PL172583B1 - Nowe pochodne N-[(4-aminokarbonylopirymidylo-2)-aminoalkilo] -2-aminopirymidynokarbonamidu-4 i sposób ich wytwarzaniaP L 172583 B1 PL PL PL - Google Patents
Nowe pochodne N-[(4-aminokarbonylopirymidylo-2)-aminoalkilo] -2-aminopirymidynokarbonamidu-4 i sposób ich wytwarzaniaP L 172583 B1 PL PL PLInfo
- Publication number
- PL172583B1 PL172583B1 PL93299541A PL29954193A PL172583B1 PL 172583 B1 PL172583 B1 PL 172583B1 PL 93299541 A PL93299541 A PL 93299541A PL 29954193 A PL29954193 A PL 29954193A PL 172583 B1 PL172583 B1 PL 172583B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phenoxy
- methoxy
- amino
- optionally substituted
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- -1 4-phenoxy-1-piperidyl (4-phenoxypiperidino) group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 17
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 210000004079 adrenergic fiber Anatomy 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- GXZQHMHLHHUHAM-UHFFFAOYSA-N methyl pyrimidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC=N1 GXZQHMHLHHUHAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Nowe pochodne N-[(4-aminokarbonylopiry- midylo-2)aminoalki lo]-2 -aminopirymidynokarbon amidu-4 o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza 0 lub 1, m oznacza 0 lub 1, Ri oznacza grupe metylowa, R 2 oznacza grupe fenoksy-C1 -C4-alkilowa, w której fenoksyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi sposród atomów chlorowców 1 metoksylu, wzglednie R 1 i R2 wraz z atomem azotu z którym sa zwiazane tworza 4-fe- noksypiperydyl-1 , w którym fenoksyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wy- branymi sposród atomów chlorowców i metoksylu, fenoksymetylopiperydyl-1 , w którym fenoksyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma C1-C4- alkilami, lub 4-fenylopiperazynyl-l, w którym fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma pod- stawnikami wybranymi sposród atomów chlorowców 1 metoksylu, R3 oznacza atom wodoru albo, gdy n oznacza 1, grupe hydroksylowa lub metoksylowa, w postaci czystych izomerów optycznych lub mieszani- ny takich izomerów, a takze soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami. ( 3 0 ) Pierwszenstwo: 03.07.1992,FR,9208199 14.12.1992,FR,9215037 ( 7 3 ) Uprawniony z patentu: Synthelabo, Le Plessis-Robinson, FR ( 4 3 ) Zgloszenie ogloszono: 10.01.1994 BUP 01/94 ( 7 2 ) Twórcy wynalazku: Pascal George, Arnoult En Yveiines, FF, Benoit Marabout, Massey, FR Jacques Froissant, Moree, FR Jean-Pierre Merly, Sceaux, FR ( 4 5 ) O udzieleniu patentu ogloszono: 31.10.1997 WUP 10/97 ( 7 4 ) Pelnomocnik: Ponikiewski Andrzej, POLSERVICE Wzór 1 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne N-[(4-aminokarbonylopirymidylo-2)aminoalkilo]-2-aminopirymidynokarbonamidu-4 i sposób ich wytwarzania.
Tak więc, przedmiotem wynalazku sąnowe pochodne N-[(4-aminokarbonylopirymidylo-2)aminoa!ki!o]-2-aminopirym.idynokarbfo^^amidu -4 o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza 0 lub 1, m oznacza 0 lub 1, Ri oznacza grupę metylową, R2 oznacza grupę fenoksy-Ci-C4-alkilową w której fenoksyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców i metoksylu, względnie Ri i R2 wraz z atomem azotu z którym są związane tworzą 4-fenoksypiperydyl-1, w którym fenoksyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców i metoksylu, fenoksymetylopiperydyl-1, w którym fenoksyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma C1-C4-alkilami lub 4-fenylopiperazynyl-1, w którym fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców i metoksylu, a R3 oznacza atom wodoru albo, gdy n oznacza 1, grupę hydroksylową lub metoksylową, w postaci czystych izomerów optycznych lub mieszaniny takich izomerów, a także soli addycyjnych tych związków z kwasami.
Związki o wzorze 1 mogą istnieć w postaci zasad lub soli addycyjnych z kwasami. Poza tym, wskutek obecności asymetrycznego atomu węgla w cząsteczce, mogą one istnieć w postaci czystych izomerów optycznych lub w postaci mieszaniny izomerów optycznych.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-[(4-aminokarbonylopirymidylo-2)aminoalk.ilo]-2-aminopirymidynokarbonamidu-4 o ogólnym wzorze 1, w którym n, m, R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie według wynalazku polega na tym, że amid o ogólnym wzorze 2, w którym, n, R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z alkoholem C1-C4alifatycznym, np. metanolem, w obecności kwasu, np. gazowego chlorowodoru, w temperaturze 0-100°C, powstały ester o ogólnym wzorze 3, w którym R’ oznacza grupę CvC4-alkilową a n R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze 4, w którym R4 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczajacą grupę aminową, np. grupę t-butoksykarbonylową, w alkoholu alifatycznym jako rozpuszczalniku, w temperaturze 0-60°C, powstałą aminę o ogólnym wzorze 5, w którym n, m, R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie ewentualnie poddaje się reakcji odszczepiania grupy zabezpieczającej, np. działając kwasem trójfluorooctowym w dwuchlorometanie gdy R4 oznacza grupę t-butoksykarbonylową, po czym aminę o ogólnym wzorze 5, w którym R4 oznacza atom wodoru, a n, m, R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z 2-chloropirymidynokarbonamidem-4 (o wzorze 6) w aprotonowym rozpuszczalniku, np. N,N-dwumetyloformamidzie, w obecności zasady, np. węglanu potasowego, w temperaturze 20-40°C.
Sposób ten zilustrowano schematem przedstawionym na rysunku, na którym n, m, R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie.
Pochodne 2-aminopirymidynokarbonamidu-4 o ogólnym wzorze 2 można otrzymać sposobami analogicznymi do opisanych w zgłoszeniach patentowych FR-2 675 799, FR-2 678 271 i EP-0 480 794.
Dwuaminy o ogólnym wzorze 4, zabezpieczone jedną grupą zabezpieczającą, można otrzymać sposobami analogicznymi do opisanych w Synthesis (1984) 1032-1033 i Synthesis (1990) 366-368.
Związki według wynalazku można stosować w leczeniu objawowym chorób i schorzeń związanych z nadczynnością układu α-adrenergicznego na poziomie dróg moczowych, a zwłaszcza w leczeniu łagodnego przerostu gruczołu krokowego, dyzurii i częstomoczu.
W tym celu można im nadawać dowolną postać farmaceutyczną odpowiednią do podawania dojelitowego lub pozajelitowego, w połączeniu z zarobkami farmaceutycznymi, na przykład postać tabletek, drażetek, kapsułek, roztworów lub zawiesin do podawania doustnego lub do wstrzykiwania, przy czym są one tak dawkowane, aby umożliwić podawanie 0,1-500 mg substancji czynnej dziennie.
Związki według wynalazku poddano badaniom biologicznym, oceniając ich aktywność antagonistyczną wobec receptorów αι-adrenergicznych na poziomie dolnych dróg moczowych.
Ich aktywność in vitro badano na wyizolowanej cewce moczowej królika.
Pierścienie cewki moczowej dorosłego królika przygotowano według metody Ueda i wsp., Eur. J. Pharmacol., (1984), 103,249-251 i następnie, po uczuleniu na noradrenalinę, wyznaczono krzywą stężenie-reakcja na fenyloefrynę, w obecności i pod nieobecność badanego związku. Określono moc antagonistycznego działania a--adrenergicznego każdego badanego związku obliczając pA2, to jest ujemny logarytm stężenia molowego antagonisty, przy którym należy podwoić stężenie agonisty by uzyskać taki sam efekt jak podczas jego nieobecności. Wartości pA2 związków o wzorze 1 są rzędu 7-10.
Aktywność in vivo związków według wynalazku określono badając ich wpływ na nadmierne napięcie cewki moczowej wywołane przez stymulację włókien współczulnych nerwu podbrzusznego u uśpionego kota.
Dorosłe koty płci męskiej uśpiono za pomocą pentobarbitalu sodowego, a następnie postępowano według metody Theobalda, J. Auton. Pharm., (1983), 3, 325-239, w celu wywołania nadmiernego napięcia cewki moczowej przez pobudzenie włókien współczulnych nerwu podbrzusznego. Notowano reakcje skurczowe cewki moczowej wywołane stymulacją elektryczną nerwu podbrzusznego przed i po dożylnym podaniu badanego związku w kumulujących się dawkach od 1 do 1000 p,g/kg. Określono moc antagonistycznego działania Cii-adreiiergicznego każdego badanego związku obliczając wartość DI50, to jest dawkę hamującą o 50% nadmierne napięcie cewki moczowej. WT artość DI50 związków o wzorze 1 są rzędu 0,01-1 mg/kg.
Wyniki powyższych badań dowodzą, że związki wytworzone sposobem według wynalazku wykazują, in vitro, działanie antagonistyczne wobec receptorów a--adrenergicznych mięśni gładkich dolnych dróg moczowych, stymulowanych przez agonistę a--adrenergicznego (fenyloefryna). In vivo, hamują one nadmierne napięcie cewki moczowej wywołane przez stymulację nerwów współczulnych.
Sposób według wynalazku ilustrują poniższe przykłady, w których skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia. Mikroanałiza elementarna oraz widma IR i NMR potwierdziły budowę otrzymanych związków. Numery związków w nawiasach po tytułach odpowiadają numerom w tabeli.
Przykład I. Chlorowodorek N-{2-[4-aminokarbonylopirymidylo-2)amino]etylo}-2({3-[4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)piperazynylo-1 ] propylo} amino)pirymidynokarbonamidu-4 (związek nr 4)
I. 1. 2({3-[4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)pijperiazynylo-l]-propylo}amino)pirymidynokarboksylan-4 metylu
Do kolby o pojemności 0,51 wprowadzono 7,8 g (19,2 mmola) 2-({3-[4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)piperazynylo-1 ]propylo}amino)pirymidynokarbonamidu-4 w 300 ml metanolu, po czym przepuszczano gazowy chlorowodór w ciągu kilku minut i mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia metanolu w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę i 45 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 200 ml dwuchlorometanu i mieszaninę ochłodzono do 0°C. Mieszaninę zalkałizowano przy użyciu wodnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono u rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: mieszanina dwuchlorometan/metanol 100/0-90/10). Po rekrystalizacji z cykloheksanu otrzymano 5,84 (13,9 mmola) estru o t.t. 118,5-119°C.
1.2. (2- {[2-({3-[4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)piperazynylo-1 ]-propylo} amino)pirymidylo-4]karbonyloamino} -etylo)karbaminian 1,1 -dwumetyloetylu
Do kolby o pojemności 500 ml wprowadzono 5,07 g (31,65 mmola) (2-aminoetylo)karbaminianu 1,1-dwumetyloetylu i 10 g (23,8 mmola) 2-({3-[4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)piperazynylo-1]propylo }amino)pirymidynokarboksylanu-4 metylu w 50 ml propanolu-2 i mieszaninę refluksowano przez 14 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: dwuchlorometan/metanol 100-90/10). Otrzymano 10,77 g (19,65 mmola) związku w postaci oleju, który wykorzystano w następnym etapie.
1.3. N-(2-Aminoetylo)-2-({3-[4-(5-chłoro-2-metoksyfenylo)piperazynylo-1]-propylo} amino)pirymidynokarbonamid-4
172 583
Do kolby o pojemności 0,51 wprowadzono 10,77 g (19,65 mmola) (2-{ [2-({3-[4-(5-chloro-2-me tok sy fenyl o) piperrazynylo-1 ]propylo} amino)pirymidylo-4]karbonyloamino} etylo)kar baminianu 1,1-dwumetyloetylu w 50 ml wody i następnie wkroplono 25 ml stężonego kwasu solnego. Mieszaninę ochłodzono do 0°C przy użyciu mieszaniny lód/sól/woda i dodano do niej porcjami 30% roztwór wodorotlenku sodowego do uzyskania zasadowego pH. Mieszaninę wyekstrahowano dwuchlorometanem, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 8,8 g (19,65 mmola) oleju, który wykorzystano w następnym etapie.
I. 4. Chlorowodorek N- {2-[(4-arninokarbonylopiryrmdylo-1 )amino]etylo}-2-( {3-[4-(5chloro-2-metoksyfenylo)-piperazynylo-1 ]propylo} amino)pirymidynokarbonamidu-4
Do kolby o pojemności 0,5 1 w atmosferze azotu wprowadzono 8,8 g (19,65 mmola) N-(2-aminoetylo)-2-( {3-[4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)piperazynylo-1 Jpropy lo} amino)pirymidynokarbonamidu-4,3,1 g (19,7 mmola) 2-chloropirymidynokarbonamidu-4 i 4,0 g (29 mmoli) węglanu potasowego w 250 ml acetonitrylu i mieszaninę refluksowano przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, odsączono substancję nierozpuszczalną i przemyto ją wodą. Uzyskany produkt rozpuszczono w mieszaninie dwuchlorometano/metanol i następnie oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: dwuchlorometan/metanol 100/0-85/15). Po rekrystalizacji z mieszaniny acetonitryl/dwuchlorometan otrzymano 7,03 g (12,35 mmola) związku w postaci zasady o t.t. 196-199°C. Chlorowodorek wytworzono przez rozpuszczenie 3,03 g (5,32 mmola) zasady w mieszaninie 50 ml dwuchlorometanu i 50 ml metanolu i dodanie 53,2 ml 0,1 n roztworu kwasu solnego w propanolu-2. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano rekrystalizacji z mieszaniny metanolu i octanu etylu. Otrzymano 2,63 g chlorowodorku o t.t. 197,5-200,5°C.
Przykład II. N-{2-[(4-Aminokarbonylopirymidylo-2)amino]etylo}-2-({2-[4-(2,5dwumetoksyfenylo)piperazynylo-1]etylo}amino)pirymidynokarbonamid-4 (związek nr 11)
II. 1. 2-({2-[4-(2,5-Dwumetoksyfenylo)piperazynylo-1]-etylo}amino)pirymidynokarboksylan-4 metylu
Do kolby o pojemności 11 wprowadzono 8,76 g (22,66 mmola) 2-( {2-[4-(2,5-dwumetoksyfenylo)piperazynylo-1]etylo}amino)pirymidynokarbonamidu-4 w 650 ml metanolu, po czym przepuszczano gazowy chlorowodór w ciągu kilku minut i mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia metanolu w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 300 ml dwuchlorometanu i mieszaninę zalkalizowano przy użyciu wodnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: dwuchlorometan/metanol 100/0-90/10). Po rekrystalizacji z cykloheksanu otrzymano 6,93 g (17,26 mmola) estru o t.t 85,5-87°C.
11.2. N-(2-Nminoetylo)-2-( {2-[4-(2,5-dwumetoksyfenylo)piperazynrlo-1 jetolo} amino)pirymidynokarbonamid-4
Do kolby o pojemności 0,25 ml wprowadzono 1,5 g (3,74 mmola) 2l({2-[4-(2,5-dwumel toksyfenylo)piperiaiynylo-1]etylo}amino)pirymidynokarboksylanu-4 metylu w 20 ml dwuchlorometanu i 150 ml metanolu i następnie 3 ml etylenodwuaminy (2,7 g, 44,9 mmola). Mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość rozpuszczono w 150 ml dwuchlorometanu, fazę organiczną przemyto pięciokrotnie wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,6 g (3,74 mmola) oleju, który wykorzystano w następnym etapie.
11.3. N-{ 2l[(4-Aminokarbonyk)piremidyto-2)amino]etylo} -2-( {2-[4-(2,5-dwumetoksyfenylo)piperazy nylo-1] -ety lo} amino)pirymidynokarbonamid-4
Do kolby o pojemności 0,5 1 wprowadzono 1,6 g (3,74 mmola) N-(2-aminoetylo)-2l({2[4-(2,5-dwumetoksyfenylo)piperazynylo-1 ] etylo} amino)pirymidynokarbonamidu-4, 0,59 g (3,74 mmola) 2-chloropirpmidynokarbonamidu-4 i 0,8 g (5,8 mmola) węglanu potasowego w
172 583
200 ml acetonitrylu i mieszaninę refluksowano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano 200 ml wody i 500 ml dwuchlorometanu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: dwuchlorometan/metanol 100/0-90/10). Po rekrystalizacji z mieszaniny acetonitryl/dwuchlorometan otrzymano 1,1 g (2mmole) związku o t.t. 158-160°C.
Przykład HI. N-{2-[(4-Ammokarbonylopirymidylo-2)amino]etylo}-2-({3-[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]metyloamino}propylo)-amino)pirymidynokarbonamid-4 (związek nr 12)
III. 1. 2-[(3-{[2-(2-Metoksyfenoksy)etylo]metyloamino}propylo)-amino)pirymidynokarboksylan-4 metylu
Do kolby o pojemności 0,5 1 wprowadzono 12,7 g (35,3 mmola) 2-({3-[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]metyloamino}propylo)amino)pirymidynokarbonamidu-4 w 300 ml metanolu, po czym przepuszczano gazowy chlorowodór w ciągu kilku minut i mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia metanolu w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 100 ml dwuchlorometanu i mieszaninę ochłodzono do 0°C. Mieszaninę zalkalizowano przy użyciu wodnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Fazę organiczną zdekantowano, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: dwuchlorometan/metanol 96/4 - 88/12). Otrzymano 8,7 g związku w postaci oleistej cieczy, którą wykorzystano w następnym etapie.
ΠΙ.2. N-(2-Aminoetylo)-2-[(3-{[2-(2-metoksyfenoksy)-etylo]metyloamino}propylo)amino)pirymidynokarbonamid-4
Do kolby trójszyjnej o pojemności 0,251 wprowadzono 3,0 g (8 mmoli) 2-[(3-{ [2-(2-metoksyfenoksy)etylo]metyloamino}propylo)amino]pirymidynokarboksylanu-4 metylu i 4,8 g (80 mmoli) etylenodwuaminy w 100 ml mieszaniny 1/1 metanol/dwuchlorometan. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej, po czym rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozprowadzono w 100 ml dwuchlorometanu. Fazę organiczną przemyto wodą (2x100 ml), wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3,05 g związku w postaci oleistej cieczy, którą wykorzystano w następnym etapie.
III. 3. N-{2-[(4-Aminokarbonylopirymidylo-2)amino]elylo}-2-({3-[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]metyloamino}propylo)amino)pirymidynokarbonamid-4
Do kolby trójszyjnej o pojemności 0,25 l wprowadzono 3,0 (7,45 mmola) N-(2-aminoetylo)-2-[(3-{[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]metyloamino}propylo)amino]pirymidynokarbonani du-4, 1,23 g (7,8 mmola) 2-chloropirymidynokarbonamidu-4, 1,55 g (11, 2 mmola) węglanu potasowego i 0,1 g jodku sodowego w 40 ml N,N-dwumetyloformamidu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C przez 15 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wlano do 100 ml wody i całość wyekstrahowano octanem etylu (3xl00ml). Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po rekrystalizacji z octanem etylu otrzymano 1,95 g związku o t.t. 131-133°C.
Przykład IV. N-{2-[(4-Aminokar0onylopirymidylo-2)amino]etylo}-2-{[3-(4-.{[5metylo-2-( 1 -metyloetylo)fenoksy] mety lo} -piperydy lo-1 )propylo] amino} pirymidynokarbona mid-4 (związek nr 13)
IV. 1. 2-{[3-(4-{[5-Metylo-2-(l-metyloetylo)fenoksy]-metylo}piperydylo-l)propylo]amino }pirymi.dynokarboksylan-4 metylu
Do kolby o pojemności 11 wprowadzono 6,3 g 14,8 mmola) 2-([3-(4-{ [5-metylo-2-(l-mety1oety1o)fenoksy]metylo}pipe]ydylo-1)propy1o]amino)pirymidynokar0onamidu-4 w 250 ml metanolu, po czym przepuszczano gazowy chlorowodór w ciągu kilku minut i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia metanolu w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 150 ml dwuchlorometanu i mieszaninę ochłodzono do 0°C. Mieszaninę zalkalizowano przy użyciu wodnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Fazę organiczną zdekantowano,
172 583 wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: dwuchlorometan/metanol 100/0-90/10). Otrzymano 4,3 g związku w postaci oleistej cieczy, którą wykorzystano w następnym etapie.
IV.2. {2-[(2-{ [3-(4-{ [5-Metyto-2-(1-metyloetylo)fenoksy]metylo}piperydylo-l)propylo]amino } piir/imdy 1 o-4)-karbonyl oam inojety lo} karbaminian 1,1 -dwumetyloetylu
Do kolby o pojemności 0,11 wprowadzono 4,3 g (9,76 mmola) 2-{ [3-(4-{ [5-metylo-2-(1metyloetylo)-fenoksy]metylo }piperydylo-1 )propylo]amino }pirymidynokarboksylanu-4 metylu i 1,9 g (11,7 mola) (2-aminoetylo)karbaminianu 1,1-dwumetyloetylu w 15 ml mieszaniny 2/1 propanol-2/metanol i mieszaninę refluksowano przez 10 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono w kolumnie z obojętnym tlenkiem glinowym· (eluent: cykloheksan/octan etylu 80/20-0/100). Otrzymano 2,8 g związku w postaci oleju, który wykorzystano w następnym etapie.
IV.3. N-(2-Aminoetylo)-2{[3-(4-{[5-metylo-2-(l-metyloetylo)fenoksy]metylo}piperydylo-1 )propylo] amino} -pirymidynokarbonamid-4
Do kolby o pojemności 0,251 wprowadzono roztwór 2,8 g (4,92 mmola) {2-[(2-[3-(4- { [5metylo-2-( 1-metyloetylo)fenoksy]metylo }piperydylo-1 )propylo]amino }pirymidylo-4)kaibon yloamino]etylo }karbaminianu 1,1 -dwumetyloetylu w 20 ml dwuchlorometanu, dodano 20 ml kwasu trójfluorooctowego i mieszaninę refluksowano przez 5 godzin. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano 70 ml wody i następnie 1n roztworu wodorotlenku sodowego i całość wyekstrahowano dwuchlorometanem (2x150 ml). Fazę organiczną przemyto 100 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,31 g związku w postaci oleju, który wykorzystano w następnym etapie.
IV. 4. N-{2-[(4-Aminokarbonylopirymidylo-2)amino]etylo}-2{ [3-(4-{[5-metylo-2-( 1metyloetylo)fenoksy]metylo }piperydylo- 1)propylo]amino }pirymidynokarbonamid-4
Do kolby o pojemności 0,25 'l w atmosferze argonu wprowadzono 2,31 g (4,92 mmola) N-(2-aminoetylo)-2- {[3-(4- {[5-metylo-2-( 1 -metyloetylo)fenoksy]metylo }piperydylo-1 )propy lo]amino}pirymidynok;ubonamidu-4,0,82 g (5,2 mmola) 2-chloropirymidynokarbonamidu-4 i 0,89 g (6,4 mmola) węglanu potasowego w 75 ml acetonitrylu i mieszaninę refluksowano przez 30 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, do pozostałości dodano 100 ml wody i mieszaninę wyekstrahowano dwuchlorometanem (3x100 ml). Fazę organiczną przemyto 100 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: dwuchlorometan/metanol 100/0-90/10). Po rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano 1,75 g związku o t.t 164-167°C.
Przykład V. (±)-N-{2-[(4-Aminokarbonylopirymidylo-2)amino]etylo}-2-({3-[4-(5chloro-2-:m^ł^<^^^:y ^^^n^io)]pi:p^^azynył^- 1]-2-hydroksypropy lo} amino)pirymidynokarbonamid-4 (związek nr 15)
V. 1. (±)-2-({3-[4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)piperazynylo- 1]-2-h;yd^oks:^'p^<^:p^lo} amino)pirymidynokarboksylan-4 metylu
Do kolby o pojemności 1 l wprowadzono 4,7 g 11.16 mmola) (±)-2-({3-[4-(5-chloro-2metoksyfenylo)piperazynylo- 1]-2-hydroksypropylo} amino)pirymidynokarbonamidu-4 w 450 ml metanolu, po czym przepuszczano gazowy chlorowodór w ciągu kilku minut i mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia metanolu w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 300 ml dwuchlorometanu i mieszaninę ochłodzono do 0°C. Mieszaninę zalkalizowano przy użyciu wodnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, zdekantowano i ponownie wyekstrahowano dwuchlorometanem. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: dwuchlorometan/metanol 100/0-90/10). Po rekrystalizacji z cykloheksanu otrzymano 3,07 g estru o t.t. 119-122°C.
V.2. (±)-2-({[2-({3-[4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)pipeirazynylo-1]-2-hydroksypiOpylo} amino)pirymidylo-4]-karbonyloamino} etylo)karbaminian 1,1 -dwumetyloetylu
Do kolby o pojemności 0,25 l wprowadzono 2,21 g (5,07 mmola) (±)-2-({3-[4-(5-chloro2-metoksyfer]ylo)pinera7ynylo- 1]-2-hydroksypropylo} amino)pirymidynokarboksylanu-4 metylu i 2,6 g (16,2 mmola) (2-aminoetylo)karbaminianu 1,1-dwumetyloetylu w 25 ml propanolu-2 i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: dwuchlorometan/metanol 1(00/0-90/10). Otrzymano 2,8 g związku w postaci substancji o ciastowatej konsystencji, którą wykorzystano w następnym etapie.
V. 3. (±)-N-(2-Aminoetylo)-2-({ 3-[4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)piperazynyło-1]-2-hydroksypropylo} amino)pirymidynokarbonamid-4
Do kolby o pojemności 0,51 wprowadzono roztwór 2,8 g (4,96 mmola) (±)-2-({[2-({3-[4(5-chloro-2-metoksyfenylo)piperazynylo- 1]-2-hydroksypropylo} amino)pirymidylo-4]karbcn yloamino}etylo)karbaminianu 1,1-dwumetyloetylu w kilku ml metanolu i następnie wkroplono 7 ml stężonego kwasu solnego. Mieszaninę mieszano przez 15 minut, ochłodzono ją 0°C przy użyciu mieszaniny lód/sól/wcda i dodano do niej małymi porcjami 1n roztwór wodorotlenku sodowego do uzyskania zasadowego pH, po czym całość wyekstrahowano dwuchlorometanem. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,3 g oleju, który wykorzystano w następnym etapie
V .4. (±)-N- (2-[(4-Aminok;at>ony lopirymidylo-2)amino]eeylo} -2-( - 3-[4--5-chloro-2metoksyfenylo)piperazynylo-1 ]-2-hydroksypropylo} amino)pirymidynokarbonamid-4
Do kolby o pojemności 0,5 l w atmosferze argonu wprowadzono 2,32 g (4,96 mmola) (±)-^-(2-aminoetylo)-2-({3-[4-(5-chloro-2-metoksyfe:^;^^o)-^]^i]p<^)ria^;^^^ll^-1]-2-hydroksypropylo}amino)pirymidynokarbonamidu-4, 0,8 g (5,1 mmola) 2-chloropirymidynokarbonamidu4 i 1 g (7,2 mmola) węglanu potasowego, 150 ml acetonitrylu i mieszaninę refluksowano przez 17 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i odsączono substancję nierozpuszczalną. Produkt oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z żelem krzemionkowym (eluent: dwuchlorometan/metanol 100/0-85/5). Po rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano 0,6 g związku o t.t. 178-181°C.
W poniższej tabeli przedstawiono niektóre związki według wynalazku wraz z ich właściwościami fizykochemicznymi. W tej tabeli w kolumnie Sól kreska oznacza związek w postaci zasady, HCl oznacza chlorowodorek, a H2O oznacza jednowodzian. Związek nr 1 w postaci fumaranu zawiera 0,25 mola kwasu na 1 mol zasady. Związki nr 15 i 16 mają postać racematów.
Tabela
Nr | -NR 1R2 | R3 | n | m | Sól | T.t. (°C) |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
1 | wzór 7 | H | 1 | 0 | fumaran | 158-161 173-177 |
2 | wzór 7 | H | 0 | 0 | HCl, H20 | 195,5-198 167-171 |
3 | wzór 8 | H | 1 | 1 | - | 119-121 |
4 | wzór 8 | H | 1 | 0 | HCl fumaran | 197,5-200,5 175-178 |
5 | wzór 8 | H | 0 | 1 | - | 146-147 |
6 | wzór 8 | H | 0 | 0 | - | 189-191 |
7 | wzór 9 | H | 1 | 0 | - | 180-182 |
8 | wzór 10 | H | 1 | 0 | - | 110-112 |
c. d. tabeli | ||||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
y | wzór 10 | H | X | r\ U | - | 181-184 |
10 | wzór 10 | H | 0 | 1 | - | 115,5-117,5 |
11 | wzór 10 | H | 0 | 0 | - | 158-160 |
12 | wzór 11 | H | 1 | 0 | - | 131-133 |
13 | wzór 12 | H | 1 | 0 | - | 164-167 |
14 | wzór 13 | H | 1 | 0 | - | 167-168 |
15 | wzór 8 | OH | 1 | 0 | - | 178-181 |
16 | wzór 8 | OCH3 | 1 | 0 | - | 143,5-145 |
172 583
R3 o
R2 ?3
Tm©
O
o-R'
Wzór 3
H2N^(CH2)ntN-xRz' r3 H o Wzór 4
Cl
Cl
OCH3
Wzór 7
Wzór 8
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne N-[(4-aminokarbonylopirymidylo-2)aminoalkilo]-2-ammopirymidynokarbonamidu-4 o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza 0 lub 1, m oznacza 0 lub 1, Ri oznacza grupę metylową, R2 oznacza grupę fenoksy-C1-C4-alkilową, w której fenoksyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców i metoksylu, względnie Ri i R2 wraz z atomem azotu z którym są związane tworzą 4-fenoksypipery dyl-1, w którym fenoksyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców i metoksylu, fenoksymetylopiperydyl-1, w którym fenoksyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma C1-C4-alkilami, lub 4-fenylopiperazynyl-1, w którym fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców i metoksylu, R3 oznacza atom wodoru albo, gdy n oznacza 1, grupę hydroksylową lub metoksylową, w postaci czystych izomerów optycznych lub mieszaniny takich izomerów, a także soli addycyjnych tych związków z kwasami.
- 2. Nowe pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 i R2 wraz z atomem azotu z którym są związane tworzą 4-fenylopiperazynyl-1, w którym fenyl jest podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców i metoksylu.
- 3. Nowe pochodne według zastrz. 1, znamienne tym tym, że R1 i R2 wraz z atomem azotu 7 którym są związane tworzą 4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)piperazynyl-1.
- 4. Nowa pochodna według zastrz. 1, którą jest N-{2-[(4-aminokarbonylopiiyim-dylo2)amino]etylo ] -2-( {3-[4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)piperazynylo- l]propylo} amino)pirymid ynokarbonamid-4.
- 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-[(4-aminokarbonylopirymidylo-Z)aminoalkilo]-2-aminopirymidynokarbonamidu-4 o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza 0 lub 1, m oznacza 0 lub 1, Ri oznacza grupę metylową, R2 oznacza grupę fenoksy-Ci-C4-alkilową, w której fenoksyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców i metoksylu, względnie Ri i R2 wraz z atomem azotu z którym są związane, tworzą 4-fenoksypipery dyl-1, w którym fenoksyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców i metoksylu, fenoksymetylopiperydyl-1, w którym fenoksyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma C1-C4-alkilami, lub 4-fenylopiperazynyl-1, w którym fenyl jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców i metoksylu, a R3 oznacza atom wodoru albo, gdy n oznacza 1, grupę hydroksylową lub metoksylową, w postaci czystych izomerów optycznych lub mieszaniny takich izomerów, a także soli addycyjnych tych związków z kwasami, znamienny tym, że amid o ogólnym wzorze 2, w którym n, Ri, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z alkoholem C1-C4-alifatycznym, w obecności kwasu, w temperaturze 0-l(0)°C, powstały ester o ogólnym wzorze 3, w którym R’ oznacza grupę C1-C4-alkilową a n, Ri, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze 4, w którym R4 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę aminową, w alkoholu alifatycznym jako rozpuszczalniku, w temperaturze 0 - 60°C, powstałą aminę o ogólnym wzorze 5, w którym n, m, Ri, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie ewentualnie poddaje się reakcji odszczepiania grupy zabezpieczającej, po czym aminę o ogólnym wzorze 5, w którym R4 oznacza atom wodoru, a n, m, Ri, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z 2-chloropirymidynokarbonamidem-4 w aprotonowym rozpuszczalniku, w obecności zasady, w temperaturze 20 - 40°C.172 583
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9208199A FR2693195B1 (fr) | 1992-07-03 | 1992-07-03 | Dérivés de 2-amino-N-[[[(4-aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]alkyl] pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
FR9215037A FR2699171B1 (fr) | 1992-12-14 | 1992-12-14 | Dérivés de 2-amino-N[[[4-aminocarbonyl) pyrimidin-2-yl]amino]alkyl]pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL299541A1 PL299541A1 (en) | 1994-01-10 |
PL172583B1 true PL172583B1 (pl) | 1997-10-31 |
Family
ID=26229565
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL93299541A PL172583B1 (pl) | 1992-07-03 | 1993-07-01 | Nowe pochodne N-[(4-aminokarbonylopirymidylo-2)-aminoalkilo] -2-aminopirymidynokarbonamidu-4 i sposób ich wytwarzaniaP L 172583 B1 PL PL PL |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5330985A (pl) |
EP (1) | EP0577470B1 (pl) |
JP (1) | JP3285421B2 (pl) |
KR (1) | KR940005619A (pl) |
CN (1) | CN1100416A (pl) |
AT (1) | ATE123025T1 (pl) |
AU (1) | AU660815B2 (pl) |
CA (1) | CA2099556A1 (pl) |
CZ (1) | CZ282079B6 (pl) |
DE (1) | DE69300162T2 (pl) |
DK (1) | DK0577470T3 (pl) |
ES (1) | ES2073951T3 (pl) |
FI (1) | FI933064A (pl) |
HU (2) | HUT65533A (pl) |
IL (1) | IL106213A (pl) |
MX (1) | MX9303976A (pl) |
NO (1) | NO932418L (pl) |
NZ (1) | NZ248051A (pl) |
PL (1) | PL172583B1 (pl) |
RU (1) | RU2111963C1 (pl) |
SK (1) | SK69993A3 (pl) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4425143A1 (de) * | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung |
FR2744722B1 (fr) * | 1996-02-14 | 1998-03-13 | Synthelabo | Devires de 2-((3-(piperazin-1-yl)propyl)amino)pyrimidine-4- carboxamide et leur application en therapeutique |
WO1999057131A1 (en) * | 1998-05-06 | 1999-11-11 | Duke University | Method of treating bladder and lower urinary tract syndromes |
CN1993112A (zh) * | 2004-07-29 | 2007-07-04 | 赛诺菲-安万特 | 用于具有高度pH依赖性溶解度的活性成分的控释的药物多层片剂 |
US9113629B2 (en) * | 2013-03-15 | 2015-08-25 | Dow Agrosciences Llc | 4-amino-6-(4-substituted-phenyl)-picolinates and 6-amino-2-(4-substituted-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylates and their use as herbicides |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2618436B1 (fr) * | 1987-07-23 | 1989-10-27 | Synthelabo | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
JP2814600B2 (ja) * | 1989-08-31 | 1998-10-22 | 正幸 石川 | 排尿障害治療剤 |
CA2024428A1 (en) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Masayuki Ishikawa | Agent for treating urinary obstruction |
FR2656609B1 (fr) * | 1989-12-28 | 1992-03-27 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
FR2667317B1 (fr) * | 1990-10-02 | 1992-12-04 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
FR2675799B1 (fr) * | 1991-04-24 | 1993-12-24 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
FR2678271B1 (fr) * | 1991-06-27 | 1995-01-13 | Synthelabo | Derives de pyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
FR2678272B1 (fr) * | 1991-06-27 | 1994-01-14 | Synthelabo | Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique. |
-
1993
- 1993-06-22 DK DK93401594.2T patent/DK0577470T3/da active
- 1993-06-22 DE DE69300162T patent/DE69300162T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-22 AT AT93401594T patent/ATE123025T1/de active
- 1993-06-22 EP EP93401594A patent/EP0577470B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-22 ES ES93401594T patent/ES2073951T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-01 MX MX9303976A patent/MX9303976A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-07-01 US US08/084,493 patent/US5330985A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-01 PL PL93299541A patent/PL172583B1/pl unknown
- 1993-07-01 IL IL106213A patent/IL106213A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-07-02 SK SK699-93A patent/SK69993A3/sk unknown
- 1993-07-02 RU RU93033697A patent/RU2111963C1/ru active
- 1993-07-02 HU HU9301937A patent/HUT65533A/hu unknown
- 1993-07-02 JP JP16454493A patent/JP3285421B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-02 CN CN93108413A patent/CN1100416A/zh active Pending
- 1993-07-02 FI FI933064A patent/FI933064A/fi unknown
- 1993-07-02 NZ NZ248051A patent/NZ248051A/en unknown
- 1993-07-02 KR KR1019930012427A patent/KR940005619A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-07-02 NO NO932418A patent/NO932418L/no unknown
- 1993-07-02 AU AU41712/93A patent/AU660815B2/en not_active Ceased
- 1993-07-02 CA CA002099556A patent/CA2099556A1/en not_active Abandoned
- 1993-07-02 CZ CZ931351A patent/CZ282079B6/cs unknown
-
1995
- 1995-06-27 HU HU95P/P00445P patent/HU211462A9/hu unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX9303976A (es) | 1994-02-28 |
FI933064A (fi) | 1994-01-04 |
DE69300162T2 (de) | 1995-11-02 |
US5330985A (en) | 1994-07-19 |
CZ282079B6 (cs) | 1997-05-14 |
AU660815B2 (en) | 1995-07-06 |
NZ248051A (en) | 1994-10-26 |
HUT65533A (en) | 1994-06-28 |
NO932418L (no) | 1994-01-04 |
FI933064A0 (fi) | 1993-07-02 |
AU4171293A (en) | 1994-01-06 |
RU2111963C1 (ru) | 1998-05-27 |
KR940005619A (ko) | 1994-03-21 |
ATE123025T1 (de) | 1995-06-15 |
CA2099556A1 (en) | 1994-01-04 |
CZ135193A3 (en) | 1994-02-16 |
IL106213A0 (en) | 1993-11-15 |
EP0577470A1 (fr) | 1994-01-05 |
HU9301937D0 (en) | 1993-09-28 |
HU211462A9 (en) | 1995-11-28 |
JP3285421B2 (ja) | 2002-05-27 |
DK0577470T3 (da) | 1995-10-02 |
SK69993A3 (en) | 1994-04-06 |
EP0577470B1 (fr) | 1995-05-24 |
DE69300162D1 (de) | 1995-06-29 |
IL106213A (en) | 1998-02-22 |
NO932418D0 (no) | 1993-07-02 |
CN1100416A (zh) | 1995-03-22 |
PL299541A1 (en) | 1994-01-10 |
JPH06100545A (ja) | 1994-04-12 |
ES2073951T3 (es) | 1995-08-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4896717B2 (ja) | N−メチル−置換ベンゾアミダゾール | |
RU2045522C1 (ru) | Диаминовые соединения или их кислотно-аддитивные соли | |
US5210086A (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapy | |
TWI284128B (en) | Substituted N-benzyl-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives having antitumor action | |
CS405291A3 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and their application in therapy | |
SU1634136A3 (ru) | Способ получени арилпиперазинилалкиленфенилгетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
HUT61749A (en) | Process for producing 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
PL172583B1 (pl) | Nowe pochodne N-[(4-aminokarbonylopirymidylo-2)-aminoalkilo] -2-aminopirymidynokarbonamidu-4 i sposób ich wytwarzaniaP L 172583 B1 PL PL PL | |
US5229392A (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparaton and their application in therapy | |
CA1277669C (en) | Guanidinobenzoic ester derivative | |
JPH0121144B2 (pl) | ||
JPS60104064A (ja) | イソインドール利尿性誘導体 | |
SK146699A3 (en) | Benzimidazole derivative | |
AU671361B2 (en) | 2-aminopyrazine-5-carboxamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
CZ9202001A3 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised |