CN106117196A - 一种制备抗癌药物达沙替尼的方法 - Google Patents

一种制备抗癌药物达沙替尼的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106117196A
CN106117196A CN201610406725.XA CN201610406725A CN106117196A CN 106117196 A CN106117196 A CN 106117196A CN 201610406725 A CN201610406725 A CN 201610406725A CN 106117196 A CN106117196 A CN 106117196A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chloro
dasatinib
ethoxy
amino
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610406725.XA
Other languages
English (en)
Inventor
陈令浩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Qingdao Chenda Biotechnology Co Ltd
Original Assignee
Qingdao Chenda Biotechnology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Qingdao Chenda Biotechnology Co Ltd filed Critical Qingdao Chenda Biotechnology Co Ltd
Priority to CN201610406725.XA priority Critical patent/CN106117196A/zh
Publication of CN106117196A publication Critical patent/CN106117196A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种制备抗癌药物达沙替尼的方法，该方法包括：在氯化亚铜和联吡啶存在下，将N‑(2‑氯‑6‑甲基苯基)‑2‑[(6‑氯‑2‑甲基‑4‑嘧啶基)氨基]‑5‑噻唑甲酰胺与1‑(2‑羟乙基)哌嗪在DMF中进行接触反应得到达沙替尼。本发明的制备达沙替尼方法条件温和、收率高且选择性好，并且能够大大缩短反应时间，特别适合工业化生产。

Description

一种制备抗癌药物达沙替尼的方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种制备抗癌药物达沙替尼的方法。
背景技术
达沙替尼(Parecoxib Sodium)，化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，是一种络氨酸激酶抑制剂，用于治疗既往治疗失败或不耐受的成人慢性髓性白血病(CML)的患者，也用于治疗对其他疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。该药物由百时美施贵宝公司研发，具体结构如下：
目前，关于达沙替尼的合成方法研究较多，例如J.Med.Chem.,2004,6658报道了关于合成达沙替尼的路线，具体路线如下：
该方法线路较长，且多步条件苛刻需要无水、无氧、低温等条件，多次用到金属锂试剂以及NaH，不适合工业化生产。最后一步，需要回流，该条件下会生成部分苯环氯原子反应得副产物，并且目标产物形成的同时主体酰胺键还会发生部分断裂，从而导致产率低，纯化困难等缺陷。
CN1348370A公开了一种达沙替尼的制备方法，该方法以2-氨基噻唑-5-羧酸乙酯为起始原料，具体合成路线如下：
该方法同样存在线路长、条件苛刻，并且该方法仍然没有解决最后一步收率低、选择性差的缺陷。
因此，本领域仍需一种方法简单、条件温和并且收率高、选择性好的制备达沙替尼的方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有的制备达沙替尼的方法中条件苛刻、收率低以及选择性差的缺陷，提供一种条件温和、收率高且选择性好的制备抗癌药物达沙替尼的方法。
本发明的发明人在研究中发现，将溴化亚铜与联吡啶联用能够选择性的活化嘧啶C-Cl键，两者协同促进反应的进行，反应中监测并未发现苯环氯取代的副产物，使得反应向达沙替尼的方向进行，而且还能大大促进反应速度。
为了实现上述目的，本发明提供一种制备达沙替尼的方法，该方法包括：在氯化亚铜和联吡啶存在下，将N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺与1-(2-羟乙基)哌嗪在DMF中进行接触反应得到达沙替尼。
优选地，将N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺与1-(2-羟乙基)哌嗪、氯化亚铜、联吡啶的用量摩尔比为1：1.5～5：0.2～0.6：0.7～2。
进一步优选地，将N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺与1-(2-羟乙基)哌嗪、氯化亚铜、联吡啶的用量摩尔比为1：2～5：0.4～0.5：0.8～1.2。
本发明提供的达沙替尼的方法，为了进一步提高反应效率并且避免副产物的生成，优选地，接触反应的具体过程包括：将氯化亚铜和联吡啶、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺加入到DMF中，然后滴入1-(2-羟乙基)哌嗪的DMF溶液进行反应。
优选地，接触反应在50～70℃进行；优选地，接触反应在55～65℃进行。
在本发明中，所述1-(2-羟乙基)哌嗪优选以其溶液的形式加入，例如加1-(2-羟乙基)哌嗪的DMF溶液。
本发明的方法还包括对上述接触反应得到的达沙替尼产物进行纯化的步骤，所述纯化方法并没有特别的限定，例如可以为将达沙替尼产物在甲醇/乙醇中重结晶或者溶于二氯甲烷然后使用石油醚等搅拌析出产物。
在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。
本发明制备达沙替尼的方法的具体路线如下：
与现有技术相比，采用本发明提供的制备达沙替尼的方法，条件温和、选择性好，反应收率有效提高；反应速度快，反应时间大大缩短(2小时左右即可完成反应)，特别适合工业化生产。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
在以下实施例中，起始原料N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺根据CN102010407A制备，其余试剂均为市售品。
实施例1
一种制备达沙替尼的方法，该方法包括：将氯化亚铜4.5g(45mmol)和联吡啶18.7g(120mmol)、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺39.4g(100mmol)加入到130ml DMF中，然后滴入1-(2-羟乙基)哌嗪的DMF溶液(含有1-(2-羟乙基)哌嗪200mmol)进行接触，反应接触反应在55℃进行1.5小时，反应结束后，反应液倾入水中，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得达沙替尼44g，收率为90.2％，纯度99.74％。
实施例2
一种制备达沙替尼的方法，该方法包括：将氯化亚铜4.9g(50mmol)和联吡啶15.6g(100mmol)、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺39.4g(100mmol)加入到150ml DMF中，然后滴入1-(2-羟乙基)哌嗪的DMF溶液(含有1-(2-羟乙基)哌嗪250mmol)进行接触，反应接触反应在65℃进行2小时，反应结束后，反应液倾入水中，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得达沙替尼44.7g，收率为91.6％，纯度99.87％。
实施例3
一种制备达沙替尼的方法，该方法包括：将氯化亚铜4g(40mmol)和联吡啶12.5g(80mmol)、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺39.4g(100mmol)加入到130ml DMF中，然后滴入1-(2-羟乙基)哌嗪的DMF溶液(含有1-(2-羟乙基)哌嗪230mmol)进行接触，反应接触反应在60℃进行2.5小时，反应结束后，反应液倾入水中，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得达沙替尼43.8g，收率为89.8％，纯度99.50％。
实施例4
一种制备达沙替尼的方法，该方法包括：将氯化亚铜2g(20mmol)和联吡啶10.9g(70mmol)、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺39.4g(100mmol)加入到130ml DMF中，然后滴入1-(2-羟乙基)哌嗪的DMF溶液(含有1-(2-羟乙基)哌嗪450mmol)进行接触，反应接触反应在70℃进行2小时，反应结束后，反应液倾入水中，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、水洗，然后甲醇重结晶，干燥得达沙替尼41.3g，收率为84.7％，纯度99.63％。
实施例5
一种制备达沙替尼的方法，该方法包括：将氯化亚铜5.9g(60mmol)和联吡啶31.2g(200mmol)、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺39.4g(100mmol)加入到130ml DMF中，然后滴入1-(2-羟乙基)哌嗪的DMF溶液(含有1-(2-羟乙基)哌嗪150mmol)进行接触，反应接触反应在50℃进行3小时，反应结束后，反应液倾入水中，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、水洗，然后乙醇重结晶，干燥得达沙替尼41.5g，收率为85.1％，纯度99.75％。
实施例6
如实施例1中的制备达沙替尼的方法，所不同的是，氯化亚铜的用量为0.5g(5mmol)且由于反应产物反应不彻底，反应时间延长至3小时，得达沙替尼39.1g，收率为80.1％，纯度99.37％，监测到反应含有0.09％的N-(2-[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-6-甲基苯基)-2-[-2-甲基-6-氯-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。
实施例7
如实施例1中的制备达沙替尼的方法，所不同的是，联吡啶的用量为4.7g(30mmol)且由于反应产物反应不彻底，反应时间延长至3小时，得达沙替尼38.7g，收率为79.3％，纯度99.42％，监测到反应含有0.11％的N-(2-[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-6-甲基苯基)-2-[-2-甲基-6-氯-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。
对比例1
根据CN102838594B实施例5中的方法制备达沙替尼，具体步骤如下：
将N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺100g溶于450ml乙腈中，分别加入1-(2-羟乙基)哌嗪165.1g及二异丙基乙胺65.5g，加热至90℃，搅拌2h，HPLC监测原料消失，停止反应，冷却至室温，向反应液中加入异丙醇1350ml，析出固体，冷却，搅拌2h，析出完全后，过滤，滤饼用少量异丙醇和水依次洗涤，得粗品90.1g，收率71.5％，纯度94.71％，其中监测到反应含有4.35％的N-(2-[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-6-甲基苯基)-2-[-2-甲基-6-氯-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。
对比例2
如实施例1中的制备达沙替尼的方法，所不同的是，不加入氯化亚铜，得达沙替尼28.3g，收率为57.9％，纯度96.45％，监测到反应含有4.35％的N-(2-[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-6-甲基苯基)-2-[-2-甲基-6-氯-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。
对比例3
如实施例1中的制备达沙替尼的方法，所不同的是，使用相同摩尔量的氯化铜替换氯化亚铜，得达沙替尼28.4g，收率为58.2％，纯度96.64％，监测到反应含有4.35％的N-(2-[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-6-甲基苯基)-2-[-2-甲基-6-氯-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。
对比例4
如实施例1中的制备达沙替尼的方法，所不同的是，不使用联吡啶，得达沙替尼18.3g，收率为37.6％，纯度92.3％，监测到反应含有4.35％的N-(2-[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-6-甲基苯基)-2-[-2-甲基-6-氯-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (5)

1.一种制备抗癌药物达沙替尼的方法，其特征在于，该方法包括：在氯化亚铜和联吡啶存在下，将N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺与1-(2-羟乙基)哌嗪在DMF中进行接触反应得到达沙替尼。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺与1-(2-羟乙基)哌嗪、氯化亚铜、联吡啶的用量摩尔比为1：1.5～5：0.2～0.6：0.7～2。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺与1-(2-羟乙基)哌嗪、氯化亚铜、联吡啶的用量摩尔比为1：2～5：0.4～0.5：0.8～1.2。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，接触反应的具体过程包括：将氯化亚铜和联吡啶、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺加入到DMF中，然后滴入1-(2-羟乙基)哌嗪的DMF溶液进行反应。
5.根据权利要求1-4所述的方法，其特征在于，接触反应在50～70℃进行；优选地，接触反应在55～65℃进行。
CN201610406725.XA 2016-06-09 2016-06-09 一种制备抗癌药物达沙替尼的方法 Pending CN106117196A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610406725.XA CN106117196A (zh) 2016-06-09 2016-06-09 一种制备抗癌药物达沙替尼的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610406725.XA CN106117196A (zh) 2016-06-09 2016-06-09 一种制备抗癌药物达沙替尼的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106117196A true CN106117196A (zh) 2016-11-16

Family

ID=57270187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610406725.XA Pending CN106117196A (zh) 2016-06-09 2016-06-09 一种制备抗癌药物达沙替尼的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106117196A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107501305A (zh) * 2017-09-26 2017-12-22 玉林师范学院 一种达沙替尼‑铜(ii)配合物及其合成方法和应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003077857A2 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Merck & Co., Inc. N-(substituted benzyl)-8-hydroxy-1,6-naphthyridine-7- carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
CN102010407A (zh) * 2010-11-16 2011-04-13 上海科胜药物研发有限公司 一种合成达沙替尼的新方法
CN103554099A (zh) * 2013-11-04 2014-02-05 哈药集团技术中心 一种达沙替尼的制备方法
CN103613588A (zh) * 2013-11-22 2014-03-05 安徽悦康凯悦制药有限公司 一种达沙替尼的制备工艺
WO2015068055A1 (en) * 2013-11-08 2015-05-14 Shilpa Medicare Limited Crystalline dasatinib process
WO2015090259A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Zentiva, K.S. Method of preparing anhydrous polymorphic form n-6 of dasatinib

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003077857A2 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Merck & Co., Inc. N-(substituted benzyl)-8-hydroxy-1,6-naphthyridine-7- carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
CN102010407A (zh) * 2010-11-16 2011-04-13 上海科胜药物研发有限公司 一种合成达沙替尼的新方法
CN103554099A (zh) * 2013-11-04 2014-02-05 哈药集团技术中心 一种达沙替尼的制备方法
WO2015068055A1 (en) * 2013-11-08 2015-05-14 Shilpa Medicare Limited Crystalline dasatinib process
CN103613588A (zh) * 2013-11-22 2014-03-05 安徽悦康凯悦制药有限公司 一种达沙替尼的制备工艺
WO2015090259A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Zentiva, K.S. Method of preparing anhydrous polymorphic form n-6 of dasatinib

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
侯巍，等: "抗肿瘤药物达沙替尼的合成工艺研究", 《精细化工中间体》 *
李英俊，等: "联吡啶金属配合物在偶联反应中的应用", 《有机化学》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107501305A (zh) * 2017-09-26 2017-12-22 玉林师范学院 一种达沙替尼‑铜(ii)配合物及其合成方法和应用
CN107501305B (zh) * 2017-09-26 2019-04-05 玉林师范学院 一种达沙替尼-铜(ii)配合物及其合成方法和应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102329325B (zh) 吡咯并嘧啶酮类dpp-iv抑制剂
NZ570533A (en) Compounds useful as Selective androgen receptor modulators (SARM), in particular (2S)-3-(4-cyano-3-fluorophenoxy)-N-(4-cyano-3-methylphenyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamide useful in hormonal therapy
KR20090018670A (ko) 히스타민 ｈ３ 수용체 조절제로서의 치환된 피리딜 아미드 화합물
CN105399736A (zh) 一种依匹哌唑新的制备方法
CN106488909A (zh) 制备3‑(3‑氯‑1h‑吡唑‑1‑基)吡啶的方法
EP1656351B1 (en) Process for preparation of 4-aryl-nicotinamide derivatives
US10138224B2 (en) Preparation method of rociletinib
CN111315742B (zh) 制备氨基嘧啶衍生物的方法
CN107365275A (zh) 高纯度的赛乐西帕
CN106632033A (zh) 乐伐替尼的一种制备方法
CA2880477A1 (en) Novel phenyl-pyridine/pyrazine amides for the treatment of cancer
CN108129513A (zh) 一种合成布格替尼中间体的方法
CN107118215B (zh) 一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法
CN103923080A (zh) 一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法
CN106117196A (zh) 一种制备抗癌药物达沙替尼的方法
CN105037236A (zh) 瑞博西尼中间体及其制备方法
CN104557877B (zh) 一种阿伐那非中间体及其制备方法和应用
CN106008392B (zh) 一种抗癌药物达沙替尼的中间体的制备方法
CN102659643B (zh) 一种由α,β-不饱和酰胺制备取代高牛磺酸的方法
CN105272921A (zh) 一种制备Ceritinib的方法及其中间体化合物
WO2009060463A1 (en) An environmentally friendly process for the preparation of imatinib base
CN105884746A (zh) 氟马替尼的合成方法
CN106748884B (zh) 一种比卡鲁胺中间体的制备方法
JP7094942B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体の製造方法
CN103848812B (zh) 精制伊马替尼的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20161116