CN107501305B - 一种达沙替尼-铜(ii)配合物及其合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种达沙替尼‑铜(II)配合物，其化学名称为二硝基·一水·达沙替尼合铜(II)配合物，化学式为C22H29ClCuN10O12S，分子量为755.07g/mol，其结构式如式(I)所示：本发明还公开所述达沙替尼‑铜(II)配合物的合成方法和应用。本发明提供的达沙替尼‑铜(II)配合物具有较好的潜在药用价值，可用于各种抗肿瘤药物的制备。

Description

一种达沙替尼-铜(II)配合物及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种达沙替尼-铜(II)配合物及其合成方法和及应用。
背景技术
近年来肿瘤的发生率不断增加，恶性肿瘤约占当今世界疾病的25％，它是威胁人类健康的最主要疾病之一。目前，治疗恶性肿瘤的传统手段之一有化学药物治疗疗和放射性物理疗法两种方法，其中，以顺铂、卡铂等为代表的数种无机铂类抗癌药物对多种癌症类型有良好的治愈效果，尤其是对睾丸癌和卵巢癌的治疗更有效(Mao Z.-W.；etal.Inorg.Chem.Front.,2017,4:10-32.)。然而，顺铂类药物在临床治疗过程中容易产生肾毒性、神经毒性、耳毒性、胃肠道毒性、肝脏毒性、耳毒性及耐药性，致使它们在临床治疗上的使用受到了限制(Rosenberg,B.；et al.Nature,1965,205:698-699.)。因此，研发新型高效、低毒、高选择性的非铂类抗肿瘤化疗药物迫在眉睫。
铜是人体必不可少的微量金属元素之一，人体内既存在单质铜，也有以化合物形式存在的铜，铜元素被吸收进入人体后，前期与血浆铜蓝蛋白、白蛋白和其他蛋白质结合，后期则可以与多种配体形成各种配合物，然后主要与蛋白和核酸等生物分子作用，发挥其免疫调节、抗肿瘤、抗菌等生物功能和活性(Liang,H.；et al.Metallomics,2015,7:1124-1136.)。因此，铜配合物具有发展为新型金属抗肿瘤药物的巨大潜力。例如，Lovejoy等(Lovejoy,D.B.；et al.CancerRes.,2011,71:5771-5880.)设计了一系列了氨基硫脲类-铜(II)配合物，研究发现此类配合物通过作用溶酶体来抑制MCF-7细胞的生长，并能明显的诱导肿瘤细胞凋亡。Boutaleb-Charki等合成了6种嘧啶类-铜(II)配合物，并对它们进行了抗菌活性的研究(Boutaleb-Charki,B.；et al.DrugMetab.Lett.,2009,3:35-44.)；研究发现该类铜(II)配合物的抑菌能力均强于相应的配体。此外，大量Salphen类铜(II)配合物的抗肿瘤活性被报道，报道中指出它们能诱导肿瘤细胞凋亡，也是一种良好的端粒酶抑制剂(Arola-Arnal,A.；et al.Inorg.Chem.,2008,47:11910-11919.)。另一方面，85％以上的人类的恶性肿瘤细胞中能够检测到端粒酶的活性，使其成为一个几乎普遍的癌标志物，而在大多数正常体细胞中，端粒酶是阴性的(Biffi,G.；et al.Nat.Chem.,2013,5:182-186.)。因此，抑制端粒酶的活性是一个很好地降低癌细胞生长的抗肿瘤策略。
达沙替尼主要应用在治疗慢性骨髓性白血病，对于有其他药物脑药性的淋巴细胞疾病等也具有很好的效果。申请人对现有技术进行检索，尚未发现有以达沙替尼(简称DAS，下同)为配体的铜(II)配合物及其合成方法和应用的相关报道。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种结构新颖的具有抗肿瘤活性的达沙替尼-铜(II)配合物。
本发明所述的达沙替尼-铜(II)配合物，化学名称为二硝基·一水·达沙替尼合铜(II)配合物(1)，化学式为C22H29ClCuN10O12S，分子量为755.07g/mol，其结构式如式(I)所示：
本发明目的之二是提供上述化合物的合成方法。
本发明所述化合物的合成方法为：取达沙替尼(DAS)和Cu(NO3)2·3H2O，溶解于极性溶剂中，进行配位反应，即得到目标产物。合成路线如下：
具体地，合成方法包括以下步骤：
1)取达沙替尼(DAS)和Cu(NO3)2·3H2O，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；
2)所得混合溶液于常温至极性溶剂的回流温度范围内进行配位反应；
3)将反应后溶液过滤，分离出黑色块状晶体，即得到目标产物—达沙替尼-铜(II)配合物。
本发明所述的合成方法中，达沙替尼(DAS)和Cu(NO3)2·3H2O的物质的量之比为1：0.5～1：2.0。
本发明所述的合成方法中，所述的极性溶剂可以是甲醇、乙醇和乙腈的一种或两种以上的组合，作为本发明的实施例，所述甲醇、乙醇或乙腈的浓度分别为60～100v/v％，优选为75～98v/v％。进一步地，所述极性溶剂可以是在含有甲醇、乙醇或乙腈的基础上，含有丙酮、水和二甲基亚砜中的一种或两种的组合物。所述甲醇或乙醇或甲醇和乙醇的组合在极性溶剂中所占的比例为10～99v/v％，所述乙腈则在极性溶剂中所占的比例为10～99v/v％。所述极性溶剂的用量可根据需要确定，通常情况下，1.0mmol的达沙替尼(DAS)和0.5～2.0mmol Cu(NO3)2·3H2O用30～100mL的极性溶剂来溶解。在具体的溶解步骤中，可将达沙替尼(DAS)和Cu(NO3)2·3H2O分别用极性溶剂溶解，再混合在一起反应；也可将达沙替尼(DAS)和Cu(NO3)2·3H2O混合后再加极性溶剂溶解。
本发明所述的合成方法中，配位反应优选是在加热条件下进行，更优选的是在25℃至极性溶剂的回流温度范围内进行。在判断配位反应是否完全时，可采用薄层层析跟踪检测。通常，当配位反应是在25℃至极性溶剂的回流温度范围内进行回流反应时，反应至完全大约需要6～72h的时间；也可根据需要将反应时间延长至72h以上。当反应在常温时，反应至完全需要更长的时间。
本发明所述的合成方法中，当使用的极性溶剂对产物的溶解性较好或极性溶剂的配比的上限时，则反应后溶液呈现澄清状态，此时可将反应后溶液减压蒸馏以除去30～70％的溶剂，使产物以黑色块状形式析出(产率80.3％～91.0％)，然后再进行下一步操作。
本发明所述合成方法中涉及的原料达沙替尼(DAS)可参考现有文献(Allentoff,A.J.；et al.J.Label Compd.Radiopharm.,2008,51:41-47.)进行制备。
本发明目的之三涉及所述达沙替尼-铜(II)配合物的应用。具体地，涉及所述达沙替尼-铜(II)配合物或其药学上可接受的盐作为有效成分在制备抗肿瘤药物中的应用。
更进一步地，本发明还涉及所述达沙替尼-铜(II)配合物或其药学上可接受的盐在制备端粒酶抑制剂中的应用。
本发明的有益效果：
与现有技术相比，本发明提供了一种结构新颖的达沙替尼-铜(II)配合物及其合成方法和应用。本发明选择达沙替尼为活性配体，通过对配合物合成条件的控制，首次获得了目标达沙替尼-铜(II)配合物——二硝基·一水·达沙替尼合铜(II)配合物，这也是在国内外首次报道的该配体的金属配合物。实验结果也充分显示，本发明提供的达沙替尼-铜(II)配合物对端粒酶的抑制作用高达到了62.74％，远远大于配体DAS的抑制作用。此外，该达沙替尼-铜(II)配合物对6种人肿瘤细胞株和1株正常肝细胞HL-7702的增殖抑制活性的试验结果表明，其具有较好的选择性和显著的体外抗肿瘤活性(尤其对肝癌Hep-G2细胞的活性最好，IC50值为4.04±0.59μM)。因此，本发明提供的达沙替尼-铜(II)配合物具有较好的潜在药用价值，可用于各种抗肿瘤药物的制备。
附图说明
图1为本发明制得的配体DAS的红外谱图；
图2为本发明制得的配体DAS的核磁共振氢谱谱图；
图3为本发明制得的配体DAS的核磁共振碳谱谱图；
图4为本发明制得的配体DAS的电喷雾质谱谱图；
图5为本发明实施例1制得的达沙替尼-铜(II)配合物的红外谱图；
图6为本发明实施例1制得的达沙替尼-铜(II)配合物的电喷雾质谱图；
图7为本发明实施例1制得的达沙替尼-铜(II)配合物的X-射线单晶衍射谱图；
图8为本发明实施例1制得的达沙替尼-铜(II)配合物抑制Hep-G2肝癌细胞的端粒酶活性。
具体实施方案
下面结合具体实施方式，对本发明的权利要求做进一步的详细说明，但不构成对本发明的任何限制，任何在本发明权利要求保护范围内所做的有限次修改，仍在本发明的权利要求保护范围内。
以下各实施例中所涉及的配体DAS为达沙替尼的简称，该配体DAS的合成参照现有技术进行合成(Allentoff,A.J.；et al.J.Label Compd.Radiopharm.,2008,51:41-47.)，对所得白色固体进行鉴定：
(1)红外光谱，其谱图如图1所示。
IR(KBr):3958,3783,3697,3660,3404,3230,2950,2851,1618,1579,1505,1448,1415,1291,1194,1061,1002,904,863,813,775,743,710,683,638,593,528cm-1。
(2)核磁共振氢谱谱图，其谱图如图2所示。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),9.88(s,1H),8.23(s,1H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),7.33–7.23(m,2H),6.06(s,1H),4.45(t,J＝5.2Hz,1H),3.57–3.49(m,6H),2.50(d,J＝5.9Hz,4H),2.46–2.40(m,5H),2.25(s,3H)。
(3)核磁共振碳谱谱图，其谱图如图3所示。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ165.64,163.05,162.88,160.40,157.42,141.32,139.30,134.01,132.92,129.49,128.64,127.47,126.17,83.10,60.67,59.00,53.20,44.09,40.52,40.44,40.35,40.27,40.18,40.01,39.85,39.68,39.51,26.05,18.77。
(4)电喷雾质谱，其谱图如图4所示。
ESI-MS m/z:488.1[M+H]+，其中M为DAS的分子量。
(5)元素分析结果，如下述表1所示。
表1配体DAS和实施例1中达沙替尼-铜(II)配合物的元素分析结果
实施例1
称准确称量0.5mmol的Cu(NO3)2·3H2O与0.5mmol的配体DAS，将配体DAS溶解于50.0mL的甲醇中，将Cu(NO3)2·3H2O溶解于1.0mL的二甲基亚砜溶液中，两种溶液混合，在80.0℃下进行配位反应12.0小时，由于使用的溶剂对产物有较好的溶解性，反应后溶液呈现澄清状态，减压蒸馏浓缩除去45.0％的溶剂，之后冷却至室温静置，析出黑色块状晶体，分离出固体，干燥，得到黑色固体产物-配合物1，产率91.0％。
对所得黑色块状晶体进行鉴定：
(1)红外光谱，其谱图如图5所示。
IR(KBr):3782,3428,1638,1595,1477,1424,1384,1338,1202,1074,1047,866,780,511,434cm-1。
(2)电喷雾质谱，其谱图如图6所示。
ESI-MS m/z:643.2[M-H-2NO3+CH3OH+CH3CN]+，其中M为化合物的分子量。
(3)X-射线单晶衍射谱，其谱图如图7所示。
(4)元素分析结果，如上述表1所示。
因此，可以确定所得的黑色块状晶体即为目标产物二硝基·一水·达沙替尼合铜(II)配合物(以下简称为配合物1)，其结构式如下：
实施例2
准确称量物质的量为0.5mmol的Cu(NO3)2·3H2O与1.0mmol配体DAS，将配体DAS溶解于92mL的60v/v％甲醇和乙醇混合溶液中，将Cu(NO3)2·3H2O溶解于5mL的水和二甲基亚砜(体积比为5:1)的混合溶液中，两种溶液混合，在25℃下进行配位反应72小时，由于达到极性溶剂的配比的上限，反应后溶液出现澄清状态，则减压蒸馏浓缩除去70.0％的溶剂，冷却至室温静置，析出黑色块状晶体，分离出固体，干燥，得到黑色固体产物-配合物1，产率85.6％。
实施例3
准确称量物质的量为1.0mmol的Cu(NO3)2·3H2O和0.5mmol配体DAS，将Cu(NO3)2·3H2O和配体DAS溶解于60.0mL的极性溶剂中，该极性溶剂由75v/v％甲醇、乙醇和水按2:1:7的体积比组成。在55℃下进行配位反应36小时，溶剂对产物的溶解性较好，反应完成后溶液呈现澄清状态，减压蒸馏浓缩除去50％的溶剂，之后冷却至室温静置，析出黑色块状晶体，分离出固体，干燥，得到黑色固体产物-配合物1，产率88.9％。
实施例4
准确称量物质的量为0.8mmol的Cu(NO3)2·3H2O和0.5mmol配体DAS，将配体DAS溶解于73mL的98v/v％甲醇和乙醇混合溶液中，将Cu(NO3)2·3H2O溶解于1.0mL的丙酮中，两种溶液混合，在45℃下进行配位反应48小时，溶剂对产物的溶解性较好，反应完成后溶液呈现澄清状态，减压蒸馏浓缩除去40％的溶剂，之后冷却至室温静置，析出黑色块状晶体，分离出固体，干燥，得到黑色固体产物，分离出固体，干燥，得到黑色固体产物-配合物1，产率84.1％。
实施例5
准确称量物质的量为1.0mmol的Cu(NO3)2·3H2O和配体DAS，将6配体DAS溶解于60mL的乙醇中，将Cu(NO3)2·3H2O溶解于10mL的水中，两种溶液混合，所得混合溶液在67℃下反应24小时，溶剂对产物的溶解性较好，反应完成后溶液呈现澄清状态，减压蒸馏浓缩除去63％的溶剂，之后冷却至室温，静置，析出黑色块状晶体，分离出固体，干燥，得到黑色固体产物-配合物1，产率80.3％。
为了充分说明本发明提供的配合物1具备抗肿瘤的药理作用，发明人对配合物1进行了抗肿瘤活性实验和毒性实验研究，并探讨它抑制Hep-G2细胞的端粒酶活性。
一、配合物1对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验：
1.细胞株与细胞培养
本实验选用人非小细胞肺癌细胞A549、宫颈癌细胞HeLa、肝癌细胞Hep-G2和BEL-7402、人肺癌细胞NCI-H460、人胃癌细胞MGC80-3以及人正常肝细胞HL-7702等7种人类细胞株。
所有人源细胞株均培养在含10wt％小牛血、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
2.待测化合物的配制
所用的配体DAS和配合物1的纯度均需≥95％，将它们的DMSO储液用生理缓冲液稀释成20μmol/L的终溶液(DMSO的终浓度≤1％)，测试该浓度下配体DAS和达沙替尼-铜(II)配合物对正常细胞或肿瘤细胞生长的抑制程度。
3.细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的正常细胞或肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/mL的细胞悬液，以每孔190μL接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
(2)5％CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底，每孔分别加入终浓度分别为1.25、2.50、5.00、10.00和20.00μmol/L的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔；
(3)5％CO2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察；
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mLPBS，即0.5％MTT)，继续培养4h；
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、培养液、MTT、相同浓度的药物溶解介质、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
计算配体DAS和配合物1对所选细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算各受试化合物对所选的各个细胞株的IC50值。其结果如以下表2所示。
表2.配体DAS和配合物1对各种细胞株的IC50值(μM)
基于IC50值的抗肿瘤活性测试结果，配合物1对非小细胞肺癌细胞A549、宫颈癌细胞HeLa、肝癌细胞Hep-G2和BEL-7402、人肺癌细胞NCI-H460、人胃癌细胞MGC80-3均显示出很强的增殖抑制活性(IC50值均小于13.1μM)，显著高于顺铂和配体DAS。其中，配合物1对人肝癌细胞Hep-G2和人胃癌细胞MGC80-3的抑制作用最强，其IC50值分别为4.04±0.59和5.01±0.32μM，活性与配体DAS相比提高了3.4～21.4倍以上；且其活性也显著高于顺铂，相对于顺铂，配合物1分别提高了约4.3和3.0倍。另一方面，配合物1对人正常肝脏细胞HL-7702的细胞毒性仍然较小，与配体DAS相当，且显著低于顺铂(19.02±0.62μM)，显示出对肿瘤细胞良好的毒性选择性。
二、配合物1抑制Hep-G2细胞的端粒酶活性：
1.细胞培养和加药方式
Hep-G2细胞为优选肿瘤细胞株，配合物1(4.0μM)和DAS(85.5μM)的作用时间为24小时，细胞培养和加药方式等步骤如上述步骤。
2.端粒酶提取和抑制实验
端粒酶提取盒购于北京中西远大公司，货号NKJ15DLM，-80℃长期保存。
2.1.端粒酶提取
配合物1(4.0μM)和配体DAS(85.5μM)作用Hep-G2细胞后(设有空白对照组)，进行如下实验：
(1)收集不少于1×106个细胞(约为6孔板的1-2孔细胞量)，离心2000rpm，5min，离心收集细胞，预冷的PBS洗涤后于冰浴上研磨匀浆；
(2)加入1.0mL冰冷的Wash buffer(使用前每毫升PBS中加入1μL的DTT(1mol/L))，重悬上述收集的细胞，置冰上5min，4℃离心5min(3,000rpm)，弃上清；
(3)加入40μL冰冷的Lysis buffer(用前每1mL Lysis buffer中加入0.5μL PMSF和0.5μL的β-巯基乙醇)悬浮细胞，涡旋振荡10s，置冰上45min，4℃，离心(13,000rpm，30min)取上清；
(4)上清转移至新的EP管中(必要时测定总蛋白浓度)以Lysis buffer调浓度10μg/μL，于-20℃保存备用；
2.2.PCR扩增
(1)在PCR管中分别加入5μL 10×TRAPbuffer、1μL dNTPs，1μL Taq-DNApolymerase、1μLTS primer和2μL端粒酶提取物，然后加入39μL灭菌超纯水，于室温下保温30min；
(2)加入1μL CXprimer混匀，在扩增仪上进行30个循环，94℃预热5min，设置循环参数如下：94℃变性30s；50℃退火30s；72℃延伸90s；最后72℃延伸5min，4℃保存产物并尽快电泳。
2.3.聚丙烯酰胺凝胶电泳
(1)制备12％非变性聚丙烯酰胺凝胶(10mL)：4mL 30％Acr-Bis(29:1)、H2O(4.92mL)、10×TBE(1mL)、10％APS(70μL)和10μL的TEMED。
(2)取9μLPCR产物加上1μL 10×上样缓冲液，于电压180V，12％非变性聚丙烯酰胺凝胶垂直电泳预跑45min，在电压220V，12％非变性聚丙烯酰胺凝胶垂直电泳2h；
2.4.硝酸银染色
(1)将凝胶置10％乙酸固定30min，去离子水漂洗3次，每次5min；
(2)将凝胶置于0.2g/L硫代硫酸钠浸泡1min，去离子水漂洗3次，每次30s；
(3)将凝胶置于硝酸银染液染色30min，去离子水漂洗30s；
(4)将凝胶置于显色液中显色10-15min左右直到条带显色完全为止；
(5)最后将凝胶置于10％乙酸浸泡5min终止反应。
2.5.结果判断与数据处理：
PCR扩增产物以硝酸银染色，出现6bp或间隔6bp整数倍的梯形条带为阳性结果，以凝胶成像软件测定条带，得出各标本的相对吸光度IOD值代表端粒酶活性。阳性条带以Gelpro4.0版凝胶光密度分析软件进行分析，测其IOD(integrated optical density)累积光密度，每次均设有空白对照组。计算公式如下：
计算出化合物抑制Hep-G2肿瘤细胞的端粒酶活性，其实验结果如图8所示。
从端粒酶实验结果可知，配合物1(4.0μM)对人肝癌Hep-G2细胞中端粒酶的抑制作用为62.74％，其远远大于配体DAS(85.5μM)对端粒酶的抑制作用(抑制率为30.49％)，实验结果说明了配合物1抑制端粒酶的活性成分不是游离的HNO3分子，也充分说明配合物1对端粒酶具有了更高的靶向作用，是一种较好的端粒酶抑制剂。
综上可见，本发明提供的达沙替尼-铜(II)配合物表现出优异的体外抗肿瘤活性和选择性，对肿瘤细胞的细胞毒性优于顺铂和配体DAS，具有良好的潜在药用价值，是一种较好的端粒酶抑制剂，是一种优良的抗肿瘤化合物。

Claims (9)

1.一种达沙替尼-铜(II)配合物，其特征是，化学名称为二硝基·一水·达沙替尼合铜(II)配合物，化学式为C22H29ClCuN10O12S，分子量为755.07g/mol，其结构式如式(I)所示：
2.权利要求1所述的达沙替尼-铜(II)配合物的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
1)取达沙替尼和Cu(NO3)2·3H2O，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；
2)所得混合溶液于常温至极性溶剂的回流温度范围内进行配位反应；
3)将反应后溶液过滤，分离出黑色块状晶体，即得到目标产物—达沙替尼-铜(II)配合物。
3.根据权利要求2所述的达沙替尼-铜(II)配合物的合成方法，其特征是，所述步骤1)中，达沙替尼和Cu(NO3)2·3H2O的物质的量之比为1:0.5～1:2.0。
4.根据权利要求2或3所述的达沙替尼-铜(II)配合物的合成方法，其特征是，所述的极性溶剂是甲醇、乙醇和乙腈的一种或两种以上的组合，所述甲醇、乙醇或乙腈的浓度均为60～100v/v％。
5.根据权利要求4所述的达沙替尼-铜(II)配合物的合成方法，其特征是，所述极性溶剂为在含有甲醇、乙醇或乙腈的基础上，含有丙酮、水和二甲基亚砜中的一种或两种的组合物，其中，所述甲醇或乙醇或甲醇和乙醇的组合在极性溶剂中所占的比例为10～99v/v％，所述乙腈则在极性溶剂中所占的比例为10～99v/v％。
6.根据权利要求2所述的达沙替尼-铜(II)配合物的合成方法，其特征是，所述步骤1)中，将达沙替尼和Cu(NO3)2·3H2O分别用极性溶剂溶解；或者是将达沙替尼和Cu(NO3)2·3H2O混合后再加极性溶剂溶解。
7.根据权利要求2所述的达沙替尼-铜(II)配合物的合成方法，其特征是，所述步骤2)中，在判断配位反应是否完全时，采用薄层层析跟踪检测。
8.权利要求1所述的达沙替尼-铜(II)配合物或其药学上可接受的盐作为有效成分在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.权利要求1所述的达沙替尼-铜(II)配合物或其药学上可接受的盐在制备端粒酶抑制剂中的应用。
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Assignee: Guangxi Dingcong Technology Industry Co.,Ltd.

Assignor: Yulin Normal University

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Denomination of invention: A Dashatinib Copper (II) Complex and Its Synthesis and Application

Granted publication date: 20190405

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