CN1100416A - 嘧啶酰胺衍生物,其制备及其在药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

满足通式(I)的化合物，其式中，m代表0或1，R1 代表甲基，在这种情况下，R2代表苯氧基(C1—C4)烷 基，或R1和R2与携带它们的氮原子一起构成4-苯 氧基哌啶-1-基、苯氧基甲基哌啶-1-基、或4-苯基 哌嗪-1-基，和R3代表氢原子，或当n等于1时，R3 代表羟基或甲氧基。
其在药物上的应用。

Description

本发明涉及2－氨基－N－［［［4－（氨基羰基）嘧啶－2－基］氨基］烷基］嘧啶－4－羧基酰胺衍生物，它们的制备及在药物中的应用。
本发明的化合物满足下述通式
Figure 93108413X_IMG7
式中n代表0或1
m代表0或1
R1代表甲基，在这种情况下，R2代表苯氧基（C1－C4）烷基（该基团的苯氧基可能携带选自于卤素原子和甲氧基中的一个或二个取代基），或者R1和R2与携带它们的氮原子一起构成4－苯氧基哌啶－1－基（苯氧基可能携带选自于卤素原子和甲氧基中的一个或二个取代基）、苯氧基甲基哌啶－1－基（苯氧基可能携带1或2个C1－C4烷基）、或4－苯基哌嗪－1－基（苯基可能携带选自于卤素原子和甲氧基中的一个或二个取代基），和
R3代表氢原子或，仅当n等于1时R3代表羧基或甲氧基。
本发明的化合物可以碱或酸的加成盐形式存在。另外，当该分子含不对称碳原子时，化合物可以光学纯或光学异构体混合物的形式存在。
根据本发明，可以用由下述简图说明的方法制备通式（Ⅰ）的化合物。
                            简图
Figure 93108413X_IMG8
在酸，如气态盐酸存在下，温度为0－100℃通过与C1－C4脂肪醇，如甲醇的反应，将通式（Ⅱ）的酰胺（其中R1、R2和R3如前面所定义）转化成通式（Ⅲ）的酯（其中R′代表C1－C4烷基）。
然后，在脂肪醇，如甲醇作溶剂的情况下，温度为0－60℃，通过与通式（Ⅳ）的胺（其式中R4代表氢原子或胺保护基，如叔丁基氧羰基）的反应将上述制得的酯转化成通式（Ⅴ）的酰胺。
其后，当R4代表叔丁氧基羰基时，如有必要的话，采用已知的方法，例如可在二氯甲烷中，采用三氟乙酸处理使通式（Ⅴ）的胺去保护。
最后，在非质子传递的溶剂中，如在N，N－二甲基甲酰胺中，在如碳酸钾之类碱存在下，于温度20－40℃让通式（Ⅴ）胺（其中R4代表氢原子）与化学式（Ⅵ）的2－氯－嘧啶－4－羧基酰胺进行反应，以便得到通式（Ⅰ）化合物。
通式（Ⅱ）的2－氨基嘧啶－4－羧基酰胺衍生物可由与FR－2675799、FR－2678271和EP－0480794专利申请中描述的类似方法制得。
具有通式（Ⅳ）的单保护二胺可由与Synthesis(1984)1032-1033和Synthesis(1990)366-368中描述的相似方法制得。
下述实施例详细说明了本发明的几种化合物的制备过程。元素的微量分析和IR与NMR光谱结果证实所制得化合物的结构。
标题中用括号标出的许多化合物对应于后面表中列出的化合物。
实施例1（第4种化合物）
N-［2－［［4－（氨基羰基）嘧啶－2－基］氨基］乙基］－2－［［3－［4－（5－氯－2－甲氧基苯基）哌嗪－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺氢氯化物。
1.12－［［3－［4－（5－氯－2－甲氧基苯基）哌嗪－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧酸甲酯
在0.5升圆底烧瓶中，加入在300ml甲醇中有7.8克（19.2mmol）2－［［3－［4－（5－氯－2－甲氧基苯基）哌嗪－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺的溶液，然后让盐酸气流通过几分钟，并将该混合物加热到甲醇回流温度达1小时45分钟。减压下蒸发溶剂，往残余物中加200ml二氯甲烷，然后冷却到0℃。用碳酸氢钠饱和水溶液使其混合物碱化。置于硫酸钠上干燥有机相，过滤，然后减压下蒸发其溶剂。用二氧化硅凝胶柱色谱法纯化残余物（洗脱液二氯甲烷／甲醇混合物，100／0至90／10），然后在环已烷中重结晶。分离得到5.84克（13.9mmol）酯。
熔点：118.5－119℃
1.2［2－［［［2－［［3－［4－（5－氯－2－甲氧基苯基）哌嗪－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－基］羰基］氨基］乙基］氨基甲酸1，1－二甲基乙酯
在500ml圆底烧瓶中，加入在50ml丙醇－2中有5.07克（31.65mmol）（2－氨基乙基）氨基甲酸1，1－二甲基乙酯、10克（23.8mmol）2－［［3－［4－（5－氯－2－甲氧基苯基）哌嗪－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧酸甲酯的溶液，再将其混合物加热回流达14小时。减压下蒸发溶剂，再用二氧化硅凝胶柱色谱法纯化其残余物（二氯甲烷／甲醇100／0至90／10洗脱）以便得到在下面步骤中使用的10.77克（19.65mmol）油状化合物。
1.3N－（2－氨基乙基）－2－［［3－［4－（5－氯－2－甲氧基苯基）哌嗪－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺
在0.5升圆底烧瓶中，加入在50ml水中有10.77克（19.65mmol）［2－［［［2－［［3－［4－（5－氯－2－甲氧基苯基）哌嗪－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－基］羰基］氨基］乙基］－氨基甲酸1，1－二甲基乙酯，然后滴加25ml浓盐酸。用冰／盐／水混合物将上述混合物冷却到0℃，然后分批加30％碳酸钠溶液，直到pH为碱性。用二氯甲烷进行提取，在硫酸钠上干燥有机相，过滤并在减压下蒸发掉溶剂，这样得到在下面步骤中可使用的8.8克（19.65mmol）油。
1.4N－［2－［［4－（氨基羰基）嘧啶－2－基］氨基］乙基］－2－［［3－［4－（5－氯－2－甲氧基苯基）哌嗪－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺盐酸盐。
在0.5升圆底烧瓶中，在氩气氛下，加入在250ml乙腈中有8.8克（19.65mmol）N－（2－氨基乙基）－2－［［3－［4－（5－氯－2－甲氧基苯基）哌嗪－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺、3.1克（19.7mmol）2－氯嘧啶－4－羧基酰胺、4.0克（29mmol）碳酸钾的溶液，并加热回流达18小时，再将其混合物冷却到室温，过滤收集不溶物，然后用水洗涤该不溶物。将制得的产品溶于二氯甲烷／甲醇混合物中，然后用二氧化硅凝胶柱色谱法进行纯化（二氯甲烷／甲醇100／0至85／15洗脱）。在乙腈／二氯甲烷的混合物中重结晶后分离出7.03克（12.35mmol）碱形式的化合物。熔点196－199℃。为制备该化合物的氢氯化物，将3.03克（5.32mmol）碱形式的化合物溶于50ml二氯甲烷和50ml甲醇的混合物中，并添加53.2ml0.1N盐酸丙醇－2溶液。减压下蒸发溶剂，并让残余物在甲醇与乙酸乙酯混合物中重结晶。最后得到2.63克氢氯化物。
熔点：197.5－200.5℃
实施例2（第11种化合物）
N－［2－［［4－（氨基羰基）嘧啶－2－基］氨基］乙基］－2－［［2－［4－（2，5－二甲氧基苯基）哌嗪－1－基］乙基］－氨基］嘧啶－4－羧基酰胺
2.1α－［［2－［4－（2，5－二甲氧基苯基）哌嗪－1－基］乙基］－氨基］嘧啶－4－羧酸甲酯
在1升圆底烧瓶中，加入在650ml甲醇中有8.76克（22.66mmol）2－［［2－［4－（2，5－二甲氧基苯基）哌嗪－1－基］乙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺的溶液，然后让盐酸气流通过几分钟，并将该混合物加热到甲醇回流温度达5小时。减压下蒸发其溶剂，往残余物中加300ml二氯甲烷，再用饱和的碳酸氢钠水溶液使混合物碱化。在硫酸钠上干燥有机相，过滤，然后在减压下蒸发其溶剂。在用二氧化硅凝胶柱色谱法进行纯化（洗脱剂：二氯甲烷／甲醇混合物100／0至90／10）后，在环已烷中重结晶，分离出6.93克（17.26mmol）酯。
熔点：85.5－87℃
2.2N－（2－氨基乙基）－2－［［2－［4－（2，5－二甲氧基苯基）哌嗪－1－基］乙基］－氨基］嘧啶－4－羧基酰胺
在0.25升圆底烧瓶中，加入在20ml二氯甲烷和150ml甲醇中有1.5g（3.74mmol）2－［［2－［4－（2，5－二甲氧基苯基）哌嗪－1－基］乙基］－氨基］嘧啶－4－羧酸甲酯的溶液，然后加3ml乙二胺（2.7克，44.9mmol）。
在室温下搅拌混合物达4小时，再减压蒸馏溶剂。
将粗制的残余物溶解在150ml二氯甲烷中，用水五次洗涤有机相，将有机相在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂，得到可在下面步骤中使用的1.6克（3.74mmol）油。
2.3N［2-[[4-（氨基羰基）嘧啶－2－基］氨基］乙基］－2－［［2－［4－（2，5－二甲氧基苯基）哌嗪－1－基］乙基］－氨基］嘧啶－4－羧基酰胺
在0.5升圆底烧瓶中，加入在200ml乙腈中有1.6克（3.74mmol）N－（2－氨基乙基）－2－［［2－［4－（2，5－二甲氧基苯基）哌嗪－1－基］乙基］－氨基］嘧啶－4－羧基酰胺，0.59（3.74mmol）2－氯嘧啶－4－羧基酰胺，和0.8克（5.8mmol）碳酸钾的溶液，加热其混合物回流达16小时。在减压下蒸发溶剂，往粗制的残余物中加200ml水和500ml二氯甲烷。在硫酸钠上干燥有机相，然后在减压下蒸发溶剂并用二氧化硅凝胶柱色谱法（洗脱液：二氯甲烷／甲醇混合物100／0至90／10）进行提纯，再在乙腈／二氯甲烷混合物中重结晶纯化残余物。得到1.1克（2mmol）化合物。
熔点：158－160
实施例3（第12种化合物）
N-[2-[[4-(氨基羰基）嘧啶－2－基］氨基］乙基］－2－［［3－［［2－（2－甲氧基苯氧基）乙基］甲基氨基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺
3.12－［［3－［［2－（2－甲氧基苯氧基）乙基］甲基］氨基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧酸甲酯
在0.5升圆底烧瓶中，加入12.7克（35.3mmol）2－［［3－［［2－（2－甲氧基苯氧基）乙基］甲基氨基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺和300ml甲醇，然后让盐酸气流通过几分钟，加热到甲醇回流温度达4小时。
减压下蒸发溶剂，再往残余物加100ml二氯甲烷，并冷却到0℃。用饱和的碳酸氢钠水溶液碱化其混合物，分层并在硫酸钠上干燥有机相，过滤后在减压下蒸发溶剂。
在用二氧化硅凝胶柱色谱法（洗脱剂：二氯甲烷／甲醇，96／4至88／12）进行纯化之后，分离出可在下面步骤中使用的8.7克油状化合物。
3.2N－（2－氨基乙基）－2－［［3－［［2－（2－甲氧基苯氧基）乙基］甲基氨基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺
在0.25升三颈圆底烧瓶中，加入在100ml甲醇／二氯甲烷1∶1混合物中有3.0克（8mmol）2－［［3－［［2－（2－甲氧基苯氧基）乙基］甲基氨基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧酸甲酯和4.8克（80mmol）乙二胺的溶液，在室温下搅拌反应混合物达48小时，然后在减压下蒸发其溶剂。
将其残余物再放入100ml二氯甲烷中，用水洗涤有机相（2×100ml），在硫酸钠上干燥有机相，然后过滤，在减压下蒸发其溶剂，得到下面步骤中可使用的3.05克油状化合物。
3.3N－［2－［［4－（氨基羰基）嘧啶－2－基］氨基］乙基］－2－［［3－［［2－（2－甲氧基苯氧基）乙基］甲基氨基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺
在0.25升三颈圆底烧瓶中，加入在40mlN，N－二甲基甲酰胺中有3.0克（7.45mmol）N－（2－氨基乙基）－2－［［3－［［2－（2－甲氧基苯氧基）乙基］甲氨基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺、1.23克（7.8mmol）2－氯嘧啶－4－羧基酰胺、1.55克（11.2mmol）碳酸钾、0.1克碘化钠的溶液，并将反应介质加热到60℃达15小时，再冷却到室温，将反应产物倒在100ml水中，并用醋酸乙酯（3×100ml）进行提取。用水洗涤有机相，再在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下蒸发其溶剂。
在乙酸乙酯中重结晶之后，得到1.95克化合物。
熔点：131－133℃
实施例4（第13种化合物）
N－［2－［［4－（氨基羰基）嘧啶－2－基］氨基］乙基］－2－［［3－［4－［［5－甲基－2－（1－甲基乙基）苯氧基］甲基］哌啶－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺
4.12－［［3－［4－［［5－甲基－2－（1－甲基乙基）苯氧基］甲基］哌啶－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧酸甲酯。
在1升圆底烧瓶中，加入6.3克（14.8mmol）2－［［3－［4－［［5－甲基－2－（1－甲基乙基）苯氧基］甲基］哌啶－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺和250ml甲醇，然后让盐酸气流通过其溶液几分钟，并加热到甲醇回流温度达1小时30分。
在减压下蒸发其溶剂，往残余物添加150ml二氯甲烷，再冷却到0℃，用饱和的碳酸氢钠水溶液使其混合物碱化，分层并在硫酸镁上干燥有机相，过滤后再在减压下蒸发溶剂。
在用二氧化硅凝胶柱色谱法纯化（洗脱液：二氯甲烷／甲醇混合物，100／0至90／10）后，分离得到在下面步骤中可使用的4.3克油状化合物
4.2［2－［［［2－［［3－［4－［［5－甲基－2－（1－甲基乙基）苯氧基］甲基］哌啶－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－基］羰基］氨基］乙基］氨基甲酸1，1－二甲基乙酯
在0.1升圆底烧瓶中，加入在15ml丙醇－2／甲醇2／1混合物中含有4.3克（9.76mmol）2－［［3－［4－［［5－甲基－2－（1－甲基乙基）苯氧基］甲基］哌啶－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧酸甲酯和1.9克（11.7mmol）（2－氨基乙基）氨基甲酸1，1－甲基乙酯的溶液，将该混合物加热回流达10小时。
在减压下蒸发其溶剂，再在中性氧化铝柱上纯化残余物（洗脱剂：环已烷／乙酸乙酯，80／20至0／100），以得到在下面步骤中可使用的2.8克油状化合物。
4.3N－（2－氨基乙基）－2－［［3－［4－［［5－甲基－2－（1－甲基乙基）苯氧基］甲基］哌啶－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺
在0.25升圆底烧瓶中，加入在20ml二氯甲烷中含有2.8克（4.92mmol）［2－［［［2－［［3－［4－［［5－甲基－2－（1－甲基乙基）苯氧基］甲基］哌啶－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－基］羰基］氨基］乙基］氨基甲酸1，1－二甲基乙酯的溶液，然后加20ml三氟乙酸，并将其混合物加热回流达5小时。
在减压下蒸发溶剂，往粗制的残余物中加70ml水，然后加1N氢氧化钠溶液。用二氯甲烷（3×150ml）进行提取，然后用水（100ml）洗涤有机相，再在硫酸钠上干燥它，过滤该有机相，其后在减压下蒸除溶剂，得到在下面步骤中可使用的2.31克油状化合物。
4.4N-［2－［［4－（氨基羰基）嘧啶－2－基］氨基］乙基］－2－［［3－［4－［［5－甲基－2－（1－甲基乙基）苯氧基］甲基］哌啶－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺
在0.25升圆底烧瓶中，在氩气氛下，加入2.31克（4.92mmol）N－（2－氨基乙基）－2－［［3－［4－［［5－甲基－2－（1－甲基乙基）苯氧基］甲基］哌啶－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺，0.82克（5.2mmol）2－氯嘧啶－4－羧基酰胺、0.89克（6.4mmol）碳酸钾和75ml乙腈，并将上述混合物加热回流达30小时。
蒸发其溶剂，再将100ml水加入粗制的残余物中，并用二氯甲烷进行提取（3×100ml）。有机相用水（100ml）洗涤，再在硫酸钠上干燥，过滤有机相，然后减压蒸发其溶剂。用二氧化硅凝胶柱色谱法纯法该产品（洗脱液：二氯甲烷／甲醇100／0至90／10），并在乙腈中对其产品进行重结晶，最后分离得到1.75克化合物。
熔点：164－167℃
实施例5（第15种化合物）
（±）－N－［2－［［4－（氨基羰基）嘧啶－2－基］氨基］乙基］－2－［［3－［4－（5－氯－2－甲氧基苯基）哌嗪－1－基］－2－羟丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺
5.1（±）－2－［［3－［4－（5－氯－2－甲氧基苯基）哌嗪－1－基］－2－羟丙基］氨基］嘧啶－4－羧酸甲酯。
在1升圆底烧瓶中，加入4.7克（11.16mmol）（±）－2－［［3－［4－（5－氯－2－甲氧基苯基）哌嗪－1－基］－2－羟丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺和450ml甲醇，然后让盐酸气流通过上述混合物几分钟，并加热到甲醇回流温度达2小时。在减压下蒸发其溶剂，向残余物中加300ml二氯甲烷，并冷却到0℃，用饱和的碳酸氢钠水溶液碱化其混合物，分层并再用二氯甲烷提取。在硫酸钠上干燥有机相，过滤后在减压下蒸发其溶剂。用二氧化硅凝胶柱色谱法纯化该产品（洗脱液：二氯甲烷／甲醇混合物，100／0至90／10），并让该产品在环已烷中重结晶，得到3.07克酯。
熔点：119－122℃
5.2（±）－［2－［［［2－［［3－［4－（5－氯－2－甲氧基苯基）哌嗪－1－基］－2－羟丙基］氨基］嘧啶－4－基］羰基］－氨基］乙基］氨基甲酸1，1－二甲基乙酯
在0.25升圆底烧瓶中，加入在25ml丙醇－2中含有2.21克（5.07mmol）（±）－2－［［3－［4－（5－氯－2－甲氧基苯基）哌嗪－1－基］－2－羟丙基］氨基］嘧啶－4－羧酸甲酯和2.6克（16.2mmol）（2－氨基乙基）氨基甲酸1，1－二甲基乙酯溶液，并将反应混合物加热达16小时。
在减压下蒸发溶剂，并用二氧化硅凝胶柱色谱法纯化粗产品（洗脱液：二氯甲烷／甲醇，100／0至90／10）。得到在下面步骤中可使用的2.8克糊状化合物。
5.3（±）－N－（2－氨基乙基）－2－［［3－［4－（5－氯－2－甲氧基苯基）哌嗪－1－基］－2－羟丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺
在0.5升圆底烧瓶中，加入2.8克（4.96mmol）（±）－［2－［［［2－［［3－［4－（5－氯－2－甲氧基苯基）哌嗪－1－基］－2－羟丙基］氨基］嘧啶－4－基］羰基］氨基］乙基］－氨基甲酸1，1－二甲基乙酯的几毫升甲醇溶液，然后一滴一滴地加入7ml浓盐酸。在搅拌15分钟后，用冰／盐／水混合物将前面的混合物冷却到0℃，然后分批小量加1N氢氧化钠溶液，直到PH为碱性。用二氯甲烷提取，再在硫酸钠上干燥有机相，过滤并在减压下蒸发溶剂。得到在下面步骤中使用的2.3克油。
5.4（±）－N－［2－［［4－（氨基羰基）嘧啶－2－基］氨基］乙基］－2－［［3－［4－（5－氯－2－甲氧基苯基）哌嗪－1－基］－2－羟丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺
在0.5升圆底烧瓶中，于氩气氛下加入在150ml乙腈中有2.32克（4.96mmol）（±）－［2－［［［2－［［3－［4－（5－氯－2－甲氧基苯基）哌嗪－1－基］－2－羟丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺、0.8克（5.1mmol）2－氯－嘧啶－4－羧基酰胺、1克（7.2mmol）碳酸钾溶液，并加热回流达17小时。
将其混合物冷却到室温，过滤收集不溶物，并用二氧化硅凝胶柱色谱法纯化其不溶物（洗脱液：二氯甲烷／甲醇100／0至85／15），在乙腈中重结晶后分离得到0.6克化合物。
熔点178－181℃
下面的表说明本发明的几种化合物的化学结构与物理性质。
Figure 93108413X_IMG9
Figure 93108413X_IMG10
Figure 93108413X_IMG11
注：在“盐”栏，“－”指碱形式的化合物，“fum”指反丁烯二酸盐，“HCl”括氢氯化物，“H2O”指一水合盐；（1）每摩尔碱第一种化合物含有0.25摩尔酸，（2）第15种和第16种化合物是外消旋化合物。
本发明的化合物涉及关于和尿道器官底部同一水平上的α1－肾上腺素能受体的拮抗活性方面的研究内容。
曾对从兔上分离的尿道采用本发明化合物的离体活性进行过研究。根据Ueda等人（Eur.J.Pharmaeol.，(1984)，103，249-254）的方法制备出成年雄兔的尿道环，然后，在对去甲肾上腺素致敏后，测定在有或没有所研究的化合物时浓度－对去氧肾上腺素反应曲线。通过计算pA2（拮抗物摩尔浓度的反对数）评价每种化合物的α－肾上腺素能拮抗的能力，在拮抗物存在下，要达到与没有拮抗药时相同的效果，拮抗剂浓度应该加倍。
这些化合物的pA2是7－10。
至于由刺激被麻醉的猫的下腹部神经的交感神经纤维所产生的尿道张力过强的作用，曾研究过本发明化合物体内活性。
用戊巴比妥钠麻醉成年雄猫，并根据Theobald，J.Auton.Pharmac.，(1983)，3，235－239）的方法准备了这些母猫，以便通过刺激下腹部神经的交感神经纤维而达到尿道张力过强。人们注意到，在静脉注射所研究的化合物前后（累计剂量为1－1000μg／Kg）由下腹部神经电刺激出现的尿道收缩反应。
通过计算ID50可以评价每种化合物的α1肾上腺素能的拮抗能力，ID50为抑制50％尿道张力过强的剂量。
本发明化合物的ID50是0.01－1mg/Kg。试验结果表明，本发明的化合物显现出（离体）由α1－肾上腺素能兴奋剂（去氧肾上腺素）刺激的尿道器官下端平滑肌的α－肾上腺素能受体的拮抗活性。在体内，这些化合物抑制由交感神经刺激激产生的尿道张力过强。
因此，本发明的化合物可以用于涉及在尿道器官底部同一水平的α肾上腺素能系统的超活性的疾病的症状疗法，尤其用于治疗前列腺轻微肥大的排尿障碍，如排尿困难和尿频。
为此，本发明的化合物可以与药物赋形剂一起呈肠或非肠道使用的所有适宜形式，例如药片、糖衣丸、胶囊、包括硬明胶胶囊，溶液或悬浮液，可以口服或注射，栓剂，其剂量允许每天为0.1至500mg活性物质。

Claims (7)

1、以纯光学异构体或这些异构体混合物形式的、满足下述通式(Ⅰ)的化合物：
Figure 93108413X_IMG2
式中：
n代表0或1
m代表0或1
R1代表甲基，在这种情况下，R2代表苯氧基(C1-C4)烷基(该基团的苯氧基可能带有选自于卤素原子和甲氧基的一个或二个取代基)或者R1和R2与携带它们的氮原子一起构成4-苯氧基哌啶-1-基(该基团的苯氧基可能带有选自卤素原子和甲氧基的一个或二个取代基)、苯氧基甲基哌啶-1-基(该基团的苯氧基可能带有一个或二个C1-C4烷基)、或4-苯基哌嗪-1-基(该基团的苯基可能带有选自卤素原子和甲氧基的一个或二个取代基)，和
R3代表氢原子，或者仅当n等于1时，R3代表羟基或甲氧基，该化合物呈碱或与酸的加合盐形式。
2、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R1和R2与携带它们的氮原子一起构成4－苯基哌嗪－1－基，该基团的苯基携带选自卤素原子和甲氧基的一个或二个取代基。
3、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R1和R2与携带它们的氮原子一起构成4－（5－氯－α－甲氧基苯基）哌嗪－1－基。
4、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于在这种情况下为N－［2－［［4－（氨基羰基）嘧啶－2－基］氨基］乙基］－2－［［3－［4－（5－氯－2－甲氧基苯基）哌嗪－1－基］丙基］氨基］嘧啶－4－羧基酰胺。
5、根据权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于将具有下述通式（Ⅱ）的酰胺
Figure 93108413X_IMG3
（其中式中，R1，R2和R3如权利要求1中所定义的）转化成具有下述通式（Ⅲ）的酯
Figure 93108413X_IMG4
（其式中R′代表C1－C4烷基），这种转化是在酸存在的情况下，温度为0－100℃时与C1－C4脂肪醇反应而实现的，然后将这样得到的酯，通过与具有下述通式（Ⅳ）的胺反应。
其式中，R4代表氢原子或胺的保护基）转化成具有下述通式（Ⅴ）的酰胺
Figure 93108413X_IMG6
其转化条件为：用脂肪醇作溶剂，温度0－60℃，然后，如有必要的话，通过已知方法使通式（Ⅴ）的胺去保护，最后，在非质子传递溶剂中，在碱存在的情况下，于温度20－40℃让通式（Ⅴ）的胺（其式中，R4代表氢原子）与2－氯嘧啶－4羧基酰胺反应。
6、药物，其特征在于它由权利要求1－4之任一权利要求所述的化合物组成。
7、药物组合物，其特征在于它含有根据权利要求1－4之任一权利要求所述的化合物，和与之相配合的药物赋形剂。
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