JPH0320263A - 第三級アルキル官能基化ピペラジン誘導体 - Google Patents

第三級アルキル官能基化ピペラジン誘導体

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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 聚里旦立匪 本発明は、式： Ｒ一 ［式中、Ｒ′はアルキル；Ｒ８およびＲ３は一緒になっ
てポリメチレン、Ｒ′およびＲ３は５−ノルボルネンー
２−イル基を形成する：ＸはーＣＯ，−？ＣＯ　　　−
ＯＣＯ＊−　　　Ｎ（Ｒ’）Ｃｏ　　　　ＮＨＮＨＣＯ
−　　−ＯＮ（Ｒ’）ＣＯ−、ＣＯＮ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’
）Ｇｏ，−　　一〇Ｃ■Ｎ（Ｒ７）一または一Ｎ（Ｒ’
）ＣＯＮ（Ｒ”）−（式中、Ｒ７およびＲ６は、独立し
て、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、置換基がハ
ロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロまたは
パーハロメチルである置換フェニルまたは置換ベンジル
；Ｒ４は水素またはアルキル；Ｒｓは水素、アルキル、
ヒドロキシアルキル、フェニル、ベンジル、置換基がヒ
ドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフル
オロメチル、ニトロ、シ・アノ、カルバルコキシ、カル
ボキサミド、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキル
アミノである置換フェニルまたは置換ベンジル；Ｒ４は
フェニル、ベンジル、２−、３一または４−ビリジニル
、２−ピリミジニルまたは２−ピラジニルであり、いず
れもｔａ以上のヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アル
コキシ、トリフル才ロメチル、ニトロ、シアノ、カルバ
ルコキシ、カルボキサミド、アミノ、アルキルアミノま
たはジアルキルアミノで置換されていてもよい；ｎは整
数１，２、３、４または５のいずれか１つである］で示
される化合物またはその医薬上許容される塩（ただし、
Ｘが一〇〇Ｎ（Ｒ’）一およびＲ７がアルキルの場合、
Ｒ＠は２−ピリミジニル以外である）であって、抗うつ
病剤および／または不安寛解剤として有用な化合物に関
する。
及丑仝宣量 ブスピロンおよび構造的に関連した化合物の不安解消活
性は、５−ＨＴ　　　レセプターで示されＩＡ るセロトニン（ヒドロキシトリプタミン．５−ＨＴ）サ
ブタイプレセブターでのその選択活性に起因する。米国
特許第４２０２８９８号は、置換フェニルピペラジン誘
導体を用いた不安およびうつ病の治療を開示している。
該化合物のうちかかる目的のために有用と開示されてい
るのは２．２−ジメチルプロパン酸（３−フルオロメチ
ルチオフェニルピペラジノ）エチルエステル（第３段、
化合物２！）である。マルチ一〇　Ｎ　Ｓ障害の治療に
おける５−ＨＴ　　　レセプター作用薬の治療上の価値
は、ＩＡ ５−ＨＴ　　　およびＤ，レセプター結合部位の両！Ａ 者に対して高い親和力を有するウメスピロン等の化合物
にまで及んできている（欧州特許ＤＥ３５２９８７２、
８７／９参照）。
λ里旦星監 本発明は、抗うつ薬および／または不安寛解薬としての
特徴である。セロトニン５−ＨＴ　　　レＩＡ セブター親和力を示す新規化合物群を提供する。
本発明の化合物の中には、５−ＨＴ　　　レセブタＩＡ 一親和力およびドーバミンＤｔレセブター結合の両方を
示すものがあり、これにより、該化合物は、抗精神病活
性要素を有する抗うつ薬および／または不安寛解薬とな
る。本発明の化合物は、次の構造式二 Ｒ一 ［式中、 Ｒ′は炭素原子数１〜６のアルキル； Ｒ″およびＲ３は炭素原子数１〜６のアルキルまたは一
緒になって炭素原子数２〜ｌ２のポリメチレンまたは結
合している炭素原子と一緒になって、Ｒ１およびＲ３は
５−ノルボルネンー２−イル基を形成する： ｘは−ｃｏｔ−　　−ｏｃｏ−　　−ｏｃｏ，−Ｎ（Ｒ
’）ＧＯ−　　−ＮＨＮＨＣＯ−　　−ＯＮ（Ｒ’）Ｃ
Ｏ−　　　ＣＯＮ（Ｒ’）−　　　Ｎ（Ｒ’）ＣＯｔ一
−　Ｏ　Ｃ　Ｏ　Ｎ（Ｒ’）一または一Ｎ（Ｒ’）ＣＯ
Ｎ（Ｒ＠）−（式中、Ｒ７およびＲｌは、独立して、水
素、炭素原子数Ｉ〜６のアルキル、フェニル、ベンジル
、置換基がハロゲン、炭素原子数ｌ〜６のアルキル、炭
素原子数１〜６のアルコキシ、シアノ、ニトロまたはパ
ーハロメチル）である置換ベンジルまたは置換フェニル
； Ｒ４は水素または炭素原子数ｌ〜６のアルキル：ＲＳは
水素、炭素原子数１〜８のアルキル、炭素原子数１〜３
のヒドロキシアルキル、フェニル、ベンジル、置換基が
ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル
、炭素原子数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル
、ニトロ、シアノ、炭素原子数２〜７のカルバルコキシ
、カルボキサミド、アミノ、炭素原子数１〜６のアルキ
ルアミノまたは炭素原子数２〜ｌ２のジアルキルアミノ
である置換フェニルまたは置換ベンジル：Ｒ６はフェニ
ル、ベンジル、２−、３−または４−ピリジニル、２−
ピリミジニルまたは２−ビラジニルであって、いずれも
２以上のヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数１〜６の
アルキル、炭素原子敗ｌ〜６のアルコキシ、トリプルオ
ロメチル、ニトａ、シアノ、炭素原子数２〜７のカルバ
ルコキシ、カルボキサミド、アミノ、炭素原子数１〜６
のアルキルアミノまたは炭素原子数２〜Ｉ２のジアルキ
ルアミノで置換されてもよい；ｎは整数１，２、３、４
または５のうちのｌつである］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
（ただし、Ｘが一〇〇Ｎ（Ｒ’）一であり、Ｒ″がアル
キルの場合、Ｒ６は２−ピリミジニル以外である）。
製造の経済性および活性面の岐点から好ましい化合物は
、式： ８Ｊ ［式中、 Ｒ′は炭素原子数１〜６のアルキル； Ｒ′およびＲ３は炭素原子数１〜６のアルキルまたは一
緒になって炭素原子数２〜６のポリメチレンまたは結合
している炭素原子と一緒になって、ＲｔおよびＲ″は５
−ノルボルネンー２−イル基を形成する： Ｘは一Ｃ　Ｏ　ｔ　　　　Ｏ　Ｃ　Ｏ　−　　　Ｏ　Ｃ
　Ｏ　ｔ一−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ−　　−ＮＨＮＨＣＯ−　
　−ＯＮ（Ｒ’）ＣＯ−　　−ＣＯＮ（Ｒ’）−　　−
Ｎ（Ｒ’）ＣＯ．−一〇　〇　〇　Ｎ（Ｒ’）−　ｔ　
タハ−　Ｎ（Ｒ’）Ｃ　Ｏ　Ｎ（Ｒ”）一（式中、Ｒ７
およびＲＳは、独立して、水素、炭素原子敗ｌ〜６のア
ルキル、フェニル、ベンジル、置換基がハロゲン、炭素
原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜６のアルコキ
シ、シアノ、ニトロまたはパーハロメチルである置換フ
ヱニルまたは置換ベンジル）： Ｒ４は水素または炭素原子数１〜６のアルキル；ＲＳは
水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜３
のヒドロキシアルキル、フェニル、ベンジル、ｐ−ヒド
ロキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、０−メトキシ
フェニル、ｐ−クロロフェニルまたはｐ−フルオロフェ
ニル： Ｒ●はフェニル、アルキル置換基が１〜６ＷＡの炭素原
子を有する２−アルキルフェニル、アルコキシ置換基が
１〜６個の炭素原子を有する２−アルコキシフェニル、
２−ハロフェニル、２−シアノフェニル、２−ニトロフ
ェニル、２−パーハロメチルフェニル、ベンジル、２−
、３−、または４−ピリジニル、２−ピリミジニルまた
は２−ビラジニル： ｎは整数１，２、３、４または５のうちの１つである］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
（ただし、Ｘが一〇ＯＮ（Ｒ’）−であり、Ｒ？がアル
キルの場合、Ｒ６は２−ピリミジニル以外である）。
前項で記載したハロ置換基は、クロロー、ブロモー、フ
ルオロー、またはヨードであり、クロロ、プロモーおよ
びフルオロ置換基が好ましい。
簡便のためには、全分子において、１〜４個の炭素原子
を有する低級アルキルおよびアルコキシ基が好ましい。
医薬上許容される塩は、通常、塩酸、臭化水素酸、硫酸
、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、ｐ一トルエンスル
ホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸等の酸
から製造される。
本発明の化合物は、Ｒｌ、ＲｌおよびＲ３およびＲ′お
よびＲ１の置換基の違いにより、不斉中心を有する。こ
れらの位置で生じる光学異性体は、通常の手段により、
単雌されるか、または、既知のあるいは類似した構造の
反応体から直接製造される。
高度に選択的な５ＨＴ　　　レセプター結合は、ＩＡ ＲＳが炭素原子数４〜８のアルキルまたは任意に置換さ
れたフェニルまたはベンジル基である本発明の化合物に
関してみられる。これらの化合物は、Ｄ，およびα１レ
セプターに対して弱い結合比しか示さない。それで、そ
の選択的不安解消活性が明確に示される。
本発明の化合物は、市販の出発物質または通常の技術に
より製造し得る反応体から、様々の通常の方法により製
造される。従って、例えば、所望のｔ−ブチル尿素、カ
ルバメートおよびカーボネートは、ｔ−アルキルアミン
またはｔ−アルキルアルコールを、ホスゲンまたはクロ
ロギ酸トリクロロメチルなどの適当なホスゲン相当物の
存在下に、塩化メチレンなどの適当な溶媒中で、適当な
ピペラジニルアルカノールまたはピペラジニルアルキル
アミンと反応させることにより頭製できる。即所望のエ
ステルは、適当に置換されたピペラジニルアルカノール
の，ＣＨｚＯＬなどの適当な溶媒中トリエチルアミンな
どの酸受容体の存在下に酸ハロゲン化物との反応により
調製される。
所望のα一置換カルボキサミドは、適当に置換されたＮ
−ペンジルピペラジニルアルキルアミンを、塩化メチレ
ン中でトリエチルアミンの存在下に酸ハロゲン化物と反
応させ、Ｎ−ペンジルカルボキサミド中間体を得、これ
を脱ベンジル化し、適当なアリールまたはへテロアリー
ルハライドで置換することにより調製できる。即ち：８
Ｊ カルボキサミド もちろん、逆のエステル、アミドおよびカルバメートも
同様に逆の官能基を有する反応体を用いて製造される。
例えば、逆のアミド（式中、Ｘが一ＮＲ’ＣＯ−である
）を調製する一方法においては、式：Ｉ？１ 匡 Ｒ３ のアミンは、式： の酸またはそのいかなるアシル化誘導体でアシル化され
る。アシル化誘導体の例としては、酸ハロゲン化物（例
えば、酸塩化物）、酸アジド、酸無水物、酸イミダゾリ
ド（例えばカルボニルジイミダゾールから得る）、ジア
ルキルカルボジイミド、特にジシクロヘキシルカルボジ
イミドなどのカルボジイミドから得られる活性エステル
またはＯ−アシル尿素が挙げられる。好ましくは、アミ
ンは酸で、１．１’一カルボニルジイミダゾール、クロ
ロギ酸イソブチルまたはジフェニルホスフ中ニルクロリ
ドなどのカップリング剤の存在下にアシル化する。ヒド
ラジドおよびヒドロキサメートは、同様にして、置換ヒ
ドラジンまたは置換ヒドロキシルアミンおよび所望のカ
ルボン酸から製造する。
本発明の逆のエステル（即ち、Ｘが−ｏｃｏ一の化合物
）は、前記酸の、式： Ｒ１ 」 Ｒ’−ＣＯＨ Ｒ３ のアルコールを用いたエステル化により製造される。エ
ステル化は当該分野で公知の一般的方法により行なう。
本発明の化合物の別の調製法は、式： のピベラジンの式： の基を提供するアルキル化剤でのアルキル化からのニト
リルを、式： なる。
アルキル化剤は、例えば、式： ■ Ｒ３ ［式中、Ｚはハロゲンまたはアルキルーまたはアリール
スルホニルオキシ基などの脱離基である］の化合物であ
る。あるいは、ｎが１の場合、アルキル化剤は、式： Ｒｌ １ Ｒ３ の不飽和化合物であり、該化合物はミカエル反応により
反応させる。該反応は、昇温下にアルコールの存在下で
行なう。
Ｘが一ＮＨＣＯ−である本発明のアミドは、式：Ｒ’ Ｉ Ｒ’−Ｃ−ＯＨ １ Ｒ３ の第３級アルコールと、リッテル反応におけるような酸
性条件下に反応させることからなる別の方法により調製
される。
ｎが１である本発明の逆のアミドを詞製するさらに別の
方法は、式： のイオウ含有化合物の脱硫反応からなる。脱硫反応は、
ニッケル触媒の存在下に行なわれる。該イオウ含有化合
物は、ウィルゲロッド反応により調製される。例えば、
式：ＣＨｓＣＯ−Ｒ’のアリールアルキルケトンを、硫
黄および式： のピペラジンと反応させ、得られたチオアミドを塩基お
よび式： Ｒｌ １ Ｒ″−Ｃ−ＮＧＯ １ Ｒ３ のイソシアネートで処理する。前記方法を行なうと、本
発明の化合物が、遊離塩基または酸付加塩の形態で得ら
れる。本発明の化合物が酸付加塩の形態で得られた場合
、遊離塩基は、酸付加塩の溶液を塩基性化することによ
り得られる。逆に、該プロセスの生成物が遊離塩基の場
合、酸付加塩、特に医薬上許容される酸付加塩は、塩基
性化合物から酸付加塩を調製する通常の方法に従って、
遊離塩基と適当な有機溶媒に溶かし、該溶液を酸で処理
することにより得られる。
以下の実施例により、非限定的に、本発明の代表的化合
物の調製法を示す。
実施例Ｉ Ｎ−（１．１−ジ゛メチルエチル）−Ｎ’−［４−［４
−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチ
ル］尿素 ｔ−ブチルアミン（’０　．　４　９、０．００５モル
）の無水塩化メチレン（５０１１２）中懸濁液に、乾燥
窒素雰囲気下で、トリエチルアミン（１．２９、０．０
　１モル）を添加する。得られた溶液を３０分間還流し
、次いで、クロロギ酸トリクロロメチル（０．５７９、
０．０　０　２モル）を注射器で滴下し、得られた懸濁
液を３時間還流する。反応混合物を室温にまで放冷し、
この冷溶液に、２−［４−（２−メチルオキシフェニル
）−１−ピペラジニル］ブチルアミン（１．５ｇ、０．
０　０　５モル）の無水塩化メチレン（１５　ｍ（１）
中溶液を、次いで、２当量のトリエチルアミン（１　．
２ｙ、０．０１モル）を添加する。得られた混合物を室
温にて一夜撹拌する。反応混合物を塩化メチレンで２０
０ｘｌ！に希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバボ
レーターで濃縮して黄色油状物を得る。所望の生成物（
２０％メタノール／酢酸エチル混合溶媒を用いたシリカ
ゲル上ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．４　１）をシリカゲル上、重
力クロマトグラフィーにより単離し、塩酸塩に変えて、
標記化合物の三塩酸ｍ（０．３３９）を得る。融点ｌ６
７〜１６９℃。
元素分′Ｆｒ（Ｃ．ａＨ３．Ｎ．Ｏ．−　３ＨＣＱとし
て）ＣＨＮ 計算値　　５０．９０　　７．９０　　１１．８７実測
値　　５１．０４　　８．０４　　１１．７５実施例２ Ｎ−［４　−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］ブチル］−２．２−ジメチルプロパンアミ
ド ４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニルブタ
ンアミン（１．７１９、０．０　０　６モル）およびト
リエチルアミン（０．８ｇ、０．０　０　８モル）の５
０友ｅ塩化メチレン中撹拌溶液に、塩化ビバロイル（０
．７８ｙ、０．０　０　６モル）を添加し、室温にて一
夜撹拌を続ける。塩化メチレン溶液を水で洗浄し、無水
Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　４で乾燥し、減圧下に蒸発させる。所
望の生成物を、シリカゲル（１０％酢酸エチル／ヘキサ
ンからｌＯ％メタノール／酢酸エチルの濃度勾配を用い
る）上高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により
単離し、二塩酸塩に変える（０．９５９、３８％）。融
点＝１９１−１９６℃。
元素分析（Ｃｔ。Ｈｓ＊ＮｓＯ１２ＨＣＱ・１／２Ｈ！
０として） ＣＨＮ 計算値　　５５．９４　　Ｂ．２２　　９．７９実測値
　　５３．０３　　Ｂ．２４　　９．８９叉鼻剋１ ２，２−ジメチルプロパン酸２−［４−（２−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル］エチルエステル 塩化ピパロイル（１　５．０９、０．１２４モル）およ
びトリエチルアミン（１　３．１９、０．１３モル）を
、Ｃ　Ｈ　ｘ　Ｃ　１２　ｔ中１−ブロモエタノール（
１　５．５９、０．１２４モル）とともに室温にて撹拌
する。所望の生成物、ピパル酸２−プロモエチルを、以
下の工程で用いるために回収する。
Ｎ−（２−メトキシフェニル）ビペラジン（３．６４ｇ
、０．０　１　９モル）およびトリエチルアミン（６２
、０．０６モル）のＳＯｘｒＩＤＭＦ中撹拌溶液に、ピ
バル酸２−プロモエチル（４ｇ、０．０　１　９モル）
を添加する。反応混合物を室温にて一夜撹拌する。
ＤＭＦを減圧下に除去し、残渣を塩化メチレン（ｌ００
ｍ（１’）中に溶解する。有機層を水で洗浄し、乾燥し
（無水Ｎ　ａｔ　ｓ　Ｏ　４）、蒸発させる。所望の生
成物を分取ＨＰＬＣにより分離し、二塩酸塩に変える。
融点＝１９３〜１９５℃。
元素分析（Ｃ＋＊ＨｔｓＮ＊０１２ＨＣ（！として）Ｃ
　　　　Ｈ　　　Ｎ　　　ＣＱ 計算値　　５４．９６　　７．６３　　７．１２　　１
８．０？実測値　　５４．９４　　７．５２　　６．９
７　　１？。６９実施例４ ２．２−ジメチルプロパン酸３−［４−（２−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル］プロピルエステル ３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル］プロパノールＣ４．７６９、０．０　１　９モル）
およびトリエチルアミン（６９、０．０６モル）の塩化
メチレン（１００ｘｌ２）中撹拌溶液に、塩化ビバロイ
ル（２．２８ｙ、０．０　１　９モル）を添加し、室温
にて一夜撹拌を続ける。有機層を水で洗浄し、乾燥し（
無水Ｎ　ａｔ　ｓ　ｏ　＋）、蒸発させる。分取ＨＰＬ
Ｃにより標記化合物を単離し、二塩酸塩に変える。融点
＝２０２〜２０４℃。
元素分析（Ｃ＋ｓＨｓ。Ｎ　ｔ　Ｏ　１２　Ｈ　Ｃ　Ｑ
として）Ｃ　　　　　ＨＮ 計算値　　５６．０１　　７．８６　　６．８７実測値
　　５６．１３　　８．０９　　６。７３実施例５ ２．２−ジメチルプロパン酸３−［４−（２−クロロフ
ェニル）−１−ピペラジニル］プロピルエステル ３−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン］プロパ
ノール（４．８９９、０．０　１　９モル）を３−［４
−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］プロパノー
ルのかわりに用いる以外は実施例４の方法に従って、標
記化合物を調製する。標記化合物を塩酸塩にかえる。融
点＝１８６〜１８８℃。
元素分析（Ｃ＋ｓＨｔｔＮｔＯ１ＨＣ（！として）ＣＨ
Ｎ 計算値　　５７．０６　　７．４６　　７．４６実測値
　　５７．７３　　７．０６　　７．１３実施例６ ２．２−ジメチルプロノ｛ン酸３−［４−（２−ピリミ
ジニル）−１−ピペラジニル］プロピルエステル 塩化ビバロイル（１　５．０？、０．１２４モル）およ
びトリエチルアミン（１３．１ｇ、０．１３モル）を室
温にてＣＨｔＣＱｔ中１−プロモプロパノール（ｌ７．
３９、０．１２４モル）とともに撹拌する。所望の生戒
物、ピバル酸３−プロモプロビルを次の工程で用いるた
めに回収する。
Ｎ一（２−ピリミジニル）ピペラジン二塩酸塩（４．２
５ｇ、０．０　１　７　９モル）およびトリエチルアミ
ン（６．０６９、０．０６モル）のＤＭＦ中撹拌溶液に
、ピバル酸３−ブロモプロピル（４．０９、０．０１７
９モル）を添加し、溶液を室温にて一夜撹拌する。溶媒
を蒸発させ、残渣をＣＨ＊ＣＱ＊に溶かす。Ｃ　Ｈ　ｔ
　Ｃ　１！　ｔ抽出物を水で洗浄し、乾燥し（無水Ｎ　
ａｍ　Ｓ　Ｏ　ａ）、蒸発させて、ｃ＋．ｏｇの粗標記
化合物を得る。ＨＰＬＣにより精製し、エーテル性ＨＣ
Ｑで二塩酸塩にかえて、生成物を得る。融点＝■７８〜
１８０℃。
元素分析（Ｃ＋ｓＨｍｓＮｉＯ１２ＨＣＩ２−Ｈ＊Ｏと
して）　　　　　　　　　ＣＨＮ 計算値　　４８．３６　　７．５５　　１４．１０実測
値　　４Ｂ．００　　７．０８　　１３．７０実施例７ （Ｒ）−Ｎ−［１−メチル−２−［４−（２−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル〕エチル］トリメチルア
セトアミド ｔ−プトキシカルボニルＤ−アラニン（９．４　５９、
０．０５モル）および１−（２−メトキシフェニル）ピ
ベラジン（９．６９、０．０５モル）のＣＨ！ＣＩ２１
（１２ｓｌＯ中冷溶液に、ジエチルシアノホスフォネー
トＣＢ．３４ｚ（１、０．０５５モル）のＣ　Ｈ　ｔ　
Ｃ　ｕ　ｔ　（５０　１１２）中溶液を３０分かけて添
加し、続いてトリエチルアミン（７．３　７＊Ｑ，　　
０．０　５　５モル）のＣＨ＊Ｃｅｔ（５　０１＋１１
２）中溶液を１５分かけて添加する。
２時間半後、該溶液を水（１００１１！Ｘ２回）お上び
Ｋ　ｔ　Ｃ　Ｏ　ｓ　（　ｌ　Ｏ％水性溶液１００ｍｌ
２Ｘ２回）で洗浄し、無水Ｋ．ＣＯ．で乾燥し、蒸発さ
せて油状物を得る。粗ｔ−（ｔ−ブトキシカルボニルー
Ｄ−アラニル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジンを４．５Ｎ　ＨＣ（！／酢酸エチル（２００ｍｌ１
）中室温にて１時間撹拌し、無水ジエチルエーテル（４
００ｘＱ）で希釈し、濾過し、洗浄し、真空乾燥する。
１−（Ｄ−アラニル）−　４−（２−メトキシフェニル
）ピペラジン二塩酸塩を、無水ＴＨＦ（２　０　０Ｊ１
１２）中で撹拌し、Ｉ　Ｍ　Ｂ｝｛ＪＴＨＦ’（２　２
　５１１２）で処理し、３，５時間還流する。水中で冷
却した後、反応液を２ＮＨＣｌ２水溶液（１４０村）で
急冷し、１８時間還流する。ＴＨＦをロートペーパー（
Ｒｏｔｏｖａｐｏｒ”）で除去し、水性溶液を６Ｎ水酸
化ナトリウムで塩基性にし、アミンとジエチルエーテル
中に抽出する。エーテル溶液を無水Ｋ　ｔ　Ｃ　Ｏ　ｓ
で乾燥し、濾過し、４．５８　ＭＣＩ２／酢酸エチルで
酸性にする。塩を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、
２ＮＮａＯＨ中遊離塩基に変え、ジエチルエーテル中に
抽出する。前記同様の乾燥および蒸発の後、油状の（Ｒ
）−　１−メチル−２−［４−（２−メトキシフェニル
）ピペラジニル］エチルアミンを得る（１１．８ｙ、Ｂ
ｏｃ−Ｄ−アラニンに基づいて９４．７％）。試料を三
塩酸塩１−１／２水和物に変える。融点２１９〜２２１
’Ｃ。
［ｆｆ］”＝−２　６．４　　ｃ＝０．９　９、ＭｅＯ
　ＨＤ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄｓ）；　δ：ｌ．３２（ｄ
，３Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、６．９〜７．０（ｍ，
４Ｈ）、【Ｒはカルボニルのピークがない。
元素分析（Ｃ＋ａＨｔ！Ｎｓ０・３ＨＣＩ２−　１．５
Ｈｔｏとして） Ｃ　　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｎ 計算値　　４３．５９　　７．５８　　１０．８９実測
値　　４３．４７　　７．０８　　１０．５７０ＨｔＣ
（！．（２　５１１２）中（Ｒ）−［１−メチル−２−
［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］
エチルアミン（２．４　９９、０．０　１モル）および
トリメチル酢酸（之．０４ｇ、０．０２モル）を水中で
冷却し、ＣＨ＊Ｃｅｘ（１　０ｍｌ２）中ジエチルシア
ノホスフォネート（３．２６９、３　．　１　１１２、
０．０２モル）で１５分間、続いて、ＣＨ．Ｃム（１０
ｊｌｌ２）中Ｎ一メチルモルホリン（２．０２９、２．
２ｍＱ，　０．０２モル）で１５分間処理し、反応をＴ
ＬＣで追跡する。反応は、本質的に２時間後に完結する
。
夜撹拌後、溶液を２Ｎ−ＮａＯＨ（５０ｚｉ２ｘ２回）
および水（５０＋＋１！Ｘ２回）で洗浄し、乾燥する（
無水Ｋ　＊　Ｃ　Ｏ　ｓ）。生成物をシリカゲル（３０
０９）上乾燥カラムクロマトグラフィーを用いて酢酸エ
チルで展開して単離する。生成物を含有するフラクショ
ン（ＲｆＯ。５４、ユニプレート、酢酸エチル）を蒸発
させて、３．３５９の油状物（収率９８％）を得、これ
を無水ジエチルエーテル（１５０ｇｉ２）に溶かし、４
．５ＮＨＣｉ２／酢酸エチルで沈澱させる。融点＝１８
５〜１８８℃。メタノールおよびジエチルエーテルから
少量のサンプルを再結晶しても融点に変化はない。ＩＲ
１　６５　０ｃｒ”；　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）
；　　δ＝１．１（ｄ．１２Ｈ）、３．７（ｓ．３Ｈ）
，７．０（ｍ，４Ｈ）、［ｆｆ］”＝−１　１．６７、
Ｃ＝Ｄ １．０３、ＭｅＯＨ 元素分析（Ｃ＋＊Ｈｓ＋ＮｓＯｔ”　２ＨＣＱとして）
Ｃ　　　　　Ｈ　　　　　Ｎ　　　　　Ｃｌ！計算値　
　５６．１５　　ｇ．１８　　１０．３４　　１７．４
５実測値　　５５，７６　　７．９８　　　９．９１１
　　１７．１６実施例８ Ｎ−２−（４−（２−メトキシフェニル）一ｌ一ビペラ
ジン）エチル２．２−ジメチルプロパンアミド ２　−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ン）エチルアミン（３．００９、０．０１２７モル）の
Ｃ｝｛１ｃム（８０３１１２）中溶液に、塩化トリメチ
ルアセチル（１．６ｇｉ２％　ｌ．６９、０．０　１　
３モル）およびトリエチルアミン（２．ＯｉＱ，２．８
？、０．０２７モル）を続けて添加する．溶液を室温に
て２４時間撹拌する。溶液をＨ２０、次いで食塩水で洗
浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　４で屹燥し、ＣＨ＊ＧＴｏを蒸
発させて、４．２５９の粗生成物を得る。フラッシュク
？マトグラフィ−（シリカゲル、ヘキサン、ＥｔＯＡ’
ｃ，ＭｅＯＨ）による精製により、１．ｌ９ｆの遊離塩
基の純枠なサンプルが得られる。さらに２．２９参の若
干不純な精製物が回収される。純粋なサンプルをＥｔＯ
Ｈ中ＨＣｌ２で処理して、標記化合物の二塩酸塩（１．
１３９、融点２４３〜２４４℃）を得る。
元素分析ＣＣ．ａＨ■Ｎ，Ｏｓ−２ＨＣＩ２として）Ｃ
ＨＮ 計算値　　５５．１０　　７．９６　　１０．７里実測
値　　５４．７８　　８．８５　　１０．５６実施例９ Ｎ−（１．１−ジメチルエチル）−４−（２−メトキシ
フェニル）一！−ピペラジンアセトアミドＤＭＦ（１５
０〜２００ｍ＋２）中【−ブチルクロロアセトアミド（
３．５１？、０．０２３５ｘｌ２）溶液に、連続して！
−（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（ｓ．ａ
ｓｔ、０．０２３４モル）およびトリエチルアミン（６
．８５ｍ！２、４．９７９、０．０４９！モル）を添加
する。溶液を９０℃にて４時間撹拌する。ＤＭＦを減圧
下に蒸発させる。残渣をＣＨ＊Ｃ１２ｍおよび８．０間
で分配する。水性相をＣＨ，Ｃムで１回抽出する。合し
て有機相を少量のＨ．０でｌ回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥する。溶媒を蒸発させて粗生成物（ｓ．２４ｙ）を得
、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、
ＥｔＯＡｃ，ヘキサン）により精製して遊離塩基（４．
８ｙ）を得る。ＥｔＯＨ中｝ＩＣｌ２で処理して、標記
化合物の二塩酸塩を得る（融点１０５℃、３．９　７９
、４３％）。
元素分析（ＣｎｔＨ＊ｔＮｓＯ１２ＨＣＩＩ　ＨｔＯと
して） ＣＨＮ 計算値　　５１，５１　　７．８８　　１０．６７０実
測値　　５１．６９　　Ｂ．１６　　１０．３９実施例
ＩＯ Ｎ−（１．１−ジメチルエチル’）−４−（２−ピリミ
ジニル）−１−ビペラジンプロパンアミド塩化３−プロ
モブロビオン酸（４．４７ｆ、０．０２６１モル）のＣ
　Ｈ　＊　Ｃ　ｈＣ　ｌ　４　５　ｘＱ）中溶液中ｔ一
ブチルアミン塩酸塩０−ブチルアミンＣ２．７ｘＱ、１
．９９、０．０　２　６モル）のＥｈＯ溶液をＨＣｌ２
で処理して調製）の懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロビルエ
チルアミン（９．ｌｍＱ，６．８ｙ、０．０　５　２モ
ル）を室温にてｔｏ−ｔｓ分かけて添加する。溶液を室
温にて２．５〜３時間撹拌する。溶液が均質になるまで
、数ミリリットルのＮ，Ｎ−ジイソプａピルエチルアミ
ンを添加する。溶液を希ＨＣＱで２回、Ｈ　ｔ　Ｏで１
回洗浄し、ＭｇＳＯａで乾燥し、蒸発させて３．３４９
のＮ−ｔ−ブチル３−プロモブロバンアミドおよびＮ−
ｔ−ブチルアクリルアミドを得る（約３６％７６４％（
重量％））。反応混合物をＥｔＯＨ（２　０　０ｍｌ２
），中に溶かし、該アミド溶液に、１−（２−ピリミジ
ニル）ビペラジンニ埠酸塩（６．８２９、０．０２８８
モル）および酢酸ナトリウム（４．７２ｙ、０．０５７
５モル）を添加する。混合物を８日間還流する。溶媒を
蒸発させる。残渣をＣＨ！ＣムおよびＮａｌＣＯｓ水溶
液間で分配する。ＣＨ＊Ｃ（Ｉｔ相をＮａＣＩ２水溶液
で洗浄し、ＭｇＳＯａで乾燥する。ｃＨ＊ｃｔ２＊を蒸
発させて５．６１９の粗化合物を得、これをＨＰＬＣで
精動して、４．１３９の遊離塩基を得る。ＥｔＯＨ中で
ＨＣｌ２で処理して、標記化合物を得る（４．４８９、
４６％、融点２２０〜２２２℃）。
元素分析（Ｃ＋ｓＨ＊ｓＮｓ０　・２ＨＣＩ２−１／２
８ｔＯとして） ＣＨＮ 計算値　　４８．２５　　７．５５　　１８．７６実測
値　　４８．４２　　←．４５　　１８．６２叉皇剋上
上 ２．２−ジメチルプロパン酸２−［４−（２−ピリミジ
ニル）−ｔ−ｇベラジニル］エチルエステルＮ−（２−
ピリミジニル）ピペラジンをＮ−（２−メトキシフェニ
ル）ピベラジンにかえる以外は実施例３の方法に従って
、標記化合物を得、これをエーテル性ＨＣＱで二塩酸塩
に変える。融点１８５〜１８７℃。
元素分析（Ｃ＋ｓＨ＊ａＮ４０１２ＨＣｌ２として）Ｃ
　　　　　Ｈ　　　　　Ｎ 計算値　　４９．３２　　７．１２　　１５．３４実測
値　　３８．２４　　３．６９　　３７．８７実施例ｌ
２ ｔ−ブチル３−〔１　−［４−（２−メトキシフェニル
）ピペラジニル］］−２−フェニルプロパノエート ２−クロロー１−メチルビリジニウムヨージド（３．２
８ｙ、１２．８ミリモル）のトルエン（２０１１２）中
撹拌懸濁液を、窒素雰囲気下でアトロパ酸（１．８０９
、１２．２ミリモル）で処理し、【−プタノール（０．
９　２ｗＱ．　　１　１　．８ミリモル）で処理し、ト
リエチルアミン（３．６ｉ１！，２５．８ミリモル）で
処理し、２時間還流し、室温まで冷却し、水（１００１
（１）で処理し、ジエチルエーテル（１００ｍｇ）で処
理する。層を分離し、水性層をジエチルエーテル（５０
１１２）で抽出する。有機相を合し、水（１００ｌので
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ，）、真空乾燥し、残渣をク
ロマトグラフィ−［シリカ：ヘキサン／酢酸エチル（２
０：１）］により精製して、油状のｔ一ブチル２−フェ
ニルプロペノエート（１．３２９）を得る。
（一ブチル２−フェニルプロペノエー｝（１　．２８９
、６．３ミリモル）および１−（２−メトキシフェニル
）ピペラジン（１．２２ｙ、６．４ミリモル）のエタノ
ール（１（１！）中溶液を３日間室温に保ち、真空乾燥
し、黄色油状物をクロマトグラフィー［シリカ；ヘキサ
ン／酢駿エチル（５：Ｉ）］により精製して、無色結晶
の遊離塩基の生成物（１．９６９）を得る。融点９９〜
１０１’Ｃ。
ａ離塩基の熱メタノール（２０１１２）中懸濁液をエー
テル性塩化水素で酸性にする。得られた溶液を室温まで
冷却し、混合物を真空乾燥する。結晶をジエチルエーテ
ルで摩砕して、二塩酸塩の生成物（＋．５６ｇ）を得る
。融点１９０〜１９３℃。
元素分ｔＦｒ（Ｃ１４ＨＨＮＩＱ１２ＨＣＱとして）Ｃ
　　　　　　　ＨＮ 計算値　　６１．４　　　７．３　　　６．０実測値　
　６１．３　　　７．５　　　６．０叉凰鮭上主 Ｎ−ｔ−ブチル３−［４−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジニル］−２−フェニルプロパンアミドエタノール
（３００３１１２）中■−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジン（２２．６９、０．１１８モル）およびアトロ
パ酸（１　７．４９、０．１１８モル）を還流下、ｌ８
時間加熱し、室温まで冷却し、真空下に蒸発させる。固
体をアセトン（ＩＯＯｚ５ｘ３回）で摩砕し、白色結晶
の３−［４−（２−メトキシフェニル）ピベラジニル］
−２−フェニルプロビオン酸の第一収量（１３．８９）
を得る。濾液を真空下に蒸発させて油状物を得、これを
１カ月かけてゆっくり結晶化する。固体をアセトン（２
００３！１２）で摩砕して、白色結晶の同化合物の半水
和物の第二収量（９．０１９）を得る。融点１６０〜１
６３℃。
元素分析（Ｃｔ。Ｈｔ４ＮｔＯ１１／２ＨｔＯとして）
Ｃ　　　　　ＨＮ 計算値　　６８．８　　　７．２　　　８．０実測値　
　６Ｂ．４　　　７．２　　　７．９３−Ｃ４−Ｃ２−
メトキシフェニル）ピベラジニル］−２−フェニルプロ
ピオン酸（５．０５９、１４．７ミリモル）のジクロロ
メタン（３０３１１１２）中撹拌懸濁液を１．１−カル
ボニルジイミダゾール（２．６７ｇ、１６．５ミリモル
）で処理し、３５分後、得？れた溶液をｔ−ブチルアミ
ン（１．９ｘｅ，１８．２ミリモル）で処理する。ｌ８
時間後、混合物を真空下に蒸発させ、残渣をクロマトグ
ラフィー（シリカ、ジエチルエーテル）により精製して
、白色結晶の生戊物を得る（２．８０９、４８％）。該
固体のメタノール／イソプロバノール（２ｇ（＋６ｒ＋
２）中懸濁液をエーテル性塩化水素で酸性化して溶液を
得、これを真空下に蒸発させて固体を得る。ジエチルエ
ーテルで摩砕して、生成物の二塩酸塩（３，３０９）を
得る。融点２３０〜２３１℃。
元素分析（Ｃ■ＨｓｓＮｓＯ１２ＨＣＱとして）Ｃ　　
　　　ＨＮ 計算値　　６１．５　　　７．５　　　９．０実測値　
　６１．４　　　７．５　　　８．９実施例１４ Ｎ−ｔ−ブチル２−［［４−（２−メトキシフェニル）
ピペラジニル］メチル］−３−フェニルプロパンアミド プロバノール（２５１１２）中２−（フェニルメチル）
プロペノン酸［マンニツヒら、ヒエミッシエ・べリヒテ
（Ｍａｎｎｉｃｈ　ｅｔ　ａ＋．，　Ｃｈｅｓｓ．Ｂｅ
ｒ．）、５５．３　４　　８　６（１　　９　２　２）
］（２．０　０ｙ、　１２．３５　ミ　リモル）および
！−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（２．３７９
、１２．３５ミリモル）を還流下に！８時間沸騰させ、
室温まで冷却し、真空下に蒸発させる。残渣をアセトン
およびジエチルエーテルで摩砕し、無色粉末の２−［［
４−（２−メトキシフェニル）ピペラジニル］メチル］
一３−フェニルプロパン酸（ｏ．８０９）を得る。融点
１５５〜１５８℃。
元素分析（　Ｃ　．Ｈ　＊　ａ　Ｎ　ｔ　Ｏ　ｓとして
）Ｃ　　　　　ＨＮ 計算値　　７１．２　　　７．３　　　７．９実測値　
　７１．６　　　７．４　　　７．６ジクロロメタン中
前項の生成物（１　．６　０９、４．５ミリモル）を１
．１′一力ルボニルジイミダゾール（０．７３９、４．
５ミリモル）で処理し、１時間撹拌し、ｔ−ブチルアミ
ン（０．６６９、９．０ミリモル）や処理し、１８時間
撹拌し、真空下に蒸発させ、残渣をクロマトグラフイー
により精製する？シリカ：濃度勾配　ジイソプロビルエ
ーテル→ジエチルエーテル）。生威物を熱イソプロバノ
ールに溶解し、エーテル性ＨＣＩ２で処理して、標記化
合物の塩酸塩（０．４３９）を得る。融点１２７．５〜
１３０℃。
元素分析（Ｃ■ＨｓｓＮコＯ　ｔ　’　Ｈ　Ｃ　１・３
／４　Ｈ　ｆｆｉ　Ｏとして） Ｃ　　　　　ＨＮ 計算値　　６５．４　　　８．２　　　９．２実測値　
　６５．１　　　８．０　　　８．９実施例１５ Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−■−ピペ
ラジニル）エチル］一！−メチルシクロヘキサンカルボ
キサミド ＣＨ宜Ｃｉ２ｍ（４　０ｍ（１）中２−（４−（２−メ
トキシフェニル）−１−ピペラジニルエチルアミン（１
．４９９、０．００６３３モル）の溶液に、ｌ−メチル
シクロへキシルカルボン酸クロリド（１　．０　０ｇ、
０．０　０　６　２　２モル）およびトリエチルアミン
（！．０贋Ｑ，０．７３９、０．００７２モル）を添加
し、混合物を室温にて一夜撹拌する。溶液を水で洗浄し
、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ　４で乾燥する。蒸発させて２．２　
８９の粗物質を得、これをＨＰＬＣにより精製して、！
．５４ｇの純枠な遊離塩基を得る。ＥｔＯＨ中ＨＣｉ！
で処理して、標記化合物の二塩酸塩を得る（１．３６９
、５１％、融点１８０〜１９７℃）。
元素分析（Ｃ！ｌＨ■Ｎ３０１２ＨＣｌ２・１／２Ｈｔ
Ｏとして） Ｃ　　　　　ＨＮ 計算値　　５７．１３　　８．２２　　９。５２実測値
　　５７．４０　　？．９３　　９．３９実施例ｌ６ ４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−メチルシク
ロヘキシル）−１−ピペラジンプロパンアミド Ｃ　Ｈ　＊　Ｃ　Ｑ　＊　（　１　５　０　ｍｇ）中に
メチルシクロヘキシルアミン塩酸塩（４．５９ｇ、０．
０　３　０　７モル）の懸濁液に、３−プロモプロピオ
ニルクロリド（５．２６９、０．０３０７モル）を添加
する。ジイソブロビルエチルアミン（２０．７ｚ＆，１
　５．４ｆ，０，？１９モル）をゆっくり添加する。混
合物を室温にて一夜撹拌する。有機相を濾過し、ＨＣ１
２水溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯａで乾燥する。Ｃ
Ｈ．Ｃムを蒸発させて、５．０３９のＮ−１−メチルシ
クロヘキシル−２−プロモプロパンアミドおよびＮ−１
−メチルシクロヘキシルアクリルアミドのｌ：３混合物
を得る。この混合物（３．０９、０．０１６モル）をＥ
ｔＯＨ（１　４　２１（２）中に溶かす。この溶液にｌ
−（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（４．３
４ｇ、０．０　１　９　０モル）および酢酸ナトリウム
（１　．５　８？、０．０　１　９　３モル）を添加す
る。混合物を２日間還流する。ＥｔＯＨを蒸発させる。
残渣をＨ．０およびＣ　Ｈ　ｔ　Ｃ　Ｑ　ｔ間で分配す
る。ＣＨ．Ｃム相をＭｇＳＯ＋で乾燥する。ＣＨ＊Ｃム
を蒸発させて粗生成物（６．７７９）を得る。｝ＩＦＬ
Ｃにより精製して、純枠な遊離塩基（２．３８９）を得
、これをＥｔＯＨ中ＨＣ（２で処理して、標記化合物の
二塩酸塩を得る（２．５３ｙ、３７％（アミド混合物基
準）、融点１９８〜２０３℃）。
元素分ＩＦｒ（Ｃ■ＨｓｓＮ＊０１２ＨＣｉ２として）
Ｃ　　　　　　　ＨＮ 計算値　　５８．３３　　Ｂ．１６　　９．７２実測値
　　５８．００　　８．３９　　９．６３大皇剋上工 ４−（２−ピリミジニル）−Ｎ−（１−メチルシクロヘ
キシル）−１−ビペラジンプロパンアミド標記化合物を
（１−（２−ピリミジル）ピペラジン二塩酸塩（２．７
７？、０．０１１７モル）、酢酸ナトリウム（１　．９
　２ｇ、０．０２３４モル）および３−Ｎ−１−メチル
シクロヘキシルプロモプロパンアミドおよびＮ−１−メ
チルシクロヘキシルアクリルアミドの混合物（１．８９
、０．０　０　９　８モル）から実施例Ｉ６に記載した
のと同様にして調製し、１．３６９の標記化合物の二塩
酸塩を得る（アミド混合物基準で３２％）融点２０４〜
２０９℃。
元素分析（Ｃ　１ｓＨ＊ｓＮｓ０　・２ＨＣ＆　・３／
２Ｈ＊０として） Ｃ　　　　　Ｈ　　　　　Ｎ 計算値　　５０．１　　　？．９４　　１６．２４実測
値　　４９．８４　　７．９７　　１６．１９実施例ｌ
８ Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル］エチル］−Ｎ’−（１−メチルシクロヘキシ
ル）尿素 室温のＣＨ！Ｃム（’２　１　４　１１２）中オキサリ
ルクロリド（３　５ｍ（１，　５　１　９、０．４０モ
ル）の溶液に、固体の１−メチル−１−シクロヘキサン
カルボン酸（２　０．０　５ｙ、０．１４１０モル）を
添加する。溶液を室温にて一夜撹拌する。溶媒および過
剰のオキサリルクロリドを蒸発させる。残渣をＣ　Ｈ　
＊　Ｃ　（！，で２回抽出する。Ｅｔ＊ｏ（ｔ　１　０
対）中１−メチル−１−シクロヘキサンカルボン酸クロ
リド（２０．０　０？、０．１４２５モル）をＥｔ＊Ｏ
（３　０　０ｘＱ）中濃Ｎ　Ｈ　ａ水溶液（３１ｉｆｆ
）の撹拌懸濁液に室温で添加する。混合物を室温にて３
〜４時間撹拌する。
水性層を６Ｍ　ＨＣ１２でｐＨｔ〜２に酸性化し、食塩
水を添加する。ＥｔｌＯ層を分離し、ＮａＣＩ２水溶液
でｌ回洗浄し、ＭｇＳＯａで乾燥し、蒸発させてＥｔｔ
Ｏを除去して，１６．４０９の所望のカルボキサミドを
得る。０℃の２０％ＫＯＨ／Ｈ！０（１　９７　ａＱ）
中Ｂｒｔ溶液Ｃ３．７ｘＱ，　　１　１９、０．０　７
　２モル）に、固体の！−メチル−ｌ−シクロヘキサン
カルボキサミド（１　０．０　０ｙ、０．０　７　０　
８　２モル）を添加する。溶液を０℃にて２〜３時間撹
拌し、Ｅｔｔｏで２回抽出する。ＭｇＳＯａで乾燥し、
Ｅｔ．Ｏを蒸発させて、油状の１−メチル−１−シクロ
ヘキシルイソシアネー｝（５．８４９）を得、これをゆ
っくり結晶化する。
ｃＨｔｃｅ＊（５０Ｒ（１＞中２　−（４−（２−メト
キシフェニル）−１−ピペラジニル）エチルアミン（２
．０２ｇ、０．０　０　８　５　８モル）の溶液に、ｌ
−メチルシクロヘキシルイソシアネート（１．２０９、
０．００８６２モル）を添加し、混合物を室温にて一夜
撹拌する。混合物をＨ．Ｏで１回洗浄し、ＭｇＳ０４で
乾燥し、蒸発させて、粗生成物（３．５：９９）を得、
これをＨＰＬＣで精製して、遊離塩基（２．０４９）を
得る。ＥｔＯＨ中ＭＣＩ２で処理して、標記化合物の二
塩酸塩を得る（１　．０　６ｙ、２６％、融点１５５〜
１６１’Ｃ）。
元素分析（Ｃ＊ｔＨｓ＊Ｎ＊０１２ＨＣＱ　・３／２Ｈ
ｔＯとして） Ｃ　　　　　　　Ｈ　　　　　　　　Ｎ計算値　　５３
．１６　　Ｂ．２９　　１１．８１実測値　　５３．２
６　　８．２４　　１１．７５叉豊剋土ユ Ｎ−２−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
ル）エチル−１−メチルシクロヘキシル力ルポキサミド 標記化合物を２　−（４−（２−ピリミジニル）ｌ−ピ
ペラジニル）エチルアミン（１．５０ｙ、０．００７２
４モル）、ｌ−メチルシクロへキシルカルボン酸クロリ
ド（１．１６９、０．０　０　７　２　２モル）および
トリエチルアミン（１．Ｉｎ，０．８０９、０．００７
９モル）から前記と同様にして調製し、１．８０９（６
２％）の生成物を得る。融点２１２〜２２０℃。
元素分析（Ｃ＋ｓＨ＊＊Ｎｓ０　・２ＨＣＩ２として）
Ｃ　　　　　Ｈ　　　　　Ｎ 計算値　　５３．４７　　７．’１３　　１７．３２実
測値　　５３．１　　　７．７７　　１７．１５実施例
２０ （Ｒ）一Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル］−１−メチルエチル］−！−メチル
シクロヘキサン力ルポキサミド ＣＨ＊Ｃ１２＊（１　２　５１１２）中！−ブトキシカ
ルボニルＤ−アラニン（９．４！Ｍ、０．０５モル）お
よびｌ−（２−メトキシフェニル）ビペラジン（９．６
９、０．０５モル）の冷溶液に、ＣＨ．Ｃム（５０厘Ｑ
）中シアノリン酸ジエチル（８．３４ｚｅ，０；０５５
モル）を３０分かけて添加し、続いてＣＨ＊ＣＬ（５０
１１υ中トリエチルアミン（７．３　７ｘ（１１０．０
　５　５モル）を１５分かけて添加する。２時間半後、
溶液を水（ｌ００村×２回）およびＫ＊ＣＯｓ（１　０
　０１１２Ｘ２回、ｌＯ％水性溶液）で洗浄し、無水Ｋ
．ｃｏ，で乾燥し、蒸発させて油秋物にする。粗！−（
ｔ−ブトキシカルボニルＤ−アラニル）−４−（２−メ
トキシフェニル）ビベラジンを２００１１２の４．５Ｎ
ＨＣｆｆ／酢酸エチル中室温にて１時間撹拌し、４００
ｘＱの無水ジエチルエーテルで希釈し、濾過し、洗浄し
、真空乾燥する．１−（Ｄ−アラニル）−４−（２−メ
トキシフェニル）ピベラジン二塩酸塩を２０（１１の無
水テトラヒドロフラン中で撹拌し、２２５ｍｌ２のＩ　
Ｍ　Ｂ　Ｈ　＊／テトラヒドロフランで処理し、３．５
時間還流する。水中で冷却後、反応液をｌ４０１１ｌ２
の２Ｎ　ＭＣＩ２水溶液で急冷し、１８時間還流する。
テトラヒドロフランをロートペーパーで除去し、水性溶
液を６Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、アミンをジエ
チルエーテル中に抽出する。ジエチルエーテル溶液を無
水ＫｔｃＯ，で乾燥し、濾過し、４．５Ｎ　ＨＣｌ２／
酢酸エチルで酸性にする。塩を濾過し、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、２ＮＮａＯＨ中で遊離塩基に変え、ジエチ
ルエーテル中に抽出する。前記の如く乾燥し、蒸発させ
た後、油状の（Ｒ）−　１−メチル−２−［４−（２−
メトキシフェニル）一ピペラジニル］エチルアミンを得
る（１　１．８ｙ、Ｂｏａ−Ｄ−アラニン基準で９４．
７％）。サンプルを三塩酸塩ｌ・１／２水和物に変える
。融点２１９〜２２１℃；［α］嘗’＝−２　　６．４
；　　ｃ＝０．９　　９　、　ＭｅＯＨＤ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）；δ：ｌ．３２（ｄ，３
Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、６．９　〜７．０（ｓ，４
Ｈ）、ｒＲ曲線にカルボニルのピークはない。
元素分析（　ｃ　＋　４Ｈ　−　ｓ　Ｎ　ｓ　ｏ・３Ｈ
Ｃｆ２・Ｉ．５ＨｔＯとして） Ｃ　　　　　　Ｈ　　　　　　　Ｎ 計算値　　４３．５９　　７．５８　　１０．８９実測
値　　４３．４７　　７．０８　　＋０．５７ＣＨ＊Ｃ
Ｉ２ｔ（２　５１１２）中（Ｒ）−［＋−メチル−２＝
［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］
エチルアミン（２．４９９、０．０　１モル）および！
−メチルシクロヘキサンカルボン酸（２．８４ｇ、０．
０２モル）を水中で冷却し、１０ｘＱのＣ　Ｈ　ｔ　Ｃ
　Ｑ，中シアノリン酸ジエチル（３．２６９、３．１村
、０．０２モル）で１５分かけて処理し、続いて１０ｚ
ＱのｃＨｔｃｈ中Ｎ−メチルモルホリン（２，０　２９
、２，２１１２，０．０２モル）で１５分かけて処理す
る。
一夜撹拌した後、溶液を２Ｎ　ＮａＯＨ（５０村×２回
）、水（５０ｘｉ２Ｘ２回）で洗浄し、乾燥する（無水
Ｋ　！　Ｃ　Ｏ　ｓ）。生成物をシリカゲル（３００ｙ
）上乾燥カラムクロマトグラフィーを用い、酢酸エチル
で展開する。生成物ｏｔｒｏｒｓｃ＋、ユニプレート、
酢酸エチル）をジエチルエーテル（１５０＋ｙｌ２）中
に溶解し、４．５Ｎ　ＨＣＱ／酢酸エチルで沈澱させる
。メタノール／ジエチルエーテルから再結晶して純粋な
標記化合物の二塩酸塩を得る。融点１８０〜１８５℃、
［α］”−９．３２、ｃ＝１．０９、ＭｅＯＨ 元素分析（Ｃｔ！Ｈ．ＳＮ，０１２ＨＣＱとして）Ｃ　
　　　　ＨＮ 計算値　　５９．１８　　Ｂ．３５　　９．４１実測値
　　５８．９０　　８．２１　　９．０４実施例２Ｉ （Ｒ）−　１−メチル−Ｎ−［１−メチル−２−［４一
（２−ピリミジニル）］一ｌ−ピペラジニル］エチル］
シクロヘキサンカルボキサミド 実施例２０と同様の方法でｔ−プトキシカルボニル一〇
一アラニンおよびｌ−ペンジルピペラジンを用いて、油
状の（Ｒ）−１−メチル−２−［４一フェニルメチル−
１−ピペラジニル］エチルアミンを得る。サンプルを二
塩酸塩三水和物に変える。融点２４６〜２４８℃。
元素分析（Ｃ，．ＨｔｍＮＳ−　３ＨＣＩ２・２Ｈ，０
として）ＣＨ　　　　　　　　Ｎ 計算値　　４４．３９　　７．９２　　１１．０９実測
値　　４４．４３　　６．８９　　１０．７１実施例２
０と同様の方法で（Ｒ）−１−メチル＝２−［４−フェ
ニルメチルーｌ−ピペラジニル］エチルアミンおよびｌ
−メチルシクロヘキサンカルボン酸を用いて、メタノー
ルおよびジエチルエーテルから結晶化後、（Ｒ）−　１
−メチル−Ｎ−［１メチル一〇［（４−フェニルメチル
ーｌ−ピペラジニル］エチル］シクロヘキサンカルボキ
サミドを得る。融点１６８〜１７０℃、［αコ”−８．
８５、ｃ−１．０２、ＭｅＯＨ 元素分析（Ｃ　＊＊Ｈ．ｓＮ　３６　・２　Ｈ　ＣＱ−
１１／２ＨｔＯとして） Ｃ　　　　Ｈ　　　Ｎ 計算値　　５７．７５　　Ｂ．８１　　９．１８実測値
　　５７．７３　　８．７６　　９．１９前項の生成物
（６．９１ｙ、０．０　１　５　１モル）およびＩＯ％
パラジウム／カーボン（１９）をパー（Ｐ　ａｒｒ）の
水素添加装置で、水素のとりこみがとまり、サンプルの
ＴＬＣが出発物質を示さなくなるまで（２０時間）９５
％エタノール（２００ｄ）中で振とうする。触媒を濾過
により除去し、濾液を蒸発乾固する。固体および２−ク
ロロピリミジン（１８１９、０．０１５８モル）、無水
炭酸ナトリウム粉末Ｃ２０．７９、０．１５モル）およ
びトリエチルアミン（　１　ｘＱ）を６５〜７０℃でジ
メチルホルムアミド（ｌｏＯｇｇ）中一夜撹拌する。溶
媒をロートペーパーで除去し、残渣を水およびジクロロ
メタン間で分配する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発させる。標記化合物をヘキサンから
結晶化する。収量２．５８９（４　９．４％）、融点９
６〜９８℃、［αｌ”−２２．９、ｃ＝１．００、Ｍｅ
Ｏ　Ｈ 元素分析（　Ｃ　．Ｈ　３ｌＮ　ｓ　Ｏとして）ＣＨＮ 計算値　　６６．０５　　９．０４　　２０．２実測値
　　６５．８６　　９．４３　　＋９。９２実施例２２ Ｎ−（１　，１−ジメチルエチル）−　３−［４　−（
２ーメトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロパン
アミド Ｎ−ｔ−ブチルアクリルアミド（１　．７　９　９９、
１４．２ミリモル）および１−（２−メトキシフェニル
）ピベラジン（２．１　１　１９、１　１．０ミリモル
）のプロパノール（２０１１！）中溶液を、８日間室温
に保ち、真空下に蒸発させ、クロマトグラフィーに付し
［シリカ：エタノール／酢酸エチル（１：２０）］、黄
色油状の遊離塩基の生成物を得る（２．５２９、７２％
）。
該油状物をプロパン−２−オール（１０ｍ（７）に溶か
し、溶液をエーテル性塩化水素で酸性にする。
混合物を真空下に蒸発させ、沈澱をジエチルエーテルで
洗浄して、二塩酸塩１／４水和物の生成物を得る（２．
３６９、融点２４５〜２４８℃（分解））。
元素分析（Ｃ．Ｈ＊ｓＮｓＯ・２ＨＣｌ２−１／４８＊
０として） Ｃ　　　　　Ｈ　　　　　Ｎ 計算値　　５４．５　　　８．０　　　１０　　６実測
値　　５４．９　　　８．１　　　１０．５実施例２３ ２．２−ジメチルプロパン酸２　−（４−（２−メトキ
シフェニル）ピペラジンー１−イル）−１−フェニルエ
チルエステル ２．２−ジメチルプロパン酸クロリド（０．２８９、２
．３４ミリモノりのジクロロメタン（＋０１１２）中溶
液を、２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
−１−イル）−１−フェニルエタノール二塩酸塩（０．
９０？、２．３４ミリモル）およびトリエチルアミン（
０．７３９、７．２ミリモル）のジクロロメタン（１５
．０１１２）中撹拌溶液に滴下する。反応混合物を週末
室温にて撹拌し、さらに同酸塩化物（０．１４ｇ、１．
１７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．３０９、
ｌ，１７ミリモル）を添加する。反応混合物を一夜撹拌
し、濾過し、減圧下に濃縮し、シリカゲル上クロマトグ
ラフィーに付す。
ヘキサン／酢酸エチル｛２：１）で溶出して油状物を得
、これをアセトニトリルに溶かし、エーテル性塩化水素
で酸性にして、無色結晶の標記化合物の二塩酸塩を得る
（０．９１９）。融点２　３　７．９〜２４０．９℃（
分解）。
元素分析（Ｃｇ４ＨｓｔＮｔＯ１２ＨＣＱとして）ＣＨ
Ｎ 計算値　　６１．４　　　７．３　　　　６．０実測値
　　６１．１　　　？．４　　　　６．３実施例２４ ０−（２　−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ンー１−イル）エチル）−Ｎ−（２−メチル−２ープロ
ビル）カルバメート トリブチルスズメトキシド（０．０５ｉＱ，０．２０ミ
リモル）を２　−（４−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン−ｌ−イル）−１−フェニルエタノール（１．５
０９、４，８ミリモル）およびｔ−ブチルイソシアネー
ト（０．５２９、５，３ミリモル）のトルエン（１５．
０＊Ｉ２）中溶液に添加する。反応混合物を室温にて２
日間撹拌し、シリカゲル上クロマトグラフィーに付し、
勾配溶出法（ヘキサン：酢酸エチル（２：０→（１　：
２）で、無色の低融点固体（１．９３ｇ）を得、これを
靜置して固化させる。粗生成物を酢酸エチルに溶かし、
エーテル性塩化水素で酸性にして、無色粉末の標記化合
物の二塩酸塩を得る（ｔ．６３ｇ）。融点１８４．３〜
１８８．３℃。
元素分析ＣＣ＊４ＨｓｓＮｓＯ１２ＨＣＱとして）Ｃ　
　　　　ＨＮ 計算値　　５９．４　　　７．５　　　８．７実測値　
　５９．８　　　７．５　　　８．７実施例２５ Ｎ−ｔ〜ブチルー２−メトキシフェニル−３−（４〜（
２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）プロパ
ンアミド カリウムｔ−プトキシド（５．１５９、４６．０ミリモ
ル）の温ｔ−ブタノール（２１ｉ＋（ｉ）中溶液を、冷
却（水／メタノール）した１−（２−［２−メトキシフ
ェニル］−２−オキソ）エチル−４−（２−メトキシフ
ェニル）ピベラジン二塩酸塩（５．００ｙ、１２．１１
ミリモル）およびトシルメチルイソシアニド（２．６０
９、１　３．３　１ミリモル）の乾燥ジメトキシエタン
（ＩＯＯＩＱ）中懸濁液に添加する。反応混合物を２時
間かけてゆっくりと室温まで昇温さ仕る。酢酸（０．８
０９、１３．３３ミリモル）を反応混合物に添加し、続
いて酢酸エチル（２００１（２）を添加する。生成した
沈澱を濾去し、濾液を減圧下に約５０ｘＱに濃縮する。
濃縮物を水に溶かし、酢酸エチルで洗浄する。合した有
機層を食塩水、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ．）Ｌ、濃
縮して、褐色油状物を得る。粗生成物をシリカゲル上ク
ロマトグラフィーに付し、勾配溶出（ヘキサン／酢酸エ
チル（３：２）→酢酸エチル）して、褐色油状物（３３
０ｇ）を得る。該油状物のサンプル（１．０９）をジイ
ソプロビルエーテルに溶かし、エーテル性塩化水素で酸
性にして、灰白色結晶を得、これをジエチルエーテル／
メタノールから再結晶して、無色結晶の２−（２−メト
キシフェニル）−　３　−（４　−（２−メトキシフェ
ニル）ピペラジンーｌ−イル）プロパンニトリルの二塩
酸塩１／４水和物を得る（０．７５９）。融点１８９〜
１９２℃． 元素分析（Ｃｔ＋ＨｔｓＮ．０１２ＨＣｌ２−１／４８
．０として） Ｃ　　　　　　　ＨＮ 計算値　　５８．９　　　６．５　　　９．８実測値　
　５８．７　　　６．５　　　９．５ｔ−プタノール（
１　．２　０？、１６．２ミリモル）をメタンスルホン
酸（１０．０１１！）中２−（２−メトキシフェニル）
−　３　−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
ーｌ−イル）プロパンニトリル二塩酸塩（１　．９　０
？、５．４１ミリモル）の水冷溶液に添加し、反応混合
物を室温にて４８時間撹拌する。
反応混合物を氷上に注ぎ、２Ｍ水酸化ナトリウムおよび
固体の水酸化ナトリウムの混合物で塩基性にする。水性
層を酢酸エチルで洗浄（３０ＪＩｌ２Ｘ３回）し、合し
た有機相を食塩水（３０１１２）、水（３０ｌＯで洗浄
し、乾燥（ＭｇＳ０４）し、濃縮して、褐色油状物を得
る。粗生成物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し
、勾配溶出（酢酸エチル／ヘキサン（１：ｌ→４：！）
および最終的に酢酸エチル）し、褐色油状物（２．０６
ｙ）を得、これを静置して固化させる。粗生成物をジエ
チルエーテルに溶かし、エーテル性塩化水素で酸性にし
て粉末を得、これをジイソプロビルエーテルで摩砕し、
ジイソプロビルエーテルおよびエタノールの混合物から
再結晶して標記化合物の二塩酸塩水和物を得る（０．３
０ｇ）。融点１　２　９．０〜１３２．５℃。
元素分析（．Ｃ＊ｓＨ３ｓＮｓＯｓ・２ＨＣＱ−ＨｔＯ
として） Ｃ　　　　　ＨＮ 計算値　　５８．１　　　７．６　　　８．１実測値　
　５８．５　　　７．９　　　７．７実施例２６ Ｎ−ｔ−ブチル−３［１−（４−（２−メ−トキシ）フ
ェニル］ピペラジニル］−２−フェニルプロビオンヒド
ラジド Ｌ−ブチルヒドラジン塩酸塩（０．６３９、５．０ミリ
モル）の無水テトラヒドロフラン（２０１（！）中！！
ＩｆＩＡ液をトリエチルアミン（０．７ｚ（ｊ、０，５
９、５，０ミリモル）で処理する。該懸濁液に、３−［
１−［４−（２−メトキシ）フェニル］ピペラジニル］
−２−フェニルプロピオン酸（１．７０ｇ、５．０ミリ
モル）およびＮ，Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイ？ド
（１．０３９、５，０ミリモル）を添加し、混合物を室
温にて１８時間撹拌する。混合物を真空下に濃縮し、残
渣を熱酢酸エチル（５０ｍｌ２）で抽出する。沈澱を濾
去して洗浄し、濾液を真空下に濃縮する。生成物を溶離
剤（酢酸エチル：トルエン（！：４）／酢酸エチル）を
用いてシリカ上クロマトグラフィーに付して、遊離塩基
の標記化合物を得（０７９ｇ）、これを酢酸エチル（４
０ｉ＋ｅ）に溶かして溶液を得る。これをエーテル性塩
化水素（５ｌＯで酸性にして沈澱を得、これをアセトニ
トリルで摩砕して標記化合物の二塩酸塩三水和物を得る
（０．５６９）。融点２０８〜２１０℃。
元素分析（Ｃ■Ｈ３４Ｎ４０１２ＨＣＩ２・３Ｈ．０と
して） ＣＨＮ 計算値　　５３．６　　　７．９　　　１０．４９実測
値　　５３．７　　　７．６　　　＋０．２叉凰塁主ヱ ０−１−ブチル−３−［１　−（４−（２−メトキシ）
フェニル）ピペラジニル）−２−フェニルプロピオンヒ
ドロキサメート ｏ−ｔ−ブチルヒドロキシアミン塩酸塩（６２８ｙｔｇ
、５．０ミリモル）の無水テトラヒド口フラン（２０　
ｗＱ）中撹拌懸濁液を、連続して、トリエチルアミン（
１．４１＋２、１．０２９、ｌＯミリモル）および３　
−［１　−（４−（２−メトキシ）フェニル］ビベラジ
ニル］−２−フェニルプロビオン酸（１　．７　０９、
５．０ミリモル）で処理する。ジシクロへキシルカルボ
ジイミド（＋　．０　３９、５．０ミリモル）の無水テ
トラヒドロフラン（５　１Ｑ）中溶液を添加し、混合物
を２時間撹拌し、８１時間放置する。懸濁液を真空下に
濃縮し、熱酢酸エチルで抽出する（４０Ｊｌｌ２Ｘ２回
）。抽出物を真空下に濃縮し、残渣を溶離剤（酢酸エチ
ル：トルエン（１：４）／酢酸エチル）を用いてシリカ
上クロマトグラフィーに付し、遊離塩基の標記化合物（
１．３９９）を得る。生成物をメタノール（７０３１１
＋！）に溶かし、溶液をエーテル性塩化水素（５村）で
酸性にし、真空下で濃縮し、生成物をアセトニトリルで
摩砕して、標記化合物の二塩酸塩を得る（５１２Ｎ？）
。融点１８８℃（分解）。
元素分ｖＴ（ＣＩ．ＨｓｓＮｓ０３−　２ＨＣＱ・２Ｈ
ｔＯとして） ＣＨＮ 計算値　　５７．４　　　７．４　　　８．４実測値　
　５７．６　　　７．４　　　８．３５実施例２８ （Ｒ９）一および（Ｓ”）−Ｎ−ｔ−ブチル−３−［４
一（２−メトキシ）フェニル］ビペラジンー１−イル］
−２−フェニルプロピオンアミド ジーｐ−｝ルオイルーし一酒石酸一水和物（４，６７９
、１１．５５ミリモル）のアセトニトリル（２０村）中
溶液を実施例１３の化合物（遊離塩基）（４．５７ｇ、
１１．５５ミリモル）のアセトニトリル（８０　ｍｌ２
）中溶液に一度に添加する。溶液を真空下に濃縮して白
色結晶性残渣を得、これを沸騰アセトニトリル（１００
１１！）中に再溶解させる。溶液を一夜冷却する。溶液
を濾過し、残存する結晶を集め、ジーｐ−｝ルオイル−
Ｌ一酒石酸塩の第一鏡像体を得る（４．６３９）。結晶
の第一収量を集める間に、濾液中で結晶化がみられ、別
に結晶の第二収量を集め、ジーｐ−｝ルオイルーし一酒
石酸塩の第二鏡像体を得る（２．８６ｙ）。残った濾液
を真空下に濃縮して発泡体を得る（ｔ．４８ｙ）。ジー
ｐ−｝ルオイルーし一酒石酸塩の第一鏡像体を発泡体と
合し、混合物を熱アセトニトリル（１α０村）から２回
再結晶してジーｐ一トル才イル−Ｌ一酒石酸塩の（Ｒ＊
）標記化合物を得る（３．６４９）。融点ｌ３０−１４
５℃（分解）。
元素分析（Ｃ＊４ＨｓｓＮ３０１Ｃ！。Ｈ．ｏ１０．２
５Ｈ！Ｏとして） Ｃ　　　　　ＨＮ 計算値　　６７．２　　　６．６　　　５．３実測値　
　６７．０　　　６．８　　　５．３第二鏡像体のジー
ｐ−｝ルオイルーＬ一酒石酸塩を第一鏡像体のジーｐ−
｝ルオイルーし−酒石酸塩の再結晶の二残渣と合し、混
合物をクロロホルム（５０ｘｄ）に溶かす。溶液をＮ水
酸化ナトリウム水溶液（６０１１！）で洗浄し、水性相
をクロロホルム（５０２１２）で抽出する。合したクロ
ロホルム相を乾燥し（Ｎａ＊ＳＯ−）、真空下で濃縮し
て白色固体を得る（２．５０ｙ）．該固体をアセトニト
リル（２５　ｘＱ）に溶かし、ジーｐ−｝ルオイルーＬ
一酒石酸（２．５６９、６．３２ミリモル）のアセトニ
トリル（５対）中溶液を添加する。溶液を真空下に濃縮
して固体残渣を得、これをアセトニトリル（２０ｍ９）
で処理し、加熱する。加熱中に結晶化が見られ、混合物
を一夜放置する。生成物を集めて、ジーｐ−トルオイル
ーし一酒石酸塩の（Ｓ＊）標記化合物を得る（４．０８
ｇ）。１４０〜１４５℃（分解）。
元素分析（ＣｔａＨｓｓＮｓＯｔ＃　Ｃ＊ｏＨ＋ｓＯｓ
ｊ　Ｏ．２５Ｈ，０として） Ｃ　　　　　ＨＮ 計算値　　６７．２　　　６．６　　　５．３実測値　
　６７口　　６．６．５．３ （Ｒ＊）一標記化合物のジー１）−トルオイルーし−酒
石酸塩をクロロホルム（５０ｉｅ）に溶かし、溶液をＮ
水酸化ナトリウム水溶液（６０ｚ（ｊ）で洗浄する。
水性相をクロロホルム（５０ｘ（！）で抽出し、合した
有機相を乾燥（ＮａｔＳ　Ｏ−）Ｌ、真空下に濃縮して
、遊離塩基の（Ｒ＊）一標記化合物を得る。［α］習７
．４℃（ｃ＝０．６５、ＣＨＣＱｓ中）遊離塩基を酢酸
エチル（９０１１！）に溶かし、溶液をエーテル性塩化
水素（５１１２）で酸性にする。混合物を真空下に濃縮
し、残渣を熱アセトニトリル（１００ｍｌ！）で摩砕し
て、（Ｒ１）一標記化合物の二塩酸塩を得る（１７９９
、総収率７６％）。融点２００〜２１５℃（分解）。［
αコ”＋４２℃（ｃ＝１　．１％　ＭｅＯＨ　　ＨｔＯ
Ｄ 中、■・７）。
元素分折ＣＣｔ−ＨｓｓＮｓＯ１２ＨＣＱとして）Ｃ　
　　　　　　ＨＮ 計算値　　６１．５　　　７．５　　　９．０実測値　
　６１．８　　　７．５　　　９．０（Ｓ＊）一標記化
合物のジーｐ一トルオイルーＬ−酒石酸塩を（Ｒ＊）一
標記化合物のジーｐ一トルオイルーし−酒石酸塩と同様
の方法で処理して、遊離塩基の（Ｓ＊）一標記化合物を
得る。［α］賀＋８℃（ｃ−０．５５、ＣＨＣＱｓ中）
、遊離塩基を前記と同様の方法で二塩酸塩に変えて、（
Ｓ”）−［記化合物の二塩酸塩を得る（２．０３９、総
収率８６％）。
２４ 融点２００〜２１５℃（分解）。［α］Ｄ−４４℃（ｃ
＝１　．１，ＭｅＯＨ／ＨｔＯ（１　：７）中）元素分
析（Ｃｆ４Ｈ，，Ｎ，０１２ＨＣｔ２として）Ｃ　　　
　　　　ＨＮ 計算値　　６１．５　　　７．５　　　９．０実測値　
　６１．３　　　７．３　　　８．９本発明の化合物は
５−ＨＴ，Ａレセプター結合性を有することが示され、
これにより、該化合物は有用な不安寛解剤および／また
は抗うつ剤である。本発明の化合物が、Ｄ，−レセブタ
ーサイト結合性も示す場合、該化合物は抗精神病性要素
も有し、不安、うつ病、老人性痴呆（ＳＤＡＴ）、ハン
チントン舞踏病、発作および性的障害の治療に有用であ
る。
Ｒ５が炭素原子数４〜８のアルキルまたは任意に置換さ
れたフェニルまたはベンジルである該化合物は、それら
がα１およびＤ，レセプターなどの他のレセブターに結
合するよりずっと高い程度に、５−ＨＴ，Ａレセプター
と選択的に結合する。
本発明の化合物の薬理学的特性は、ホールら、ジャーナ
ル・オブ・ニューロケミストリー（Ｈ　ａｌ　Ｉｅｔ　
ａｌ．，　　Ｊ．　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．）４　４　；
Ｉ　６　８　５　〜１　６９６（１９８５）の方法によ
り５−ＨＴＩＡセロトニンレセプターから［ｓＨ］８−
ＯＨＤＰＡＴ（ジブロビルアミノテトラリン）を置換す
る化合物の能力を測定することにより得られるブスビロ
ンの特性に類似している。本発明の化合物は、プスピロ
ンと同様に、このセロトニンレセプターサブタイプに対
して顕著な親和性を示す。ブスピロンの不安解消活性は
、現在、少なくとも１つにはこのレセブターに起因する
と考えられる［ヴアンダー・マクレンら、ヨーロビアン
・ジャーナル・オプ●ファ−マコロジイ（Ｖａｎｄｅｒ
　Ｍａｃｌｅｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ． Ｐ　ｈａｒ＋ａａｃｏｌ．）、Ｉ　２　９（１〜２）１
　２　３　〜ｌ　３　０（１９８６）参照］。
Ｄｔドーパミンレセプター結合の研究は、フィールドら
、ブレイン・リサーチ（Ｆ　ｉｅｌｄ　ａｔ　ａｌ，．
Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．）、１３６、ｐ９５７８　〜５８
４（１９７７）およびヤマムラら編、ニューロトランス
ミッター●レセブター●パインディング（Ｙ　ａｍａｍ
ｕｒａａｔ　ａｌ，．　ｅｄｓ．，　Ｎｅｕｒｏｔｒａ
ｎｓｍｉｔｔｅｒ　ＲｅｃｅｐｔｏｒＢｉｎｄｉｎｇ，
　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ　Ｎ．Ｙ．（１　９　７　８
）の変法に従い、この場合、均質化した脳辺縁組織を３
Ｈ−スピロペリオドールおよび種々の濃度の試験化合物
とインキユベートし、濾過し、洗浄し、ヒドロフルオロ
シンチレーシヲンカクテル（ナショナル・ダイアグノス
ティクス）とともに振とうし、バッカード４６０　ＣＤ
　シンチレーションカウンターで計測する。これらの試
験結果は以下に示すとおりである： 実施例ｌ３および１４の化合物が非常に弱いＤ，レセブ
ター結合を示すことは、前記のＲＳが炭素原子数４〜８
のアルキルまたは任意に置換されたフェニルまたはベン
ジル基である該化合物の選択的５−ＨＴ１Ａレセプター
結合性を示す。
従って、本発明の化合物は、うつ病の治療および不安の
軽減、錯名症および精神分裂病などの精神病、ならびに
関連した二次症状の性的機能不全、老人性痴呆（ＳＤＡ
Ｔ）等の治療用の抗精神病剤として顕著なＤ，結合が現
れる場合に有用な不安解消剤および／または抗うつ病剤
である。それで、該化合物は、それを必要とする患者に
、それのみまたは医薬担体とともに投与する。医薬担体
は固体または液体である。
固体担体は、矯味矯臭剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤
、フィルター、滑剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩
壊剤として働く！以上の物質を含有してもよく、カプセ
ル化材料であってもよい。
散剤では、担体は細分割された活性成分との混合物であ
る細分割された固体である。錠剤においては、活性成分
は適当な比率で必須圧縮性を有する担体と混合され、所
望の形状および大きさに成形されている。散剤および錠
剤は、好ましくは活性成分を９９％まで含有する。適当
な固体担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキ
ストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポ
リビニルビロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換
樹脂が挙げられる。
液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ、エリキシ
ルおよび加圧組戊物を調製するのに用いられる。活性成
分は、水、有機溶媒、両者の混合物または医薬上許容さ
れる７ＩＩＩＩ脂などの医薬上許容される液体担体中に
溶解または懸濁することができる。液体担体は、可溶化
剤、乳化剤、緩衝岐、保存料、甘味料、矯味矯臭剤、懸
濁化剤、増粘剤、着色料、粘度調整剤、安定化剤または
浸透圧調整剤などの適当な医薬添加剤を含んでもよい。
経口および非経口投与用液体担体の適当な例としては、
水（特に前記の添加剤、例えばセルロース誘導体、好ま
しくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含
む）、アルコール類（一価アルコールおよび多価アルコ
ール、例えばグリコールを含む）およびその誘導体、お
よび油（例えば、分画ヤシ油および落花生油）が挙げら
れる。非経口投与用としては、担体は、オレイン酸エチ
ルおよびミリスチン酸イソプロビルなどの油状エステル
でもよい。滅菌液体担体は非経口投与用の滅菌液体組成
物に用いられる。加圧組成物に用いる液体担体は、ハロ
ゲン化炭化水素または他の医薬上許容されるプロベラン
トであってもよい。
滅菌溶液または懸濁液の肢体医薬組成物は、例えば、筋
肉内、腹腔内または皮下注射に用いられる。滅菌溶液は
、静脈内投与もできる。化合物が経口的に活性な場合、
液体または固体組成物の形体のいずれかで経口投与する
ことができる。
好ましくは、医薬組成物は、単位投与形態、例えば、錠
剤またはカプセルである。かかる形態では、組成物は、
適当量の活性成分を含有する単泣投与形態に分割され、
単位投与形態は包装された組成物、例えば、包装された
散剤、バイアル、アンプル、あらかじめ充填された注射
器または液体サシェであってもよい。単位投与形態は、
例えば、カプセルまたは錠剤それ自体であってもよいし
、適当量のかかる組成物が包装された形態であってもよ
い。
特定の精神病の治療に用いられる投与量は、担当の医師
により主観的に決められなければならない。変数として
は、患者の精神病の不安の状態、および体格、年齢およ
び反応が挙げられる。

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ＾１は炭素原子数１〜６のアルキル； Ｒ＾２およびＲ＾３は炭素原子数１〜６のアルキルまた
    は一緒になって炭素原子数２〜１２のポリメチレンまた
    はそれらが結合した炭素原子と一緒になって、Ｒ＾２お
    よびＲ＾３は５−ノルボルネン−２−イル基を形成する
    ； Ｘは−ＣＯ＿２−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯ＿２−、−Ｎ
    （Ｒ＾７）ＣＯ−、−ＮＨＮＨＣＯ−、−ＯＮ（Ｒ＾７
    ）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ＾７）−、−Ｎ（Ｒ＾７）ＣＯ
    ＿２−、−ＯＣＯＮ（Ｒ＾７）−または−Ｎ（Ｒ＾７）
    ＣＯＮ（Ｒ＾８）−（式中、Ｒ＾７およびＲ＾８は、独
    立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、フェニル
    、ベンジル、置換フェニルまたは置換ベンジル（置換基
    はハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数
    １〜６のアルコキシ、シアノまたはパーハロメチル）； Ｒ＾４は水素または炭素原子数１〜６のアルキル；Ｒ＾
    ５は水素、炭素原子数１〜８のアルキル、炭素原子数１
    〜３のヒドロキシアルキル、フェニル、ベンジル、置換
    基がヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアル
    キル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメ
    チル、ニトロ、シアノ、炭素原子数２〜７のカルバルコ
    キシ、カルボキサミド、アミノ、炭素原子数１〜６のア
    ルキルアミノまたは炭素原子数２〜１２のジアルキルア
    ミノである置換フェニルまたは置換ベンジル；Ｒ＾６は
    フェニル、ベンジル、２−、３−または４−ピリジニル
    、２−ピリミジニルまたは２−ピラジニル；このうちい
    ずれも１以上のヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数１
    〜６のアルキル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、トリ
    フルオロメチル、ニトロ、シアノ、炭素原子数２〜７の
    カルバルコキシ、カルボキサミド、アミノ、炭素原子数
    １〜６のアルキルアミノまたは炭素原子数２〜１２のジ
    アルキルアミノで置換されていてもよい；ｎは整数１、
    ２、３、４または５のいずれか１つである］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩（ただ
    し、Ｘが−ＣＯＮ（Ｒ＾７）−およびＲ＾７がアルキル
    の場合、Ｒ＾６は２−ピリミジニル以外である）。
  2. （２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ＾１は炭素原子数１〜６のアルキル； Ｒ＾２およびＲ＾３は炭素原子数１〜６のアルキルまた
    は一緒になって炭素原子数２〜６のポリメチレンまたは
    それらが結合した炭素原子と一緒になって、Ｒ＾２およ
    びＲ＾３は５−ノルボルネン−２−イル基を形成する； Ｘは−ＣＯ＿２−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯ＿２−、−Ｎ
    （Ｒ＾７）ＣＯ−、−ＮＨＮＨＣＯ−、−ＯＮ（Ｒ＾７
    ）ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ＾７）−、、−Ｎ（Ｒ＾７）Ｃ
    Ｏ＿２−、−ＯＣＯＮ（Ｒ＾７）−または−Ｎ（Ｒ＾７
    ）ＣＯＮ（Ｒ＾８）−（式中、Ｒ＾７およびＲ＾８は、
    独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、フェニ
    ル、ベンジル、置換基がハロゲン、炭素原子数１〜６の
    アルキル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、シアノ、ニ
    トロまたはパーハロメチル）である置換フェニルまたは
    置換ベンジル； Ｒ＾４はハロゲンまたは炭素原子数１〜６のアルキル；
    Ｒ＾５は水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子
    数１〜３のヒドロキシアルキル、フェニル、ベンジル、
    ｐ−ヒドロキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−
    メトキシフェニル、ｐ−クロロフェニルまたはｐ−フル
    オロフェニル； Ｒ＾６はフェニル、アルキル置換基が１〜６個の炭素原
    子を有する２−アルキルフェニル、アルコキシ置換基が
    １〜６個の炭素原子を有する２−アルコキシフェニル、
    ２−ハロフェニル、２−シアノフェニル、２−ニトロフ
    ェニル、２−パーハロメチルフェニル、ベンジル、２−
    、３−または４−ピリジニル、２−ピリミジニルまたは
    ２−ピラジニル； ｎは整数１、２、３、４または５のうちの１つである］ で示される前記第（１）項の化合物またはその医薬上許
    容される塩（ただし、Ｘが−ＣＯＮ（Ｒ＾７）−および
    Ｒ＾７がアルキルの場合、Ｒ＾８は２−ピリミジニル以
    外である）。
  3. （３）Ｒ＾２およびＲ＾３が、独立して、炭素原子数１
    〜６のアルキルである前記第（１）項の化合物。
  4. （４）Ｒ＾４が水素およびＲ＾５が炭素原子数１〜６の
    アルキル、フェニルまたはベンジルである前記第（２）
    項の化合物。
  5. （５）Ｒ＾６が２−メトキシフェニル、２−クロロフェ
    ニルまたは２−ピリミジニルである前記第（２）項の化
    合物。
  6. （６）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３がメチル、Ｒ＾４お
    よびＲ＾５が水素、Ｘが−ＣＯ＿２−または−ＮＨＣＯ
    ＿２−、およびｎが２の場合、Ｒ＾６が２−、３−また
    は４−ピリジニルである前記第（２）項の化合物。
  7. （７）Ｒ＾２およびＲ＾３がテトラメチレン、ペンタメ
    チレンまたはヘキサメチレンである前記第（１）項の化
    合物。
  8. （８）Ｒ＾４が水素、およびＲ＾５が炭素原子数１〜６
    のアルキル、フェニルまたはベンジルである前記第（７
    ）項の化合物。
  9. （９）Ｒ＾６が２−メトキシフェニル、２−クロロフェ
    ニルまたは２−ピリミジニルである前記第（７）項の化
    合物。
  10. （１０）Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ′−［４
    −［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル
    ］ブチル］尿素である前記第（１）項の化合物またはそ
    の医薬上許容される塩。
  11. （１１）Ｎ−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−
    １−ピペラジニル］ブチル］−２．２−ジメチルプロパ
    ンアミドである前記第（１）項の化合物またはその医薬
    上許容される塩。
  12. （１２）２．２−ジメチルプロパン酸２−［４−（２−
    メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチルエステ
    ルである前記第（１）項の化合物またはその医薬上許容
    される塩。
  13. （１３）２．２−ジメチルプロパン酸３−［４−（２−
    メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピルエス
    テルである前記第（１）項の化合物またはその医薬上許
    容される塩。
  14. （１４）２．２−ジメチルプロパン酸３−［４−（２−
    クロロフェニル）−１−ピペラジニル］プロピルエステ
    ルである前記第（１）項の化合物またはその医薬上許容
    される塩。
  15. （１５）２．２−ジメチルプロパン酸３−［４−（２−
    ピリミジニル）−１−ピペラジニル］プロピルエステル
    である前記第（１）項の化合物またはその医薬上許容さ
    れる塩。
  16. （１６）（Ｒ）−Ｎ−［１−メチル−２−［４−（２−
    メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］トリ
    メチルアセトアミドである前記第（１）項の化合物また
    はその医薬上許容される塩。
  17. （１７）Ｎ−２−（４−（２−メトキシフェニル）−１
    −ピペラジン）エチル２．２−ジメチルプロパンアミド
    二塩酸塩である前記第（１）項の化合物またはその医薬
    上許容される塩。
  18. （１８）Ｎ−（１．１−ジメチルエチル）−４−（２−
    メトキシフェニル）−１−ピペラジンアセトアミドであ
    る前記第（１）項の化合物またはその医薬上許容される
    塩。
  19. （１９）Ｎ−（１．１−ジメチルエチル）−４−（２−
    ピリミジニル）−１−ピペラジンプロパンアミドである
    前記第（１）項の化合物またはその医薬上許容される塩
    。
  20. （２０）２．２−ジメチルプロパン酸２−［４−（２−
    ピリミジニル）−１−ピペラジニル］エチルエーテルで
    ある前記第（１）項の化合物またはその医薬上許容され
    る塩。
  21. （２１）３−［１−［４−（２−メトキシフェニル）ピ
    ペラジニル］］−２フェニルプロパン酸を−ブチルであ
    る前記第（１）項の化合物またはその医薬上許容される
    塩。
  22. （２２）Ｎ−ｔ−ブチル３−［４−（２−メトキシフェ
    ニル）ピペラジニル］−２−フェニルプロパンアミドで
    ある前記第（１）項の化合物またはその医薬上許容され
    る塩。
  23. （２３）Ｎ−ｔ−ブチル２−［［４−（２−メトキシフ
    ェニル）ピペラジニル］メチル］−３−フェニルプロパ
    ンアミドである前記第（１）項の化合物またはその医薬
    上許容される塩。
  24. （２４）Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−
    １−ピペラジニル）エチル］−１−メチルシクロヘキサ
    ンカルボキサミドである前記第（１）項の化合物または
    その医薬上許容される塩。
  25. （２５）４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−メ
    チルシクロヘキシル）−１−ピペラジンプロパンアミド
    である前記第（１）項の化合物またはその医薬上許容さ
    れる塩。
  26. （２６）４−（２−ピリミジニル）−Ｎ−（１−メチル
    シクロヘキシル）−１−ピペラジンプロパンアミドであ
    る前記第（１）項の化合物またはその医薬上許容される
    塩。
  27. （２７）Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−
    １−ピペラジニル］エチル］−Ｎ′−（１−メチルシク
    ロヘキシル）尿素である前記第（１）項の化合物または
    その医薬上許容される塩。
  28. （２８）Ｎ−２−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
    ペラジニル）エチル−１−メチルシクロヘキシルカルボ
    キサミドである前記第（１）項の化合物またはその医薬
    上許容される塩。
  29. （２９）（Ｒ）−Ｎ−［２−［４−（２−メトキシフェ
    ニル）−１−ピペラジニル］−１−メチルエチル］−１
    −メチルシクロヘキサンカルボキサミドである前記第（
    １）項の化合物またはその医薬上許容される塩。
  30. （３０）（Ｒ）−１−メチル−Ｎ−［１−メチル−２−
    ［４−（２−ピリミジニル）］−１−ピペラジニル］エ
    チル］シクロヘキサンカルボキサミドである前記第（１
    ）項の化合物またはその医薬上許容される塩。
  31. （３１）Ｎ−（１．１−ジメチルエチル）−３−［４−
    （２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−プロ
    パンアミドである前記第（１）項の化合物またはその医
    薬上許容される塩。
  32. （３２）２，２−ジメチルプロパン酸２−（４−（２−
    メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−１−フェ
    ニルエチルエステルである前記第（１）項の化合物また
    はその医薬上許容される塩。
  33. （３３）Ｏ−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピ
    ペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（２−メチル−２
    −プロピル）カルバメートである前記第（１）項の化合
    物またはその医薬上許容される塩。
  34. （３４）Ｎ−ｔ−ブチル−２−メトキシフェニル−３−
    （４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イ
    ル）プロパンアミドである前記第（１）項の化合物また
    はその医薬上許容される塩。
  35. （３５）Ｎ−ｔ−ブチル−３−［１−［４−（２−メト
    キシ）フェニル］ピペラジニル］−２−フェニル］ピペ
    ラジニル］−２−フェニルプロピオンヒドラジドである
    前記第（１）項の化合物またはその医薬上許容される塩
    。
  36. （３６）Ｏ−ｔ−ブチル−３−［１−（４−（２−メト
    キシ）フェニル）ピペラジニル）−２−フェニル−プロ
    ピオンヒドラキサメートである前記第（１）項の化合物
    またはその医薬上許容される塩。
  37. （３７）（Ｒ＊）−Ｎ−ｔ−ブチル−３−［４−（２−
    メトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル］−２−フ
    ェニルプロピオンアミドである前記第（１）項の化合物
    またはその医薬上許容される塩。
  38. （３８）（Ｓ＊）−Ｎ−ｔ−ブチル−３−［４−（２−
    メトキシ）フェニル］−ピペラジン−１−イル］−２−
    フェニルプロピオンアミドである前記第（１）項の化合
    物またはその医薬上許容される塩。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007500751A (ja) * 2003-06-11 2007-01-18 ワイス 二環式インドリル誘導体およびそのセロトニン作動薬としての使用法
JP2015536921A (ja) * 2012-10-11 2015-12-24 サザン リサーチ インスティテュート アミノアルキルピペラジンの尿素及びアミド誘導体並びにその使用

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ240863A (en) * 1991-09-11 1995-04-27 Mcneilab Inc Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB9125900D0 (en) * 1991-12-05 1992-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
FR2692894B1 (fr) * 1992-06-24 1994-10-14 Irceba Aryl-1-(o-alcoxy-phényl-4-pipérazinyl-1)-2, 3- ou 4-alcanols, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments.
US5321031A (en) * 1992-09-23 1994-06-14 Schering Corporation 1,2-disubstituted ethyl amides as inhibitors of ACAT
GB9221931D0 (en) * 1992-10-17 1992-12-02 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9223153D0 (en) * 1992-11-05 1992-12-16 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9300195D0 (en) * 1993-01-06 1993-03-03 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9303968D0 (en) * 1993-02-26 1993-04-14 Wyeth John & Brother Ltd 5-ht1a ligands
IL110857A0 (en) * 1993-09-09 1994-11-28 Lilly Co Eli Cessation of tobacco use
GB9525239D0 (en) * 1995-12-09 1996-02-07 American Home Prod Medical treatment
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
JP3845452B2 (ja) 1996-04-05 2006-11-15 ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーシヨン・シヤンテイフイツク・（エス．セー．エール．アー．エス） α１―交感神経受容体拮抗薬
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
JP2002518382A (ja) * 1998-06-15 2002-06-25 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション セロトニン作動薬としてのシクロアルキル−置換アリール−ピペラジン、ピペリジンおよびテトラヒドロピリジン
GB9817197D0 (en) * 1998-08-07 1998-10-07 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
WO2001034586A2 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Wyeth Branched adamantyl and noradamantyl aryl- and aralkylpiperazines with serotonin 5-ht1a activity
US6831084B1 (en) 1999-11-12 2004-12-14 Wyeth Branched adamantyl and noradamantyl aryl- and aralkylpiperazines with serotonin 5-HT1A activity
MXPA03006843A (es) * 2001-02-16 2003-11-13 Aventis Pharma Inc Derivados heterociclicos novedosos de ureas y su uso como ligandos para receptor d3 de dopamina.
US6696450B2 (en) 2001-04-04 2004-02-24 Wyeth Serotonergic agents with long-acting in vivo effects
US7067518B2 (en) 2002-09-05 2006-06-27 Wyeth Pyridinyl-methyl-ethyl cyclohexanecarboxamides as serotonergic agents
WO2007020194A1 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine and piperazine derivatives as p2x3 antagonists
MX2009012331A (es) 2007-05-14 2010-02-10 Sk Holdings Co Ltd Compuesto carbamoiloxiarilalcanoilarilpiperazina novedoso, composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto y metodo para el tratamiento de dolor, ansiedad y depresion mediante la administracion del compuesto.

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3272819A (en) * 1963-12-16 1966-09-13 Ciba Geigy Corp Amino esters of spiro (cyclopropan-1, 9'-thioxanthene)-2-carboxylic acid
JPS5931508B2 (ja) * 1975-11-13 1984-08-02 ウェルファイド株式会社 ジヒドロベンゾフランユウドウタイノセイホウ
JPS6019305B2 (ja) * 1976-07-02 1985-05-15 ウェルファイド株式会社 ジヒドロベンゾフラン誘導体
DE2727469A1 (de) * 1977-06-18 1978-12-21 Hoechst Ag Neue hexahydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
US4202898A (en) * 1978-06-05 1980-05-13 Synthelabo Method of treating anxiety and depression
JPS5513209A (en) * 1978-07-11 1980-01-30 Synthelabo Antidepressive made of piperazine derivative
FR2432516A1 (fr) * 1978-08-01 1980-02-29 Synthelabo Derives de phenyl-4 piperazino-ethanol et leur application en therapeutique
AU532411B2 (en) * 1979-03-01 1983-09-29 Duphar International Research B.V. Phenyl piperazine derivatives
NL8005133A (nl) * 1980-09-12 1982-04-01 Duphar Int Res Fenylpiperazinederivaten met antiagressieve werking.
US4605655A (en) * 1984-03-06 1986-08-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
US4797489A (en) * 1987-12-02 1989-01-10 American Home Products Corp. Adamantyl- and fluorenyl-arylpiperazines and -arylpiperidines

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007500751A (ja) * 2003-06-11 2007-01-18 ワイス 二環式インドリル誘導体およびそのセロトニン作動薬としての使用法
JP2015536921A (ja) * 2012-10-11 2015-12-24 サザン リサーチ インスティテュート アミノアルキルピペラジンの尿素及びアミド誘導体並びにその使用

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