SK69993A3 - 2-amino-n-[[[4-(aminocarbonyl)pyrimidine-2- -yl]amino]alkyl]pyrimidine-4-carboxamide derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical compositions - Google Patents

2-amino-n-[[[4-(aminocarbonyl)pyrimidine-2- -yl]amino]alkyl]pyrimidine-4-carboxamide derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
SK69993A3
SK69993A3 SK699-93A SK69993A SK69993A3 SK 69993 A3 SK69993 A3 SK 69993A3 SK 69993 A SK69993 A SK 69993A SK 69993 A3 SK69993 A3 SK 69993A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
amino
pyrimidine
mixture
pyrimidin
Prior art date
Application number
SK699-93A
Other languages
English (en)
Inventor
Pascal George
Benoit Marabout
Jacques Froissant
Jean-Pierre Merly
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9208199A external-priority patent/FR2693195B1/fr
Priority claimed from FR9215037A external-priority patent/FR2699171B1/fr
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of SK69993A3 publication Critical patent/SK69993A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov 2-amíno-N-///4-(amínokarbony 1)pyr im i d íη-2-y1/am ino/a 1 ky1 /pyr im i d íη-4-karboxamidu, spôsobu ich prípravy a použitia v terapii.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
v ktorom n znamená číslo O alebo 1, m znamená číslo O alebo 1,
Ri znamená metylovú skupinu a v takom prípade
R2 znamená fenoxya1kylovú skupinu, ktorej alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a ktorej fenoxy-skupi na prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty zvolené z množiny zahrňujúcej atómy halogénov a metoxylové skupiny, alebo
Ri a R= tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané,
4-fenoxypiperidín-1-ylovú skupinu, ktorej fenoxy-skupina ο
prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty zvolené z množiny zahrňujúcej atómy halogénov a metoxylové skupiny, fenoxymetylpiperidín-1-ylovú skupinu, ktorej fenoxyskupina prípadne nesie 1 alebo 2 alkylové skupiny, z ktorých každá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo 4fenylpiperazín-1-ylovú skupinu, ktorej fenylová skupina pripadne nesie 1 alebo 2 substituenty zvolené z množiny zahrňujúcej atómy halogénov a metoxylové skupiny, a
Ra znamená atóm vodíka, a to len v prípade, keď n znamená číslo 1, hydroxy-skupinu alebo metoxylovú skupinu.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť vo forme zásady alebo adičných solí s kyselinami. Okrem toho, ak molekula obsahuje asymetrický uhlík, môže byť zlúčenina podľa vynálezu v o p t i c k y čistej forme alebo vo forme zmesi optických izomérov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa podľa vynálezu pripravia spôsobom, ktorý je zobrazený v nasledujúcej reakčnej schéme .
Amid všeobecného vzorca II, v ktorom Ri, Ro a Rs majú vyššie uvedený uvedený význam, sa prevedie na ester všeobecného vzorca III, v ktorom R' znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, reakciou s alifatickým alkoholom s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad s metanolom, v prítomnosti kyseliny, napríklad plynného chlorovodíka, pri teplote 0 až 100 °C.
Potom sa takto získaný ester prevedie reakciou s amínom všeobecného vzorca IV, v ktorom RΛ znamená buď atóm vodíka, alebo ochrannú am í novú skupinu, napríklad terc.butyloxykarbonylovú skupinu, na amid všeobecného vzorca V v rozpúšťadle tvorenom alifatickým alkoholom, napríklad metanolom, pri teplote 0 až 60 °C.
Potom sa amín všeobecného vzorca V v prípade potreby zbaví ochrannej skupiny známou metódou, napríklad pôsobením kyseliny tri f 1uóroctovej v d i ch 1órmetáne v prípade, ak Ra znamená terc.buty1oxykarbony1ovú skupinu.
Nakoniec sa amín všeobecného vzorca V, v ktorom R* znamená atóm vodíka, uvedie do reakcie s 2-chlórpyrimidín-4-karboxamidom všeobecného vzorca VI v aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad N,N,-dimety1 formám i d, v prítomnosti zásady, ako je napríklad uhličitan draselný, pri teplote 20 až 40 °C, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca I.
Deriváty 2-aminopyrimidín-4-karboxamidu všeobecného vzorca II sa môžu získať metódami, ktoré sú analogické s metódami popísanými v patentových prihláškach FR-2675799, FR—2678271 a EP-0480794.
Mono-chránené diamíny všeobecného vzorca IV sa môžu pripraviť metódami, ktoré sú analogické s metódami popísanými v Synthesis (1984) 1032-1033 a Synthesis (1990) 366-368.
V nasledujúcej časti popisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, ktoré však majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov. Chemické štruktúry získaných zlúčenín boli potvrdené elementárnou mikroanalýzou a infračervenou a nukleárnou magneticko-rezonančnou spektroskopiou. Čísla zlúčenín, ktoré sú v jednotlivých prípadoch uvedené v zátvorkách, zodpovedajú číslam, pod ktorými sú tieto zlúčeniny uvádzané v následne zaradenej tabuľke.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (zlúčenina 4)
N-/2-//4-(Amínokarbonyl)pyrimidín-2-yl/amíno/etyl/-2-//3-/4-(5chlór-2-metoxyfenyl)piperazín-1-yl/propyl/am í no/pyrimidín-4karboxamidhydrochlorid
Stupeň 1.1
Metyl-2-//3-/4-/5-Chlór-2-metoxyfenyl)piperazín-1-yl/propyl/a5 mino/pyrimidín-4-karboxylát
Do banky s obsahom 0,5 1 sa zavedie 7,8 g (19,2 mmol) 2//3-/4-(5-chlór-2-metoxyfenyl)piperazín-1-yl/propyl/amino/pyrimidín-4-karboxamidu v 300 ml metanolu, potom sa do banky zavádza v priebehu niekoľkých minút prúd plynného chlorovodíka a zmes sa potom zahrieva jednu hodinu a 45 minút pod spätným chladičom na teplotu varu metanolu. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a k zvyšku sa pridá 200 ml dichlórmetánu a zmes sa vychladí na teplotu 0 °C. Zmes sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom hydrogénuh1iči tanú sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, prefiltruje a odparením pri zníženom tlaku sa zbaví rozpúšťadla. Zvyšok sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagelu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere meniacom sa od 100:0 do 90:10, potom sa rekryšta 1 izuje z cyklohexánu, čím sa získa požadovaný ester.
. Výťažok: 5,84 g (13,9 mmol), teplota topenia: 118,5-119 °C.
Stupeň 1.2
1,1-Dimetyletyl-/2-///2-//3-/4-(5-chlór~2-metoxyfenyl)piperazín-1-yl/propyl/amino/pyrimidín-4-yl/karbonyl/amíno/etyl/karbamát
Do banky s obsahom 500 ml sa zavedie 5,07 g (31,65 mmol) 1 , 1-d i met y 1ety 1(2-aminoety1)karbamátu, 10 g (23,8 mmol) metyl2-//3-/4-(5-chlór-2-metoxyfenyl)piperazín-1-yl/propyl/-amino/pyrimidín-4-karboxylátu v 50 ml 2-propanolu, potom sa táto zmes zahrieva 14 hodín pod spätným chladičom na teplotu varu.
Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa chrómatograficky prečistí na stĺpci silikagelu sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a pomere meniacom sa od 100:0 do 90:10.
pri použití elučnej metanolu v objemovom Z príslušnej frakcie eluátu sa vo forme oleja získa požadovaná zlúčenina, ktorá sa ako taká použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
Výťažok: 10,77 g (19,65 mmol).
Stupeň 1.3
N-(2-Amínoetyl)-2-//3-/4-(5-chlór-2-metoxyfenyl)piperazín-1yl/-propyl/amíno/pyrimidín-4-karboxamid
Do banky s obsahom 0,5 1 sa zavedie 10,77 g (19,65 mmol)
1,1-dimetyletyl-/2-///2-//3-/4-(5-chlór-2-metoxyfenyl)piperazín-1-yl/propyl/amíno/pyrimidín-4-yl/karbonyl/amíno/etyl/karbamátu v 50 ml vody, potom sa po kvapkách pridá 25 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa vychladí v kúpeli ľadu, soli a vody na teplotu 0 °C, potom sa k nej po častiach pridáva 30 % hydroxid sodný, pokiaľ sa dosiahne alkalická oblasť pH. Zmes sa potom extrahuje d i ch 1órmetánom , organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, prefiltruje a zbaví sa rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
Výťažok: 8,8 g (19,65 mmolu).
Stupeň 1.4
N-/2-//4-(Amínokarbonyl)pyrimidín-2-yl/amíno/etyl/-2-//3-/4-(5c h 1 ó r - 2 -me t o x y f e n y 1 ) p i pe r a z i n - 1 -y 1 /p r o py 1 /am í n o /py r i m í d í n - 4- k a r boxamidhydrochlorid
Do banky s obsahom 0,5 1 sa pod atmosférou argónu zavedie
8,8 g (19,65 mmo1 u)N-(2-amínoety1)-2-//3-/4-(5-ch1ór-2-metoxyfenyl)píperazín-1-yl/propyl/amíno/pyrimidín-4-karboxamidu, 3,1 g (19,7 mmol) 2-chlórpyrimidín-4-karboxamidu, 4,0 g (29 mmol) uhličitanu draselného v 250 ml acetón itri 1 u, potom sa táto zmes zahrieva 18 hodín pod spätným chladičom na teplotu varu. Reakčná zmes sa potom vychladí na teplotu okolia a nerozpustený podiel sa oddelí filtráciou a premyje vodou. Získaný pro dukt sa rozpustí v zmesí dichlôrmetánu a metanolu, potom sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagelu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlôrmetánu a metanolu v objemovom pomere meniacom sa od 100:0 do 85:15. Po rekryšta1 izácii sa zo zmesi acetonitrilu a dichlôrmetánu izoluje 7,03 g (12, 35 mmol) požadovanej zlúčeniny v stave zásady.
Teplota topenia: 196-199 °C.
Za účelom prípravy hydroch1 or idu sa rozpustí 3,03 g (5,32 mmol) uvedenej zásady v zmesi 50 ml dichlôrmetánu a 50 ml metanolu, potom sa k získanému roztoku pridá 53,2 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej v 2-propanole. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa rekryšta1 izuje zo zmesi metanolu a etylacetátu, pričom sa získa požadovaný hydrochlorid. Výťažok: 2,63 g, teplota topenia: 197,5-200,5 °C.
Príklad 2 (z 1účen i na 11)
N-/2-//4-(Amínokarbonyl)pyrimidín-2-yl/amíno/etyl/-2-//-2-/4(2,5-dimetoxyfenyl)piperazín-1-yl/etyl/amíno/pyrimidín-4-karboxam i d
Stupeň 2.1
Metyl-2-//2-/4-(2,5-dimetoxyfenyl)piperazín-l-yl/etyl/amíno/pyrimidín-4-karboxy‘lát
Do banky s obsahom 1 liter sa zavedie 8,76 g (22,66 mmol) 2-//2-/4-(2,5-dimetoxyfenyl)piperazín-1-yl/etyl/amíno/pyrimidíη-4-karboxami d v 650 ml metanolu, potom sa do banky zavedie v priebehu niekoľkých minút prúd plynného chlorovodíka a obsah banky sa potom zahrieva 5 hodín pod spätným chladičom na teplotu varu. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a k zvyšku sa pridá 300 ml dichlôrmetánu, potom sa zmes zalkalizuje nasýteným vodným roztokom hydrogénuh1 i č i tanú sodného. Organic ká fáza sa vysuší nad síranom sodným a prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Po chromatograf ickom prečistení na stĺpci sílikagelu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere pohybujúcom sa od 100:0 do 90:10 a po rekr y šta 1 i záci i z cyklohexánu sa izoluje požadovaný es ter.
Výťažok: 6,93 g (17,26 mmol), teplota topenia: 85,5-87 °C.
Stupeň 2.2
N-(2-Amínoetyl)-2-//2-/4-(2,5-dimetoxyfenyl)piperazín-1-yl/etyl/amíno/pyrimidín-4-karboxamid
Do banky s obsahom 0,25 1 sa zavedie 1,5 g (3,74 mmol) mety 1-2-//2-/4-(2,5-d imetoxyfeny1)p i peraz í n-1-y 1/ety1/am i no/pyrimidin-4-karboxylátu v 20 ml dichlórmetánu a 150 ml metanolu a potom ešte 3 ml ety1éndiamínu (2,7 g, 44,9 mmol). Táto zmes sa potom mieša 4 hodiny pri teplote okolia, potom sa odparením pri zníženom tlaku zbaví rozpúšťadiel. Surový zvyšok sa rozpustí v 150 ml dichlórmetánu a organická fáza sa päťkrát premyje vodou, vysuší nad síranom sodným, prefiltruje a odparením pri zníženom tlaku sa zbaví rozpúšťadla, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
Výťažok: 1,6 g (3,74 mmol).
Stupeň 2.3
N-/2-//4-(Aminokarbonyl)pyrimidín-2-yl/amíno/ety.l/-2-//2-/4(2,5-dimetoxyfeny1)piperazín-1-yl-/etyl/amíno/pyrimidín-4-karboxam i d
Do banky s obsahom 0,5 1 sa zavedie 1,6 g (3,74 mmol) N(2-aminoetyl)-2-//2-/4-(2,5-dimetoxyfenyl)piperazín-1-yl/etyl/amino/pyrim idiη-4-karboxamidu, 0,59 g (3,74 mmol) 2-chlórpyrimidín-4-karboxamidu a 0,8 g (5,8 mmol) uhličitanu draselného v 200 ml acetón i t r i 1 u , potom sa táto zmes zahrieva 16 hodín pod spätným chladičom na teplotu varu. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a k surovému zvyšku sa pridá 200 ml vody a 500 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a odparením pri zníženom tlaku sa zbaví rozpúšťadla. Zvyšok sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagelu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere meniacom sa od 100:0 do 90:10, potom sa rekr yš ta 1 i z u je zo zmesi acetonitrilu a dichlórmetánu, čím sa získa požadovaná zlúčenina.
Výťažok: 1,1 g (2 mmol), teplota topenia: 158-160 °C.
Príklad 3 (zlúčenina 12)
N-/2-//4-(Amínokarbonyl)pyrimidín-2-yl/amino/etyl/-2-//3-//2(2-metoxyfenoxy)etyl/metylamíno/propyl/amíno/pyrimidín-4-karboxam i d
Stupeň 3 . 1
Mety 1 - 2-//3-//2-(2-metoxyfenoxy)etyl/mety lamí no/propyl/am í no/pyrimidín-4-karboxylát
Do banky s obsahom 0,5 1 sa zavedie 12,7 g (35,3 mmol) 2//3 - //2 - ( 2-metoxy f enoxy ) ety 1 /mety 1 am í no/p r opy 1 /'am í no/pyr i m i d í n-
4-karboxamidu a 300 ml metanolu, potom sa do banky zavádza niekoľko minút prúd plynného chlorovodíka a zmes sa potom zahrieva 4 hodiny pod spätným chladičom na teplotu varu. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a k zvyšku sa pridá 100 ml dichlórmetánu, potom sa zmes vychladí na teplotu 0 °C. Zmes sa potom zalkalizuje nasýteným roztokom hydrogénuh1 i č i tanú sodného a dekantuje a organická fáza sa vysuší nad síranom sodným a prefiltruje a filtrát sa zbaví rozpúšťadla odparením pri zníženom tlaku. Po chromatografickom prečistení na stĺpci silikagelu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou d i c h 1 ó r metánu a metanolu v objemovom pomere meniacom sa od 96:4 do 63:12 sa izoluje požadovaná zlúčenina vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
Stupeň 3.2
N-(2-Amínoetyl)-2-//3-//2-(2-metoxyfenoxy)etyl/metylamíno/propy1(am í no/pyr i m i d íη-4-karboxami d
Do trojhrdlovej banky s obsahom 0,25 1 sa zavedie metyl-2-//3-//2-(2-metoxyfenoxy)etylmetylamíno/propyl/am í no/pyri m i d íη-4-karboxy 1átu a 4,8 g (80 mmol) ety 1 éndiamínu v 100 ml zmesi metanolu a d i ch 1 órmetánu- v objemovom pomere 1:1. Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote okolia, potom sa odparením pri zníženom tlaku zbaví rozpúšťadla. Surový zvyšok sa vyjme 100 ml dichlórmetánu, organická fáza sa premyje vodou (2 x 100 ml), vysuší nad síranom sodným, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
Výťažok: 3,05 g.
Stupeň 3.3
N-/2-//4-(Amínokarbonyl)pyrimidín-2-yl/amíno/etyl/-2-//3-//2(2-metoxyfenoxy)etyl/metylamíno/propyl/amíno/pyrimidín-4-karboxam i d
Do trojhrdlovej banky s obsahom 0,25 1 sa zavedie 3,0 g (7,45mmol) N-(2-amí noetyl)-2-//3-//2-(2-metoxyfenoxy)etyl/mety 1 am í no/p ropy 1/am í no /p y r i mi d í n-4-k a rbo x am i d u mmol) 2-ch1órpyrim idíη-4-karboxamidu, ličitanu draselného ty 1 formamidu, potom otu 60 °C. Reakčná
1,55 g a 0,1 g jodidu sodného v sa reakčná zmes zahrieva
1,23 g (7,8 (11,2 mmo1) uh40 ml N,N-dime15 hodín na t e p zmes sa potom vychladí na teplotu okolia, naleje sa do 100 ml vody a extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Organická fáza sa premyje vodou, vysuší nad síranom sod1 1 ným, prefiltruje a žbaví rozpúšťadiel pri zníženom tlaku. Po rekryštalizácii z etyiacetátu sa získa požadovaná zlúčenina. Výťažok : 1,95 g, teplota topenia: 131-133 °C.
Príklad 4 (zlúčenina 13)
N-/2 -//4-(Amínokarbonyl)pyrímidín-2-yľ/am í no/e ty 1/-2 -//3-/4-//-
5-metyl-2-(1-metyletyl) fenoxy/mety 1/piperidín-1-yl/propyl/am í no/pyr i m i d íη-4-karboxami d
Stupeň 4.1
Mety 1-2-//3-/4-//5-met y 1-2-(1-metyletyl)fenoxy/metyl/piperidín-
1- y 1/propy1/am í no/pyrimidín-4-karboxylát
Do banky s obsahom 1 liter sa zavedie 6,3 g (14,8 mmol)
2- //3-/4-//5-mety 1-2-(1-metyletyl)fenoxy/metyl/piperidín-1-yl/propy1/am í no/pyr i m i d íη-4-karboxamidu a 250 ml metanolu, potom sa do banky zavádza niekoľko minút prúd plynného chlorovodíka a zmes sa potom zahrieva jednu hodinu a 30 minút pod spätným chladičom na teplotu varu. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku, ku zvyšku sa pridá 150 ml dichlórmetánu a zmes sa vychladí na teplotu O ° C. Reakčná zmes sa potom zalkalizuje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, dekantuje a organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Po chromatografickom prečistení na stĺpci silikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere meniacom sa od 100:0 do 90:10 sa izoluje požadovaná zlúčenina vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcom reakčnom stup- n i .
Stupeň 4.2 , 1 - D i mety 1 -/2-///2-//3-/4-//5-met y 1-2-(1-metyletyl)fenoxy/mety1/p i per i d í n-1-y 1 /propy 1/amí no/pyr im i d í η-4-y1/kar bony 1/-am i
2 no/ety1/karbamát
Do banky s obsahom 0,1 1 sa zavedie 4,3 g (9,76 mmol) mety1-2-//3-/4-//5-mety1-2-(1-mety 1éty1)fenoxy/mety 1/p i per i dí n1-y1/propy1/amíno/pyrimidíη-4-karboxylátu a 1,9 g (11,7 mmol)
1,1-dimetyletyl-(2-amínoetyl)karbamátu v 1 ml zmesi 2-propano1 u a metanolu, potom sa táto zmes zahrieva 10 hodín pod spätným chladičom na teplotu varu. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatograficky prečistí na stĺpci neutrálnej alumíny pri použ i t í e 1 učnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere meniacom sa od 80:20 do 0:100, potom sa z príslušnej frakcie eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
Výťažok: 2,8 g .
Stupeň 4.3
N-(2-Amínoetyl)-2-//3-/4-//5-me.tyl-2-(1-metyletyl)fenoxy/metyl/piperidín-1-yl/propyl/amíno/pyrimidín-4-karboxamid
Do banky s obsahom 0,25 1 sa zavedie 2,8 g (4,92 mmol) 1, 1-dimetyletyl-(2-///2-//3-/4-//5-metyl-2-(1-metyletyl)-fenoxy/metyl/piper i d í n-1-y 1/propyl/am í no/pyr imidí n-4-y1/karbonyl/amí no/ety1/karbamátu v roztoku v 20 ml dichlórmetánu, potom sa pridá 20 ml kyseliny tri f 1uóroctové j a zmes sa zahrieva 5 hodín pod spätným chladičom na teplotu varu. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a k surovému zvyšku sa pridá 70 ml vody a potom 1N hydroxid sodný. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 150 ml) a organická fáza sa premyje vodou (100 ml), vysuší nad síranom sodným a prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa získa 2,31 g požadovanej zlúčeniny vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcom reakčnom stupn i.
Stupeň 4.4
3
N-/2-//4-(Amínokarbonyl)pyrimidín-2-yl/am í no/ety1-2-//3-/4-//-
5-metyl-2-(1-metyletyl)fenoxy/metyl/piperidín-1-yl/propyl/amíno/pyrimidín-4-karboxamid
Do banky s obsahom 0,25 1 sa pod atmosférou argónu zavedie 2,31 g (4,92 mmol) N-(2-amínoety1)-2-//3-/4-//5-mety1-2-(1 -mety 1ety1)fenoxy/mety 1 /p i per i d í n-1-y 1/propy 1/amí no/pyr im i d í n-
4-karboxamidu, 0,82 g (5,2 mmol) 2-chlórpyri m i d íη-4-karboxa- midu, 0,89 g (6,4 mmol) uhličitanu draselného a 75 ml acetonitrilu a táto zmes sa zahrieva 30 hodín pod spätným chladičom na teplotu varu. Rozpúšťadlo sa odparí a k surovému zvyšku sa pridá 100 ml vody a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 100 ml). Organická fáza sa premyje vodou (100 ml), vysuší nad síranom sodným a prefiltruje, potom sa filtrát odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatograficky prečistí na stĺpci si 1 i — kagelu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 100:0 až 90:10 a získaný produkt sa rekryštalizuje z acetonitrilu, pričom sa izoluje požadovaná zlúčenina.
Výťažok: 1,75 g, teplota topenia: 164-167 °C.
Príklad 5 (zlúčenina 1)
()-N~/2-//4-(Amínokarbonyl)pyrimidín-2-yl/amíno/etyl/-2-//3/4-(5-chlór-2-metoxyfenyl)piperazín-1-yl/-2-hydroxypropyl/amíno/pyrimidín-4-karboxamid
Stupeň 5-, 1
Metyl-(*)-2-//3-/4-(5-Chlór-2-metoxyfenyl)piperazí n-1-y 1/-2hydroxypropyl/am í no/pyrimidín-4-karboxylát
Do banky s obsahom 1 1 sa zavedie 4,7 g (11,16 mmol) (*)2-//3-/4-(5-chlór-2-metoxyfenyl)piperazín-1-yl/-2-hydr ox ypropy 1/am i no/py r i m i d í n-4-kar boxam i d u a 450 ml metanolu, potom sa
4 do banky zavedie v priebehu niekoľkých minút prúd plynného chlorovodíka a zmes sa zahrieva dve hodiny pod spätným chladičom na teplotu varu metanolu. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, ku zvyšku sa pridá 300 ml dichlórmetánu a zmes sa vychladí na teplotu 0 °C. Zmes sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom hydrogénuh 1 i č i tanú sodného, dekantuje a znovu extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, prefiltruje a f i 11 r á t sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatograficky prečistí na stĺpci silikagelu pri použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 100:0 až 90:10 a získaný produkt sa rekryštalizuje z cyklohexánu, čím sa získa požadovaný ester. Výťažok: 3,07 g, teplota topenia: 119-122 °C.
Stupeň 5.2 , 1-Dimetyletyl-(-)-/2-///2-//3-/4-(5~chlór-2-rnetoxyfenyl )-p i perazín-1-yl/-2-hydroxypropyl/am í no/pyrimidín-4-yl/karbonyl/amíno/etyl/karbamát
Do banky s obsahom 0,25 1 sa zavedie 2,21 g (5,07 mmol) mety 1-(* )-2-//2-//3-/4-(5-chlór-2-metoxyfenyl)piperazín-1-yl/2-hydroxypropy1/am í no/pyr i m i d íη-4-karboxy 1átu a 2,6 g (16,2 mmol) 1,1-dimety1ety 1-(2-aminoety 1)karbamátu v 25 ml 2-propanolu a zmes sa zahrieva 16 hodín pod spätným chaldičom na teplotu varu. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a surový produkt sa prečistí chromatograf i ou na stĺpc.i silikagelu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 100:0 až 90:10. Z príslušnej frakcie eluátu sa získa požadovaná zlúčenina vo forme pastovitého produktu, ktorý sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni. Výťažok : 2,8 g.
Stupeň 5.3 (*)-N-(2-Aíinoetyl)-2-//3-/4-(5-chlór-2-metoxyfenyl)piperazin1 5
1-yl/-2-hydroxypropyl/ami no/pyrimidín-4-karboxamid
Do banky s obsahom 0,5 1 sa zavedie 2,3 g (4,96 mmol) , 1-dimetyletyl-(*)-/2-///2-//3-/4-(5chlór-2-metoxyfenyl)piperazín-1-yl/-2-hydroxypropyl/amíno/pyrimidín-4-yl/karbonyl/amíno/ety1/karbamátu v roztoku niekoľkých mililitrov metanolu, potom sa po kvapkách pridá 7 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po 15 minútovom miešaní sa reakčná zmes vychladí v kúpeli ľadu, soli a vody na teplotu 0 °C, potom sa v malých dávkach pridáva 1N hydroxid sodný, pokiaľ sa nedosiahne alkalická oblasť pH. Zmes sa potom extrahuje d i ch 1 órmetánom, organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, prefiltruje a rozpúšťadlá sa z filtrátu odparia pri zníženom tlaku, pričom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
Výťažok: 2,3 g.
Stupeň 5.4 ( *)-N-/2-//4-(Ami nokarbony1)pyr im idí η-2-y1/ami no/ety1/-2-//3/4-(5-chlór-2-metoxyfenyl)piperazín-1-yl/-2-hydroxypropyl/am í no/pyrimidín-4-karboxamid
Do banky s obsahom 0,5 1 sa pod atmosférou argónu zavedie 2,32 g (4,96 mmol) (*)-N-(2-aminoetyl)-2-//3-/4~(5-chlór-2-metoxyfenyl)piperazín-1-yl/-2-hydroxypropyl/amino/pyrimidín-4karboxamídu, 0,8 g (5,1 mmol) 2-ch 1 órpyr i m i d íη-4-karboxamidu a táto zmes sa zahrieva 17 hodín pod spätným chladičom na teplotu varu. Reakčná zmes sa potom vychladí na teplotu okolia, nerozpustený podiel sa oddelí filtráciou a chromatograficky prečistí na stĺpci silíkagelu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 100: 0 až 85:15. Po r e k r y š ta 1 i záci i z acetonitrilu sa izoluje požadovaná zlúčenina.
Výťažok 0,6 g, teplota topenia: 178-181 °C.
6
Chemické štruktúry a fyzikálne vlastnosti niekoľkých zlúčenín podľa vynálezu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabulka
c:
\
I
I
i
-NR(R, I
Rj í n ' m Soľ ·· T · t . (°C)
í i í 1 i 153-lál
H i i I o rum’ !
1 1 i 1 j ; 173-177
I 1 1 195,5-198
H : o 0
hci, :-:2o 157-171
K ί i 1 1 < n 1 1 $-1 7 1
í 1
rZCl 197,5-200,5
H ! i 0
i i i i f 175-173
.A 1 0 1 I 1 i ; 1 1 i 1 i - 146-147
H I i : 0 i i í 1 1 0 i i 1 - 139-191
H 1 1 1 1 1 1 1 0 i 1 1 j - 160-132
H L 1 i i i » 1 ľ i 1 1 1 i - 110-112
T a b u ľ k a (pokračovanie)
t ! č.·' n m Soľ ~ ! T . t. ( °C) :
i i I I i 9 i C-’ X i 0 i i i í 131- J i 134 i
i : 1 OCH. 1 ΐ i i i
i i ! 10 K 0 i i 1 ; __ i i I 115,5 117,5 í
i ! i i i
i t t ί í ! h3cc i 1 i !
1 1 1 Í 11 : H 0 i 0 ’ - 153- 150 ;
» i 1 1 i CCH.
' i ; í , OCH. ;<-<··< CH, i j
í 12 ' i i t* η 0 ! 131- 13 3
'1 j i i 1 i í i 13 . iOÍ vr· H x 0 : 1 c 4 - 16 7 í
i
t ; !
! 14 - ! i '···-'< ;· •'-V H T_ 0 ; i - c 1 ~ M í C ,
i j í 15 ; O~\ OH -J 0 ! ί”Ζ· i 173- 1 13 L !
! i I i CC?., 1
> i 1 t c* \ í
: 1 Í ls'i 1 1 | i / \c?.. - OCH, 1 0 i i 1 I _ r? i I 143,5 i 1 1 _ · < ~ i t
V stĺpci Soľ symbol znamená zlúčeninu v stave zásady, fum znamená fumarát, HC1 znamená hydrochlorid a H2O znamená soľ vo forme monohydrátu. (1) = zlúčenina č. 1, obsahuje
0,25 mol kyseliny na 1 mol zásady. (2) - zlúčenina č. 15 a 16 sú iba racemáty.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa podrobili testom vyhodnocujúcim ich antagon i z u júcu účinnosť voči a 1 f a-i-adr energ i ckým receptorom v úrovni spodného močového ústrojenstva.
Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu in vitro sa skúmala na izolovanej močovej trubici králika.
Pri teste sa použijú prstence močovej trubice získanej z močovej trubice dospelého králičieho samčeka metódou, ktorú popísal Ueda a kol. v Eur. J. Pharmacol., (1984), 103, 249254, potom sa po senz i b i 1 i zác i i noradrenalínom stanoví krivka koncentrácia/odozva na fenylefrín, a to tak v neprítomnosti, ako aj v prítomnosti testovanej zlúčeniny. Pre každú testovanú zlúčeninu sa miera alfa-i-adrenergického antagonizmu stanoví výpočtom pAa, čo je záporný logaritmus molárnej koncentrácie antagonistu, v prítomnosti ktorej musí byť koncentrácia agonistu zdvojnásobená, aby sa dosiahol rovnaký účinok ako v jej neprítomnosti. Hodnoty p A 2 zlúčenín podľa vynálezu sa pohybujú približne od 7 do 10.
Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu in vivo sa skúmala stanovením ich účinku na uretálnej hypertónii spôsobenej stimuláciou sympatických vlákien hypogastrického nervu anestetizovaného kocúra.
Dospelí kocúrí sa anestetizujú pentobarb i tá 1om sodným, potom sa pripravia použitím metódy, ktorú popísal J.Theobald v Auton. P h a rm a c . , (1983),3,235-239, tak, aby sa u nich mohla vyvolať uretálna hypertónia stimuláciou sympatických vlákien hypogastrického nervu. Potom sa zaznamenajú kontrakčné odozvy močovej trubice na elektrickú stimuláciu hypogastrického nervu pred a po intravenóznom podaní testovaných zlúčenín v kumulatívnych dávkach 1 až 1000 /ug/ka. Pre každú testovanú zlúčeninu sa miera alfa-i-adrenergického antagonizmu stanoví výpočtom DIso, čo je dávka, ktorá na 50 % inhibuje uretálnu hypertóniu. Hodnoty DIso sa u zlúčenín podľa vynálezu pohybujú približne od 0,01 do 1 mg/kg.
Výsledky týchto testov ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu majú in vitro antagonizujúcu účinnosť voči alfa-i-adrenenergickým receptorom v úrovni spodného močového ústrojenstva.
Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu in vitro sa skúmala na izolovanej močovej trubici králika.
Pri teste sa použijú prstence močovej trubice získané z močovej trubice dospelého králičieho samčeka metódou, ktorú popísal Ueda a kol. v Eur. J. Pharmaco1.,(1984), 103, 249-254, potom sa po senzi b i 1 izáci i noradrena1 ínom stanoví krivka koncentrácia/odozva na fenylefrín, a to tak v neprítomnosti, ako aj v prítomnosti testovanej zlúčeniny. Pre každú testovanú zlúčeninu sa miera alfai-adrenergického antagonizmu stanoví výpočtom pA2, čo je záporný logaritmus molárnej koncentrácie antagonistu, v prítomnosti ktorej musí byť koncentrácia agonistu zdvojnásobená, aby sa dosiahol rovnaký účinok ako v jej neprítomnosti. Hodnoty p A Ξ zlúčenín podľa vynálezu sa pohybujú približne od 7 do 10.
Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu in vivo sa skúmala stanovením ich účinku na uretálnu hypertóniu spôsobenú stimuláciou sympatických vlákien hypogastrického nervu anestetizovaného kocúra.
Dospelí kocúrí sa anestetizujú pentobarb i ta 1om sodným, potom sa pripravia použitím metódy, ktorú popísal J.Theobald v Auton. Pharmac . ,( 1 983 ) , 3,2 35-239, tak, aby u nich bolo možné vyvolať uretálnu hypertóniu stimuláciou sympatických vlákien hypogastrického nervu. Potom sa zaznamenajú kontrakčné odozvy močovej trubice na elektrickú stimuláciu hypogastrického nervu pred a po intravenóznom podaní testovaných zlúčenín v kumulatívnych dávkach 1 až 1000 /ug/kg. Pre každú testovanú zlúčeninu sa miera alfai-adrenergického antagonizmu stanoví výpočtom DIso, čo je dávka, ktorá na 50 % inhibuje uretálnu hypertóniu. Hodnoty DIso zlúčenín podľa vynálezu sa pohybujú približne od 0,01 do 1 mg/k g.
Výsledky týchto testov ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu majú in vitro antagonizujúcu účinnosť v úrovni a 1 fa i-adrenergických receptorov hladkých svalov spodného močového ústrojenstva (močová trubica) stimulovaných a 1 fa i-adrenerg ickým agonistom (feny1efr í n ) . Okrem toho inhibujú zlúčeniny podľa vynálezu in vivo uretálnu hypertóniu indukovanú stimuláciou sympatických nervov.
. Zlúčeniny podľa vynálezu sa teda môžu použiť na symptomatické liečenie chorôb a stavov, pri ktorých sa uplatňuje zvýšená činnosť a 1 fa-adrenerg ického systému v úrovni spodného močového ústrojenstva najmä na liečenie porúch močenia, spôsobených benígnou hypertrofiou prostaty, ako sú dysuria a polakisur i a.
Pre tento účel môžu mať zlúčeniny podľa vynálezu ľubovoľnú formu vhodnú na enterálne alebo parenterálne podanie a môžu sa podávať v kombinácii s farmaceutickými pomocnými látkami. Môžu mať napríklad formu tabliet, pitných alebo injikovateľných roztokov alebo suspenzií a čípkov, ktorých obsah účinnej látky umožňuje dennú dávku 0,1 až 500 mg účinnej látky.

Claims (4)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Zlúčenina, ktorá je prípadne vo forme čistého opticky aktívneho izoméru alebo vo forme zmesi takých izomérov a ktorá má všeobecný vzorec I
I I) v ktorom n znamená číslo 0 alebo 1, m znamená číslo 0 alebo 1,
R i znamená metylovú skupinu a v tomto prípade
R; znamená fenoxya 1 k y 1 ov ú skupinu, ktorej alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a ktorej fenoxy-skupi na prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty zvolené z množiny zahrňujúcej atómy halogénov a metoxy 1 ové s kupiny , alebo
Ri a R= tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú viazané 4fenoxypiperidín-1-ylovú skupinu, ktorej fenoxy-skupina prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty zvolené z množiny zahrňujúcej atómy halogénov a metoxylovej skupiny, fenoxymetylpiperidin-1-ylovú skupinu, ktorej fenoxyskupina prípadne nesie 1 alebo 2 alkylové skupiny, z ktorých každá obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo 4feny1 p i perazí n-1-y 1ovú skupinu, ktorej fenylová skupina prípadne nesie 1 alebo 2 substituenty zvolené z množiny zahrňujúcej atómy halogénov a metoxylové skupiny, a
Rg znamená atóm vodíka alebo, a to iba v prípade, kedy n znamená číslo 1, hydroxy-skupinu alebo metoxylovú skupinu, pričom existuje vo forme zásady alebo adičnej soli s kyselinou.
2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom Ri a R c tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, 4-feny1 p i perazí n-1-y 1 ovú skupinu, v ktorej fenylový zvyšok nesie 1 alebo 2 substituenty zvolené z množiny zahrňujúcej atómy halogénov a metoxylové skupiny.
3. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom Ri a Ra tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, 4-(5-chlór-2-metoxyfenyl)piperazín-1-ylovú skupinu.
4. Zlúčenina podľa nároku 1 tvorená N-/2-//4-(amínokarbonyl)pyrimidín-2-yl/amino/etyl/-2-//3-/4-(5-chlór-2-metoxyfenyl)piperazín-1-yl/propyl/amíno/pyrimidín-4-karboxamidom.
SK699-93A 1992-07-03 1993-07-02 2-amino-n-[[[4-(aminocarbonyl)pyrimidine-2- -yl]amino]alkyl]pyrimidine-4-carboxamide derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical compositions SK69993A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9208199A FR2693195B1 (fr) 1992-07-03 1992-07-03 Dérivés de 2-amino-N-[[[(4-aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]alkyl] pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR9215037A FR2699171B1 (fr) 1992-12-14 1992-12-14 Dérivés de 2-amino-N[[[4-aminocarbonyl) pyrimidin-2-yl]amino]alkyl]pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK69993A3 true SK69993A3 (en) 1994-04-06

Family

ID=26229565

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK699-93A SK69993A3 (en) 1992-07-03 1993-07-02 2-amino-n-[[[4-(aminocarbonyl)pyrimidine-2- -yl]amino]alkyl]pyrimidine-4-carboxamide derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical compositions

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5330985A (sk)
EP (1) EP0577470B1 (sk)
JP (1) JP3285421B2 (sk)
KR (1) KR940005619A (sk)
CN (1) CN1100416A (sk)
AT (1) ATE123025T1 (sk)
AU (1) AU660815B2 (sk)
CA (1) CA2099556A1 (sk)
CZ (1) CZ282079B6 (sk)
DE (1) DE69300162T2 (sk)
DK (1) DK0577470T3 (sk)
ES (1) ES2073951T3 (sk)
FI (1) FI933064A (sk)
HU (2) HUT65533A (sk)
IL (1) IL106213A (sk)
MX (1) MX9303976A (sk)
NO (1) NO932418L (sk)
NZ (1) NZ248051A (sk)
PL (1) PL172583B1 (sk)
RU (1) RU2111963C1 (sk)
SK (1) SK69993A3 (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4425143A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung
FR2744722B1 (fr) * 1996-02-14 1998-03-13 Synthelabo Devires de 2-((3-(piperazin-1-yl)propyl)amino)pyrimidine-4- carboxamide et leur application en therapeutique
WO1999057131A1 (en) * 1998-05-06 1999-11-11 Duke University Method of treating bladder and lower urinary tract syndromes
CN1993112A (zh) * 2004-07-29 2007-07-04 赛诺菲-安万特 用于具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的控释的药物多层片剂
US9113629B2 (en) * 2013-03-15 2015-08-25 Dow Agrosciences Llc 4-amino-6-(4-substituted-phenyl)-picolinates and 6-amino-2-(4-substituted-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylates and their use as herbicides

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2618436B1 (fr) * 1987-07-23 1989-10-27 Synthelabo Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2814600B2 (ja) * 1989-08-31 1998-10-22 正幸 石川 排尿障害治療剤
CA2024428A1 (en) * 1989-09-06 1991-03-07 Masayuki Ishikawa Agent for treating urinary obstruction
FR2656609B1 (fr) * 1989-12-28 1992-03-27 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2667317B1 (fr) * 1990-10-02 1992-12-04 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2675799B1 (fr) * 1991-04-24 1993-12-24 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2678271B1 (fr) * 1991-06-27 1995-01-13 Synthelabo Derives de pyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2678272B1 (fr) * 1991-06-27 1994-01-14 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
MX9303976A (es) 1994-02-28
FI933064A (fi) 1994-01-04
DE69300162T2 (de) 1995-11-02
US5330985A (en) 1994-07-19
CZ282079B6 (cs) 1997-05-14
AU660815B2 (en) 1995-07-06
NZ248051A (en) 1994-10-26
HUT65533A (en) 1994-06-28
NO932418L (no) 1994-01-04
FI933064A0 (fi) 1993-07-02
AU4171293A (en) 1994-01-06
RU2111963C1 (ru) 1998-05-27
KR940005619A (ko) 1994-03-21
ATE123025T1 (de) 1995-06-15
CA2099556A1 (en) 1994-01-04
CZ135193A3 (en) 1994-02-16
IL106213A0 (en) 1993-11-15
EP0577470A1 (fr) 1994-01-05
HU9301937D0 (en) 1993-09-28
HU211462A9 (en) 1995-11-28
JP3285421B2 (ja) 2002-05-27
DK0577470T3 (da) 1995-10-02
EP0577470B1 (fr) 1995-05-24
DE69300162D1 (de) 1995-06-29
IL106213A (en) 1998-02-22
NO932418D0 (no) 1993-07-02
CN1100416A (zh) 1995-03-22
PL172583B1 (pl) 1997-10-31
PL299541A1 (en) 1994-01-10
JPH06100545A (ja) 1994-04-12
ES2073951T3 (es) 1995-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20190010161A1 (en) Crystalline form of btk kinase inhibitor and preparation method thereof
US5210086A (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapy
US5244901A (en) 4-pyrimidinecarboxamide derivatives, their preparation and their application in therapy
CA2072433A1 (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics
SK69993A3 (en) 2-amino-n-[[[4-(aminocarbonyl)pyrimidine-2- -yl]amino]alkyl]pyrimidine-4-carboxamide derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical compositions
HUT65177A (en) Process for producing antitumor activity enhancing pyrimidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them
US5229392A (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparaton and their application in therapy
CN111253370A (zh) N-多取代吡啶-2-氨基嘧啶类衍生物及用途
US5254560A (en) 2-piperidinylpyrimidine-4-carboxamide derivatives, and their use in therapeutics
RU2128176C1 (ru) Производные 2-аминопиразин-5-карбоксамида, способ их получения и содержащие их медицинский препарат и фармацевтическая композиция
AU645429B2 (en) 2-Aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics
JPH06211809A (ja) ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体
FR2699171A1 (fr) Dérivés de 2-amino-N[[[4-aminocarbonyl) pyrimidin-2-yl]amino]alkyl]pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2693195A1 (fr) Dérivés de 2-amino-N-[[[(4-aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]alkyl] pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.