JP2814600B2 - 排尿障害治療剤 - Google Patents
排尿障害治療剤Info
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、２−（４−フエニル−１−ピペラジニルア
ルキル）アミノピリミジン誘導体またはその薬学的に許
容しうる酸付加塩の有効量を含有する排尿障害治療剤に
関する。
ルキル）アミノピリミジン誘導体またはその薬学的に許
容しうる酸付加塩の有効量を含有する排尿障害治療剤に
関する。
排尿障害には排尿困難、頻尿、夜尿症、尿失禁、残尿
感、急性尿閉などがある。これらは、前立腺肥大症、自
律神経失調症、尿路の器質的障害、感染菌による腎炎・
膀胱炎など種種の理由により生じる。
感、急性尿閉などがある。これらは、前立腺肥大症、自
律神経失調症、尿路の器質的障害、感染菌による腎炎・
膀胱炎など種種の理由により生じる。
上記排尿障害のうち交感神経の緊張亢進および前立腺
の肥大により引き起こされる排尿障害と尿路系における
α１受容体を介する平滑筋の収縮とが深く関連している
ことが明らかにされている（例えば山口ら：医薬ジヤー
ナル、Vol.24、No.12、1988、p.2661）。
の肥大により引き起こされる排尿障害と尿路系における
α１受容体を介する平滑筋の収縮とが深く関連している
ことが明らかにされている（例えば山口ら：医薬ジヤー
ナル、Vol.24、No.12、1988、p.2661）。
またヒトの前立腺肥大症では、前立腺の肥大に伴っ
て、前立腺におけるα１受容体の感受性には変化が見ら
れず、その分布密度が著しく増加することから、α１受
容体の分布密度の増加が排尿抵抗を亢進させることが示
唆されている（横山ら：日本泌尿器学会誌、第76巻、32
5〜337頁、1985年）。
て、前立腺におけるα１受容体の感受性には変化が見ら
れず、その分布密度が著しく増加することから、α１受
容体の分布密度の増加が排尿抵抗を亢進させることが示
唆されている（横山ら：日本泌尿器学会誌、第76巻、32
5〜337頁、1985年）。
またα１受容体遮断剤としてすでに降圧剤に用いられ
ているプラゾシンを前立腺肥大症や交感神経系の緊張に
より引き起こされる排尿障害の治療剤として臨床評価を
行ない、その有効性も認められつつある（山口ら：医薬
と薬学、第19巻、411〜429頁、1988年）。
ているプラゾシンを前立腺肥大症や交感神経系の緊張に
より引き起こされる排尿障害の治療剤として臨床評価を
行ない、その有効性も認められつつある（山口ら：医薬
と薬学、第19巻、411〜429頁、1988年）。
更にまた、緩除な抗高圧作用を有するプラゾシン類似
化合物（特公昭61−40229号）が排尿機構で重要な役割
を占める部位においてα１受容体遮断作用を有すること
が見出され、降圧剤のみならず排尿障害治療剤としても
有用であることが提案されている（特開昭64−26517
号）。
化合物（特公昭61−40229号）が排尿機構で重要な役割
を占める部位においてα１受容体遮断作用を有すること
が見出され、降圧剤のみならず排尿障害治療剤としても
有用であることが提案されている（特開昭64−26517
号）。
しかし、これらのα１受容体遮断剤は、排尿機構で重
要な役割を果す尿路系組織中のα１受容体ばかりでな
く、血管に分布するα１受容体をも遮断するので、すな
わち選択性が劣るので、起立性低血圧などの副作用を引
き起こすことが問題となっている。従って血管に分布す
るα１受容体への選択性は低いが、前立腺、内尿動括約
筋、膀胱三角部など下部尿路系に分布するα１受容体へ
の選択性の高いα１受容体遮断剤が見出された場合、こ
れを上記のような副作用を伴なわない排尿障害治療剤と
して利用しうることが期待される。そこでこのような性
質を有するα１受容体遮断剤であって排尿障害治療剤と
して有用な医薬の開発が課題とされているのである。
要な役割を果す尿路系組織中のα１受容体ばかりでな
く、血管に分布するα１受容体をも遮断するので、すな
わち選択性が劣るので、起立性低血圧などの副作用を引
き起こすことが問題となっている。従って血管に分布す
るα１受容体への選択性は低いが、前立腺、内尿動括約
筋、膀胱三角部など下部尿路系に分布するα１受容体へ
の選択性の高いα１受容体遮断剤が見出された場合、こ
れを上記のような副作用を伴なわない排尿障害治療剤と
して利用しうることが期待される。そこでこのような性
質を有するα１受容体遮断剤であって排尿障害治療剤と
して有用な医薬の開発が課題とされているのである。
上記した課題を解決するために本発明者らが鋭意研究
した結果、２−（４−フエニル−１−ピペラジニルアル
キル）アミノピリミジン誘導体が尿路系組織中のα１受
容体に選択的に作用するものであることを見出し、この
化合物が上記した副作用を伴うことなく排尿障害治療剤
として有用であることを明らかにして本発明を完成させ
たのである。
した結果、２−（４−フエニル−１−ピペラジニルアル
キル）アミノピリミジン誘導体が尿路系組織中のα１受
容体に選択的に作用するものであることを見出し、この
化合物が上記した副作用を伴うことなく排尿障害治療剤
として有用であることを明らかにして本発明を完成させ
たのである。
すなわち本発明は、次の一般式（Ｉ） （式中、R1およびR3は同一かまたは異なって、水素、ハ
ロゲン、アミノ基、水酸基、直鎖状または分枝鎖状の低
級アルキル基、直鎖状または分枝鎖状の低級アルコキシ
基、直鎖状または分枝鎖状のヒドロキシ低級アルキル基
を示し、 R2は水素、ハロゲン、カルボキシル基、直鎖状または
分枝鎖状の低級アルキル基、直鎖状または分枝鎖状の低
級アルキルカルボニル基、直鎖状または分枝鎖状の低級
アルキルオキシカルボニル基を示し、 R4およびR5は同一かまたは異なって、水素、ハロゲ
ン、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基、直鎖状ま
たは分枝鎖状の低級アルコキシ基を示し、 ｎは２〜６の整数を示す） で表わされる２−（４−フエニル−１−ピペラジニルア
ルキル）アミノピリミジン誘導体、またはその薬学的に
許容しうる酸付加塩の有効量を含有する排尿障害治療剤
に関するものである。
ロゲン、アミノ基、水酸基、直鎖状または分枝鎖状の低
級アルキル基、直鎖状または分枝鎖状の低級アルコキシ
基、直鎖状または分枝鎖状のヒドロキシ低級アルキル基
を示し、 R2は水素、ハロゲン、カルボキシル基、直鎖状または
分枝鎖状の低級アルキル基、直鎖状または分枝鎖状の低
級アルキルカルボニル基、直鎖状または分枝鎖状の低級
アルキルオキシカルボニル基を示し、 R4およびR5は同一かまたは異なって、水素、ハロゲ
ン、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基、直鎖状ま
たは分枝鎖状の低級アルコキシ基を示し、 ｎは２〜６の整数を示す） で表わされる２−（４−フエニル−１−ピペラジニルア
ルキル）アミノピリミジン誘導体、またはその薬学的に
許容しうる酸付加塩の有効量を含有する排尿障害治療剤
に関するものである。
上記した一般式（Ｉ）の２−（４−フエニル−１−ピ
ペラジニルアルキル）アミノピリミジン誘導体は、本発
明者らによって見出された既知化合物であって、特開昭
62−51672号公報において高血圧症治療剤としての、ま
た末梢性血流障害、虚血性脳障害、脳血栓症に対する血
流改善剤などの脳循環改善剤としての有用性の開示と共
に本発明者らによって提案されたものである。しかしな
がら、この化合物が、尿路系組織中のα１受容体に選択
的に作用し、排尿障害治療剤としての有用性を有するこ
とは新知見である。
ペラジニルアルキル）アミノピリミジン誘導体は、本発
明者らによって見出された既知化合物であって、特開昭
62−51672号公報において高血圧症治療剤としての、ま
た末梢性血流障害、虚血性脳障害、脳血栓症に対する血
流改善剤などの脳循環改善剤としての有用性の開示と共
に本発明者らによって提案されたものである。しかしな
がら、この化合物が、尿路系組織中のα１受容体に選択
的に作用し、排尿障害治療剤としての有用性を有するこ
とは新知見である。
本発明者らは、上記した一般式（Ｉ）の２−（４−フ
エニル−１−ピペラジニルアルキル）アミノピリミジン
誘導体についてその血管に分布するα１受容体の遮断作
用及び下部尿路系に分布するα１受容体の遮断作用を試
験し、両者を比較することによってα１受容体手段作用
の組織選択性を検討した。その結果上記化合物が下部尿
路系に分布するα１受容体を選択的に遮断する作用を有
することを見出したのである。従って上記化合物は排尿
障害治療剤として用いられているプラゾシンなどのα１
受容体遮断剤とは異なり起立性低血圧などの副作用を伴
うことなしに目的の排尿障害の治療剤として用いうるも
のである。
エニル−１−ピペラジニルアルキル）アミノピリミジン
誘導体についてその血管に分布するα１受容体の遮断作
用及び下部尿路系に分布するα１受容体の遮断作用を試
験し、両者を比較することによってα１受容体手段作用
の組織選択性を検討した。その結果上記化合物が下部尿
路系に分布するα１受容体を選択的に遮断する作用を有
することを見出したのである。従って上記化合物は排尿
障害治療剤として用いられているプラゾシンなどのα１
受容体遮断剤とは異なり起立性低血圧などの副作用を伴
うことなしに目的の排尿障害の治療剤として用いうるも
のである。
上記した一般式（Ｉ）の２−（４−フエニル−１−ピ
ペラジニルアルキル）アミノピリミジン誘導体は、特開
昭62−51672号公報の開示に従って次の一般（II） （式中、R1、R2、R3は上記の意味を有し、Ｘはハロゲン
原子を意味する） で示されるピリミジン誘導体と、次の一般式（III） （式中、R4、R5、ｎは上記の意味を有する） で示される４−フエニル−１−ピペラジニルアルキルア
ミン誘導体とを塩基の存在下または存在なしで反応させ
必要によって生成物をその酸付加塩に変換させることに
よって得られる。
ペラジニルアルキル）アミノピリミジン誘導体は、特開
昭62−51672号公報の開示に従って次の一般（II） （式中、R1、R2、R3は上記の意味を有し、Ｘはハロゲン
原子を意味する） で示されるピリミジン誘導体と、次の一般式（III） （式中、R4、R5、ｎは上記の意味を有する） で示される４−フエニル−１−ピペラジニルアルキルア
ミン誘導体とを塩基の存在下または存在なしで反応させ
必要によって生成物をその酸付加塩に変換させることに
よって得られる。
しかしながら、ここに述べた製法はこの一般式（Ｉ）
の化合物の製法の一例であって、他の製法によってもこ
の一般式（Ｉ）の化合物を製造しうることは明らかであ
ろう。
の化合物の製法の一例であって、他の製法によってもこ
の一般式（Ｉ）の化合物を製造しうることは明らかであ
ろう。
この一般式（Ｉ）の化合物における基R1およびR2のハ
ロゲンの具体例としては、塩素、臭素およびよう素が、
直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基の具体例として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、ｉ−ブチル、tert−ブチルなどが挙げられ、
直鎖状または分枝鎖状の低級アルコキシ基の具体例とし
ては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、tert−ブトキシ
などが挙げられ、また直鎖状または分枝鎖状のヒドロキ
シ低級アルキル基の具体例としては、ヒドロキシメチ
ル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどが挙げ
られる。
ロゲンの具体例としては、塩素、臭素およびよう素が、
直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基の具体例として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、ｉ−ブチル、tert−ブチルなどが挙げられ、
直鎖状または分枝鎖状の低級アルコキシ基の具体例とし
ては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、tert−ブトキシ
などが挙げられ、また直鎖状または分枝鎖状のヒドロキ
シ低級アルキル基の具体例としては、ヒドロキシメチ
ル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどが挙げ
られる。
一般式（Ｉ）の化合物における基R2のハロゲン、直鎖
状または分枝鎖状の低級アルキル基の具体例としては、
基R1およびR2について述べたものと同様のものが挙げら
れ、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルカルボニル基
の具体例としては、アセチル、プロピオニル、ｉ−プロ
ピオニル、ブチリル、ｉ−ブチリルなどが挙げられ、直
鎖状または分枝鎖状の低級アルキルオキシカルボニルに
おける直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基の具体例
としては、基R1およびR2について述べたものと同様のも
のが挙げられる。
状または分枝鎖状の低級アルキル基の具体例としては、
基R1およびR2について述べたものと同様のものが挙げら
れ、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルカルボニル基
の具体例としては、アセチル、プロピオニル、ｉ−プロ
ピオニル、ブチリル、ｉ−ブチリルなどが挙げられ、直
鎖状または分枝鎖状の低級アルキルオキシカルボニルに
おける直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基の具体例
としては、基R1およびR2について述べたものと同様のも
のが挙げられる。
また一般式（Ｉ）の化合物における基R4およびR5のハ
ロゲン、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基および
直鎖状または分枝鎖状の低級アルコキシ基の具体例とし
ては、基R1およびR2について述べたものと同様のものが
挙げられる。
ロゲン、直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基および
直鎖状または分枝鎖状の低級アルコキシ基の具体例とし
ては、基R1およびR2について述べたものと同様のものが
挙げられる。
この一般式（Ｉ）の化合物の具体例としては ２−〔２−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝エチル〕アミノ−５−アセチル−4,6−ジ
メチルピリミジン、 ２−〔２−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝エチル〕アミノ−５−エトキシカルボニル
−4,6−ジメチルピリミジン、 ２−〔４−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕アミノ−５−エトキシカルボニル
−4,6−ジメチルピリミジン、 ２−〔３−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕アミノ−4,6−ジメチルピリミ
ジン、 ２−〔２−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝エチル〕アミノ−４−クロルピリミジン、 ２−〔２−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝エチル〕アミノ−ピリミジン、 ２−〔２−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝エチル〕アミノ−５−エトキシカルボニル
−4,6−ジメチルピリミジン、 ２−〔２−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝エチル〕アミノ−４−メトキシピリミジ
ン、 ２−〔４−｛４−（メトキシフエニル）−１−ピペラ
ジニル｝ブチル〕アミノ−４−メトキシピリミジン、 ２−｛２−（４−フエニル−１−ピペラジニル）エチ
ル｝アミノ−５−エトキシカルボニル−4,6−ジメチル
ピリミジン、 ２−〔２−｛４−（２−クロルフエニル）−１−ピペ
ラジニル｝エチル〕アミノ−５−エトキシカルボニル−
4,6−ジメチルピリミジン、 ２−〔２−｛４−（４−クロルフエニル）−１−ピペ
ラジニル｝エチル〕アミノ−５−エトキシカルボニル−
4,6−ジメチルピリミジン、 ２−〔２−｛４−（２−クロルフエニル）−１−ピペ
ラジニル｝エチル〕アミノ−５−エトキシカルボニル−
4,6−ジメチルピリミジン、 ２−〔２−｛４−（３−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝エチル〕アミノ−５−エトキシカルボニル
−4,6−ジメチルピリミジン、 ２−〔２−｛４−（４−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝エチル〕アミノ−５−エトキシカルボニル
−4,6−ジメチルピリミジン、 ２−〔２−｛４−（2,4−ジメトキシフエニル）−１
−ピペラジニル｝エチル〕アミノ−５−エトキシカルボ
ニル−4,6−ジメチルピリミジン、 ２−〔２−｛４−（3,4−メチレンジオキシ）−１−
ピペラジニル｝エチル〕アミノ−５−エトキシカルボニ
ル−4,6−ジメチルピリミジン、 ２−〔３−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕アミノ−５−エトキシカルボニ
ル−4,6−ジメチルピリミジン、 ２−〔４−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕アミノ−５−エトキシカルボニル
−4,6−ジメチルピリミジン、 ２−〔３−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝エチル〕アミノ−4,6−ジメチルピリミジ
ン、 ２−〔２−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝エチル〕アミノ−５−ブロモ−4,6−ジメ
チルピリミジン、 ２−〔２−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝エチル〕アミノ−５−カルボキシ−4,6−
ジメチルピリミジン、 ２−〔２−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝エチル〕アミノ−５−アセチル−4,6−ジ
メチルピリミジン、 ２−〔２−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝エチル〕アミノ−４−アミノピリミジン、 ２−〔２−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝エチル〕アミノ−４−ベンジルオキシピリ
ミジン などが挙げられ、これらの化合物はその薬学的に許容し
うる酸付加塩としても用いることができる。
ペラジニル｝エチル〕アミノ−５−アセチル−4,6−ジ
メチルピリミジン、 ２−〔２−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝エチル〕アミノ−５−エトキシカルボニル
−4,6−ジメチルピリミジン、 ２−〔４−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕アミノ−５−エトキシカルボニル
−4,6−ジメチルピリミジン、 ２−〔３−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕アミノ−4,6−ジメチルピリミ
ジン、 ２−〔２−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝エチル〕アミノ−４−クロルピリミジン、 ２−〔２−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝エチル〕アミノ−ピリミジン、 ２−〔２−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝エチル〕アミノ−５−エトキシカルボニル
−4,6−ジメチルピリミジン、 ２−〔２−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝エチル〕アミノ−４−メトキシピリミジ
ン、 ２−〔４−｛４−（メトキシフエニル）−１−ピペラ
ジニル｝ブチル〕アミノ−４−メトキシピリミジン、 ２−｛２−（４−フエニル−１−ピペラジニル）エチ
ル｝アミノ−５−エトキシカルボニル−4,6−ジメチル
ピリミジン、 ２−〔２−｛４−（２−クロルフエニル）−１−ピペ
ラジニル｝エチル〕アミノ−５−エトキシカルボニル−
4,6−ジメチルピリミジン、 ２−〔２−｛４−（４−クロルフエニル）−１−ピペ
ラジニル｝エチル〕アミノ−５−エトキシカルボニル−
4,6−ジメチルピリミジン、 ２−〔２−｛４−（２−クロルフエニル）−１−ピペ
ラジニル｝エチル〕アミノ−５−エトキシカルボニル−
4,6−ジメチルピリミジン、 ２−〔２−｛４−（３−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝エチル〕アミノ−５−エトキシカルボニル
−4,6−ジメチルピリミジン、 ２−〔２−｛４−（４−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝エチル〕アミノ−５−エトキシカルボニル
−4,6−ジメチルピリミジン、 ２−〔２−｛４−（2,4−ジメトキシフエニル）−１
−ピペラジニル｝エチル〕アミノ−５−エトキシカルボ
ニル−4,6−ジメチルピリミジン、 ２−〔２−｛４−（3,4−メチレンジオキシ）−１−
ピペラジニル｝エチル〕アミノ−５−エトキシカルボニ
ル−4,6−ジメチルピリミジン、 ２−〔３−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝プロピル〕アミノ−５−エトキシカルボニ
ル−4,6−ジメチルピリミジン、 ２−〔４−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝ブチル〕アミノ−５−エトキシカルボニル
−4,6−ジメチルピリミジン、 ２−〔３−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝エチル〕アミノ−4,6−ジメチルピリミジ
ン、 ２−〔２−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝エチル〕アミノ−５−ブロモ−4,6−ジメ
チルピリミジン、 ２−〔２−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝エチル〕アミノ−５−カルボキシ−4,6−
ジメチルピリミジン、 ２−〔２−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝エチル〕アミノ−５−アセチル−4,6−ジ
メチルピリミジン、 ２−〔２−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝エチル〕アミノ−４−アミノピリミジン、 ２−〔２−｛４−（２−メトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル｝エチル〕アミノ−４−ベンジルオキシピリ
ミジン などが挙げられ、これらの化合物はその薬学的に許容し
うる酸付加塩としても用いることができる。
そしてこれらの酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫
酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩などの鉱酸塩、シユウ酸
塩、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩などの有機
酸塩が挙げられる。
酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩などの鉱酸塩、シユウ酸
塩、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩などの有機
酸塩が挙げられる。
本発明の排尿障害治療剤は、例えば錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤などによる経口投与、坐
剤などによる非経口投与、注射剤による静脈注射や皮下
注射のような投与方法、或いは軟膏剤などによる経皮投
与の方法で投与することができる。
剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤などによる経口投与、坐
剤などによる非経口投与、注射剤による静脈注射や皮下
注射のような投与方法、或いは軟膏剤などによる経皮投
与の方法で投与することができる。
錠剤の場合は活性成分の外に補助成分と一緒に圧縮ま
たは成型して作られる。この補助成分としては薬学的に
許容される賦形剤、例えば結合剤（例：トウモロコシで
ん粉）、充填剤（例：ラクトース、微結晶性セルロー
ス）、崩壊剤（例：でん粉グリコール酸ナトリウム）ま
たは湿潤剤（例：ラウリル酸ナトリウム）を用いること
ができる。また錠剤をコーテイングしてもよい。
たは成型して作られる。この補助成分としては薬学的に
許容される賦形剤、例えば結合剤（例：トウモロコシで
ん粉）、充填剤（例：ラクトース、微結晶性セルロー
ス）、崩壊剤（例：でん粉グリコール酸ナトリウム）ま
たは湿潤剤（例：ラウリル酸ナトリウム）を用いること
ができる。また錠剤をコーテイングしてもよい。
シロップ剤、液剤、懸濁剤などの液体製剤の場合、例
えば懸濁化剤（例：メチルセルロース）、乳化剤（例：
レシチン）、保存剤などを用いて慣用の方法により精製
することができる。
えば懸濁化剤（例：メチルセルロース）、乳化剤（例：
レシチン）、保存剤などを用いて慣用の方法により精製
することができる。
注射用に調製する場合、溶液、懸濁液、油性または水
性乳濁液の形態でもよく、懸濁液安定剤または分散剤な
どを含有してもよい。
性乳濁液の形態でもよく、懸濁液安定剤または分散剤な
どを含有してもよい。
薬剤の正確な投与用量は、投与形態、患者の症状、年
令、体重、使用される化合物により異なるが経口投与の
場合、成人で１日当たり0.1mg〜300mgを１〜３回に分け
て投与するのがよい。
令、体重、使用される化合物により異なるが経口投与の
場合、成人で１日当たり0.1mg〜300mgを１〜３回に分け
て投与するのがよい。
以下の実施例において本発明の一般式（Ｉ）で示され
る化合物に含まれる具体例化合物についての下部尿路系
に分布するα１受容体を選択的に遮断する作用と、排尿
促進作用についての試験結果を示し、これら具体例化合
物が下部尿路系のα１受容体の活性亢進が原因で起こる
排尿障害の治療に起立性低血圧などの副作用を伴うこと
なしに有効に利用しうることを説明する。
る化合物に含まれる具体例化合物についての下部尿路系
に分布するα１受容体を選択的に遮断する作用と、排尿
促進作用についての試験結果を示し、これら具体例化合
物が下部尿路系のα１受容体の活性亢進が原因で起こる
排尿障害の治療に起立性低血圧などの副作用を伴うこと
なしに有効に利用しうることを説明する。
以下の実施例において用いた一般式（Ｉ）で示される
化合物の具体例は次の第１表に示すとおりのものであ
る。
化合物の具体例は次の第１表に示すとおりのものであ
る。
また以下の実施例においては具体例化合物の効果を既
知の薬剤であるプラゾシンと比較して示した。
知の薬剤であるプラゾシンと比較して示した。
実施例 １ 膀胱三角部および胸部大動脈の平滑筋における試験薬剤
のα１受容体遮断作用の比較 体重2.2〜2.5kgの雄の白色のウサギにペントバルビタ
ール（アボツト社製のネンブタール ）を35mg/体重1kg
の投与量で静脈内に注射によって投与し、麻酔下に放血
致死させ、直ちに胸部大動脈および膀胱を摘出し、改変
クレブス液内に浸した。脂肪および余分な結合組織を除
いたのち、胸部大動脈からラセン状の切片（３×15mmの
大きさ）を、また膀胱三角部からは縦方向に切断した切
片（３×15mmの大きさを）夫々作製し、標本とした。胸
部大動脈からのラセン状の切片は内皮細胞由来の血管拡
張因子の影響を除くためにそれに付着している内皮細胞
をていねいに除去した。
のα１受容体遮断作用の比較 体重2.2〜2.5kgの雄の白色のウサギにペントバルビタ
ール（アボツト社製のネンブタール ）を35mg/体重1kg
の投与量で静脈内に注射によって投与し、麻酔下に放血
致死させ、直ちに胸部大動脈および膀胱を摘出し、改変
クレブス液内に浸した。脂肪および余分な結合組織を除
いたのち、胸部大動脈からラセン状の切片（３×15mmの
大きさ）を、また膀胱三角部からは縦方向に切断した切
片（３×15mmの大きさを）夫々作製し、標本とした。胸
部大動脈からのラセン状の切片は内皮細胞由来の血管拡
張因子の影響を除くためにそれに付着している内皮細胞
をていねいに除去した。
標本はそれぞれ、改変クレブス液（95vol％の酸素お
よび5vol％の炭酸ガスを含む混合ガスが通気され、37℃
に保温されている）20mlを満たしたorgan bath内に垂直
に懸垂し、その他端は張力測定用トランスデユーサー
（日本光電工業（株）製、TB−611T型）に接続し、張力
の変化をペン書きオシログラフ（日本光電工業（株）
製、Wi−681G型）上に記録した。なおここで用いた改変
クレブス液の組成はNaCl 115.0、KCl 4.7、MgSO4・7H2O
1.2、CaCl2・2H2O 2.5、KH2PO4 1.2、NaHCO3 25.0、ブ
ドウ糖10.0（濃度はいずれもmM）で、更にβ受容体遮断
剤であるプロプラノール（シグマ社製）10-6Mを含むも
のである。負荷張力は胸部大動脈を標本としたときは2g
重、膀胱三角部を標本としたときは1g重になるように調
整し、実験開始前60分以上放置した。その間20分ごとに
organ bath内の改変クレブス液を交換した。
よび5vol％の炭酸ガスを含む混合ガスが通気され、37℃
に保温されている）20mlを満たしたorgan bath内に垂直
に懸垂し、その他端は張力測定用トランスデユーサー
（日本光電工業（株）製、TB−611T型）に接続し、張力
の変化をペン書きオシログラフ（日本光電工業（株）
製、Wi−681G型）上に記録した。なおここで用いた改変
クレブス液の組成はNaCl 115.0、KCl 4.7、MgSO4・7H2O
1.2、CaCl2・2H2O 2.5、KH2PO4 1.2、NaHCO3 25.0、ブ
ドウ糖10.0（濃度はいずれもmM）で、更にβ受容体遮断
剤であるプロプラノール（シグマ社製）10-6Mを含むも
のである。負荷張力は胸部大動脈を標本としたときは2g
重、膀胱三角部を標本としたときは1g重になるように調
整し、実験開始前60分以上放置した。その間20分ごとに
organ bath内の改変クレブス液を交換した。
先ず、ノルアドレナリン（シグマ社製10-6〜10-4M）
を各標本にそれぞれ累積的に添加し、ノルアドレナリン
に対する濃度−反応曲線（これから50％有効濃度ED50を
求める）を作成した。次いで種々の薬剤のα受容体遮断
作用を調べるための一般式（Ｉ）で示される化合物の上
記第１表に示される化合物１〜化合物９の存在下、およ
び比較薬剤としてのプラゾシンの存在下に同様にノルア
ドレナリンを各標本にそれぞれ累積的に添加して、ノル
アドレナリンの濃度−反応曲線を得、その結果をSchild
plotしてpA2値（ノルアドレナリンによる50％収縮を２
倍だけ高濃度側へ平行移動させるのに必要な遮断剤の濃
度の対数の逆数）を求めた。第２表にその結果を示す。
を各標本にそれぞれ累積的に添加し、ノルアドレナリン
に対する濃度−反応曲線（これから50％有効濃度ED50を
求める）を作成した。次いで種々の薬剤のα受容体遮断
作用を調べるための一般式（Ｉ）で示される化合物の上
記第１表に示される化合物１〜化合物９の存在下、およ
び比較薬剤としてのプラゾシンの存在下に同様にノルア
ドレナリンを各標本にそれぞれ累積的に添加して、ノル
アドレナリンの濃度−反応曲線を得、その結果をSchild
plotしてpA2値（ノルアドレナリンによる50％収縮を２
倍だけ高濃度側へ平行移動させるのに必要な遮断剤の濃
度の対数の逆数）を求めた。第２表にその結果を示す。
一般式（Ｉ）で表される化合物はいずれも膀胱三角部
において、より大きなpA2値を示した。すなわちより低
い濃度でノルアドレナリン収縮を抑制した。これに比較
して胸部大動脈においてはpA2値は小さかった。すなわ
ち胸部大動脈では比較的高い濃度でしかノルアドレナリ
ン収縮を抑制しないので、これら薬剤の膀胱三角部への
選択性は胸部大動脈のそれより1.8〜6.8倍高いと言え
る。
において、より大きなpA2値を示した。すなわちより低
い濃度でノルアドレナリン収縮を抑制した。これに比較
して胸部大動脈においてはpA2値は小さかった。すなわ
ち胸部大動脈では比較的高い濃度でしかノルアドレナリ
ン収縮を抑制しないので、これら薬剤の膀胱三角部への
選択性は胸部大動脈のそれより1.8〜6.8倍高いと言え
る。
なお比較薬剤のプラゾシンは膀胱三角部よりも胸部大
動脈を標本としたときに大きなpA2値が得られ、したが
って膀胱三角部に対してよりも胸部大動脈への選択性の
ほうが高いことがわかる。
動脈を標本としたときに大きなpA2値が得られ、したが
って膀胱三角部に対してよりも胸部大動脈への選択性の
ほうが高いことがわかる。
実施例 ２ 排尿時の膀胱内圧に及ぼす試験薬剤の効果 ラツトを用いて排尿時の膀胱内圧の変化に及ぼす試験
薬剤の効果を検討した。
薬剤の効果を検討した。
体重300〜400gの健常な雄のラツトをウレタン麻酔下
に開腹し、膀胱を露出させ、その頂部に小孔を開けてカ
ニユーレを挿入し、それを結紮したのちその他端を二又
に分枝させ、一方は圧トランスデユーサーに接続し、膀
胱内圧の変化をポリグラフで記録した。二又の他方から
は0.05mg/分の流速で生理食塩水を持続的に注入した。
膀胱内圧の変化は、生理食塩水の持続的注入の開始から
１回目の排尿が観察されるまでを記録した。
に開腹し、膀胱を露出させ、その頂部に小孔を開けてカ
ニユーレを挿入し、それを結紮したのちその他端を二又
に分枝させ、一方は圧トランスデユーサーに接続し、膀
胱内圧の変化をポリグラフで記録した。二又の他方から
は0.05mg/分の流速で生理食塩水を持続的に注入した。
膀胱内圧の変化は、生理食塩水の持続的注入の開始から
１回目の排尿が観察されるまでを記録した。
ここで用いた試験薬剤、すなわち第１表に示した本発
明の化合物および比較のためのプラゾシンは5wt％ブド
ウ糖液で希釈したのち、上記の生理食塩水の持続的注入
開始と同時に大腿静脈を介してラツトに投与した。な
お、蓄尿の影響を除くためにあらかじめ輪尿管は結紮
し、その腎臓側で切断した。
明の化合物および比較のためのプラゾシンは5wt％ブド
ウ糖液で希釈したのち、上記の生理食塩水の持続的注入
開始と同時に大腿静脈を介してラツトに投与した。な
お、蓄尿の影響を除くためにあらかじめ輪尿管は結紮
し、その腎臓側で切断した。
第１図は薬剤投与前に対する薬剤投与後の膀胱内圧の
比率とその薬剤の用量依存性を示したものである。この
第１図からも一般式（Ｉ）で表される化合物が排尿促進
効果を有することが明らかである。
比率とその薬剤の用量依存性を示したものである。この
第１図からも一般式（Ｉ）で表される化合物が排尿促進
効果を有することが明らかである。
〔発明の効果〕 上記した一般式（Ｉ）で表される２−（４−フエニル
−１−ピペラジニルアルキル）アミノピリミジン誘導体
またはその薬学的に許容しうる酸付加塩は、血管に分布
するα１受容体よりも下部尿路系に分布するα１受容体
を選択的に遮断する作用を有し、更に排尿促進効果をも
有することから、下部尿路系のα１受容体の活性亢進が
原因で起こる排尿障害の治療に有用で、しかも起立性低
血圧などの副作用も少ないことが期待される。
−１−ピペラジニルアルキル）アミノピリミジン誘導体
またはその薬学的に許容しうる酸付加塩は、血管に分布
するα１受容体よりも下部尿路系に分布するα１受容体
を選択的に遮断する作用を有し、更に排尿促進効果をも
有することから、下部尿路系のα１受容体の活性亢進が
原因で起こる排尿障害の治療に有用で、しかも起立性低
血圧などの副作用も少ないことが期待される。
第１図は試験薬剤の投与の前後における膀胱内圧の比率
と投与量の関係を示すものである。
と投与量の関係を示すものである。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/505 C07D 239/47 C07D 239/48 C07D 239/42 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】次の一般式（Ｉ） （式中、R1およびR3は同一かまたは異なって、水素、ハ
ロゲン、アミノ基、水酸基、直鎖状または分枝鎖状の低
級アルキル基、直鎖状または分枝鎖状の低級アルコキシ
基、直鎖状または分枝鎖状のヒドロキシ低級アルキル基
を示し、 R2は水素、ハロゲン、カルボキシル基、直鎖状または分
枝鎖状の低級アルキル基、直鎖状または分枝鎖状の低級
アルキルカルボニル基、直鎖状または分枝鎖状の低級ア
ルキルオキシカルボニル基を示し、 R4およびR5は同一かまたは異なって、水素、ハロゲン、
直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基、直鎖状または
分枝鎖状の低級アルコキシ基を示し、 ｎは２〜６の整数を示す） で表わされる２−（４−フェニル−１−ピペラジニルア
ルキル）アミノピリミジン誘導体、またはその薬学的に
許容しうる酸付加塩の有効量を含有する排尿障害治療
剤。 - 【請求項２】式 で表わされるアミノピリミジン誘導体またはその薬理学
的に許容しうる酸付加塩の有効量を含有する特許請求の
範囲第１項記載の排尿障害治療剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1223073A JP2814600B2 (ja) | 1989-08-31 | 1989-08-31 | 排尿障害治療剤 |
| US07/480,237 US5075308A (en) | 1989-08-31 | 1990-02-15 | Method for treating urinary obstruction |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1223073A JP2814600B2 (ja) | 1989-08-31 | 1989-08-31 | 排尿障害治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0390027A JPH0390027A (ja) | 1991-04-16 |
| JP2814600B2 true JP2814600B2 (ja) | 1998-10-22 |
Family
ID=16792410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1223073A Expired - Fee Related JP2814600B2 (ja) | 1989-08-31 | 1989-08-31 | 排尿障害治療剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5075308A (ja) |
| JP (1) | JP2814600B2 (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5304555A (en) * | 1987-08-26 | 1994-04-19 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Pyrimidines and pharmaceutically acceptable salts thereof useful in treatment of neurological disorders |
| US5605896A (en) * | 1992-02-25 | 1997-02-25 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities |
| FR2693195B1 (fr) * | 1992-07-03 | 1994-09-23 | Synthelabo | Dérivés de 2-amino-N-[[[(4-aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]alkyl] pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| ATE123025T1 (de) * | 1992-07-03 | 1995-06-15 | Synthelabo | 2-amino-n-(((4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2- yl>amino>alkyl>-pyrimidin-4- carbonsäureamidderivate, ihre herstellung und ihre anwendung in der therapeutica. |
| DE4425143A1 (de) * | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung |
| US5859014A (en) * | 1995-06-09 | 1999-01-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Pyrimidinedione, pyrimidinetrione, triazinedione and tetrahydroquinazolinedione derivatives as α1 -adrenergic receptor antagonists |
| PT748800E (pt) * | 1995-06-09 | 2001-10-30 | Hoffmann La Roche | Derivados de pirimidinadiona pirimidinatriona triazinadiona como antagonistas do receptor alfa-1-adrenergico |
| DE19728996A1 (de) | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
| US7045519B2 (en) | 1998-06-19 | 2006-05-16 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
| US6489344B1 (en) | 1998-06-19 | 2002-12-03 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
| WO2002034268A1 (fr) * | 2000-10-23 | 2002-05-02 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation a liberation prolongee contenant comme principe actif du trihydrochlorure de 5-acetyl-4,6-dimethyl-2-(2-(4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl)ethylamino)pyrimidine |
| JP2001288115A (ja) * | 2001-02-07 | 2001-10-16 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 下部尿路症治療剤 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6140229A (ja) * | 1984-07-19 | 1986-02-26 | イー・アイ・デユポン・デ・ニモアス・アンド・カンパニー | ２，３‐ジクロロブタンから２‐クロロブテンを製造する方法 |
| JPH0696561B2 (ja) * | 1985-08-30 | 1994-11-30 | 正幸 石川 | 新規な２−（４−フエニル−１−ピペラジニルアルキル）アミノピリミジン誘導体及びその酸付加塩 |
| JPS6426517A (en) * | 1987-07-21 | 1989-01-27 | Sankyo Co | Remedy for dysuria |
-
1989
- 1989-08-31 JP JP1223073A patent/JP2814600B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-02-15 US US07/480,237 patent/US5075308A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0390027A (ja) | 1991-04-16 |
| US5075308A (en) | 1991-12-24 |
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Legal Events
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