JPH06100545A - ２−アミノ−ｎ−［［［４−（アミノカルボニル）ピリミジン−２−イル］アミノ］アルキル］ピリミジン−４−カルボキシアミド誘導体、その製造および医薬への応用 - Google Patents
２−アミノ−ｎ−［［［４−（アミノカルボニル）ピリミジン−２−イル］アミノ］アルキル］ピリミジン−４−カルボキシアミド誘導体、その製造および医薬への応用Info
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- JPH06100545A JPH06100545A JP5164544A JP16454493A JPH06100545A JP H06100545 A JPH06100545 A JP H06100545A JP 5164544 A JP5164544 A JP 5164544A JP 16454493 A JP16454493 A JP 16454493A JP H06100545 A JPH06100545 A JP H06100545A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】
［式中、ｎ，ｍは０または１、Ｒ１がメチル基を表す場
合にＲ２がフェノキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表す
か、あるいはＲ１とＲ２がそれらを保持する窒素原子と
共に４-フェノキシピペリジン-１-イル基、フェノキシ
メチルピペリジン-１-イル基、または４-フェニルピペ
ラジン-１-イル基（上記フェニル基、フェノキシ基はハ
ロゲン原子およびメトキシ基から選択される１または２
個の置換基を有してもよい）を形成し、Ｒ３は水素原子
を表すか、ｎが１である場合にのみヒドロキシル基また
はメトキシ基を表す〕で表される化合物およびそれを活
性成分とする医薬製剤。 【効果】 上記化合物は尿障害の治療に有用である。
合にＲ２がフェノキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基を表す
か、あるいはＲ１とＲ２がそれらを保持する窒素原子と
共に４-フェノキシピペリジン-１-イル基、フェノキシ
メチルピペリジン-１-イル基、または４-フェニルピペ
ラジン-１-イル基（上記フェニル基、フェノキシ基はハ
ロゲン原子およびメトキシ基から選択される１または２
個の置換基を有してもよい）を形成し、Ｒ３は水素原子
を表すか、ｎが１である場合にのみヒドロキシル基また
はメトキシ基を表す〕で表される化合物およびそれを活
性成分とする医薬製剤。 【効果】 上記化合物は尿障害の治療に有用である。
Description
【０００１】本発明の主題は２-アミノ-Ｎ-［［［４-
(アミノカルボニル)ピリミジン-２-イル］アミノ］アル
キル］ピリミジン-４-カルボキシアミド誘導体、その製
造および医薬への応用である。
(アミノカルボニル)ピリミジン-２-イル］アミノ］アル
キル］ピリミジン-４-カルボキシアミド誘導体、その製
造および医薬への応用である。
【０００２】本発明の化合物は一般式(Ｉ)：
【化６】 ［式中、ｎは数０または１を表し、ｍは数０または１を
表し、Ｒ1がメチル基を表す場合にＲ2がフェノキシ(Ｃ1
〜Ｃ4)アルキル基(ここにフェノキシ基はハロゲン原子
およびメトキシ基から選択される１または２個の置換基
を有してもよい)を表すか、あるいはＲ1とＲ2が一体と
なってそれらを保持する窒素原子と共に４-フェノキシ
ピペリジン-１-イル基(ここにフェノシキ基はハロゲン
原子およびメトキシ基から選択される１または２個の置
換基を有してもよい)、フェノキシメチルピペリジン-１
-イル基(ここにフェノキシ基は１または２個のＣ1〜Ｃ4
アルキル基を有してもよい)、または４-フェニルピペラ
ジン-１-イル基(ここにフェニル基はハロゲン原子およ
びメトキシ基から選択される１または２個の置換基を有
してもよい)を形成し、Ｒ3は水素原子を表すか、ｎが１
である場合にのみヒドロキシル基またはメトキシ基を表
す］で表される。
表し、Ｒ1がメチル基を表す場合にＲ2がフェノキシ(Ｃ1
〜Ｃ4)アルキル基(ここにフェノキシ基はハロゲン原子
およびメトキシ基から選択される１または２個の置換基
を有してもよい)を表すか、あるいはＲ1とＲ2が一体と
なってそれらを保持する窒素原子と共に４-フェノキシ
ピペリジン-１-イル基(ここにフェノシキ基はハロゲン
原子およびメトキシ基から選択される１または２個の置
換基を有してもよい)、フェノキシメチルピペリジン-１
-イル基(ここにフェノキシ基は１または２個のＣ1〜Ｃ4
アルキル基を有してもよい)、または４-フェニルピペラ
ジン-１-イル基(ここにフェニル基はハロゲン原子およ
びメトキシ基から選択される１または２個の置換基を有
してもよい)を形成し、Ｒ3は水素原子を表すか、ｎが１
である場合にのみヒドロキシル基またはメトキシ基を表
す］で表される。
【０００３】本発明の化合物は塩基の形態か、もしくは
酸との付加塩の形態で存在し得る。さらにその分子が不
斉炭素原子を含有する場合には光学的に純粋な形態か、
もしくは光学異性体の混合物の形態で存在し得る。
酸との付加塩の形態で存在し得る。さらにその分子が不
斉炭素原子を含有する場合には光学的に純粋な形態か、
もしくは光学異性体の混合物の形態で存在し得る。
【０００４】本発明によれば、下記反応式に示す方法に
よって一般式(Ｉ)の化合物を製造することができる。
よって一般式(Ｉ)の化合物を製造することができる。
【化７】
【０００５】一般式(ＩＩ)のアミド(式中、Ｒ1、Ｒ2お
よびＲ3は上記と同意義である)を、０〜１００℃の温度
で酸(例えば気体塩化水素酸)の存在下でＣ1〜Ｃ4脂肪族
アルコール(例えばメタノール)と反応させることによっ
て、一般式(ＩＩＩ)のエステル(式中、Ｒ'はＣ1〜Ｃ4ア
ルキル基を表す)に変換する。
よびＲ3は上記と同意義である)を、０〜１００℃の温度
で酸(例えば気体塩化水素酸)の存在下でＣ1〜Ｃ4脂肪族
アルコール(例えばメタノール)と反応させることによっ
て、一般式(ＩＩＩ)のエステル(式中、Ｒ'はＣ1〜Ｃ4ア
ルキル基を表す)に変換する。
【０００６】次いで、このようにして得たエステルを、
一般式(ＩＶ)のアミン(ここにＲ4は水素原子またはアミ
ン保護基(例えばｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル基)
を表す)と反応させることによって、溶媒としての脂肪
族アルコール(例えばメタノール)中０〜６０℃の温度で
一般式(Ｖ)のアミドに変換する。
一般式(ＩＶ)のアミン(ここにＲ4は水素原子またはアミ
ン保護基(例えばｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル基)
を表す)と反応させることによって、溶媒としての脂肪
族アルコール(例えばメタノール)中０〜６０℃の温度で
一般式(Ｖ)のアミドに変換する。
【０００７】必要であれば、次いで一般式(Ｖ)のアミン
を公知の方法で(例えばＲ4がｔｅｒｔ-ブチルオキシカ
ルボニル基を表す場合にはジクロロメタン中トリフルオ
ロ酢酸での処理によって)脱保護する。
を公知の方法で(例えばＲ4がｔｅｒｔ-ブチルオキシカ
ルボニル基を表す場合にはジクロロメタン中トリフルオ
ロ酢酸での処理によって)脱保護する。
【０００８】最後に、一般式(Ｖ)のアミン(ここにＲ4は
水素原子を表す)を非プロトン性溶媒(例えばＮ,Ｎ-ジメ
チルホルムアミド)中で塩基(例えば炭酸カリウム)の存
在下２０〜４０℃の温度で式(ＶＩ)の２-クロロピリミ
ジン-４-カルボキシアミドと反応させることにより一般
式(Ｉ)の化合物を得る。
水素原子を表す)を非プロトン性溶媒(例えばＮ,Ｎ-ジメ
チルホルムアミド)中で塩基(例えば炭酸カリウム)の存
在下２０〜４０℃の温度で式(ＶＩ)の２-クロロピリミ
ジン-４-カルボキシアミドと反応させることにより一般
式(Ｉ)の化合物を得る。
【０００９】一般式(ＩＩ)の２-アミノピリミジン-４-
カルボキシアミド誘導体は特許出願ＦＲ-２６７５７９
９、ＦＲ-２６７８２７１およびＥＰ-０４８０７９４に
記載の方法と同様の方法で得ることができる。
カルボキシアミド誘導体は特許出願ＦＲ-２６７５７９
９、ＦＲ-２６７８２７１およびＥＰ-０４８０７９４に
記載の方法と同様の方法で得ることができる。
【００１０】一般式(ＩＶ)のモノ保護ジアミンはSynthe
sis(1984)1032-1033とSynthesis(1990)366-368に記載の
方法と類似の方法で製造することができる。
sis(1984)1032-1033とSynthesis(1990)366-368に記載の
方法と類似の方法で製造することができる。
【００１１】以下の実施例は本発明のいくつかの化合物
の製造を詳細に例示するものである。微量元素分析とＩ
ＲおよびＮＭＲスペクトルにより、得られた化合物の構
造を確認する。
の製造を詳細に例示するものである。微量元素分析とＩ
ＲおよびＮＭＲスペクトルにより、得られた化合物の構
造を確認する。
【００１２】表題の括弧内に示す化合物の番号は後述の
表中での番号に対応する。
表中での番号に対応する。
【００１３】実施例１(化合物番号４) N-［２-［［４-(アミノカルボニル)ピリミジン-２-イ
ル］アミノ］エチル］-２-［［３-［４-(５-クロロ-２-
メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル］プロピル］ア
ミノ］ピリミジン-４-カルボキシアミド塩酸塩１.１. ２-［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニ
ル)ピペラジン-１-イル］プロピル］アミノ］ピリミジ
ン-４-カルボン酸メチル ２-［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)ピペ
ラジン-１-イル］プロピル］アミノ］ピリミジン-４-カ
ルボキシアミド７.８ｇ(１９.２ｍｍｏｌ)を０.５リッ
トル丸底フラスコ中のメタノール３００ｍｌに加え、気
体塩化水素酸の気流を数分間通し、その混合物をそのメ
タノールの還流温度で１時間４５分加熱する。溶媒を減
圧下で留去し、残渣にジクロロメタン２００ｍｌを加
え、その混合物を０℃に冷却する。その混合物を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にする。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒を減圧下で留
去する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出液：１００／０〜９０／１０ジクロロメタン／
メタノール混合液)とそれに続くシクロヘキサンからの
再結晶によって精製する。５.８４ｇ(１３.９ｍｍｏｌ)
のエステルが単離される。融点：１１８.５〜１１９℃
ル］アミノ］エチル］-２-［［３-［４-(５-クロロ-２-
メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル］プロピル］ア
ミノ］ピリミジン-４-カルボキシアミド塩酸塩１.１. ２-［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニ
ル)ピペラジン-１-イル］プロピル］アミノ］ピリミジ
ン-４-カルボン酸メチル ２-［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)ピペ
ラジン-１-イル］プロピル］アミノ］ピリミジン-４-カ
ルボキシアミド７.８ｇ(１９.２ｍｍｏｌ)を０.５リッ
トル丸底フラスコ中のメタノール３００ｍｌに加え、気
体塩化水素酸の気流を数分間通し、その混合物をそのメ
タノールの還流温度で１時間４５分加熱する。溶媒を減
圧下で留去し、残渣にジクロロメタン２００ｍｌを加
え、その混合物を０℃に冷却する。その混合物を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にする。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒を減圧下で留
去する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出液：１００／０〜９０／１０ジクロロメタン／
メタノール混合液)とそれに続くシクロヘキサンからの
再結晶によって精製する。５.８４ｇ(１３.９ｍｍｏｌ)
のエステルが単離される。融点：１１８.５〜１１９℃
【００１４】１.２. ２-［［［２-［［３-［４-(５-ク
ロロ-２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル］プロ
ピル］アミノ］ピリミジン-４-イル］カルボニル］アミ
ノ］エチルカルバミン酸１,１-ジメチルエチル ２-アミノエチルカルバミン酸１,１-ジメチルエチル５.
０７ｇ(３１.６５ｍｍｏｌ)と２-［［３-［４-(５-クロ
ロ-２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル］プロピ
ル］アミノ］ピリミジン-４-カルボン酸メチル１０ｇ
(２３.８ｍｍｏｌ)を５００ｍｌ丸底フラスコ中の２-プ
ロパノール５０ｍｌに加え、その混合物を還流下で１４
時間加熱する。溶媒を減圧下で留去し、その残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(１００／０〜９０／
１０ジクロロメタン／メタノール溶出液)で精製するこ
とにより油状の化合物１０.７７ｇ(１９.６５ｍｍｏｌ)
を得、これをそのまま次の段階で使用する。
ロロ-２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル］プロ
ピル］アミノ］ピリミジン-４-イル］カルボニル］アミ
ノ］エチルカルバミン酸１,１-ジメチルエチル ２-アミノエチルカルバミン酸１,１-ジメチルエチル５.
０７ｇ(３１.６５ｍｍｏｌ)と２-［［３-［４-(５-クロ
ロ-２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル］プロピ
ル］アミノ］ピリミジン-４-カルボン酸メチル１０ｇ
(２３.８ｍｍｏｌ)を５００ｍｌ丸底フラスコ中の２-プ
ロパノール５０ｍｌに加え、その混合物を還流下で１４
時間加熱する。溶媒を減圧下で留去し、その残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(１００／０〜９０／
１０ジクロロメタン／メタノール溶出液)で精製するこ
とにより油状の化合物１０.７７ｇ(１９.６５ｍｍｏｌ)
を得、これをそのまま次の段階で使用する。
【００１５】１.３. Ｎ-(２-アミノエチル)-２［［３-
［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-
イル］プロピル］アミノ］ピリミジン-４-カルボキシア
ミド ２-［［［２-［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシフェ
ニル)ピペラジン-１-イル］プロピル］アミノ］ピリミ
ジン-４-イル］カルボニル］アミノ］エチルカルバミン
酸１,１-ジメチルエチル化合物１０.７７ｇ(１９.６５
ｍｍｏｌ)を０.５リットル丸底フラスコ中の水５０ｍｌ
に加えた後、濃塩化水素酸２５ｍｌを滴下する。その混
合物を氷／塩／水混合物で０℃に冷却した後、３０％水
酸化ナトリウム溶液をｐＨが塩基性になるまで少しづつ
加える。ジクロロメタンで抽出を行い、有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去し、油
状物８.８ｇ(１９.６５ｍｍｏｌ)を得、これをそのまま
次の段階で使用する。
［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-
イル］プロピル］アミノ］ピリミジン-４-カルボキシア
ミド ２-［［［２-［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシフェ
ニル)ピペラジン-１-イル］プロピル］アミノ］ピリミ
ジン-４-イル］カルボニル］アミノ］エチルカルバミン
酸１,１-ジメチルエチル化合物１０.７７ｇ(１９.６５
ｍｍｏｌ)を０.５リットル丸底フラスコ中の水５０ｍｌ
に加えた後、濃塩化水素酸２５ｍｌを滴下する。その混
合物を氷／塩／水混合物で０℃に冷却した後、３０％水
酸化ナトリウム溶液をｐＨが塩基性になるまで少しづつ
加える。ジクロロメタンで抽出を行い、有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去し、油
状物８.８ｇ(１９.６５ｍｍｏｌ)を得、これをそのまま
次の段階で使用する。
【００１６】１.４. Ｎ-［２-［［４-(アミノカルボニ
ル)ピリミジン-２-イル］アミノ］エチル］-２-［［３-
［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-
イル］プロピル］アミノ］ピリミジン-４-カルボキシア
ミド塩酸塩 Ｎ-(２-アミノエチル)-２［［３-［４-(５-クロロ-２-
メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル］プロピル］ア
ミノ］ピリミジン-４-カルボキシアミド８.８ｇ(１９.
６５ｍｍｏｌ)、２-クロロピリミジン-４-カルボキシア
ミド３.１ｇ(１９.７ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム４.
０ｇ(２９ｍｍｏｌ)をアルゴン雰囲気下で０.５リット
ル丸底フラスコ中のアセトニトリル２５０ｍｌに加え、
その混合物を還流下で１８時間加熱する。その混合物を
室温に冷却し、不溶性の物質を濾過によって集めた後、
水で洗浄する。得られた生成物をジクロロメタン／メタ
ノール混合液に溶解した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(１００／０〜８５／１５ジクロロメタン／
メタノール溶出液)で精製する。アセトニトリル／ジク
ロロメタン混合液からの再結晶後、７.０３ｇ(１２.３
５ｍｍｏｌ)の化合物を塩基型で得る。融点：１９６〜
１９９℃。塩酸塩を調製するために上記化合物の３.０
３ｇ(５.３２ｍｍｏｌ)をジクロロメタン５０ｍｌとメ
タノール５０ｍｌの混合液に溶解し、２-プロパノール
中の０.１Ｎ塩化水素酸溶液５３.２ｍｌを加える。溶媒
を減圧下で留去し、その残渣をメタノールと酢酸エチル
の混合液から再結晶する。最終的に２.６３ｇの塩酸塩
が得られる。融点：１９７.５〜２００.５℃。
ル)ピリミジン-２-イル］アミノ］エチル］-２-［［３-
［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-
イル］プロピル］アミノ］ピリミジン-４-カルボキシア
ミド塩酸塩 Ｎ-(２-アミノエチル)-２［［３-［４-(５-クロロ-２-
メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル］プロピル］ア
ミノ］ピリミジン-４-カルボキシアミド８.８ｇ(１９.
６５ｍｍｏｌ)、２-クロロピリミジン-４-カルボキシア
ミド３.１ｇ(１９.７ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム４.
０ｇ(２９ｍｍｏｌ)をアルゴン雰囲気下で０.５リット
ル丸底フラスコ中のアセトニトリル２５０ｍｌに加え、
その混合物を還流下で１８時間加熱する。その混合物を
室温に冷却し、不溶性の物質を濾過によって集めた後、
水で洗浄する。得られた生成物をジクロロメタン／メタ
ノール混合液に溶解した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(１００／０〜８５／１５ジクロロメタン／
メタノール溶出液)で精製する。アセトニトリル／ジク
ロロメタン混合液からの再結晶後、７.０３ｇ(１２.３
５ｍｍｏｌ)の化合物を塩基型で得る。融点：１９６〜
１９９℃。塩酸塩を調製するために上記化合物の３.０
３ｇ(５.３２ｍｍｏｌ)をジクロロメタン５０ｍｌとメ
タノール５０ｍｌの混合液に溶解し、２-プロパノール
中の０.１Ｎ塩化水素酸溶液５３.２ｍｌを加える。溶媒
を減圧下で留去し、その残渣をメタノールと酢酸エチル
の混合液から再結晶する。最終的に２.６３ｇの塩酸塩
が得られる。融点：１９７.５〜２００.５℃。
【００１７】実施例２(化合物番号１１) Ｎ-［２-［［４-(アミノカルボニル)ピリミジン-２-イ
ル］アミノ］エチル］-２-［［２-［４-(２,５-ジメト
キシフェニル)ピペラジン-１-イル］エチル］アミノ］
ピリミジン-４-カルボキシアミド２.１. ２-［［２-［４-(２,５-ジメトキシフェニル)ピ
ペラジン-１-イル］エチル］アミノ］ピリミジン-４-カ
ルボン酸メチル ２-［［２-［４-(２,５-ジメトキシフェニル)ピペラジ
ン-１-イル］エチル］アミノ］ピリミジン-４-カルボキ
シアミド８.７６ｇ(２２.６６ｍｍｏｌ)を１リットル丸
底フラスコ中のメタノール６５０ｍｌに加え、気体塩化
水素酸の気流を数分間通し、次いでその混合物をそのメ
タノールの還流温度で５時間加熱する。溶媒を減圧下で
留去し、その残渣にジクロロメタン３００ｍｌを加え、
次いでその混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩
基性にする。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、次いで溶媒を減圧下で留去する。シリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出液：１００／０〜９０／１０
ジクロロメタン／メタノール混合液)とそれに続くシク
ロヘキサンからの再結晶によって精製した後、６.９３
ｇ(１７.２６ｍｍｏｌ)のエステルが単離される。融点
８５.５〜８７℃。
ル］アミノ］エチル］-２-［［２-［４-(２,５-ジメト
キシフェニル)ピペラジン-１-イル］エチル］アミノ］
ピリミジン-４-カルボキシアミド２.１. ２-［［２-［４-(２,５-ジメトキシフェニル)ピ
ペラジン-１-イル］エチル］アミノ］ピリミジン-４-カ
ルボン酸メチル ２-［［２-［４-(２,５-ジメトキシフェニル)ピペラジ
ン-１-イル］エチル］アミノ］ピリミジン-４-カルボキ
シアミド８.７６ｇ(２２.６６ｍｍｏｌ)を１リットル丸
底フラスコ中のメタノール６５０ｍｌに加え、気体塩化
水素酸の気流を数分間通し、次いでその混合物をそのメ
タノールの還流温度で５時間加熱する。溶媒を減圧下で
留去し、その残渣にジクロロメタン３００ｍｌを加え、
次いでその混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩
基性にする。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、次いで溶媒を減圧下で留去する。シリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出液：１００／０〜９０／１０
ジクロロメタン／メタノール混合液)とそれに続くシク
ロヘキサンからの再結晶によって精製した後、６.９３
ｇ(１７.２６ｍｍｏｌ)のエステルが単離される。融点
８５.５〜８７℃。
【００１８】２.２. Ｎ-(２-アミノエチル)-２-［［２-
［４-(２,５-ジメトキシフェニル)ピペラジン-１-イ
ル］エチル］アミノ］ピリミジン-４-カルボキシアミド ２-［［２-［４-(２,５-ジメトキシフェニル)ピペラジ
ン-１-イル］エチル］アミノ］ピリミジン-４-カルボン
酸メチル１.５ｇ(３.７４ｍｍｏｌ)を０.２５リットル
丸底フラスコ中のジクロロメタン２０ｍｌとメタノール
１５０ｍｌに加え、次いでエチレンジアミン３ｍｌ(２.
７ｇ，４４.９ｍｍｏｌ)を加える。その混合物を室温で
４時間撹拌した後、溶媒を減圧下で留去する。その粗製
残渣をジクロロメタン１５０ｍｌに溶解し、その有機層
を水で５回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、溶媒を減圧下で留去し、油状物１.６ｇ
(３.７４ｍｍｏｌ)を得、これをそのまま次の段階で使
用する。
［４-(２,５-ジメトキシフェニル)ピペラジン-１-イ
ル］エチル］アミノ］ピリミジン-４-カルボキシアミド ２-［［２-［４-(２,５-ジメトキシフェニル)ピペラジ
ン-１-イル］エチル］アミノ］ピリミジン-４-カルボン
酸メチル１.５ｇ(３.７４ｍｍｏｌ)を０.２５リットル
丸底フラスコ中のジクロロメタン２０ｍｌとメタノール
１５０ｍｌに加え、次いでエチレンジアミン３ｍｌ(２.
７ｇ，４４.９ｍｍｏｌ)を加える。その混合物を室温で
４時間撹拌した後、溶媒を減圧下で留去する。その粗製
残渣をジクロロメタン１５０ｍｌに溶解し、その有機層
を水で５回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、溶媒を減圧下で留去し、油状物１.６ｇ
(３.７４ｍｍｏｌ)を得、これをそのまま次の段階で使
用する。
【００１９】２.３. Ｎ-［２-［［４-(アミノカルボニ
ル)ピリミジン-２-イル］アミノ］エチル］-２-［［２-
［４-(２,５-ジメトキシフェニル)ピペラジン-１-イ
ル］エチル］アミノ］ピリミジン-４-カルボキシアミド Ｎ-(２-アミノエチル)-２-［［２-［４-(２,５-ジメト
キシフェニル)ピペラジン-１-イル］エチル］アミノ］
ピリミジン-４-カルボキシアミド１.６ｇ(３.７４ｍｍ
ｏｌ)、２-クロロピリミジン-４-カルボキシアミド０.
５９ｇ(３.７４ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム０.８ｇ
(５.８ｍｍｏｌ)を０.５リットル丸底フラスコ中のアセ
トニトリル２００ｍｌに加え、その混合物を還流下で１
６時間加熱する。溶媒を減圧下で留去し、その粗製残渣
に水２００ｍｌとジクロロメタン５００ｍｌを加える。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で
留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出液：１００／０〜９０／１０ジクロロメタン／
メタノール混合液)とそれに続くアセトニトリル／ジク
ロロメタン混合液からの再結晶によって精製する。１.
１ｇ(２ｍｍｏｌ)の化合物が得られる。融点１５８〜１
６０℃。
ル)ピリミジン-２-イル］アミノ］エチル］-２-［［２-
［４-(２,５-ジメトキシフェニル)ピペラジン-１-イ
ル］エチル］アミノ］ピリミジン-４-カルボキシアミド Ｎ-(２-アミノエチル)-２-［［２-［４-(２,５-ジメト
キシフェニル)ピペラジン-１-イル］エチル］アミノ］
ピリミジン-４-カルボキシアミド１.６ｇ(３.７４ｍｍ
ｏｌ)、２-クロロピリミジン-４-カルボキシアミド０.
５９ｇ(３.７４ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム０.８ｇ
(５.８ｍｍｏｌ)を０.５リットル丸底フラスコ中のアセ
トニトリル２００ｍｌに加え、その混合物を還流下で１
６時間加熱する。溶媒を減圧下で留去し、その粗製残渣
に水２００ｍｌとジクロロメタン５００ｍｌを加える。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で
留去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出液：１００／０〜９０／１０ジクロロメタン／
メタノール混合液)とそれに続くアセトニトリル／ジク
ロロメタン混合液からの再結晶によって精製する。１.
１ｇ(２ｍｍｏｌ)の化合物が得られる。融点１５８〜１
６０℃。
【００２０】実施例３(化合物番号１２) Ｎ-［２-［［４-(アミノカルボニル)ピリミジン-２-イ
ル］アミノ］エチル］-２-［［３-［［２-(２-メトキシ
フェノキシ)エチル］メチルアミノ］プロピル］アミ
ノ］ピリミジン-４-カルボキシアミド３.１. ２-［［３-［［２-(２-メトキシフェノキシ)エ
チル］メチルアミノ］プロピル］アミノ］ピリミジン-
４-カルボン酸メチル ２-［［３-［［２-(２-メトキシフェノキシ)エチル］メ
チルアミノ］プロピル］アミノ］ピリミジン-４-カルボ
キシアミド１２.７ｇ(３５.３ｍｍｏｌ)とメタノール３
００ｍｌを０.５リットル丸底フラスコに入れ、気体塩
化水素酸の気流を数分間通し、その混合物をそのメタノ
ールの還流温度で４時間加熱する。溶媒を減圧下で留去
し、ジクロロメタン１００ｍｌをその残渣に加え、その
混合物を０℃に冷却する。その混合物を飽和炭酸水素ナ
トリウムで塩基性にし、層を分離し、有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒を減圧下で留去す
る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：ジ
クロロメタン／メタノール混合液９６／４〜８８／１
２)による精製の後、油状の化合物８.７ｇが単離され、
その化合物をそのまま次の段階で使用する。
ル］アミノ］エチル］-２-［［３-［［２-(２-メトキシ
フェノキシ)エチル］メチルアミノ］プロピル］アミ
ノ］ピリミジン-４-カルボキシアミド３.１. ２-［［３-［［２-(２-メトキシフェノキシ)エ
チル］メチルアミノ］プロピル］アミノ］ピリミジン-
４-カルボン酸メチル ２-［［３-［［２-(２-メトキシフェノキシ)エチル］メ
チルアミノ］プロピル］アミノ］ピリミジン-４-カルボ
キシアミド１２.７ｇ(３５.３ｍｍｏｌ)とメタノール３
００ｍｌを０.５リットル丸底フラスコに入れ、気体塩
化水素酸の気流を数分間通し、その混合物をそのメタノ
ールの還流温度で４時間加熱する。溶媒を減圧下で留去
し、ジクロロメタン１００ｍｌをその残渣に加え、その
混合物を０℃に冷却する。その混合物を飽和炭酸水素ナ
トリウムで塩基性にし、層を分離し、有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒を減圧下で留去す
る。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：ジ
クロロメタン／メタノール混合液９６／４〜８８／１
２)による精製の後、油状の化合物８.７ｇが単離され、
その化合物をそのまま次の段階で使用する。
【００２１】３.２. Ｎ-(２-アミノエチル)-２-［［３-
［［２-(２-メトキシフェノキシ)エチル］メチルアミ
ノ］プロピル］アミノ］ピリミジン-４-カルボキシアミ
ド ２-［［３-［［２-(２-メトキシフェノキシ)エチル］メ
チルアミノ］プロピル］アミノ］ピリミジン-４-カルボ
ン酸メチル３.０ｇ(８ｍｍｏｌ)とエチレンジアミン４.
８ｇ(８０ｍｍｏｌ)を０.２５リットル三口丸底フラス
コ中のメタノール／ジクロロメタンの１／１混合液１０
０ｍｌに加える。その反応混合物を室温で４８時間撹拌
し、溶媒を減圧下で留去する。その粗製残渣をジクロロ
メタン１００ｍｌ中に取り出し、有機層を水(２×１０
０ｍｌ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
次いで溶媒を減圧下で留去することにより油状の化合物
３.０５ｇを得、それをそのまま次の段階で使用する。
［［２-(２-メトキシフェノキシ)エチル］メチルアミ
ノ］プロピル］アミノ］ピリミジン-４-カルボキシアミ
ド ２-［［３-［［２-(２-メトキシフェノキシ)エチル］メ
チルアミノ］プロピル］アミノ］ピリミジン-４-カルボ
ン酸メチル３.０ｇ(８ｍｍｏｌ)とエチレンジアミン４.
８ｇ(８０ｍｍｏｌ)を０.２５リットル三口丸底フラス
コ中のメタノール／ジクロロメタンの１／１混合液１０
０ｍｌに加える。その反応混合物を室温で４８時間撹拌
し、溶媒を減圧下で留去する。その粗製残渣をジクロロ
メタン１００ｍｌ中に取り出し、有機層を水(２×１０
０ｍｌ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
次いで溶媒を減圧下で留去することにより油状の化合物
３.０５ｇを得、それをそのまま次の段階で使用する。
【００２２】３.３. Ｎ-［２-［［４-(アミノカルボニ
ル)ピリミジン-２-イル］アミノ］エチル］-２-［［３-
［［２-(２-メトキシフェノキシ)エチル］メチルアミ
ノ］プロピル］アミノ］ピリミジン-４-カルボキシアミ
ド Ｎ-(２-アミノエチル)-２-［［３-［［２-(２-メトキシ
フェノキシ)エチル］メチルアミノ］プロピル］アミ
ノ］ピリミジン-４-カルボキシアミド３.０ｇ(７.４５
ｍｍｏｌ)、２-クロロピリミジン-４-カルボキシアミド
１.２３ｇ(７.８ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム１.５５ｇ(１
１.２ｍｍｏｌ)およびヨウ化ナトリウム０.１ｇを０.２
５リットル三口丸底フラスコ中のＮ,Ｎ-ジメチルホルム
アミド４０ｍｌ中に入れ、その反応混合物を６０℃で１
５時間加熱する。その混合物を室温に冷却し、反応生成
物を水１００ｍｌに注ぎ、酢酸エチル(３×１００ｍｌ)
で抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去する。酢酸エチルか
らの再結晶後、１.９５ｇの化合物が得られる。融点：
１３１〜１３３℃。
ル)ピリミジン-２-イル］アミノ］エチル］-２-［［３-
［［２-(２-メトキシフェノキシ)エチル］メチルアミ
ノ］プロピル］アミノ］ピリミジン-４-カルボキシアミ
ド Ｎ-(２-アミノエチル)-２-［［３-［［２-(２-メトキシ
フェノキシ)エチル］メチルアミノ］プロピル］アミ
ノ］ピリミジン-４-カルボキシアミド３.０ｇ(７.４５
ｍｍｏｌ)、２-クロロピリミジン-４-カルボキシアミド
１.２３ｇ(７.８ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム１.５５ｇ(１
１.２ｍｍｏｌ)およびヨウ化ナトリウム０.１ｇを０.２
５リットル三口丸底フラスコ中のＮ,Ｎ-ジメチルホルム
アミド４０ｍｌ中に入れ、その反応混合物を６０℃で１
５時間加熱する。その混合物を室温に冷却し、反応生成
物を水１００ｍｌに注ぎ、酢酸エチル(３×１００ｍｌ)
で抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、溶媒を減圧下で留去する。酢酸エチルか
らの再結晶後、１.９５ｇの化合物が得られる。融点：
１３１〜１３３℃。
【００２３】実施例４(化合物番号１３) Ｎ-［２-［［４-(アミノカルボニル)ピリミジン-２-イ
ル］アミノ］エチル］-２-［［３-［４-［［５-メチル-
２-(１-メチルエチル)フェノキシ］メチル］ピペリジン
-１-イル］プロピル］アミノ］ピリミジン-４-カルボキ
シアミド４.１. ２-［［３-［４-［［５-メチル-２-(１-メチル
エチル)フェノキシ］メチル］ピペリジン-１-イル］プ
ロピル］アミノ］ピリミジン-４-カルボン酸メチル ２-［［３-［４-［［５-メチル-２-(１-メチルエチル)
フェノキシ］メチル］ピペリジン-１-イル］プロピル］
アミノ］ピリミジン-４-カルボキシアミド６.３ｇ(１
４.８ｍｍｏｌ)とメタノール２５０ｍｌを１リットル丸
底フラスコに入れ、気体塩化水素酸の気流を数分間通
し、その混合物をそのメタノールの還流温度で１時間３
０分加熱する。溶媒を減圧下で留去し、その残渣にジク
ロロメタン１５０ｍｌを加え、その混合物を０℃に冷却
する。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基
性にし、層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、次いで溶媒を減圧下で留去する。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン
／メタノール混合液，１００／０〜９０／１０)による
精製の後、４.３ｇの化合物が油状で単離され、その化
合物をそのまま次の段階で使用する。
ル］アミノ］エチル］-２-［［３-［４-［［５-メチル-
２-(１-メチルエチル)フェノキシ］メチル］ピペリジン
-１-イル］プロピル］アミノ］ピリミジン-４-カルボキ
シアミド４.１. ２-［［３-［４-［［５-メチル-２-(１-メチル
エチル)フェノキシ］メチル］ピペリジン-１-イル］プ
ロピル］アミノ］ピリミジン-４-カルボン酸メチル ２-［［３-［４-［［５-メチル-２-(１-メチルエチル)
フェノキシ］メチル］ピペリジン-１-イル］プロピル］
アミノ］ピリミジン-４-カルボキシアミド６.３ｇ(１
４.８ｍｍｏｌ)とメタノール２５０ｍｌを１リットル丸
底フラスコに入れ、気体塩化水素酸の気流を数分間通
し、その混合物をそのメタノールの還流温度で１時間３
０分加熱する。溶媒を減圧下で留去し、その残渣にジク
ロロメタン１５０ｍｌを加え、その混合物を０℃に冷却
する。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基
性にし、層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、次いで溶媒を減圧下で留去する。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(溶出液：ジクロロメタン
／メタノール混合液，１００／０〜９０／１０)による
精製の後、４.３ｇの化合物が油状で単離され、その化
合物をそのまま次の段階で使用する。
【００２４】４.２．２-［［［２-［［３-［４-［［５-
メチル-２-(１-メチルエチル)フェノキシ］メチル］ピ
ペリジン-１-イル］プロピル］アミノ］ピリミジン-４-
イル］カルボニル］アミノ］エチルカルバミン酸１,１
ジメチルエチル ２-［［３-［４-［［５-メチル-２-(１-メチルエチル)
フェノキシ］メチル］ピペリジン-１-イル］プロピル］
アミノ］ピリミジン-４-カルボン酸メチル４.３ｇ(９.
７６ｍｍｏｌ)と２-アミノエチルカルバミン酸１,１-ジ
メチルエチル１.９ｇ(１１.７ｍｍｏｌ)を０.１リット
ル丸底フラスコ中の２-プロパノール／メタノールの２
／１混合液１５ｍｌに加え、その混合物を還流下で１０
時間加熱する。溶媒を減圧下で留去し、その残渣を中性
アルミナカラム(溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチ
ル，８０／２０〜０／１００)で精製することにより油
状の化合物２.８ｇを得、その化合物をそのまま次の段
階で使用する。
メチル-２-(１-メチルエチル)フェノキシ］メチル］ピ
ペリジン-１-イル］プロピル］アミノ］ピリミジン-４-
イル］カルボニル］アミノ］エチルカルバミン酸１,１
ジメチルエチル ２-［［３-［４-［［５-メチル-２-(１-メチルエチル)
フェノキシ］メチル］ピペリジン-１-イル］プロピル］
アミノ］ピリミジン-４-カルボン酸メチル４.３ｇ(９.
７６ｍｍｏｌ)と２-アミノエチルカルバミン酸１,１-ジ
メチルエチル１.９ｇ(１１.７ｍｍｏｌ)を０.１リット
ル丸底フラスコ中の２-プロパノール／メタノールの２
／１混合液１５ｍｌに加え、その混合物を還流下で１０
時間加熱する。溶媒を減圧下で留去し、その残渣を中性
アルミナカラム(溶出液：シクロヘキサン／酢酸エチ
ル，８０／２０〜０／１００)で精製することにより油
状の化合物２.８ｇを得、その化合物をそのまま次の段
階で使用する。
【００２５】４.３. Ｎ-(２-アミノエチル)-２-［［３-
［４-［［５-メチル-２-(１-メチルエチル)フェノキ
シ］メチル］ピペリジン-１-イル］プロピル］アミノ］
ピリミジン-４-カルボキシアミド ジクロロメタン２０ｍｌに溶解した２-［［［２-［［３
-［４-［［５-メチル-２-(１-メチルエチル)フェノキ
シ］メチル］ピペリジン-１-イル］プロピル］アミノ］
ピリミジン-４-イル］カルボニル］アミノ］エチルカル
バミン酸１,１ジメチルエチル２.８ｇ(４.９２ｍｍｏ
ｌ)を０.２５リットル丸底フラスコに入れ、次にトリフ
ルオロ酢酸２０ｍｌを加えて、その混合物を還流下で５
時間加熱する。溶媒を減圧下で留去し、その粗製残渣に
水７０ｍｌを加え、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を
加える。ジクロロメタン(３×１５０ｍｌ)で抽出を行っ
た後、有機層を水(１００ｍｌ)で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒を減圧下で留去する。
２.３１ｇの化合物が油状の形態で得られ、その化合物
をそのまま次の段階で使用する。
［４-［［５-メチル-２-(１-メチルエチル)フェノキ
シ］メチル］ピペリジン-１-イル］プロピル］アミノ］
ピリミジン-４-カルボキシアミド ジクロロメタン２０ｍｌに溶解した２-［［［２-［［３
-［４-［［５-メチル-２-(１-メチルエチル)フェノキ
シ］メチル］ピペリジン-１-イル］プロピル］アミノ］
ピリミジン-４-イル］カルボニル］アミノ］エチルカル
バミン酸１,１ジメチルエチル２.８ｇ(４.９２ｍｍｏ
ｌ)を０.２５リットル丸底フラスコに入れ、次にトリフ
ルオロ酢酸２０ｍｌを加えて、その混合物を還流下で５
時間加熱する。溶媒を減圧下で留去し、その粗製残渣に
水７０ｍｌを加え、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を
加える。ジクロロメタン(３×１５０ｍｌ)で抽出を行っ
た後、有機層を水(１００ｍｌ)で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒を減圧下で留去する。
２.３１ｇの化合物が油状の形態で得られ、その化合物
をそのまま次の段階で使用する。
【００２６】４.４. Ｎ-［２-［［４-(アミノカルボニ
ル)ピリミジン-２-イル］アミノ］エチル］-２-［［３-
［４-［［５-メチル-２-(１-メチルエチル)フェノキ
シ］メチル］ピペリジン-１-イル］プロピル］アミノ］
ピリミジン-４-カルボキシアミド Ｎ-(２-アミノエチル)-２-［［３-［４-［［５-メチル-
２-(１-メチルエチル)フェノキシ］メチル］ピペリジン
-１-イル］プロピル］アミノ］ピリミジン-４-カルボキ
シアミド２.３１ｇ(４.９２ｍｍｏｌ)、２-クロロピリ
ミジン-４-カルボキシアミド０.８２ｇ(５.２ｍｍｏ
ｌ)、炭酸カリウム０.８９ｇ(６.４ｍｍｏｌ)およびア
セトニトリル７５ｍｌをアルゴン雰囲気下で０.２５リ
ットル丸底フラスコに入れ、その混合物を還流下で３０
時間加熱する。溶媒を留去し、次にその粗製残渣に水１
００ｍｌを加え、ジクロロメタン(３×１００ｍｌ)で抽
出を行う。有機層を水(１００ｍｌ)で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒を減圧下で留去す
る。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジ
クロロメタン／メタノール溶出液，１００／０〜９０／
１０)によって精製し、アセトニトリルから再結晶す
る。最終的に１.７５ｇの化合物が単離される。融点：
１６４〜１６７℃。
ル)ピリミジン-２-イル］アミノ］エチル］-２-［［３-
［４-［［５-メチル-２-(１-メチルエチル)フェノキ
シ］メチル］ピペリジン-１-イル］プロピル］アミノ］
ピリミジン-４-カルボキシアミド Ｎ-(２-アミノエチル)-２-［［３-［４-［［５-メチル-
２-(１-メチルエチル)フェノキシ］メチル］ピペリジン
-１-イル］プロピル］アミノ］ピリミジン-４-カルボキ
シアミド２.３１ｇ(４.９２ｍｍｏｌ)、２-クロロピリ
ミジン-４-カルボキシアミド０.８２ｇ(５.２ｍｍｏ
ｌ)、炭酸カリウム０.８９ｇ(６.４ｍｍｏｌ)およびア
セトニトリル７５ｍｌをアルゴン雰囲気下で０.２５リ
ットル丸底フラスコに入れ、その混合物を還流下で３０
時間加熱する。溶媒を留去し、次にその粗製残渣に水１
００ｍｌを加え、ジクロロメタン(３×１００ｍｌ)で抽
出を行う。有機層を水(１００ｍｌ)で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、次いで溶媒を減圧下で留去す
る。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジ
クロロメタン／メタノール溶出液，１００／０〜９０／
１０)によって精製し、アセトニトリルから再結晶す
る。最終的に１.７５ｇの化合物が単離される。融点：
１６４〜１６７℃。
【００２７】実施例５(化合物番号１５) (±)-Ｎ-［２-［［４-(アミノカルボニル)ピリミジン-
２-イル］アミノ］エチル］-２-［［３-［４-(５-クロ
ロ-２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル］-２-ヒ
ドロキシプロピル］アミノ］ピリミジン-４-カルボキシ
アミド５.１. (±)-２-［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシ
フェニル)ピペラジン-１-イル］-２-ヒドロキシプロピ
ル］アミノ］ピリミジン-４-カルボン酸メチル (±)-２-［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニ
ル)ピペラジン-１-イル］-２-ヒドロキシプロピル］ア
ミノ］ピリミジン-４-カルボキシアミド４.７ｇ(１１.
１６ｍｍｏｌ)とメタノール４５０ｍｌを１リットル丸
底フラスコに入れ、気体塩化水素酸の気流を数分間通
し、その混合物をそのメタノールの還流温度で２時間加
熱する。溶媒を減圧下で留去し、その残渣にジクロロメ
タン３００ｍｌを加え、その混合物を０℃に冷却する。
その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性に
し、層を分離し、水層をジクロロメタンで再度抽出す
る。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を
減圧下で留去する。生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶出液：ジクロロメタン／メタノール混合
液，１００／０〜９０／１０)によって精製し、シクロ
ヘキサンから再結晶する。３.０７ｇのエステルが得ら
れる。融点：１１９〜１２２℃。
２-イル］アミノ］エチル］-２-［［３-［４-(５-クロ
ロ-２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル］-２-ヒ
ドロキシプロピル］アミノ］ピリミジン-４-カルボキシ
アミド５.１. (±)-２-［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシ
フェニル)ピペラジン-１-イル］-２-ヒドロキシプロピ
ル］アミノ］ピリミジン-４-カルボン酸メチル (±)-２-［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニ
ル)ピペラジン-１-イル］-２-ヒドロキシプロピル］ア
ミノ］ピリミジン-４-カルボキシアミド４.７ｇ(１１.
１６ｍｍｏｌ)とメタノール４５０ｍｌを１リットル丸
底フラスコに入れ、気体塩化水素酸の気流を数分間通
し、その混合物をそのメタノールの還流温度で２時間加
熱する。溶媒を減圧下で留去し、その残渣にジクロロメ
タン３００ｍｌを加え、その混合物を０℃に冷却する。
その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性に
し、層を分離し、水層をジクロロメタンで再度抽出す
る。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を
減圧下で留去する。生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(溶出液：ジクロロメタン／メタノール混合
液，１００／０〜９０／１０)によって精製し、シクロ
ヘキサンから再結晶する。３.０７ｇのエステルが得ら
れる。融点：１１９〜１２２℃。
【００２８】５.２. (±)-２-［［［２-［［３-［４-
(５-クロロ-２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イ
ル］-２-ヒドロキシプロピル］アミノ］ピリミジン-４-
イル］カルボニル］アミノ］エチルカルバミン酸１,１-
ジメチルエチル (±)-２-［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニ
ル)ピペラジン-１-イル］-２-ヒドロキシプロピル］ア
ミノ］ピリミジン-４-カルボン酸メチル２.２１ｇ(５.
０７ｍｍｏｌ)と２-アミノエチルカルバミン酸１,１-ジ
メチルエチル２.６ｇ(１６.２ｍｍｏｌ)を０.２５リッ
トル丸底フラスコ中の２-プロパノール２５ｍｌに加
え、その反応混合物を１６時間加熱する。溶媒を減圧下
で留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出液：ジクロロメタン／メタノール，１００／
０〜９０／１０)によって精製する。ペースト状化合物
２.８ｇが得られ、その化合物をそのまま次の段階で使
用する。
(５-クロロ-２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イ
ル］-２-ヒドロキシプロピル］アミノ］ピリミジン-４-
イル］カルボニル］アミノ］エチルカルバミン酸１,１-
ジメチルエチル (±)-２-［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニ
ル)ピペラジン-１-イル］-２-ヒドロキシプロピル］ア
ミノ］ピリミジン-４-カルボン酸メチル２.２１ｇ(５.
０７ｍｍｏｌ)と２-アミノエチルカルバミン酸１,１-ジ
メチルエチル２.６ｇ(１６.２ｍｍｏｌ)を０.２５リッ
トル丸底フラスコ中の２-プロパノール２５ｍｌに加
え、その反応混合物を１６時間加熱する。溶媒を減圧下
で留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出液：ジクロロメタン／メタノール，１００／
０〜９０／１０)によって精製する。ペースト状化合物
２.８ｇが得られ、その化合物をそのまま次の段階で使
用する。
【００２９】５.３. (±)-Ｎ-(２-アミノエチル)-２-
［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)ピペラ
ジン-１-イル］-２-ヒドロキシプロピル］アミノ］ピリ
ミジン-４-カルボキシアミド メタノール数ｍｌに溶解した(±)-２-［［［２-［［３-
［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-
イル］-２-ヒドロキシプロピル］アミノ］ピリミジン-
４-イル］カルボニル］アミノ］エチルカルバミン酸１,
１-ジメチルエチル２.８ｇ(４.９６ｍｍｏｌ)を０.５リ
ットル丸底フラスコに入れ、次いで濃塩化水素酸７ｍｌ
を滴下する。１５分間撹拌の後、その混合物を氷／塩／
水混合物で０℃に冷却し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム
をｐＨが塩基性になるまで少しづつ加える。ジクロロメ
タンによる抽出を行い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、溶媒を減圧下で留去する。２.３ｇの油状
物が得られ、その油状物をそのまま次の段階で使用す
る。
［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)ピペラ
ジン-１-イル］-２-ヒドロキシプロピル］アミノ］ピリ
ミジン-４-カルボキシアミド メタノール数ｍｌに溶解した(±)-２-［［［２-［［３-
［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-
イル］-２-ヒドロキシプロピル］アミノ］ピリミジン-
４-イル］カルボニル］アミノ］エチルカルバミン酸１,
１-ジメチルエチル２.８ｇ(４.９６ｍｍｏｌ)を０.５リ
ットル丸底フラスコに入れ、次いで濃塩化水素酸７ｍｌ
を滴下する。１５分間撹拌の後、その混合物を氷／塩／
水混合物で０℃に冷却し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム
をｐＨが塩基性になるまで少しづつ加える。ジクロロメ
タンによる抽出を行い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、溶媒を減圧下で留去する。２.３ｇの油状
物が得られ、その油状物をそのまま次の段階で使用す
る。
【００３０】５.４. (±)-Ｎ-［２-［［４-(アミノカル
ボニル)ピリミジン-２-イル］アミノ］エチル］-２-
［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)ピペラ
ジン-１-イル］-２-ヒドロキシプロピル］アミノ］ピリ
ミジン-４-カルボキシアミド (±)-Ｎ-(２-アミノエチル)-２-［［３-［４-(５-クロ
ロ-２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル］-２-ヒ
ドロキシプロピル］アミノ］ピリミジン-４-カルボキシ
アミド２.３２ｇ(４.９６ｍｍｏｌ)、２-クロロピリミ
ジン-４-カルボキシアミド０.８ｇ(５.１ｍｍｏｌ)およ
び炭酸カリウム１ｇ(７.２ｍｍｏｌ)をアルゴン雰囲気
下で０.５リットル丸底フラスコ中のアセトニトリル１
５０ｍｌに加え、その混合物を還流下で１７時間加熱す
る。その混合物を室温に冷却し、不溶性の物質を濾過に
よって集め、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
出液：１００／０〜８５／１５ジクロロメタン／メタノ
ール)によって精製する。アセトニトリルからの再結晶
後、０.６ｇの化合物が単離される。融点：１７８〜１
８１℃。
ボニル)ピリミジン-２-イル］アミノ］エチル］-２-
［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)ピペラ
ジン-１-イル］-２-ヒドロキシプロピル］アミノ］ピリ
ミジン-４-カルボキシアミド (±)-Ｎ-(２-アミノエチル)-２-［［３-［４-(５-クロ
ロ-２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル］-２-ヒ
ドロキシプロピル］アミノ］ピリミジン-４-カルボキシ
アミド２.３２ｇ(４.９６ｍｍｏｌ)、２-クロロピリミ
ジン-４-カルボキシアミド０.８ｇ(５.１ｍｍｏｌ)およ
び炭酸カリウム１ｇ(７.２ｍｍｏｌ)をアルゴン雰囲気
下で０.５リットル丸底フラスコ中のアセトニトリル１
５０ｍｌに加え、その混合物を還流下で１７時間加熱す
る。その混合物を室温に冷却し、不溶性の物質を濾過に
よって集め、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
出液：１００／０〜８５／１５ジクロロメタン／メタノ
ール)によって精製する。アセトニトリルからの再結晶
後、０.６ｇの化合物が単離される。融点：１７８〜１
８１℃。
【００３１】次の表は本発明のいくつかの化合物の化学
構造および物理特性を例示するものである。
構造および物理特性を例示するものである。
【表１】
【表２】 注：「塩」の欄で「−」は塩基型の化合物を表し、「ｆ
ｕｍ」はフマル酸塩を表し、「ＨＣｌ」は塩酸塩を表
し、「Ｈ2Ｏ」は一水和物塩を表す。(1)化合物番号１は
塩基１モルあたり０.２５モルの酸を含有する。(2)化合
物番号１５と１６はラセミ体である。
ｕｍ」はフマル酸塩を表し、「ＨＣｌ」は塩酸塩を表
し、「Ｈ2Ｏ」は一水和物塩を表す。(1)化合物番号１は
塩基１モルあたり０.２５モルの酸を含有する。(2)化合
物番号１５と１６はラセミ体である。
【００３２】本発明の化合物を下部尿路中のα1-アドレ
ナリン作用性受容体に関するそれらの拮抗剤活性の研究
に付した。
ナリン作用性受容体に関するそれらの拮抗剤活性の研究
に付した。
【００３３】それらのインビトロ活性を単離したウサギ
の尿道で研究した。
の尿道で研究した。
【００３４】成体雄ウサギの尿道の輪をUedaら,Eur.J.P
harmacol.,(1984),103,249-254の方法に従って調製し、
次いで、ノルアドレナリンへの感作後、フェニレフリン
に対する濃度-応答曲線を試験化合物の存在下および非
存在下で決定する。
harmacol.,(1984),103,249-254の方法に従って調製し、
次いで、ノルアドレナリンへの感作後、フェニレフリン
に対する濃度-応答曲線を試験化合物の存在下および非
存在下で決定する。
【００３５】各化合物のα1-アドレナリン作用拮抗性の
効力を、拮抗剤が存在しない場合と同じ効果を生じさせ
るためには作用剤の濃度を２倍にしなければならない拮
抗剤のモル濃度の真数であるｐＡ2を計算することによ
って評価する。
効力を、拮抗剤が存在しない場合と同じ効果を生じさせ
るためには作用剤の濃度を２倍にしなければならない拮
抗剤のモル濃度の真数であるｐＡ2を計算することによ
って評価する。
【００３６】本化合物のｐＡ2は７ないし１０程度であ
る。
る。
【００３７】本発明化合物のインビボ活性を、麻酔した
ネコの下腹部神経の交感神経線維の刺激によって生じる
尿道の緊張亢進に対するそれらの効果について研究し
た。
ネコの下腹部神経の交感神経線維の刺激によって生じる
尿道の緊張亢進に対するそれらの効果について研究し
た。
【００３８】成体雄ネコをペントバルビトンナトリウム
で麻酔し、Theobald,J.Auton.Pharmac.,(1983),3,235-2
39の方法に従って、下腹部神経の交感神経線維の刺激に
よって尿道の緊張亢進が得られるように準備する。下腹
部神経の電気刺激に対する尿道の収縮性の応答を、累積
投与量１ないし１０００μｇ／ｋｇの試験化合物の静脈
内投与の前後で記録する。
で麻酔し、Theobald,J.Auton.Pharmac.,(1983),3,235-2
39の方法に従って、下腹部神経の交感神経線維の刺激に
よって尿道の緊張亢進が得られるように準備する。下腹
部神経の電気刺激に対する尿道の収縮性の応答を、累積
投与量１ないし１０００μｇ／ｋｇの試験化合物の静脈
内投与の前後で記録する。
【００３９】各化合物のα1-アドレナリン作用拮抗性の
効力を、尿道の緊張亢進を５０％阻害する投与量である
ＩＤ50を計算することによって評価する。
効力を、尿道の緊張亢進を５０％阻害する投与量である
ＩＤ50を計算することによって評価する。
【００４０】本発明化合物のＩＤ50値は０.０１ないし
１ｍｇ／ｋｇ程度である。
１ｍｇ／ｋｇ程度である。
【００４１】上記試験の結果は、下部尿路(尿道)の平滑
筋のα1-アドレナリン作用性受容体に関して上記筋肉を
α1-アドレナリン作用性作用剤(フェニレフリン)で刺激
した場合に、本発明化合物がインビトロで拮抗剤活性を
示すことを明らかにしている。インビボでこれらは交感
神経系の刺激によって生じる尿道の緊張亢進を阻害す
る。
筋のα1-アドレナリン作用性受容体に関して上記筋肉を
α1-アドレナリン作用性作用剤(フェニレフリン)で刺激
した場合に、本発明化合物がインビトロで拮抗剤活性を
示すことを明らかにしている。インビボでこれらは交感
神経系の刺激によって生じる尿道の緊張亢進を阻害す
る。
【００４２】したがって本発明の化合物を、下部尿路の
α-アドレナリン作用系の活性亢進が関与する疾患およ
び状態の対症治療、とりわけ排尿障害や頻尿などの前立
腺の良性肥大の尿障害の治療に用いることができる。
α-アドレナリン作用系の活性亢進が関与する疾患およ
び状態の対症治療、とりわけ排尿障害や頻尿などの前立
腺の良性肥大の尿障害の治療に用いることができる。
【００４３】この目的には本発明の化合物を医薬的賦形
剤と組み合わせて経小腸または非経口投与に適するあら
ゆる形態で、例えば錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル
を含むカプセル剤、経口摂取または注射するための溶液
剤または懸濁剤、および坐剤の形態で、活性物質の日用
量０.１ないし５００ｍｇを可能にするような含量で提
供することができる。
剤と組み合わせて経小腸または非経口投与に適するあら
ゆる形態で、例えば錠剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル
を含むカプセル剤、経口摂取または注射するための溶液
剤または懸濁剤、および坐剤の形態で、活性物質の日用
量０.１ないし５００ｍｇを可能にするような含量で提
供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャック・フロワッサン フランス41160モレ、ブルヴァンヴィル、 シデックス981番 (72)発明者 ジャン・ピエール・メルリ フランス92330ソー、アヴニュー・ジュー ル・ゲスド11番
Claims (6)
- 【請求項１】 純粋な光学異性体の形態もしくはそのよ
うな異性体の混合物の形態であってもよい一般式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、ｎは数０または１を表し、ｍは数０または１を
表し、Ｒ1がメチル基を表す場合にＲ2がフェノキシ(Ｃ1
〜Ｃ4)アルキル基(ここにフェノキシ基はハロゲン原子
およびメトキシ基から選択される１または２個の置換基
を有してもよい)を表すか、あるいはＲ1とＲ2が一体と
なってそれらを保持する窒素原子と共に４-フェノキシ
ピペリジン-１-イル基(ここにフェノシキ基はハロゲン
原子およびメトキシ基から選択される１または２個の置
換基を有してもよい)、フェノキシメチルピペリジン-１
-イル基(ここにフェノキシ基は１または２個のＣ1〜Ｃ4
アルキル基を有してもよい)、または４-フェニルピペラ
ジン-１-イル基(ここにフェニル基はハロゲン原子およ
びメトキシ基から選択される１または２個の置換基を有
してもよい)を形成し、Ｒ3は水素原子を表すか、ｎが１
である場合にのみヒドロキシル基またはメトキシ基を表
す］で表される塩基の形態もしくは酸との付加塩の形態
にある化合物。 - 【請求項２】 Ｒ1とＲ2が一体となってそれらを保持す
る窒素原子と共に４-フェニルピペラジン-１-イル基(こ
こにフェニル基はハロゲン原子およびメトキシ基から選
択される１または２個の置換基を有する)を形成するこ
とを特徴とする請求項１の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ1とＲ2が一体となってそれらを保持す
る窒素原子と共に４-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)
ピペラジン-１-イル基を形成することを特徴とする請求
項１の化合物。 - 【請求項４】 Ｎ-［２-［［４-(アミノカルボニル)ピ
リミジン-２-イル］アミノ］エチル］-２-［［３-［４-
(５-クロロ-２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イ
ル］プロピル］アミノ］ピリミジン-４-カルボキシアミ
ドである請求項１の化合物。 - 【請求項５】 請求項１の化合物を製造する方法であっ
て、一般式(ＩＩ): 【化２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１における定義と
同意義である］で表されるアミドを、酸の存在下０〜１
００℃の温度でＣ1〜Ｃ4脂肪族アルコールと反応させる
ことによって一般式(ＩＩＩ)： 【化３】 ［式中、Ｒ'はＣ1〜Ｃ4アルキル基を表す］で表される
エステルに変換し、得られたエステルを、一般式(Ｉ
Ｖ)： 【化４】 ［式中、Ｒ4は水素原子またはアミン保護基のいずれか
を表す］と反応させることによって、溶媒としての脂肪
族アルコール中０〜６０℃の温度で一般式(Ｖ) 【化５】 で表されるアミドに変換し、次いで必要であれば一般式
(Ｖ)で表されるアミンを公知の方法で脱保護し、最後に
一般式(Ｖ)のアミン(ここにＲ4は水素原子を表す)を非
プロトン性溶媒中塩基の存在下で２０〜４０℃の温度で
２-クロロピリミジン-４-カルボキシアミドと反応させ
ることを特徴とする方法。 - 【請求項６】 請求項１から４までのいずれかの化合物
を活性成分とする医薬組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9208199 | 1992-07-03 | ||
| FR9208199A FR2693195B1 (fr) | 1992-07-03 | 1992-07-03 | Dérivés de 2-amino-N-[[[(4-aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]alkyl] pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR9215037 | 1992-12-14 | ||
| FR9215037A FR2699171B1 (fr) | 1992-12-14 | 1992-12-14 | Dérivés de 2-amino-N[[[4-aminocarbonyl) pyrimidin-2-yl]amino]alkyl]pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06100545A true JPH06100545A (ja) | 1994-04-12 |
| JP3285421B2 JP3285421B2 (ja) | 2002-05-27 |
Family
ID=26229565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16454493A Expired - Fee Related JP3285421B2 (ja) | 1992-07-03 | 1993-07-02 | ２−アミノ−ｎ−［［［４−（アミノカルボニル）ピリミジン−２−イル］アミノ］アルキル］ピリミジン−４−カルボキシアミド誘導体、その製造および医薬への応用 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP3285421B2 (ja) |
| KR (1) | KR940005619A (ja) |
| CN (1) | CN1100416A (ja) |
| AT (1) | ATE123025T1 (ja) |
| AU (1) | AU660815B2 (ja) |
| CA (1) | CA2099556A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ282079B6 (ja) |
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| ES (1) | ES2073951T3 (ja) |
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| HU (2) | HUT65533A (ja) |
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| NO (1) | NO932418L (ja) |
| NZ (1) | NZ248051A (ja) |
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| RU (1) | RU2111963C1 (ja) |
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| FR2744722B1 (fr) * | 1996-02-14 | 1998-03-13 | Synthelabo | Devires de 2-((3-(piperazin-1-yl)propyl)amino)pyrimidine-4- carboxamide et leur application en therapeutique |
| CA2327543A1 (en) * | 1998-05-06 | 1999-11-11 | Duke University | Method of treating bladder and lower urinary tract syndromes |
| KR20070043806A (ko) * | 2004-07-29 | 2007-04-25 | 사노피-아벤티스 | ｐＨ에 매우 의존적인 용해도를 가지는 활성 성분의 제어방출을 위한 약제학적 다층 정제 |
| US9113629B2 (en) * | 2013-03-15 | 2015-08-25 | Dow Agrosciences Llc | 4-amino-6-(4-substituted-phenyl)-picolinates and 6-amino-2-(4-substituted-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylates and their use as herbicides |
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| JP2814600B2 (ja) * | 1989-08-31 | 1998-10-22 | 正幸 石川 | 排尿障害治療剤 |
| JPH078795B2 (ja) * | 1989-09-06 | 1995-02-01 | 日立化成工業株式会社 | 排尿障害治療剤 |
| FR2656609B1 (fr) * | 1989-12-28 | 1992-03-27 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2667317B1 (fr) * | 1990-10-02 | 1992-12-04 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2675799B1 (fr) * | 1991-04-24 | 1993-12-24 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
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| FR2678272B1 (fr) * | 1991-06-27 | 1994-01-14 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
-
1993
- 1993-06-22 AT AT93401594T patent/ATE123025T1/de active
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