CN102010407A

CN102010407A - 一种合成达沙替尼的新方法

Info

Publication number: CN102010407A
Application number: CN2010105451080A
Authority: CN
Inventors: 李小鹏
Original assignee: SHANGHAI SYNCORES TECHNOLOGIES Inc
Current assignee: SHANGHAI SYNCORES TECHNOLOGIES Inc
Priority date: 2010-11-16
Filing date: 2010-11-16
Publication date: 2011-04-13

Abstract

本发明公开了一种合成达沙替尼的新方法，即由化合物38与化合物8进行酰胺化反应得到化合物7，在碱性条件下，化合物7与化合物10反应得到达沙替尼I。本发明提供方法，反应条件温和、操作简单、便于纯化、生产成本低廉，对环境友好，适合工业化生产。

Description

一种合成达沙替尼的新方法

技术领域

本发明涉及药物化学，具体涉及一种合成达沙替尼的新方法。

背景技术

达沙替尼（Dasatinib），化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，其结构式如下：

Figure 2010105451080100002DEST_PATH_IMAGE001

达沙替尼为多酪氨酸激酶抑制剂，它是第一种能够抑制多种构型酪氨酸蛋白激酶Abl的口服化疗药。在纳摩尔浓度，该药能抑制BCR-ABL激酶家族 (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2, 和PDGFR-B等多种激酶。通过抑制上述激酶的作用，达沙替尼可抑制CML和Ph+ ALL骨髓中白血病细胞的增殖，但正常红细胞、白细胞和血小板仍可继续增殖。

现有的达沙替尼（I）的合成路线主要有以下几条：

1) 基本专利CN 1348370 提供的合成路线是以2-氨基噻唑-5-羧酸乙酯为原料经N-Boc保护、水解、酰氯化、缩合、水解、两步亲核取代得到终产物达沙替尼（I）。其合成路线如下：

Figure 2010105451080100002DEST_PATH_IMAGE002

该方法主要存在以下不足：a、路线长，经济性不好；b、所用原料非常用的工业化原料。

从以上两点可以看出，虽然该路线的每步反应为常规反应，由于原料的限制，使得它不可能成为工业化生产所选择的路线。

2）基本专利WO2005077945A2公开了三条已优化的合成路线：

（1）以2-氨基-3-氯-甲苯和(E)-3-乙氧基丙烯酰氯为原料合成噻唑环，得到中间体6。此路线从反应条件和产率上看，适合工业化生产，缺陷就是原料(E)-3-乙氧基丙烯酰氯11及试剂NBS太贵，工业生产成本太高。

此路线采用汇聚式的合成思路，分别以2-氨基-3-氯-甲苯和2-甲基-3-氯-5-氨基嘧啶为原料合成中间体12和16，然后12和16环合得到中间体13，最后亲电取代生成达沙替尼（I）。该方法依然没有解决路线（1）的主要问题，原料的成本价格太高（如2-氨基-3-氯-甲苯、2-甲基-3-氯-5-氨基嘧啶、(E)-3-乙氧基丙烯酰氯），异硫氰基甲酸乙酯不是工业原料；并且有两步的产率还有待于提高。所以大规模工业生产受到的限制很大。

此方法的思路同方法（2），但最后一步的偶合是用醋酸钯为催化剂，以BINAP为螯合剂，同时反应温度高（110^oC），时间长（20小时），柱层析分离，所以同样生产成本高，大规模工业生产的限制大。

Figure 2010105451080100002DEST_PATH_IMAGE005

其他专利文献也报道了类似的合成达沙替尼（I）的路线，如WO2007019210A1，WO2007106879A2，与上述讨论过的路线区别在于合成中间体6的方法不同，见下面的合成路线：

WO2007019210A1：此路线可以工业化生产，缺点一是第一步反应的收率偏低，且糠氯酸价格偏高；二是从中间体19到中间体21，其间所用溶剂如甲苯、甲醇的用量很大，且难以回收，对环境不友好。

WO2007106879A2：以反应条件来说适合工业化生产，缺点是原料的成本相对比上述的路线要高，但最主要的问题是中间体6的纯化是需要借助柱层析分离，所以不适合工业化大生产。

Figure 2010105451080100002DEST_PATH_IMAGE007

文献J.Med.Chem，2004，6658报道了一条全新的合成达沙替尼（I）的新路线。

该方法主要存在以下不足：

（1）化合物29的合成需要无水、五氧、低温（-78^oC）下反应，且用到金属试剂n-BuLi；

（2）连续两步（合成化合物31和32）要用到NaH拔氢，反应过程中产生大量氢气；

（3）中间体31的纯化需要借助柱层析分离；

（4）水解去保护制备化合物7需要三氟乙酸和三氟甲磺酸，价格昂贵。

从以上可以看出，该方法反应条件苛刻、操作的危险性大、生产成本较高，不适合大工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供了一种合成达沙替尼的新方法。

本发明中所使用的简写形式分别代表：

EDC：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；

DCC：二环己基碳二亚胺

HBTU：苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐

PyBOP：六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；

HOBt：1-羟基苯并三唑；

DIEA：二异丙基乙胺；

DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯

THF：四氢呋喃；

DMF：N，N-二甲基甲酰胺；

DMA：N，N-二甲基乙酰胺；

NMP：N-甲基吡咯烷酮；

DMSO：二甲基亚砜。

本发明采用的技术方案如下：

一种合成达沙替尼的新方法，包括以下步骤：

(a)化合物38与化合物8进行酰胺化反应得到化合物7；

(b)在碱性条件下，化合物7与化合物10反应得到达沙替尼（I）。

Figure 2010105451080100002DEST_PATH_IMAGE009

其中化合物38、8、10，可采用试剂级或者工业级的化合物；也可采用现有或已知的方法和技术来合成。

本发明中，步骤(a)中化合物38转变为化合物7采用以下两种方法实现：

第一种方法，采用本领域熟知的用于肽键合成的反应条件，即化合物38在缩合剂和碱性试剂存在下，在合适的溶剂中直接转化为化合物7。其中化合物38与缩合剂形成的活化酯中间体可以先分离出来，然后在碱性试剂作用下在合适的溶剂中与化合物8反应转化为化合物7。

所述缩合剂，可以是碳二亚胺类缩合剂如EDC、DCC，碳鎓盐类的缩合剂如HBTU，或鏻鎓盐类的缩合剂如PyBOP等。优选再加入HOBt，以抑制副产物的产生，例如HBTU和HOBt的混合物、EDC和HOBt的混合物。所述碱性试剂可以是有机碱或无机碱。有机碱可选自烷基取代的三级胺，如DIEA、三乙胺、三甲胺、DBU或二环己乙胺、吡啶等。所述的溶剂可选自非质子溶剂，包括醚类，如THF，1，4-二氧六环等；卤代烃类，如二氯甲烷、三氯甲烷、氯苯等；脂肪腈类，如乙腈；极性非质子溶剂，如DMF、NMP等。反应的温度优选为20-60℃。不同的反应条件（包含不同的缩合剂、碱性试剂和反应溶剂）下，在此温度范围内以利于反应的控制和反应产物的纯化为原则，选择不同的反应温度来进行。

第二种方法，化合物38先转变为酰氯衍生物39，然后在碱性试剂存在下与化合物8进行反应转变为化合物7，其反应如下：

化合物38可与二氯亚砜或草酰氯在有机溶液中转变为化合物39，其中有机溶剂选自非质子溶剂或者二氯亚砜、草酰氯本身。其中非质子溶剂选自醚类，如THF等；卤代烃类，如二氯甲烷、三氯甲烷、氯苯等；脂肪腈类，如乙腈；极性非质子溶剂，如DMF、NMP；脂肪族酯类化合物，如乙酸乙酯，乙酸异丙酯等；芳香烃类如甲苯，二甲苯等。反应温度为20-110℃，在该温度范围内，在不同的反应条件下，以有利于反应的控制、反应产物的纯化为原则来选择合适的反应温度。

化合物39与化合物8转变为化合物7的反应中，其中所述的碱性试剂选自各种烷基取代的三级胺如DIEA、三乙胺、三甲胺、DBU、二环己乙胺、吡啶；或者选自无机碱，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等。所采用的溶剂可选自醚类，如THF、乙醚、1，4-二氧六环等；卤代烃类，如二氯甲烷、三氯甲烷、氯苯等；脂肪腈类，如乙腈；极性非质子溶剂，如DMF、NMP等；二级或三级脂肪醇类，如异丙醇、叔丁醇等；脂肪族酯类化合物，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯；芳香烃类，如甲苯、二甲苯等。反应所采用的温度优选在30至60℃范围内。

本发明中，步骤（b）的反应在有机碱或无机碱存在下进行。其中无机碱可选自碳酸氢钾、碳酸钾,碳酸铯，碳酸钠，碳酸氢钠，有机碱可选自吡啶，N，N-二甲基吡啶，DIEA、三乙胺、三甲胺、DBU或二环己乙胺。

步骤（b）在适当的有机溶剂（单一或混合溶剂）中进行。所采用的有机溶剂可为醚类、醇类、酮类、卤代烷烃、酰胺及其混合物，溶剂也可直接用有机胺，如三乙胺、二异丙基乙胺或者其混合物。所述的醚类可选自四氢呋喃、二氧六环、特丁醇醚；所述的醇类可选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和特丁醇；所述的酮类可选自丙酮、环己酮；所述的酰胺可选自DMF、DMA、NMP；DMSO；所述的卤代烷烃可选自CH₂C1₂、CHC1₃、二氯乙烷。步骤（b）反应在50-130℃下进行。在不同溶剂中，不同碱性试剂存在下，所采用的反应温度以利于反应在合理的时间内完成、反应的产物易于纯化和反应具有较高的收率为原则在上述范围内进行选择。例如本发明一个较佳实施例中，所采用的有机溶剂为正丁醇，所采用的碱为二异丙基乙胺，所采用的反应温度为35-40℃。

本发明提供的合成达沙替尼的新方法，反应条件温和、操作简单、便于纯化、生产成本低廉，对环境友好，适合工业化生产。

具体实施方式

以下将结合实施例对本发明的技术方案及其所产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、技术特征和效果。

实施例1:

N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-氯-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺（化合物7）的制备

13.2克化合物2-（6-氯-2-甲基嘧啶基-4-氨基）噻唑-5-甲酸和100毫升二氯亚砜在室温下搅拌混合，加入2毫升的DMF, 然后加热回流4小时完成反应。减压浓缩至干，加入二氯甲烷50ml，冷却到0℃以后，滴加入6.9克的2-氯-6-甲基苯胺，加完后搅拌5分钟，然后滴加入15毫升的三乙胺。滴毕，自然升温到室温，搅拌过夜，有大量的固体析出。混合物浓缩至干，加入1N氢氧化钠搅拌15分钟，过滤，滤饼用100毫升水洗两次，100毫升甲醇洗后得到淡黄色固体粉末12.5克，收率：65%，纯度：95%。

实施例2：

13.2克化合物2-（6-氯-2-甲基嘧啶基-4-氨基）噻唑-5-甲酸和150毫升甲苯在室温下搅拌混合，加入20毫升二氯亚砜，然后加入1.0毫升的DMF，升温到80℃反应过夜。减压浓缩至干，然后加入甲苯150ml，再减压移去甲苯得到固体。加入二氯甲烷50ml，冷却到0℃以后，滴加入6.9克的2-氯-6-甲基苯胺，加完后搅拌15分钟，然后滴加入15毫升的三乙胺。升至室温，搅拌过夜，混合物减压浓缩至干，然后加入1N氢氧化钠搅拌15分钟，过滤，滤饼用100毫升水洗两次，100毫升甲醇洗后得到淡黄色固体粉末7.1克，收率：37%。

实施例3：

13.2克化合物2-（6-氯-2-甲基嘧啶基-4-氨基）噻唑-5-甲酸和130毫升二氯甲烷在室温下搅拌混合，加入0.5毫升的DMF, 冷却至0℃，然后逐滴加入2mol/L草酰氯的二氯甲烷溶液28.0毫升，加毕后，升温至室温，继续搅拌反应2.5小时完成反应。反应混合物被尽量地浓缩干，然后再加入150ml甲苯，减压浓缩得到固体。加入50ml二氯甲烷，搅拌混合，冷却到0℃以后，滴加入6.9克的2-氯-6-甲基苯胺，加完后搅拌15分钟，然后滴加入15毫升的三乙胺。滴毕，自然升至室温，搅拌过夜，混合物减压浓缩至干，加入1N氢氧化钠搅拌15分钟，过滤，滤饼用100毫升水洗两次，100毫升甲醇洗后得到淡黄色固体粉末10.5克，收率：55%。

实施例4：

氮气保护下，将120毫升干燥的四氢呋喃、13.2克2-（6-氯-2-甲基嘧啶基-4-氨基）噻唑-5-甲酸、6.9克的2-氯-6-甲基苯胺加入到干燥的500毫升反应瓶中，搅拌均匀后，加入25克DIEA，然后室温下加入17克HBTU，搅拌30分钟后，加入6.0克HOBT，然后加热至40℃反应，TLC跟踪反应直到反应完全。反应液减压浓缩至干，残留物用水、甲醇洗涤得到黄色固体粉末 9.0克，收率：31%。

实施例5:

氮气保护下，将120毫升干燥的二氯甲烷、13.2克2-（6-氯-2-甲基嘧啶基-4-氨基）噻唑-5-甲酸、6.9克的2-氯-6-甲基苯胺加入到干燥的500毫升反应瓶中，搅拌均匀后，加入19克三乙胺，于40℃下搅拌30分钟后，加入10克DCC， TLC跟踪反应直到完全。反应混合物被尽量的浓缩干，残留物用水、甲醇洗涤得到黄色固体粉末4.0克，收率：21%。

实施例6：

达沙替尼（I）的制备

9.0克N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-氯-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺（化合物7）和90毫升正丁醇，14.9克羟乙基哌嗪在室温下混合搅拌，加入8毫升二异丙基乙胺，然后加热到115℃反应4.5小时。反应完毕后，反应液冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用15毫升正丁醇洗，烘干后得到粗品10.1克（纯度：98.5%）。将10.1克粗品和160毫升80%乙醇/水混合加热到回流，20分钟后，热过滤，得到母液和滤饼。母液自然冷却析出晶体，过滤后得到5.2克白色固体（HPLC纯度：>99%）。滤饼和160毫升无水乙醇混合加热30分钟，热过滤，滤液浓缩干得到白色固体2.8克（HPLC纯度：>99%）。产品合并后共有8.0克，收率：70%，HPLC纯度：>99%。

实施例7:

达沙替尼（I）的制备

向9.0克N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-氯-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺（化合物7）中加入14.9克羟乙基哌嗪、10毫升二异丙基乙胺和20毫升三乙胺，升温至90℃反应两小时。向反应混合物中加水，过滤，滤饼和200毫升无水乙醇混合加热回流30分钟，过滤，滤液减压浓缩至干得到白色固体8.6克，收率：75%，HPLC纯度：>98%。

Claims

1.一种合成达沙替尼的新方法，包括以下步骤：

(a)在碱性条件下，化合物38与化合物8进行酰胺化反应得到化合物7；

(b)在碱性条件下，化合物7与化合物10反应得到达沙替尼I。

2.如权利要求1所述的合成达沙替尼的新方法，其特征在于步骤(a)是在缩合剂与烷基取代的三级胺存在下进行。

3.如权利要求2所述的合成达沙替尼的新方法，其特征在于所述缩合剂可与化合物38形成活性酯或者活性酰胺，其中缩合剂优选为苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐与1-羟基苯并三唑的混合物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺与1-羟基苯并三唑的混合物、二环己基碳二亚胺或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷。

4.如权利要求2所述的合成达沙替尼的新方法，其特征在于所述的烷基取代的三级胺为二异丙基乙胺、三乙胺、三甲胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、二环己乙胺和吡啶中的一种或多种。

5.如权利要求2所述的合成达沙替尼的新方法，其特征在于所述反应在非质子溶剂中进行，其中非质子溶剂选自醚类、卤代烃类、脂肪腈类和极性非质子溶剂中的一种或多种；优选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、氯苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮。

6.如权利要求1所述的合成达沙替尼的新方法，其特征在于所述的步骤(a)是先将化合物38转化为酰氯化合物39，化合物39在碱性试剂存在下与化合物8反应转化为化合物7。

7.如权利要求6所述的合成达沙替尼的新方法，其中化合物38与二氯亚砜或草酰氯反应转变为化合物39。

8.如权利要求7所述的合成达沙替尼的新方法，其特征在于所述反应在非质子溶剂或者二氯亚砜、草酰氯本身中进行，其中非质子溶剂选自醚类、卤代烃类、脂肪腈类、极性非质子溶剂、脂肪族酯类化合物和芳香烃类中的一种或多种；优选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、氯苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二甲苯。

9.如权利要求6所述的合成达沙替尼的新方法，其中碱性试剂选自各种烷基取代的三级胺或者无机碱，其中烷基取代的三级胺优选自二异丙基乙胺、三乙胺、三甲胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、二环己乙胺或吡啶；无机碱优选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。

10.如权利要求6所述的合成达沙替尼的新方法，其中化合物39与化合物8反应中所采用的溶剂选自醚类、卤代烃类、脂肪腈类、极性非质子溶剂、二级或三级脂肪醇类、脂肪族酯类化合物和芳香烃类中的一种或多种；优选自四氢呋喃、乙醚，1，4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、氯苯、乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯，乙酸异丙酯、甲苯，二甲苯。