胺酮来源于天然生物碱，原料天然、易于合成，具有深入研究开发的价值。
附图说明
图1为本发明产物的红外光谱谱图
图2为本发明产物的X-射线单晶衍射结构图
具体实施方案
下面结合具体病例对本发明做进一步详细说明，但不构成对本发明的任何限制，任何在权利范围的内所作出的没有实质的改变，仍在本发明权利要求的保护范围之内。
实施例1
称量色胺酮(0.010g，0.040mmol)，CuCl2·2H2O(0.009g，0.053mmol)加入到一端封闭的长度为15cm Pyrex的厚壁玻璃管中，滴加氯仿1.6mL和甲醇0.4mL，在高温条件下将开口端熔封，混合物混合均匀后放到100℃的烘箱中，反应3天后玻璃管内有棕色块状晶体生成。将玻璃管取出静置室温冷却，把晶体从玻璃管中取出，用石油醚、氯仿洗涤，干燥得到色胺酮铜配合物，产率为87.6％。
产品检测：对上述得到的棕色固体产物分别进行红外光谱、X-射线单晶衍射分析。
具体的波谱特征如下：
IR光谱:3108.1,1726.3,1705.5,1596.4,1451.9,1358.5,1297.4,1102.4，934.6，763.2,680.9cm-1。1726.03和1705.5cm-1为两个C＝O键的特征吸收峰，1596.4cm-1为C＝N键的特征吸收峰，1358.5cm-1为C-N键的特征吸收峰。如图1所示。
X-射线单晶衍射结构：X-射线单晶衍射是最有效、最精确的结构表征手段，X射线准确测定了色胺酮铜配合物结晶样品中各原子的实际位置。结构表明，中心离子铜离子与来自两分子色胺酮的氮原子和氧原子以双齿螯合的形式配位，铜离子还与两个氯离子配位，色胺酮铜配合物是六配位的具有八面体结构的金属络合物。如图2所示。
确定上述浅黄色固体产物为色胺酮铜配合物，铜离子与两个色胺酮分子以双齿螯合形式结合，其分子式为C30H16Cl2CuN4O4，分子量为628.98g/mol，其化学结构式如下所示，
本发明产品在抗肿瘤药物中的应用试验：
采用色胺酮铜配合物对卵巢癌Skov3肿瘤细胞株的体外抗肿瘤活性实验。
1、细胞株与细胞培养
本实验选用卵巢癌Skov3肿瘤细胞株。
细胞株培养在含10wt％小牛血、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的RPMI-1640或DMEM培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。倒置显微镜观察细胞生长情况，0.25％胰蛋白酶消化传代，取对数生长期细胞用于实验。
2、待测化合物的配制
所用的色胺酮铜配合物为本发明实施例1制得的产物，其纯度≥95％，通过RMPI1640培养基依次稀释成五个浓度梯度，分别为40、20、10、5、2.5μmol/L，测试20μmol/L浓度下色胺酮铜配合物对不同肿瘤细胞增殖的抑制率。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/mL的细胞悬液，以每孔190μL接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000个/孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
(2)5％CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔；
(3)5％CO2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察；
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4h；
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率。
结果表明，色胺酮铜配合物对卵巢癌Skov3肿瘤细胞株，具有明显的抑制作用，IC50值为8.66μM，表现了良好的潜在药用价值。
实施例2
称量色胺酮(1g，4mmol)，CuCl2·2H2O(0.9g，5.3mmol)，将色胺酮放入150mL聚四氟乙烯反应釜，滴加氯仿80mL和甲醇40mL，在高温条件下将开口端熔封，混合物混合均匀后放到100℃的烘箱中，反应7天后玻璃管内有棕色块状晶体生成。将玻璃管取出静置室温冷却，把晶体从玻璃管中取出，用石油醚、氯仿洗涤，干燥得到色胺酮铜配合物，产率为83.3％。
产品检测方法同实施例1。
实施例3
称量色胺酮(10g，40mmol)，CuCl2·2H2O(9g，53mmol)，将色胺酮放入1500mL的聚四氟乙烯反应釜中，滴加氯仿800mL和甲醇400mL，密封容器，混合均匀后放到110℃的烘箱中，反应3天取出反应釜，静置冷却至室温，把晶体从反应釜中取出，用石油醚、氯仿洗涤，干燥得到色胺酮铜配合物，产率为82.6％。
产品检测方法同实施例1。
实施例4
称量色胺酮(10g，40mmol)，CuCl2·2H2O(13,6g，80mmol)，将色胺酮放入1500mL的聚四氟乙烯反应釜中，滴加氯仿800mL和甲醇500mL，密封容器，混合均匀后放到100℃的烘箱中，反应3天取出反应釜，静置冷却至室温，把晶体从反应釜中取出，用石油醚、氯仿洗涤，干燥得到色胺酮铜配合物，产率为85.8％。
产品检测方法同实施例1。
实施例5
称量色胺酮(1g，4mmol)，CuCl2·2H2O(0.34g，2.2mmol)，将色胺酮和CuCl2·2H2O放入为120mL的四氟乙烯反应釜,滴加氯仿80mL和甲醇20mL，在高温条件下将开口端熔封，混合物混合均匀后放到100℃的烘箱中，反应3天后玻璃管内有棕色块状晶体生成。将玻璃管取出静置室温冷却，把晶体从玻璃管中取出，用石油醚、氯仿洗涤，干燥得到色胺酮铜配合物，产率为73.4％。
产品检测方法同实施例1。
实施例6
称量色胺酮(1g，4mmol)，CuCl2·2H2O(0.9g，5.3mmol)，将色胺酮放入150mL聚四氟乙烯反应釜，滴加氯仿80mL和甲醇40mL，在高温条件下将开口端熔封，混合物混合均匀后放到90℃的烘箱中，反应5天后玻璃管内有棕色块状晶体生成。将玻璃管取出静置室温冷却，把晶体从玻璃管中取出，用石油醚、氯仿洗涤，干燥得到色胺酮铜配合物，产率为82.1％。
以上所述的仅为本发明的较佳实施例，凡在本发明的精神和原则范围内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种具有抗肿瘤活性的色胺酮铜配合物，其特征在于，其结构式为：
2.一种具有抗肿瘤活性的色胺酮铜配合物的合成方法，其特征在于，
将色胺酮与CuCl2·2H2O按物质的量1:0.5～2.0的配比加入至密闭反应容器中，用氯仿和甲醇的混合溶剂作为溶剂，加热反应至完全，将反应容器取出静置冷却至室温，并从容器中取出晶体，进行洗涤、干燥即得到色胺酮铜配合物。
3.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的色胺酮配合物的合成方法，其特征在于，
所述的氯仿和甲醇的混合溶剂的加入量以每克色胺酮和CuCl2·2H2O的混合物加入50～110mL。
4.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的色胺酮配合物的合成方法，其特征在于，
所述的反应容器为长度为15～20cm的Pyrex厚壁玻璃管；
溶剂用量大于20mL时，则使用聚四氟乙烯反应釜作为反应容器。
5.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的色胺酮铜配合物的合成方法，其特征在于，加热容器为烘箱。
6.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的色胺酮铜配合物的合成方法，其特征在于，加热反应温度为90～110℃。
7.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的色胺酮铜配合物的合成方法，其特征在于，反应时间为3～7天。
8.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤活性的色胺酮铜配合物的合成方法，其特征在于，所述的洗涤采用的是石油醚、氯仿先后进行洗涤。
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