CZ282079B6

CZ282079B6 - Deriváty 2-amino-N-///4-(aminokarbonyl)pyrimidin-2-yl/amino/alkyl/pyrimidin-4-karboxamidu, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující

Info

Publication number: CZ282079B6
Application number: CZ931351A
Authority: CZ
Inventors: Pascal George; Benoit Marabout; Jacques Froissant; Jean Pierre Merly
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1992-07-03
Filing date: 1993-07-02
Publication date: 1997-05-14
Also published as: NZ248051A; PL172583B1; DE69300162T2; ATE123025T1; FI933064A0; KR940005619A; JP3285421B2; HU9301937D0; CA2099556A1; EP0577470B1; PL299541A1; FI933064A7; FI933064L; SK69993A3; EP0577470A1; AU660815B2; CN1100416A; ES2073951T3; MX9303976A; DE69300162D1

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n a m znamená číslo 0 nebo 1, R.sub.1 .n.znamená methylovou skupinu a v tomto případě R.sub.2 .n.znamená fenoxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo R.sub.1 .n.a R.sub.2 .n.tvoří společně s atomem dusíku, který je nese, 4-fenoxypiperidin-1-ylovou skupinu, fenoxymethylpiperidin-1-ylovou skupinu nebo 4-fenylpiperazin-1-ylovou skupinu a R.sub.3 .n.znamená atom vodíku nebo, když n znamená číslo 1, hyydroxy-skupinu nebo methoxylovou skupinu. Uvedené sloučeniny jsou použitelné v terapii.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů 2-amino-N-///4-(aminokarbonyl)pyrimidin-2-yl/amino/alkyl/pyrimidin4-karboxamidu, způsobu jejich přípravy a jejich použití v terapii.

Dosavadní stav techniky

V poslední době byla soustředěna pozornost na nalezení nových sloučenin, které by byly použitelné pro léčení poruch močení, způsobených benigní atrofií prostaty. Takto byly ve zveřejněných evropských patentových přihláškách 0 480 794, 0 435 749, 0 511 072 a 0 520 883 popsány některé deriváty 2-aminopyrimidin-4-karboxamidu, které jsou použitelné jako účinné látky pro léčení výše uvedených poruch. V současnosti se výzkum zaměřuje na nalezení dalších účinnějších a selektivnějších 2-aminopyrimidin-4-karboxamidových derivátů.

Podstata vynálezu

Výsledkem výše uvedené snahy jsou deriváty pyrimidin-4-karboxamidu podle vynálezu obecného vzorce I

O, ve kterém n znamená číslo 0 nebo 1, m znamená číslo 0 nebo 1,

Ri znamená methylovou skupinu, a v tomto případě

R₂ znamená fenoxyalkylovou skupinu, jejíž alkylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a jejíž fenoxy-skupina případně nese 1 nebo 2 substituenty, zvolené z množiny, zahrnující atomy halogenů a methoxylové skupiny, nebo

R_taR₂ tvoří společně s atomem dusíku, který je nese, 4-fenoxypiperidin-l-ylovou skupinu, jejíž fenoxy-skupina případně nese 1 nebo 2 substituenty, zvolené z množiny, zahrnující atomy halogenů a methoxylové skupiny, fenoxymethylpiperidin-l-ylovou skupinu, jejíž fenoxy-skupina případně nese 1 nebo 2 alkylové skupiny, obsahující každá 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo 4-fenylpiperazin-l-ylovou skupinu, jejíž fenylová skupina případně nese 1 nebo 2 substituenty, zvolené z množiny, zahrnující atomy halogenů a methoxylové skupiny, a

- 1 CZ 282079 B6

R.3 znamená atom vodíku nebo, a to pouze v případě, kdy n znamená číslo 1, hydroxy-skupinu nebo methoxylovou skupinu.

Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat ve stavu bází nebo adičních solí s kyselinami. 5 Kromě toho, když molekula obsahuje asymetrický uhlík, může sloučenina podle vynálezu existovat v opticky čisté formě nebo ve formě směsi optických isomerů.

Sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu připraví způsobem, který je schematicky zobrazen v následujícím reakčním schématu.

-2CZ 282079 B6

Amid obecného vzorce II, ve kterém R|, R? a R₃ mají výše uvedený význam, se převede na ester obecného vzorce III, ve kterém R znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, reakcí s alifatickým alkoholem, obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy, například s methanolem, v přítomnosti kyseliny, například plynného chlorovodíku, při teplotě 0 až 100 °C.

Potom se takto získaný ester převede reakcí s aminem obecného vzorce IV, ve kterém R4 znamená buď atom vodíku nebo ochrannou aminovou skupinu, například terc.butyloxykarbonylovou skupinu, na amid obecného vzorce V v rozpouštědle, tvořeném alifatickým alkoholem, například methanolem, při teplotě 0 až 60 °C.

Potom se amin obecného vzorce V v případě potřeby zbaví ochranné skupiny známou metodou, například působením kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu v případě, kdy R4 znamená terc.butyloxykarbonylovou skupinu.

Nakonec se amin obecného vzorce V, ve kterém R4 znamená atom vodíku, uvede v reakci s 2chlorpyrimidin-4-karboxamidem obecného vzorce VI v aprotickém rozpouštědle, jakým je například Ν,Ν-dimethylformamid, v přítomnosti báze, jakou je například uhličitan draselný, při teplotě 20 až 40 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

Deriváty 2-aminopyrimidin-4-karboxamidu obecného vzorce II mohou být získány metodami, které jsou analogické s metodami, popsanými v patentových přihláškách FR-2675799, FR2678271 a EP-0480794.

Mono-chráněné diaminy obecného vzorce IV mohou být připraveny metodami, které jsou analogické s metodami, popsanými v Synthesis (1984) 1032-1033 a Synthesis (1990) 366-368.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které však mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. Chemické struktury získaných sloučenin byly potvrzeny elementární mikroanalýzou a infračervenou a nukleární magnetickorezonanční spektroskopií. Čísla sloučenin, která jsou u jednotlivých příkladů uvedena v závorkách, odpovídají číslům, pod kterými jsou tyto sloučeniny uváděny v dále zařazené tabulce.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (sloučenina 4)

N-/2-//4-( Aminokarbonyl)pyrimidin-2-yl/amino/ethyl/-2-//3-/4-( 5 chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/propyl/amino/pyrimidin-4-karboxamidhydrochlorid

Stupeň 1.1

Methyl-2-//3-/4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/propyl/amino/pyrimidin-4-karboxylát

Do baňky o obsahu 0,5 1 se zavede 7,8 g (19,2 mmol) 2//3-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazinl-yl/propyl/amino/pyrimidin-4-karboxamidu ve 300 ml methanolu, načež se do baňky zavádí po dobu několika minut proud plynného chlorovodíku a směs se potom zahřívá na teplotu varu methanolu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny a 45 minut. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 200 ml dichlormethanu a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Směs se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze

-3 CZ 282079 B6 se vy suší nad síranem sodným, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky přečistí na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru, měnícím se od 100 : 0 do 90 : 10, načež se rekrystalizuje z cy klohexanu, čímž se získá požadovaný ester.

Výtěžek: 5,84 g (13,9 mmol), teplota tání: 118,5-119 °C.

Stupeň 1.2 l,l-Dimethylethyl-/2-///2-//3-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/propyl/amino/pyrimidin4-yl/karbonyl/amino/ethyl/karbamát

Do baňky o obsahu 500 ml se zavede 5,07 g (31,65 mmol) l,l-dimethylethyl(2-aminoethyl)karbamátu, 10 g (23,8 mmol) methyl 2-//3-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/propyl/amino/pyrimidin-4-karboxylátu v 50 ml 2-propanolu, načež se tato směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky přečistí na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru, měnícím se od 100 : 0 do 90 : 10. Z odpovídající frakce eluátu se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje, která se jako taková použije v následujícím reakčním stupni.

Výtěžek: 10,77 g (19,65 mmol).

Stupeň 1.3

N-(2-Aminoethyl)-2-//3-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/propyl/amino/pyrimidin-4karboxamid

Do baňky o obsahu 0,5 1 se zavede 10,77 g (19,65 mmol) l,l-dimethylethyl-/2-///2-//3-/4-(5chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/propyl/amino/pyrimidin-4-yl/karbonyl/amino/ethyl/karbamátu v 50 ml vody, načež se po kapkách přidá 25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se ochladí v lázni ledu, soli a vody na teplotu 0 °C, načež se k ní po částech přidá 30% louh sodný až k dosažení alkalické oblasti pH. Směs se potom extrahuje dichlormethanem, organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě oleje, který se jako takový použije v následujícím reakčním stupni.

Výtěžek: 8,8 g (19,65 mmol).

Stupeň 1.4

N-/2-//4-(Aminokarbonyl)pyrimidin-2-yl/amino/ethyl/-2-//3-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/propyl/amino/pyrimidin-4-karboxamidhydrochlorid

Do baňky o obsahu 0,5 1 se pod atmosférou argonu zavede 8,8 g (19,65 mmol) N-(2-aminoethyl)2-//3-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/propyl/amino/pyrimidin-4-karboxamidu, 3,1 g (19,7 mmol) 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidu, 4,0 g (29 mmol) uhličitanu draselného ve 250 ml acetonitrilu, načež se tato směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu a nerozpuštěný podíl se oddělí filtrací a promyje vodou. Získaný produkt se rozpustí ve směsi dichlormethanu a methanolu, načež se chromatograficky přečistí na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru, měnícím se od 100 : 0 do 85 : 15. Po rekrystalizací

-4CZ 282079 B6 ze směsi acetonitrilu a dichlormethanu se izoluje 7,03 g (12,35 mmol) požadované sloučeniny ve stavu báze.

Teplota tání: 196-199 °C.

Za účelem přípravy hydrochloridu se rozpustí 3,03 g (5,32 mmol) uvedené báze ve směsi 50 ml dichlormethanu a 50 ml methanolu, načež se k získanému roztoku přidá 53,2 ml 0,lN kyseliny chlorovodíkové ve 2-propanolu. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje ze směsi methanolu a ethylacetátu, přičemž se získá požadovaný hydrochlorid.

Výtěžek: 2,63 g, teplota tání: 197,5-200,5 °C.

Příklad 2 (sloučenina 11)

N-/2-//4-(Aminokarbonyl)pyrimidin-2-yl/amino/ethyl/-2-//2-/4-(2,5-dimethoxyfenyl)piperazin-lyl/ethyl/amino/pyrimidin-4-karboxamid

Stupeň 2.1

Methyl-2-//2 -/4-(2,5-dimethoxyfenyl)piperazin-l-yl/ethyl/amino/pyrimidin-4-karboxylát

Do baňky o obsahu 1 litr se zavede 8,76 g (22,66 mmol) 2-//2-/4-(2,5-dimethoxyfenyl)piperazinl-yl/ethyl/amino/pyrimidin-4-karboxamidu v 650 ml methanolu, načež se do baňky zavede po dobu několika minut proud plynného chlorovodíku a obsah baňky se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 300 ml dichlormethanu, načež se směs zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Po chromatografickém přečištění na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru, pohybujícím se od 100 : 0 do 90 : 10, a po rekrystalizaci z cyklohexanu se izoluje požadovaný ester.

Výtěžek: 6,93 g (17,26 mmol), teplota tání: 85,5-87 °C.

Stupeň 2.2

N-(2-Aminoethyl)-2-//2-/4-(2,5-dimethoxyfenyl)piperazin-l-yl/ethyl/amino/pyrimidin-4karboxamid

Do baňky o obsahu 0,25 1 se zavede 1,5 g (3,74 mmol) methyl-2-//2-/4-(2,5-dimethoxyfenyl)piperazin-l-yl/ethyl/amino/pyrimidin-4-karboxylátu ve 20 ml dichlormethanu a 150 ml methanolu a potom ještě 3 ml ethylendiaminu (2,7 g, 44,9 mmol). Tato směs se potom míchá po dobu 4 hodin při okolní teplotě, načež se zbaví rozpouštědel odpařením za sníženého tlaku. Surový zbytek se rozpustí ve 150 ml dichlormethanu a organická fáze se pětkrát promyje vodou, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.

Výtěžek: 1,6 g (3,74 mmol).

-5 CZ 282079 B6

Stupeň 2.3

N-/2-//4-( Aminokarbonyl)pyrimidin-2-yl/amino/ethyl/-2-//2 -/4-(2,5-dimethoxyfenyl)piperazin-lyl/ethyl/amino/pyrimidin-4-karboxamid

Do baňky o obsahu 0,5 1 se zavede 1,6 g (3,74 mmol) N-(2-aminoethyl)-2-//2-/4-(2,5-dimethoxyfenyl)piperazin-l-yl/ethyl/amino/pyrimidin-4-karboxamidu, 0,59 g (3,74 mmol) 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidu a 0,8 g (5,8 mmol) uhličitanu draselného ve 200 ml acetonitrilu, načež se tato směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a k surovému zbytku se přidá 200 ml vody a 500 ml dichlormethanu. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografícky přečistí na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru, měnícím se od 100 : 0 do 90 : 10, načež se rekrystalizuje ze směsi acetonitrilu a dichlormethanu, čímž se získá požadovaná sloučenina.

Výtěžek: 1,1 g (2 mmol), teplota tání: 158-160 °C.

Příklad 3 (sloučenina 12)

N-/2-//4-( Aminokarbony l)pyrimidin-2 -yl/amino/ethyl/-2 -//3-//2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/methylamino/propyl/amino/pyrimidin-4-karboxamid

Stupeň 3.1

Methyl-2-//3-//2 -(2-methoxyfenoxy)ethyl/methylamino/propyl/amino/pyrimidin-4-karboxylát

Do baňky o obsahu 0,5 1 se zavede 12,7 g (35,3 mmol) 2-//3-//2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/methylamino/propyl/amino/pyrimidin-4-karboxamidu a 300 ml methanolu, načež se do baňky zavádí po dobu několika minut proud plynného chlorovodíku a směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 100 ml dichlormethanu, načež se směs ochladí na teplotu 0 °C. Směs se potom zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dekantuje a organická fáze se vysuší nad síranem sodným a zfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Po chromatografickém přečištění na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru, měnícím se od 96 : 4 do 88 : 12, se izoluje požadovaná sloučenina ve formě oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.

Výtěžek: 8,7 g.

Stupeň 3.2

N-(2-Aminoethyl)-2-//3-//2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/methylamino/propyl/amino/pyrimidin-4karboxamid

Do tříhrdlé baňky o obsahu 0,25 1 se zavedou 3,0 g (8 mmol) methyl-2-//3-//2-(2-methoxyfenoxy)ethylmethylamino/propyl/amino/pyrimidin-4-karboxylátu a 4,8 g (80 mmol) ethylendiaminu ve 100 ml směsi methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 1 : 1. Reakční směs se míchá po dobu 48 hodin při okolní teplotě, načež se zbaví rozpouštědel odpařením za sníženého tlaku. Surový zbytek se vyjme 100 ml dichlormethanu, organická fáze se promyje vodou (2 x

-6CZ 282079 B6

100 ml), vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zbaví rozpouštědla za sníženého tlaku, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje, který se jako takový použije v následujícím reakčním stupni.

Výtěžek: 3,05 g.

Stupeň 3.3

N-/2-//4-( Aminokarbonyl)pyrimidin-2-yl/amino/ethyl/-2-//3-//2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/methylamino/propy 1/am ino/pyrim idin-4-karboxamid

Do tříhrdlé baňky o obsahu 0,25 1 se zavedou 3,0 g (7,45 mmol) N-(2-aminoethyl)-2-//3-//2-(2methoxyfenoxy)ethyl/methylamino/propyl/amino/pyrimidin-4-karboxamidu, 1,23 g (7,8 mmol) 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidu, 1,55 g (11,2 mmol) uhličitanu draselného a 0,1 jodidu sodného ve 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, načež se reakční směs zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 15 hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu, načež se nalije do 100 ml vody a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a zbaví rozpouštědel za sníženého tlaku. Po rekrystalizací z ethylacetátu se získá požadovaná sloučenina.

Výtěžek: 1,95 g, teplota tání: 131-133 °C.

Příklad 4 (sloučenina 13)

N-/2 -//4-( Aminokarbonyl)pyrimidin-2-yl/amino/ethyl/-2-//3-/4-//5-methyl-2-( 1-methylethyl)fenoxy/methyl/piperidin-l-yl/propyl/amino/pyrimidin-4-karboxamid

Stupeň 4.1

Methyl-2-//3-/4-//5-methyl-2-( 1 -methylethyl)fenoxy/methyl/piperidin-1 -yl/propyl/amino/pyrimidin-4-karboxylát

Do baňky o obsahu 1 litru se zavede 6,3 g (14,8 mmol) 2-//3-/4-//5-methyl-2-(l-methylethyl)fenoxy/methyl/piperidin-l-yl/propyl/amino/pyrimidin-4-karboxamidu a 250 ml methanolu, načež se do baňky zavádí po dobu několika minut proud plynného chlorovodíku a směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny a 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 150 ml dichlormethanu a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Reakční směs se potom zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dekantuje a organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Po chromatografickém přečištění na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru, měnícím se od 100 : 0 do 90 : 10, se izoluje požadovaná sloučenina ve formě oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.

Stupeň 4.2

1,1 -Dimethyl-/2-///2-//3-/4-//5-methyl-2-( 1 -methy lethyl)fenoxy/methy l/piperidin-1 -y 1/propy I/amino/pyrimidin-4-yl/karbonyl/amino/ethyl/karbamát

Do baňky o obsahu 0,11 se zavede 4,3 g (9,76 mmol) methyl-2-//3-/4-//5-methyl-2-(l-methylethyl)fenoxy/methyl/piperidin-l-yl/propyl/amino/pyrimidin-4-karboxylátu a 1,9 g (11,7 mmol)

-7 CZ 282079 B6 l,l-dimethylethyl-(2-aminoethyl)karbamátu v 15 ml směsi 2-propanolu a methanolu, načež se tato směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky přečistí na sloupci neutrální aluminy za použití eluční soustavy, tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru, měnícím se od 80 : 20 do 0 : 100, načež se z příslušné frakce eluátu získá požadovaná sloučenina ve formě oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.

Výtěžek: 2,8 g.

Stupeň 4.3

N-(2-Aminoethyl)-2-//3-/4-//5-methyl-2-(l-methylethyl)fenoxy/methyl/piperidin-l-y!/propyl/amino/pyrimidin-4-karboxamid

Do baňky o obsahu 0,25 1 se zavede 2,8 g (4,92 mmol) l,l-dimethylethyl-/2-///2-//3-/4-//5methyl-2-(l-methylethyl)-fenoxy/methyl/piperidin-l-yl/propyl/amino/pyrimidin-4-yl/karbonyl/amino/ethyl/karbamátu v roztoku ve 20 ml dichlormethanu, načež se přidá 20 ml kyseliny trifluoroctové a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a k surovému zbytku se přidá 70 ml vody a potom 1N louh sodný. Směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 150 ml) a organická fáze se promyje vodou (100 ml), vysuší nad síranem sodným a zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 2,31 g požadované sloučeniny ve formě oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.

Stupeň 4.4

N-/2-//4-(Aminokarbonyl)pyrimidin-2-yl/amino/ethyl/-2-//3-/4-//5-methyl-2-(l-methylethyl)fenoxy/methyl/piperidin-l-yl/propyl/amino/pyrimidin-4-karboxamid

Do baňky o obsahu 0,25 1 se pod atmosférou argonu zavede 2,31 g (4,92 mmol) N-(2-aminoethyl)-2-//3-/4-//5-methyl-2-(l-methylethyl)fenoxy/methyl/piperidin-lyl/propyl/amino/pyrimidin4-karboxamidu, 0,82 g (5,2 mmol) 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidu, 0,89 g (6,4 mmol) uhličitanu draselného a 75 ml acetonitrilu a tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 30 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a k surovému zbytku se přidá 100 ml vody a směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 100 ml). Organická fáze se promyje vodou (100 ml), vysuší nad síranem sodným a zfiltruje, načež se filtrát odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 100 : 0 až 90 : 10 a získaný produkt se rekrystalizuje z acetonitrilu, přičemž se izoluje požadovaná sloučenina.

Výtěžek: 1,75 g, teplota tání: 164-167 °C.

Příklad 5 (sloučenina 15) (±)-N-/2-//4-(Aminokarbonyl)pyrimidin-2-yl/amino/ethyl/-2-//3-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/-2-hydroxypropyl/amino/pyrimidin-4-karboxamid

-8CZ 282079 B6

Stupeň 5.1

Methyl-(±)-2-//3-/4-(5-Chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/-2-hydroxypropyl/amino/pyrimidin4-karboxyIát

Do baňky o obsahu 1 1 se zavede 4,7 g (11,16 mmol) (±)-2-//3-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/-2-hydroxypropyl/amino/pyrimidin-4-karboxamidu a 450 ml methanolu, načež se do baňky zavede po dobu několika minut proud plynného chlorovodíku a směs se zahřívá na teplotu varu methanolu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 300 ml dichlormethanu a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Směs se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dekantuje a znovu extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 100 : 0 až 90 : 10 a získaný produkt se rekrystalizuje z cyklohexanu, čímž se získá požadovaný ester.

Výtěžek: 3,07 g, teplota tání: 119-122 °C.

Stupeň 5.2

1,1 -Dimethy lethy l-(±)-/2-///2-//3-/4-(5-chlor-2-methoxy fenyl)piperazin-1 -y l/-2-hydroxypropyl/amino/pyrimidin-4-yl/karbonyl/amino/ethyl/karbamát

Do baňky o obsahu 0,25 1 se zavede 2,21 g (5,07 mmol) methyl-(±)-2-//3-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/-2-hydroxypropyl/amino/pyrimidin-4-karboxylátu a 2,6 g (16,2 mmol) 1,1dimethylethyl-(2-aminoethyl)karbamátu ve 25 ml 2-propanolu a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 100 : 0 až 90 : 10. Zodpovídající frakce eluátu se získá požadovaná sloučenina ve formě pastovitého produktu, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.

Výtěžek: 2,8 g.

Stupeň 5.3 (±)-N-(2-Aminoethyl)-2-//3-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/-2-hydroxypropyl/amino/pyrimidin-4-karboxamid

Do baňky o obsahu 0,5 1 se zavede 2,8 g (4,96 mmol) l,l-dimethylethyl-(±)-/2-///2-//3-/4-(5chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/-2-hydroxypropyl/amino/pyrimidin-4-yl/karbonyl/amino/ethyl/karbamátu v roztoku v několika mililitrech methanolu, načež se po kapkách přidá 7 ml koncentrované ky seliny chlorovodíkové. Po 15 minutovém míchání se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C v lázni ledu, soli a vody, načež se po malých dávkách přidá 1N louh sodný až k dosažení alkalické oblasti pH. Směs se potom extrahuje dichlormethanem, organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje a rozpouštědla z filtrátu se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá požadovaná sloučenina ve formě oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.

Výtěžek: 2,3 g.

-9CZ 282079 B6

Stupeň 5.4 (±)-N-/2 -//4-( Aminokarbonyl)pyrimidin-2-yl/amino/ethyl/-2-//3-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/-2-hydroxypropyl/amino/pyrimidin-4-karboxamid

Do baňky o obsahu 0,5 1 se pod atmosférou argonu zavede 2,32 g (4,96 mmol) (±)-N-(2-aminoethyl)-2-//3-/4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/-2-hydroxypropyl/amino/pyrimidin-4karboxamidu, 0,8 g (5,1 mmol) 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidu a 1 g (7,2 mmol) uhličitanu draselného ve 150 ml acetonitrilu a tato směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 17 hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu, nerozpuštěný podíl se oddělí filtrací a přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy, tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 100 : 0 až 85 : 15. Po rekrystalizaci z acetonitrilu se izoluje požadovaná sloučenina.

Výtěžek: 0,6 g, teplota tání: 178-181 °C.

Chemické struktury a fyzikální vlastnosti několika sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce.

Tabulka

č.	-NR(R₂	r₃	n	m	Sůl	T.t. (°C)
1		H	1	0	fum⁽¹⁾	158-161 173-177
2		H	0	0	HC1, H₂O	195,5-198 167-171
3	och₃	H	1	1	-	119-121

- 10CZ 282079 B6

Tabulka (pokračování)

č.	-NR^Rz	r₃	n	m	Sůl	T.t. (°C)
4	Cl / \ v_v och₃	H	1	0	HC1 fum	197,5-200,5 175-178
5	Ck /<~S\ / \ < ) )----N N---- \ / och₃	H	0	1	-	146-147
6	Cl /<~S\ / \ och₃	H	0	0	-	189-191
7	F /<~S\ / \ och₃	H	1	0	-	180-182
8	h₃co ^{x 7} och₃	H	1	1	-	110-112
9	h₃co och₃	H	1	0	-	181-184

- 11 CZ 282079 B6

Tabulka (pokračování)

- 12CZ 282079 B6

Tabulka (pokračování)

16	Uo	och₃	1	0	_(2)	143,5-145
	\ OCH₃

Ve sloupci Sůl symbol znamená sloučeninu ve stavu báze, fum znamená fumarát, HCl znamená hydrochlorid a H₂O znamená sůl ve formě monohydrátu.⁽¹⁾ = sloučenina č. 1 obsahuje 0,25 mol kyseliny na 1 mol báze.^<2) = sloučeniny č. 15 a 16 jsou pouze racemáty.

Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny testům, vyhodnocujícím jejich antagonizující účinnost vůči alfa_radrenergickým receptorům v úrovni spodního močového ústrojí.

Účinnost sloučenin podle vynálezu in vitro byla studována na izolované králičí močové trubici.

Při testu se použijí prstence močové trubice, získané z močové trubice dospělého králičího samečka metodou, popsanou Uedaem a kol. v Eur. J. Pharmacol., (1984), 103, 249-254, načež se po senzibilizaci noradrenalinem stanoví křivka koncentrace/odezva na fenylefrin, a to jak v nepřítomnosti, tak i v přítomnosti testované sloučeniny. Pro každou testovanou sloučeninu se míra alfai-adrenergického antagonismu stanoví výpočtem pA₂, což je záporný logaritmus molámí koncentrace antagonisty, v přítomnosti které musí být koncentrace agonisty zdvojnásobena, aby se dosáhlo stejného účinku jako v její nepřítomnosti. Hodnoty pÁ₂ sloučenin podle vynálezu se pohybují od asi 7 do asi 10.

Účinnost sloučenin podle vynálezu in vivo byla studována stanovením jejich účinku na uretrální hypertonii, způsobenou stimulací sympatických vláken hypogastrického nervu u anestetizovaného kocoura.

Dospělí kocouři se anestetizují pentobarbitalem sodným, načež se připraví za použití metody, popsané J. Theobald-em v Auton. Pharmac., (1983), 3, 235-239, tak, aby u nich bylo možné vyvolat uretrální hypertonii stimulací sympatických vláken hypogastrického nervu. Potom se zaznamená před a po intravenózním podání testovaných sloučenin v kumulativních dávkách 1 až 1000 pg/kg kontrakční odezvy močové trubice na elektrickou stimulaci hypogastrického nervu. Pro každou testovanou sloučeninu se míra alfai-adrenergického antagonismu stanoví výpočtem DI₅₀, což je dávka, která z 50 % inhibuje uretrální hypertonii. Hodnoty Dl₅o se u sloučenin podle vynálezu pohybují od asi 0,01 do asi 1 mg/kg.

Výsledky těchto testů ukazují, že sloučeniny podle vynálezu mají in vitro antagonizující účinnost v úrovni alfai-adrenergických receptorú hladkých svalů spodního močového ústrojí (močová trubice), stimulovaných alfai-adrenergickým agonistem (fenylefrin). Kromě toho inhibují sloučeniny podle vynálezu in vivo uretrální hypertonii, indukovanou stimulací sympatických nervů.

Sloučeniny podle vynálezu mohou byt tedy použity pro symptomatické léčení nemocí a stavů, při kterých se uplatňuje zvýšená činnost alfa-adrenergického systému v úrovni spodního močového ústrojí, a zejména pro léčení poruch močení, způsobených benigní hypertrofií prostaty, jakými jsou dysurie a polakisurie.

- 13 CZ 282079 B6

K. tomuto účelu mohou mít sloučeniny podle vynálezu libovolnou formu, vhodnou pro enterální nebo parenterální podání, a mohou být podávány v kombinaci s farmaceutickými pomocnými látkami. Mohou mít například formu tablet, dražé, želatinových tobolek, pitných nebo injikovatelných roztoků nebo suspenzí a čípků, jejichž obsah účinné látky umožňuje denní dávku 0,1 až 500 mg účinné látky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát 2-amino-N-///4-(aminokarbonyl)pyrimidin-2-yl/amino/alkyl/pyrimidin-4-karboxamidu, který je případně ve formě čistého opticky aktivního isomeru nebo ve formě směsi takových isomerů a který má obecný vzorec I (I), ve kterém n namená číslo 0 nebo 1, m namená číslo 0 nebo 1,

Ri amená methylovou skupinu, a v tomto případě

R₂ znamená fenoxyalkylovou skupinu, jejíž alkylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a jejíž fenoxy-skupina případně nese 1 nebo 2 substituenty, zvolené z množiny, zahrnující atomy halogenů a methoxylovou skupinu, nebo

R! a R₂ tvoří společně s atomem dusíku, který je nese, 4-fenoxypiperidin-l-ylovou skupinu, jejíž fenoxy-skupina případně nese 1 nebo 2 substituenty, zvolené z množiny, zahrnující atomy halogenů a methoxylovou skupinu, fenoxymethylpiperidin-l-ylovou skupinu, jejíž fenoxyskupina případně nese 1 nebo 2 alkylové skupiny, obsahující každá 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo 4-fenylpiperazin-l-ylovou skupinu, jejíž fenylová skupina případně nese 1 nebo 2 substituenty, zvolené z množiny, zahrnující atomy halogenů a methoxylovou skupinu a

R₃ znamená atom vodíku nebo, a to pouze v případě, kdy n znamená číslo 1, hydroxy-skupinu nebo methoxylovou skupinu, přičemž existuje ve formě báze nebo adiční soli s kyselinou.
2. Derivát pyrimidin-4-karboxamidu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Ri a R₂tvoří společně s atomem dusíku, který je nese, 4-fenylpiperazin-l-ylovou skupinu, ve které fenylový zbytek nese l nebo 2 substituenty, zvolené z množiny, zahrnující atomy halogenů, jakými jsou atom chloru nebo atom fluoru, a methoxylovou skupinu, R₃ znamená atom vodíku, n znamená číslo 0 nebo 1 a m znamená číslo 0 nebo 1.

- 14CZ 282079 B6
3. Derivát pyrimidin-4-karboxamidu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Ri a R₂tvoří společně s atomem dusíku, který je nese, 4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-ylovou skupinu.
4. Derivát pyrimidin-4-karboxamidu podle nároku 1, tvořený N-/2-//4-(aminokarbonyl)pyrimidin-2-yl/amino/ethyl/-2-//3-4-(5-chlor-2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/propyl/amino/pyrimidin4-karboxamidem.
5. Způsob přípravy derivátu pyrimidin-4-karboxamidu podle nároku 1, vyznačený tím, že se amid obecného vzorce II (II), ve kterém R_b R₂, Rj a n mají významy uvedené v nároku 1, převede na ester obecného vzorce III (lil).

ve kterém R’ znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, reakcí s alifatickým alkoholem, obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy, v přítomnosti kyseliny a při teplotě 0 až 100 °C, načež se takto získaný ester převede reakcí s aminem obecného vzorce IV (iv), ve kterém R4 znamená bud’ atom vodíku, nebo ochrannou skupinu aminové funkce, a m má význam, uvedený v nároku 1, na amid obecného vzorce V

Μ, v rozpouštědle, tvořeném alifatickým alkoholem, při teplotě 0 až 60 °C, načež se případně amin obecného vzorce V zbaví ochranné skupiny známým způsobem a nakonec se amin obecného vzorce V, ve kterém R» znamená atom vodíku, uvede v reakci s 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidem v aprotickém rozpouštědle v přítomnosti báze a při teplotě 20 až 40 °C.
6. Způsob přípravy derivátu pyrimidin-4-karboxamidu podle nároku 2, vyznačený tím, že se amid obecného vzorce II (II), ve kterém R_b R₂, R₃ a n mají významy uvedené v nároku 2, převede na ester obecného vzorce III (lil), ve kterém R’ znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, reakcí s alifatickým alkoholem, obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy, v přítomnosti kyseliny a při teplotě 0 až 100 °C, načež se takto získaný ester převede reakcí s aminem obecného vzorce IV (IV), ve kterém R4 znamená buď atom vodíku, nebo ochrannou skupinu aminové funkce, a m má význam, uvedený v nároku 2, na amid obecného vzorce V (V), v rozpouštědle, tvořeném alifatickým alkoholem, při teplotě 0 až 60 °C, načež se případně amin obecného vzorce V zbaví ochranné skupiny známým způsobem a nakonec se amin obecného vzorce V, ve kterém R4 znamená atom vodíku, uvede v reakci s 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidem v aprotickém rozpouštědle v přítomnosti báze a při teplotě 20 až 40 °C.
7. Derivát pyrimidin-4-karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití jako léčivo.
8. Derivát pyrimidin-4-karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 2 pro použití jako léčivo.
9. Farmaceutická kompozice pro léčení poruch močení, způsobených benigní hypertrofií prostaty, vyznačená tím, že obsahuje derivát pyrimidin-4-karboxamidu obscného vzorce I podle nároku 1 v kombinaci s farmaceutickou pomocnou látkou.

- 16CZ 282079 B6
10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9, vyznačená tím, že obsahuje derivát pyrimidin-4-karboxamidu obecného vzorce I podle nároku 2 v kombinaci s farmaceutickou pomocnou látkou.