CN1074414C - 作为5-ht1a受体配体的苯并二烷甲胺的吲哚基烷基衍生物 - Google Patents

作为5-ht1a受体配体的苯并二烷甲胺的吲哚基烷基衍生物 Download PDF

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Abstract

式(Ⅰ)化合物，其中R1、R4和R5各自独立地是氢、烷基、烷氧基、芳烷氧基、链烷酰氧基、羟基、卤素、三氟甲基、氨基、一或二烷基氨基、链烷酰氨基，或链烷磺酰氨基；或R1如上述定义而R4和R5结合在一起是邻取代的亚甲二氧基、亚乙基二氧基，或亚丙基二氧基；R2和R3各自独立地是氢或烷基；n是3或4；或其药学上可接受的盐，可用于治疗抑郁症和相关的疾病。

Description

作为5-HT1A受体配体的苯并二烷甲胺的吲哚基烷基衍生物
                         发明背景
比利时专利635,203公开了式中R1是H或甲基，R2是H或OH,n是0或1和Y是一或二羟基、甲氧基或亚甲二氧基的下式化合物作为延续时间长和神经毒性低的中枢神经系统抑制药、安定药和镇静药。
日本公开特许公报58,219,114公开了下式化合物，式中X是OCH2、COCH2、NHCO、S(O)pCH2(p是0、1或2)、NRCH2(R是H、烷基、链烷酰基)、CH2、CH(OH)CH2、OCH2CH(OH)而n和m是1、2或3，它们用作抗高血压药。
Figure C9619928600052
美国专利No.4,711,893公开了下式羟基吲哚衍生物作为降压药，式中Ind代表4-、5-、6-或7-羟基吲哚-3-基基团，该基还可在2位被具有1至3个碳原子的烷基取代和/或在苯环上被具有1至3个碳原子的烷基、F、Cl、Br和/或CN取代。
欧洲专利申请No.91110376.0描述了用于治疗偏头痛的下式一系列烷氧基嘧啶吲哚基烷基衍生物。式中，R1是氢、卤素、或CH3SO2N(R5)-，R2、R3和R5各自独立地选自氢和低级烷基而R4是低级烷基。
欧洲药理学会志(European Journal of Pharmacology)173(1989),189描述了在5-HT1A受体上具有部分激动活性的下式吲哚基乙胺。
Figure C9619928600062
                         发明详述
按照本发明，提供了用作抗抑郁药和抗精神病药的式Ⅰ的一组新的苯并二噁烷甲胺吲哚丙基和吲哚丁基衍生物或其药学上可接受的盐。
Figure C9619928600063
其中：
R1、R4和R5各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个
碳原子的烷氧基、7-12个碳原子的芳基烷氧基、2-6个碳原
子的链烷酰氧基、羟基、卤素、三氟甲基、氨基、一或二烷基氨
基其中各烷基基团具有1-6个碳原子、2-6个碳原子的链烷
酰氨基，或1-6个碳原子的链烷磺酰氨基；或者
R1如上述定义而R4和R5结合在一起是邻取代的亚甲二氧基、亚乙
基二氧基或亚丙基二氧基；
R2和R3各自独立地是氢或1-6个碳原子的烷基；
n是3或4。
在这些化合物中，优选下述那些化合物及其药学上可接受的盐：式中R1、R4和R5是氢、羟基、1至6个碳原子的烷氧基、卤素，或1至6个碳原子的链烷磺酰氨基，或者R1是氢、羟基、1至6个碳原子的烷氧基、卤素，或1至6个碳原子的链烷磺酰氨基，而R4和R5结合在一起是亚甲二氧基，R2和R3是氢和n如上定义。
最优选的是那些化合物的其药学上可接受的盐：式中R1是氢、羟基、甲氧基或氟，R2、R3和R5是氢，R4是氢、羟基、甲氧基、乙氧基、卤素或1至3个碳原子的链烷磺酰氨基和n如上定义。
烷基作为基团或下述基团：芳基烷基、烷氧基、一或二烷基氨基，或链烷磺酰氨基的一部分的实例是1-6个碳原子的直链或支链烷基，优选1-4个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基和正丁基。作为下述基团：链烷酰氧基或链烷酰氨基的一部分的烷基的实例是1-5个碳原子的直链或支链烷基，优选1-4个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基和正丁基。芳基烷基的实例是苯甲基。
本发明涉及苯并二噁烷甲胺的R和S立体异构体二者，还涉及R和S立体异构体的混合物。在本申请中，未指出苯并二噁烷甲胺绝对构型的地方，称为本发明产物的应包括R和S对应体二者及其混合物。
药学上可接受的盐是由下面的有机和无机酸衍生来的那些，例如：乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸(mallic)、氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸和类似的已知的可接受的酸。
本发明化合物可用常规方法制备。例如，在酸清除剂如二异丙基乙胺存在下，在溶剂如二甲基甲酰胺中，于80-100℃加热24小时使恰当取代的苯并二噁烷甲胺与合适的吲哚烷基卤或甲苯磺酸酯结合(1)。另外，在类似条件下并延长加热时间也可使苯并二噁烷甲基卤或甲苯磺酸酯与合适的吲哚基烷基胺结合(2)。胺成分也可与适当取代的活化了的羧酸结合接着用还原剂如甲硼烷/THF或氢化铝锂还原(3)。本发明的活化吲哚链烷酸和苯并二噁烷羧酸的优选方法包括在二异丙基碳化二亚胺(DIC)存在下与羟基苯并三唑(HOBT)反应或在二氯甲烷中用亚硫酰氯转化为酰基氯。
Figure C9619928600081
适于上述工艺方法的吲哚烷基卤和甲苯磺酸酯是已知化合物；吲哚烷基胺可容易地如上所示由它们制备。适于(3)的吲哚链烷酸和苯并二噁烷羧酸是已知化合物或可由本技术领域熟练人员容易地制得。所述苯并二噁烷甲胺和甲基卤本身是已知化合物，或者用下面列出的工艺方法由合适的水杨醛容易地衍生出它们。用常规方法可以将苯并二噁烷甲胺拆分为它们的对映体，或者，优选通过3-硝基苯磺酸(2R)-(-)-缩水甘油酯或甲苯磺酸(2R)-(-)-缩水甘油酯(对S苯并二噁烷甲胺)或3-硝基苯磺酸(2S)-(+)-缩水甘油酯或甲苯磺酸(2S)-(+)-缩水甘油酯(对R对映体)替代下述工艺方法中的3-氯-1,2-环氧丙烷直接制得它们。
Figure C9619928600091
本发明化合物具有一种不寻常的特性，它能将5-羟色胺5-HT1A受体的有效亲和力与抑制5-羟色胺再摄入的能力结合起来，因此对治疗抑郁症是非常有用的。本发明的某些化合物也对多巴胺D2受体具有高亲和力并因此可用于治疗精神病和精神抑郁症。因为这些配体与5-羟色胺5-HT1A受体相互作用，它们也可用于治疗各种中枢神经系统疾病例如焦虑、进食疾病、性机能障碍、酒精或可卡因滥用引起的成瘾性疾病和有关的病症。
用Hall等，神经化学杂志(J.Neurochem.)44,1685(1985)的方法试验权利要求的化合物从5-HT1A5-羟色胺受体替换〔3H〕8-OHDPAT(二丙基氨基四氢化萘)的能力确定了对5-HT1A受体的高亲和力。本方法被用来对权利要求的化合物的这一性质与丁螺环酮、吉吡隆、伊沙匹降的性质相比较作类似说明，这些药剂在临床试验中已被证明具有抗焦虑和抗抑郁活性并且对5-HT1A 5-羟色胺受体亚型表现出有效的亲和力。相信这些药剂的抗焦虑和抗抑郁活性，至少是部分，由于它们的5-HT1A受体亲和力(Vander Maclen等，欧洲药理学会杂志，1986,129(1-2)133-130和Lucki，临床精神病学杂志(J.Clin,Psychiat.)1992,52,24-31)。
用Seemen和Schaus的常规试验方法(欧洲药理学会志203:105-109,1991)的改进方法确定了对多巴胺D2受体的亲和力，在此将匀化的鼠纹状体脑组织与3H-喹吡罗和多种浓度的参试化合物进行孵育，过滤和洗涤，在Betaplate scintillation计数器中计数。本发明代表性的化合物的试验结果也在下面给出。
用Wood和Willie的改进方法(精神化学杂志37:795，1981)确定了对3H 5-羟色胺摄入的抑制。使用了从前皮层制得的粗突触小体并确定了非特有摄入，如同在过量(10μM)氟西汀存在时作的那样。这样对标准临床抗抑郁药测定的IC50是氟西汀71nM，米帕明120nM和齐美利定240nM。
在前面三段中所述三种标准试验方法的结果如下：
    D2受体亲和力 5-HT1A受体亲和力   抑制5-HT摄入化合物    IC50(nM)      IC50(nM)          IC50(nM)实施例1   116.00          5.60实施例2   82.00           5.70实施例3   1.30            6.00实施例4   102.00          8.05实施例5   6.50            0.06实施例6   45.00           2.70实施例7   1225.00         6.74实施例8   0.61            0.35实施例9   64.00           0.80                738实施例10  0.39            1.94实施例11  2.37            3.89                13.5实施例12  1.55            0.10                2380实施例13  8.13            0.12                154实施例14  4.75            0.81实施例15  0.30            4.85实施例16  13.59           4.86实施例17  3.50            3.77实施例18  18.45           3.95实施例19  72.00           5.50实施例20    0.13    5.90实施例21    0.76    5.80实施例22    49.75   16.00实施例23    6.63    0.56实施例24    20.45   9.29
因此，本发明化合物显示对5-羟色胺5-HT1A受体亚型有高亲和力，以及能够阻断5-羟色胺再摄入的能力，并因而用于治疗抑郁症和相关的中枢神经系统疾病例如焦虑、性机能障碍、饮食紊乱、酒精或可卡因滥用引起的成瘾性疾病和有关的病症。本发明的某些化合物也显示对多巴胺D2受体有高亲和力并因此可用于治疗精神分裂症和精神疾病。
本发明化合物可口服或肠胃外用药，纯净的或与一般药用载体混合。可用的固体载体可包括一种或多种物质，它们也可以作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、加压助剂、粘结剂或药片崩解剂或胶囊物质。在粉剂情况，载体是分散得很细的固体，它与分散得很细的活性组分混合在一起。在片剂情况活性组分与具有必需的压缩性能的栽体以合适的百分比混合并压成所需的形状和大小。粉剂和片剂优选含有至多99％活性组分。合适的固体载体包括，例如，磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维、甲基纤维、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点石蜡和离子交换树脂。
液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳液、喷雾剂和酏剂。本发明活性组分可溶于或悬浮于药学上可接受的液体载体中，例如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪。液体载体可含有其它的合适的药物添加剂例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、色素、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。合适的口服和肠胃外用药的液体载体的实例包括水(特别含有上述添加剂例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇例如乙二醇)和它们的衍生物和油(例如分馏的椰子油和花生油)。对肠胃外用药载体也可以是一种油状酯例如油酸乙酯和肉豆蔻异丙酯。无菌液体载体用于肠胃外用药的无菌液体形式组合物。
是无菌液体或悬浮液的液体药物组合物可供例如，肌内、腹膜内或皮下注射用。无菌溶液也可静脉内用药。口服用药可以是液体或固体组合物形式。
优选药物组合物是单位剂量形式例如片剂或胶囊。在这种形式中，组合物被再细分成含合适量活性组分的单位剂量，这种单位剂量形式能是包装起来的组合物，例如，包起来的粉末、管、安瓿、预充满的针管或含液体的香囊剂。所述单剂量形式能是，例如，胶囊或片剂本身，或者它能是于包装形式的任一这种组合物的适当倍数。
能用于治疗抑郁症或精神病的特定症状的剂量必需由护理医生主观确定。所涉及的变量包括抑郁症或精神病的特定症状和病人的身材、年龄和应答模式。如所有的抗抑郁药/抗精神病药一样，对给定病人的合乎需要的剂量制度通过于低剂量开始治疗，然后增加剂量以达到所期望的效果来确定。基于丁螺环酮对5HTA受体大约IC50为30nM和人的日剂量为约15至约65mg/日，本发明化合物大概初始剂量为约0.05mg/日和对上述指出的最低效力化合物逐步增至最大剂量约50mg/日。
用下面的实施例说明本发明有代表性的化合物的制备。
实施例1[(6,7-二氢-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-g][1,4]苯并二氧芑(dioxin)-6-基)甲基]-〔4-(1H-吲哚-3-基)丁基〕-胺
向在100ml二甲基甲酰胺(DMF)中的2.0g(10mmol)吲哚丁酸中加入1.5g(10mmol)羟基苯并三唑水合物和1.3g(10mmol)二异丙基碳化二亚胺。将混合物于室温搅拌2小时。然后加入(S)-6,7-亚甲二氧基苯并二尪烷-2-甲胺(2.1g,10mmol)并于室温继续搅拌15小时。真空除去溶剂并用250ml二氯甲烷代替。将混合物用每份为150ml的2N HCl，饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤并在硫酸钠上干燥，过滤，真空浓缩并在100g硅胶上进行柱色谱分离，用二氯甲烷作洗脱液，得到3.0g所需的酰胺。
将无水四氢呋喃(THF)(100ml)中的氢化铝锂(0.86g,22.8mmol)置入用氮气吹洗过的三颈烧瓶中。在50ml无水THF中的上面制得的酰胺(3.0g,7.6mmol)缓慢地通过注射器注入在冰浴中的LAH悬浮液。然后将该混合物在仔细回流下搅拌48小时。将反应混合物冷至室温后，用5ml THF：水为1∶1的混合物在冰浴中小心地破坏该氢化物。当加入15ml 2.5N NaOH溶液凝结氢氧化铝沉淀时继续搅拌。滤出沉淀并用二氯甲烷/异丙醇(3/1)溶液洗涤。然后在无水硫酸钠上干燥滤液，过滤并浓缩得到所需要的产物游离碱，为油状白色固体(1.4g,3.7mmol,48％)。将游离碱产物溶于乙醇-乙醚(1∶1)中并用4N异丙醇HCl(0.9ml,3.6mmol)处理，得到(S)对映体标题化合物盐酸盐，为白色固体，m.p.185-186℃。C22H24N2O4·HCl的元素分析计算值：C,63.38；H,6.04；N,6.72实测值：C,63.42；H,6.09；N,6.63
实施例2〔4-(1H-吲哚-3-基)丁基〕-(7-甲氧基-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)胺
将3-吲哚丁酸(1.3g,6.5mmol),1-羟基苯并三唑水合物(1.1g,7.8mmol)和1,3-二异丙基碳化二亚胺(2.4ml,15.6mmol)在100mlDNF中结合并于室温、氮气氛下搅拌2小时。向其中滴加在50mlDMF中的(S)-7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑-2-甲胺盐酸化物(1.5g,6.5mmol)并将混合物再搅拌24小时。除去溶剂并用二氯甲烷替代。然后将混合物用H2O洗涤。在无水硫酸钠上干燥分离出的有机层，过滤并真空浓缩。将残留物在硅胶柱上进行色谱分离，用乙酸乙酯作洗脱液。蒸发产物馏份得到1.5g(61％)所需产物，(S)-(7-甲氧基-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-4-(1H-吲哚-3-基)丁酰胺,为泡沫状。
将在无水THF(100ml)中的氢化铝锂(0.74g,19.5mmol)置于用氮气吹洗过的三颈烧瓶中。将在50ml无水THF中的上面制得的酰胺(1.5g,3.9mmol)缓慢通过注射器注入在冰浴中的LAH悬浮液。然后将该混合物于仔细回流下搅拌48小时。待反应混合物冷至室温后，用5ml THF∶水为1∶1的混合物在冰浴中小心地破坏该氢化物。当加入15ml 2.5N NaOH溶液以凝结氢氧化铝沉淀时继续搅拌。滤出沉淀并用二氯甲烷/异丙醇(3/1)溶液洗涤。然后将滤液在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶上进行色谱分离，先用乙酸乙酯/己烷(9/1)，然后用乙酸乙酯作洗脱液，得到0.8g(56％，2.2mmol)所需产物的游离碱，为油状。将该游离碱溶于乙醇，用4N异丙醇HCl(1.1ml,4.4mmol)处理并用乙醚沉淀，得到白色固体标题化合物(S)对映体的一盐酸化物盐，m.p.157-158℃。C22H26N2O3·HCl的元素分析计算值：C,65.58；H,6.75；N,6.95实测值：C,65.28；H,6.65；N,6.75
实施例33-{[4-(1H-吲哚-3-基)丁氨基]甲基}-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-6-醇
将3-吲哚丁酸(1.0g,5.0mmol),1-羟基苯并三唑水合物(0.8g,6.0mmol)和1,3-二异丙基碳化二亚胺(1.9ml,12.0mmol)在100mlDMF中结合并于室温氮气氛下搅拌2小时。向其中滴加入在50mlDMF中的7-羟基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑-2-甲胺盐酸化物(1.1g,5.0mmol)并将该混合物再搅拌24小时。除去溶剂并用二氯甲烷替代。然后用水洗涤该混合物。在无水硫酸钠上干燥分离出的有机层，过滤并真空浓缩。在硅胶上进行色谱分离，首先用二氯甲烷然后用2.5％乙醇在二氯甲烷中的溶液作洗脱液，得到0.3g(16％)所需产物，(7-羟基-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-甲基)-4-(1H-吲哚-3-基)丁酰胺，为油状物。
将在无水THF(50ml)中的氢化铝锂(0.30g,8.0mmol)置入氮吹洗过的三颈烧瓶。将在20ml无水THF中的上面制得的酰胺(0.3g,0.8mmol)缓慢通过注射器注入在冰浴中的LAH悬浮液中。然后将该混合物在仔细回流下搅拌24小时。反应混合物冷至室温后，用3mlTHF∶水为1∶1的混合物在冰浴中小心地破坏该氢化物。当加入10ml2.5N NaOH以凝结氢氧化铝沉淀时继续搅拌。滤出沉淀并用二氯甲烷/异丙醇(3/1)溶液洗涤。在无水硫酸钠上干燥滤液，过滤并浓缩。在硅胶上对粗产物进行色谱分离，先用2.5％，然后用5％甲醇二氯甲烷溶液作洗脱液，得到0.1g(38％,0.3mmol)所需产物的游离碱。将该游离碱溶于甲醇，用4N异丙醇HCl(0.14ml,0.56mmol)处理并用乙醚沉淀，得到白色固体标题化合物的盐酸化物四分之一水合物，m.p.205-207℃。C21H24N2O3·HCl·1/4 H2O的元素分析计算值：C,64.11；H,6.53；N,7.12实测值：C,64.38；H,6.52；N,7.12
实施例4〔3-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)丙基〕-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)胺
将5-苄氧基吲哚-3-丙酸(2.7g,9.1mmol),1-羟基苯并三唑水合物(1.5g,10.9mmol)和1,3-二异丙基碳化二亚胺(3.4ml,21.8mmol)在200ml DMF中结合并于室温氮气氛下搅拌2小时。向该混合物中滴加入在50ml DMF中的2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑-2-甲胺盐酸化物(1.8g,9.1mmol)并将该混合物再搅拌24小时。除去溶剂并用二氯甲烷替代。然后用水洗涤该混合物。在无水硫酸钠上干燥分出的有机层，过滤并真空浓缩。在硅胶上将残留物进行色谱分离先用二氯甲烷，然后用2.5％乙醇的二氯甲烷溶液作洗脱液，得到3.2g(79％)所需产物(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-3-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)丙酰胺，为浅褐色固体。
将在无水THF(200ml)中的氢化铝锂(2.7g,72mmol)置入氮气吹洗过的三颈烧瓶中。将在75ml无水THF中的上面制备的酰胺(3.2g,7.2mmol)缓慢地通过注射器注入冰浴中的LAH悬浮液中。然后将该混合物于仔细回流下搅拌24小时。待反应混合物冷至室温后，用5ml THF∶水为1∶1的混合物在冰浴中小心地破坏该氢化物。当加入15ml 2.5N NaOH溶液凝结氢氧化铝沉淀时继续搅拌。滤出沉淀并用二氯甲烷/异丙醇(3/1)溶液洗涤。在无水硫酸钠上干燥滤液，过滤并浓缩。将胶质产物(2.7g)，它足够纯无需进一步纯化，置于乙醚中，加入最小量的乙醇使其完全溶解。用4N异丙醇HCl处理该溶液pH＜3以得到灰白色固体标题化合物一盐酸化物(0.7g)，m.p.212-214℃。C27H28N2O3·HCl元素分析计算值：C,69.74；H,6.07；N,6.03实测值：C,69.60；H,6.39；N,5.92实施例53-{3-[(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-醇
将从上述实施例4母液中分离出的苄氧基化合物(2.0g,4.7mmol)于甲醇(20ml)中用0.5g 10％钯/碳氢化24小时。滤出催化剂并浓缩滤液，得到泡沫。将粗产物在硅胶柱上进行色谱分离，用乙酸乙酯作洗脱液，得到所需产物的游离碱(0.83g,2.5mmol,52％)。用2.5M富马酸的乙醇溶液(11.0ml,2.75mmol)处理该游离碱并用20ml乙醇稀释得到浅褐色固体标题化合物(2∶1)富马酸盐四分之一水合物，m.p.222-223℃。C20H22N2O3·1/2C4H4O4·1/4H2O的元素分析计算值：C,65.90；H,6.16；N,6.99实测值：C,65.97；H,6.05；N,7.05
实施例63-{3-[(7-甲氧基-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-醇
将5-苄氧基吲哚-3-丙酸(1.8g,60mmol),1-羟基苯并三唑水合物(0.97g,7.2mmol)和1,3-二异丙基碳化二亚胺(2.3ml,14.4mmol)在150ml DMF中结合并于室温氮气氛下搅拌2小时。向其中滴加入在50ml DMF中的7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑-2-甲胺盐酸化物(1.4g,6.0mmol)并将该混合物再搅拌48小时。除去溶剂并用二氯甲烷替代。然后将混合物用水洗涤。在无水硫酸钠上干燥分离出的有机层并真空浓缩。将残留物在硅胶上进行色谱分离，先用二氯甲烷然后用2.5％乙醇二氯甲烷溶液作洗脱液，得到2.6g(90％)所需产物，(7-甲氧基-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-3-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)丙酰胺，为浅褐色固体。
在无水THF(200ml)中的氢化铝锂(2.0g,54mmol)置入用氮气吹洗过的三颈烧瓶中。将在75ml无水THF中的上述制得的酰胺(2.6g,5.4mmol)通过注射器缓慢注入在冰浴中的LAH悬浮液中。然后在仔细回流下将该混合物搅拌24小时。反应混合物冷至室温后，用5mlTHF∶水为1∶1的混合物在冰浴中小心地破坏该氢化物。当加入15ml2.5N NaOH溶液以凝结氢氧化铝沉淀时继续搅拌。滤出沉淀并用二氯甲烷/异丙醇(3/1)溶液洗涤。在无水硫酸钠上干燥滤液，过滤并浓缩。将粗产物置入乙醚中并过滤除去不溶物质。用4N异丙醇HCl处理该醚溶液至pH＜3以沉淀出固体，将其从乙醇中重结晶得到白色固体〔3-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)丙基〕-(7-甲氧基-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)胺盐酸化物(1.8g)m.p.212-214℃。C28H30N2O4·HCl的元素分析计算值：C,67.94；H,6.31；N,5.66实测值：C,68.14；H,6.24；N,5.66
在甲醇(150ml)中用0.3g 10％钯/碳将上述制得的苄氧基化合物(1.3g,2.6mmol)进行氢化。滤出催化剂并将滤液在真空中浓缩。在硅胶上将残留物进行色谱分离，先用乙酸乙酯然后用2.5％乙醇的乙酸乙酯溶液作洗脱液，得到所需产物的游离碱(0.3g,0.8mmol,31％)。用2.5M富马酸的乙醇溶液(3.6ml,0.9mmol)处理该游离碱并加入10ml乙醇进行稀释。将少量己烷加入以沉淀灰白色固体标题化合物(2∶1)富马酸盐,m.p.159-160℃。C21H24N2O4·1/2C4H4O4的元素分析计算值：C,64.78；H,6.14；N,6.57实测值：C,64.54；H,6.22；N,6.55
实施例7(7-甲氧基-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-〔3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基〕甲胺
搅拌下将在DMF(50ml)中的7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑-2-(N-甲基)甲胺盐酸化物(0.84g,7.5mmol)缓慢加入在100ml DMF中的5-甲氧基-3-(3-溴丙基)吲哚(2.0g,7.5mmol)和二异丙基乙胺(6.5ml,37mmol)混合物中并将该混合物于80℃加热24小时。除去大部分DMF并将残留物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液间进行分配。分离有机相并在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。将残留物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯作洗脱液。浓缩所需产物游离碱的合并的馏份(0.76g,1.9mmol,26％)，用0.25M富马酸的乙醇溶液(8.4ml,2.1mmol)处理，先用20ml异丙醇然后用最小量己烷稀释以得到浅褐色固体标题化合物(2∶1)富马酸盐，m.p.133-134℃。C23H28N2O4·1/2C4H4O4的元素分析计算值：C,66.06；H,6.65；N,6.16实测值：C,65.66；H,6.58；N,6.13
实施例83-{3-[(7-羟基-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-醇
将5-苄氧基吲哚-3-丙酸(1.5g,5.0mmol),1-羟基苯并三唑水合物(0.8g,6.0mmol)和1,3-二异丙基碳化二亚胺(1.9ml,12.0mmol)在150ml DMF中结合并于氮气氛下于室温搅拌2小时。向其中滴加入在50ml DMF中的7-羟基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑-2-甲胺盐酸化物(1.1g,5.0mmol)并将该混合物再搅拌48小时。除去溶剂并用二氯甲烷替代。然后用水洗涤该混合物。在无水硫酸钠上干燥分离出的有机层，过滤并真空浓缩。在硅胶上将残留物进行色谱分离，用乙酸乙酯作洗脱液。浓缩含有产物的馏份并从乙酸乙酯中重结晶，得到1.6g(68％)所需产物，(7-羟基-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)丙酰胺，为白色固体。
将在无水THF(100ml)中的氢化铝锂(1.3g,34mmol)置入用氮气吹洗过的三颈烧瓶中。将在50ml无水THF中的上述制得的酰胺(1.6g,3.4mmol)通过注射器缓慢地注入在冰浴中的LAH悬浮液中。然后在仔细回流下搅拌该混合物，回流4小时后中止加热，由于在烧瓶壁上生成了胶粘的沉淀。将反应混合物冷至室温后，用5ml THF∶水为1∶1的混合物在冰浴中小心地破坏该氢化物。当加入15ml 2.5NNaOH溶液以凝结氢氧化铝沉淀时继续搅拌。滤出沉淀并用二氯甲烷/异丙醇(3/1)溶液洗涤。在无水硫酸钠上干燥滤液，过滤并浓缩。在硅胶上将粗产物进行色谱分离，先用2.5％然后5％甲醇的二氯甲烷溶液作洗脱液，得到所需产物的游离碱(0.2g)，为白色固体。
在乙醇(100ml)中用0.02g 10％钯/碳作催化剂将上述制得的苄氧基化合物(0.2g,4.7mmol)氢化24小时。滤出催化剂，用0.25M富马酸的乙醇(1.9ml,0.48mmol)溶液处理，得到0.2g白色固体标题化合物(2∶1)富马酸盐四分之三水合物，m.p.140-144℃。C20H22N2O4·1/2C4H4O4·3/4H2O的元素分析计算值：C,62.03；H,6.03；N,6.58实测值：C,62.28；H,6.04；N,6.50
实施例9(7-甲氧基-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-〔4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁基〕胺
将5-甲氧基吲哚-3-丁酸(1.0g,4.3mmol),1-羟基苯并三唑水合物(0.7g,5.2mmol)和1,3-二异丙基碳化二亚胺(1.6ml,10.3mmol)在150ml DMF中结合并在氮气氛下于室温搅拌2小时。向其中滴加入在50ml DMF中的7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑-2-甲胺盐酸化物(1.0g,4.3mmol)并将该混合物再搅拌24小时。除去溶剂并用二氯甲烷替代。用水洗涤该混合物。在无水硫酸钠上干燥分离的有机层，过滤并真空浓缩。在硅胶柱上将残留物进行色谱分离，用乙酸乙酯作洗脱液。蒸发含产物的馏份得到1.3g(74％)所需产物，(7-甲氧基-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁酰胺，为灰白色固体。
将在无水THF(150ml)中的氢化铝锂(1.2g,32mmol)置于用氮气吹洗过的三颈烧瓶中。将在50ml无水THF中的上述制得的酰胺(1.3g,3.2mmol)缓慢地通过注射器注入在冰浴中的LAH悬浮液中。然后在仔细回流下将该混合物搅拌24小时。当反应混合物冷至室温后，用5ml THF∶水为1∶1的混合物在冰浴中小心地破坏氢化物。当加入15ml 2.5N NaOH溶液以凝结氢氧化铝沉淀时继续搅拌。滤出沉淀并用二氯甲烷/异丙醇(3/1)溶液洗涤。在无水硫酸钠上干燥滤液，过滤并浓缩。在硅胶上对粗产物进行色谱分离，先用乙酸乙酯再用2.5％甲醇乙酸乙酯溶液作洗脱液，得到0.55g(43％,1.4mmol)所需产物游离碱为无色油。将游离碱溶于乙醇-乙醚(1∶1)中并用0.25M马来酸乙醇溶液(6ml,0.28mmol)处理，得到白色固体标题化合物(1∶1)马来酸盐，m.p.133-134℃。C23H28N2O4·C4H4O4的元素分析计算值：C,63.25；H,6.29；N,5.47实测值：C,63.25；H,6.21；N,5.42实施例103-{[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]甲基}-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-6-醇
将5-甲氧基吲哚-3-丁酸(1.5g,6.4mmol),1-羟基苯并三唑水合物(1.0g,7.7mmol)和1,3-二异丙基碳化二亚胺(2.4ml,15.4mmol)在150ml DMF中结合并于氮气氛下于室温搅拌2小时。向其中滴加入在50ml DMF中的7-羟基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑-2-甲胺盐酸化物(1.4g,6.4mmol)，将该混合物再搅拌24小时。除去溶剂并将残留物在二氯甲烷和水之间进行分配。在无水硫酸钠上干燥分离的二氯甲烷层，过滤并真空浓缩。将残留物在硅胶柱上进行色谱分离，先用乙酸乙酯，然后用5％乙醇的乙酸乙酯溶液作洗脱液。蒸发含产物的馏分，得到1.6g(63％)所需产物(7-羟基-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁酰胺，为油状固体。
将在无水THF(150ml)中的氢化铝锂(1.5g,40mmol)置入用氮气吹洗过的三颈烧瓶中。将在50ml无水THF中的上面制得的酰胺(1.6g,4.0mmol)缓慢通过注射器注入在冰浴中的LAH悬浮液中。然后于仔细回流下将该混合物搅拌24小时。当反应混合物冷至室温后，用5ml THF∶水为1∶1的混合物于冰浴内小心地破坏该氢化物。当加入15ml 2.5N NaOH溶液以凝结氢氧化铝沉淀时继续搅拌。滤出沉淀并用二氯甲烷/异丙醇(3/1)溶液洗涤。在无水硫酸钠上干燥滤液，过滤并浓缩。在硅胶上将粗产物进行色谱分离，用2.5％乙醇的乙酸乙酯溶液作洗脱液，得到0.6g(39％,1.6mmol)所需产物的游离碱，为白色固体。用0.25M富马酸的乙醇溶液(7.0ml,1.8mmol)处理，先用20ml异丙醇，然后用最小量的己烷稀释，得到白色固体标题化合物(2∶1)富马酸盐四分之一水合物，m.p.110-113℃。C22H26N2O4·1/2C4H4O4·1/4H2O的元素分析计算值：C,64.77；H,6.45；N,6.30实测值：C,64.80；H,6.35；N,6.16
实施例11N-(3-{[4-(1H-吲哚-3-基)丁氨基]甲基}-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-6-基)甲基磺酰胺
将3-吲哚丁酸(1.7g,8.2mmol),1-羟基苯并三唑水合物(1.3g,9.8mmol)和1,3-二异丙基碳化二亚胺(1.5ml,9.8mmol)在200mlDMF中结合并在氮气氛下于室温搅拌2小时。向其中滴加入在50mlDMF中的7-甲基磺酰氨基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑-2-甲胺(2.0g,8.2mmol)并将该混合物再搅拌48小时。除去溶剂并将残留物在二氯甲烷和水之间进行分配。在无水硫酸钠上干燥分离出的二氯甲烷层，过滤并真空浓缩。在硅胶柱上将残留物进行色谱分离，用乙酸乙酯作洗脱液。浓缩产物馏分并用最小量的THF洗涤以除去副产物并得到3.0g(82％)所需产物(7-甲基磺酰氨基-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-4-(1H-吲哚-3-基)丁酰胺，为油状固体。
将在无水THF(200ml)中的氢化铝锂置于氮气吹洗过的三颈烧瓶中。将在75ml无水THF中的上面制得的酰胺(3.0g,6.8mmol)缓慢通过注射器注入在冰浴中的LAH悬浮液中。然后将混合物在仔细回流下进行搅拌并于5小时后中止加热，由于在烧瓶壁上生成了胶粘的沉淀。当反应混合物冷至室温后，用5ml THF∶水为1∶1的混合物在冰浴中小心地破坏该氢化物。当加入15ml 2.5N NaOH溶液以凝结氢氧化铝时继续搅拌。滤出沉淀并用二氯甲烷/异丙醇(3/1)溶液洗涤。在无水硫酸钠上干燥滤液，过滤并浓缩。在硅胶上对粗产物进行色谱分离，用2.5％甲醇的乙酸乙酯溶液作洗脱液，得到1.2g(41％,3.0mmol)所需产物的游离碱，为白色泡沫。用0.25M富马酸的乙醇溶液(6.6ml,1.6mmol)处理游离碱并用乙醇稀释直至将其溶解。向其中先加入等体积乙醚，然后加入最小量的己烷以沉淀白色固体标题化合物(2∶1)富马酸盐四分之一水合物，m.p.128-131℃。C22H27N3O4S·1/2C4H4O4·1/4H2O的元素分析计算值：C,58.58；H,6.04；N,8.54实测值：C,58.23；H,5.94；N,8.39
实施例12(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-〔3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基〕胺
搅拌下将在DMF(100ml)中的2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑-2-甲胺盐酸化物(2.3g,11.0mmol)缓慢地加入在100ml DMF中的5-甲氧基-3-(3-溴丙基)吲哚(3.0g,11.0mmol)和二异丙基乙胺(9.7ml,55mmol)的混合物中并将混合物于80℃加热24小时。真空除去大部分DMF，并将残留物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。在无水硫酸钠上干燥该二氯甲烷溶液，过滤并真空浓缩，在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯作洗脱液。浓缩所需产物游离碱的合并的馏分(1.3g,3.7mmol,34％)，用0.25M富马酸的乙醇溶液(8.1ml,2.0mmol)处理，先用50ml乙醇-乙醚(1∶1)稀释，然后用最小量己烷沉淀白色固体标题化合物(2∶1)富马酸盐，m.p.135-136℃。C21H24N2O3·1/2C4H4O4的元素分析计算值：C,67.30；H,6.38；N,6.82实测值：C,66.94；H,6.31；N,6.66
实施例13(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-〔3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基〕胺
搅拌下，将在DMF(100ml)中的2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑-2-甲胺盐酸化物(2.0g,10.0mmol)缓慢地加入在100ml DMF中的5-氟-3-(3-溴丙基)吲哚(2.6g,10.0mmol)和二异丙基乙胺(8.7ml,50mmol)的混合物中并于80℃将该混合物搅拌24小时。除去大部分DMF并将残留物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。在无水硫酸钠上干燥二氯甲烷溶液，过滤，真空浓缩并在硅胶上进行柱色谱分离，用乙酸乙酯作洗脱液。浓缩所需产物游离碱的合并的馏分(0.5g,1.6mmol,15％)，将其溶于50ml乙醇-乙醚(1∶1)中。向其中加入0.25M富马酸乙醇溶液(3.4ml,0.85mmol)，然后加入最小量的己烷以沉淀浅褐色固体标题化合物(2∶1)富马酸盐，m.p.186-188℃。C20H21FN2O2·1/2C4H4O4的元素分析计算值：C,66.32；H,5.82；N,7.03实测值：C,66.02；H,5.95；N,6.85
实施例14N-(3-{[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]甲基}-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-6-基)甲基磺酰胺
将5-甲氧基吲哚-3-丁酸(0.75g,3.2mmol),1-羟基苯并三唑水合物(0.52g,3.8mmol)和1,3-二异丙基碳化二亚胺(1.2ml,7.6mmol)在100ml DMF中结合并在氮气氛下于室温搅拌2小时。向其中滴加入在50ml DMF中的7-甲基磺酰氨基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑-2-甲胺盐酸化物(0.9g,3.2mmol)并将混合物再搅拌48小时。除去溶剂并将残留物在二氯甲烷和水之间分配。在无水硫酸钠上干燥分离出的二氯甲烷层，过滤并真空浓缩。将残留物在硅胶柱上进行色谱分离，先用乙酸乙酯，然后用2.5％甲醇的乙酸乙酯溶液作洗脱液。浓缩馏分并用最小量的THF洗涤以除去副产物并得到1.2g(79％)所需产物，(7-甲基磺酰氨基-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁酰胺，为油状白色固体。
将在无水THF(100ml)中的氢化铝锂(0.96g,25mm0l)置入用氮气吹洗过的三颈烧瓶中。将在50ml无水THF中的上面制得的酰胺(1.2g,2.5mmol)缓慢地通过注射器注入在冰浴中的LAH悬浮液。然后将该混合物于仔细回流下搅拌24小时。将反应混合物冷至室温后，用5ml THF∶水为1∶1的混合物在冰浴中小心地破坏该氢化物。当加入15ml 2.5N NaOH溶液以凝结氢氧化铝沉淀时继续搅拌。滤出沉淀并用二氯甲烷/异丙醇(3/1)溶液洗涤。将滤液在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。粗产物在硅胶上进行色谱分离，先用乙酸乙酯，然后用2.5％甲醇的乙酸乙酯作洗脱液，得到0.4g(35％,0.9mmol)所需产物的游离碱为无色油状物。将该游离碱溶于乙醇中，用0.25M富马酸乙醇溶液(1.9ml,0.48mmol)处理并用数滴丙烷沉淀，得到灰白色蓬松的固体标题化合物(2∶1)富马酸盐半水合物，过滤后立即将它贮存干燥器中，m.p.115-118℃。C23H29N3O5S·1/2C4H4O4·1/4H2O的元素分析计算值：C,57.02；H,6.13；N,7.98实测值：C,57.07；H,6.09；N,7.91
实施例153-{[4-(1H-吲哚-3-基)丙氨基]甲基}-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-6-醇
将3-吲哚丙酸(1.1g,6.0mmol),1-羟基苯并三唑水合物(0.97g,7.2mmol)和1,3-二异丙基碳化二亚胺(2.3ml,14.4mmol)在100mlDMF中结合并在氮气氛下于室温搅拌2小时。向其中滴加入在50mlDMF中的7-羟基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑-2-甲胺盐酸化物(1.3g,6.0mmol)并将该混合物再搅拌24小时。除去溶剂并将残留物在二氯甲烷和水中分配。在无水硫酸钠上干燥分离出的二氯甲烷层，过滤并真空浓缩。将残留物在硅胶柱上进行色谱分离，用乙酸乙酯作洗脱液。浓缩含产物的馏分并用最小量的THF洗涤以除去副产物，得到1.3g(61％)所需产物，(7-羟基-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺，为灰白色油状固体。
将在无水THF(100ml)中的氢化铝锂(1.4g,37mmol)置入用氮气吹洗过的三颈烧瓶中。将在50ml无水THF中的上面制得的酰胺(1.3g,3.7mmol)缓慢地通过注射器注入在冰浴中的LAH悬浮液。然后将该混合物在仔细回流下搅拌24小时。当反应混合物冷至室温后，用5ml THF∶水为1∶1的混合物在冰浴中小心地破坏该氢化物。当加入15ml 2.5N NaOH溶液以凝结氢氧化铝沉淀时继续搅拌。滤液沉淀并用二氯甲烷/异丙醇(3/1)溶液洗涤。在无水硫酸钠上干燥滤液，过滤并浓缩。在硅胶上对粗产物进行色谱分离，先用乙酸乙酯，然后用2.5％甲醇的乙酸乙酯作洗脱液，得到0.65g(51％,1.9mmol)油状所需产物的游离碱。将该游离碱溶于40ml乙醇-乙醚(1∶1)中，用0.25M富马酸的乙醇溶液(4.2ml,1.05mmol)处理并用最小量的己烷沉淀，得到白色固体标题化合物(2∶1)富马酸盐，m.p.205-206℃。C20H22N2O3·1/2C4H4O4的元素分析计算值：C,66.65；H,6.10；N,7.07实测值：C,66.55；H,6.14；N,6.97
实施例16(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-〔4-(1H-吲哚-3-基)丁基〕胺
将3-吲哚丁酸(1.2g,6.0mmol),1-羟基苯并三唑水合物(0.97g,7.2mmol)和1,3-二异丙基碳化二亚胺(2.3ml,14.4mmol)在100mlDMF中结合并在氮气氛下于室温搅拌2小时。向其中滴加入在50mlDMF中的2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑-2-甲胺盐酸化物(1.2g,6.0mmol)并将该混合物再搅拌24小时。除去溶剂并将残留物在二氯甲烷和水之间分配。在无水硫酸钠上干燥分离出的二氯甲烷层，过滤并真空浓缩。将残留物在硅胶柱上进行色谱分离，用乙酸乙酯作洗脱液。浓缩馏分并用最小量的THF洗涤以除去副产物，得到1.2g(57％)油状所需产物(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-4-(1H-吲哚-3-基)丁酰胺。
将在无水THF(100ml)中的氢化铝锂置入用氮气吹洗过的三颈烧瓶中。将在50ml无水THF中的上面制得的酰胺(1.2g,3.4mmol)缓慢地通过注射器注入在冰浴中的LAH悬浮液中。然后将该混合物地仔细回流下搅拌24小时。当反应混合物冷至室温后，用5ml THF∶水为1∶1的混合物在冰浴中小心地破坏氢化物。当加入15ml 2.5NNaOH溶液以凝结氢氧化铝沉淀时继续搅拌。滤出沉淀并用二氯甲烷/异丙醇(3/1)溶液洗涤。在无水硫酸钠上干燥滤液，过滤并浓缩。粗产物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯作洗脱液，得到0.89(71％,2.4mmol)所需产物的游离碱，为白色固体。将该游离碱溶于50ml乙醇-乙醚(1∶1)中并用0.25M富马酸的乙醇溶液(5.3ml,1.32mmol)处理，得到白色固体标题化合物(2∶1)富马酸盐四分之一水合物，m.p.200-201℃。C21H24N2O2·1/2C4H4O4·1/4H2O的元素分析计算值：C,69.24；H,6.70；N,7.02实测值：C,69.55；H,6.53；N,6.89
实施例17(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-〔3-(1H-吲哚-3-基)丙基〕胺
将3-吲哚丙酸(1.1g,6.0mmol),1-羟基苯并三唑水合物(0.97g,7.2mmol)和1,3-二异丙基碳化二亚胺(2.3ml,14.4mmol)在100mlDMF中结合并在氮气氛中于室温搅拌2小时。向其中滴加入在50mlDMF中的2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑-2-甲胺盐酸化物(1.2g,6.0mmol)，并将混合物再搅拌24小时。除去溶剂并将残留物在二氯甲烷和水之间分配。在无水硫酸钠上干燥分离出的二氯甲烷层，过滤并真空浓缩。将残留物在硅胶柱上进行色谱分离，用乙酸乙酯作洗脱液。浓缩含产物的馏分并用最小量的THF洗涤以除去副产物，得到1.2g(60％)所需产物(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-4-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺，为油状固体。
将在无水THF(100ml)中的氢化铝锂置入用氮气吹洗过的三颈烧瓶中。将在50ml无水THF中的上面制得的酰胺(1.2g,3.6mmol)缓慢地通过注射器注入在冰浴中的LAH悬浮液中。然后在仔细回流下将该混合物搅拌24小时。当反应混合物冷至室温后，用5ml THF∶水为1∶1的混合物在冰浴中小心地破坏氢化物。当加入15ml 2.5NNaOH溶液以凝结氢氧化铝沉淀时继续搅拌。滤出沉淀并用二氯甲烷/异丙醇(3/1)溶液洗涤。在无水硫酸钠上干燥滤液，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶上进行色谱分离，先用乙酸乙酯，然后用2.5％甲醇的乙酸乙酯溶液作洗脱液，得到0.8g(69％,2.5mmol)灰白色固体所需产物的游离碱。将该游离碱溶于50ml乙醇-乙醚(1∶1)中，用0.25M富马酸的乙醇溶液(5.5ml,1.38mmol)处理，得到白色固体标题化合物(2∶1)富马酸盐四分之一水合物，m.p.174-175℃。C20H22N2O2·1/2C4H4O4·1/4H2O的元素分析计算值：C,68.64；H,6.42；N,7.28实测值：C,69.00；H,6.19；N,7.17
实施例18(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-〔4-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丁基〕胺
将5-氟吲哚-3-丁酸(1.5g,6.8mmol),1-羟基苯并三唑水合物(1.1g,8.2mmol)和1,3-二异丙基碳化二亚胺(2.6ml,16.3mmol)在150ml DMF中结合并在氮气氛下于室温搅拌2小时。向其中滴加入在50ml DMF中的2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑-2-甲胺盐酸化物(1.4g,6.8mmol)并将该混合物再搅拌24小时。除去溶剂并将残留物在二氯甲烷和水之间分配。在无水硫酸钠上干燥分离出的二氯甲烷层，过滤并真空浓缩。将残留物在硅胶柱上进行色谱分离，用乙酸乙酯作洗脱液。浓缩产物馏分并用最小量的THF洗涤以除去副产物，得到1.5g(60％)油状所需产物(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁酰胺。
将在无水THF(100ml)中的氢化铝锂(1.5g,41mmol)置入氮气吹洗过的三颈烧瓶中。将在50ml无水THF中的上面制得的酰胺(1.5g,4.1mmol)缓慢地通过注射器注入在冰浴中的LAH悬浮液中。然后将该混合物于仔细回流下搅拌24小时。当反应混合物冷至室温后，用5ml THF∶水为1∶1的混合物在冰浴中小心地破坏氢化物.当加入15ml 2.5N NaOH以凝结氢氧化铝沉淀时继续搅拌。滤出沉淀并用二氯甲烷/异丙醇(3/1)溶液洗涤。在无水硫酸钠上干燥滤液，过滤并浓缩。粗产物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯作洗脱液，得到1.1g(76％,3.1mmol)油状所需产物的游离碱。将该游离碱溶于30ml乙醇-乙醚(1∶1)中并用0.25M富马酸的乙醇溶液(6.8ml,1.7mmol)处理。向其中加入数滴己烷以沉淀出雪白的固体标题化合物(2∶1)富马酸盐，m.p.195℃。C21H23FN2O2·1/2C4H4O4的元素分析计算值：C,66.98；H,6.11；N,6.79实测值：C,66.80；H,6.17；N,6.59
实施例19〔4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基〕-(7-甲氧基-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)胺
将5-氟吲哚-3-丁酸(1.2g,5.4mmol),1-羟基苯并三唑水合物(0.88g,6.5mmol)和1,3-二异丙基碳化二亚胺(2.0ml,13.0mmol)在150ml DMF中结合并在氮气氛下于室温搅拌2小时。向其中滴加入在50ml DMF中的7-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑-2-甲胺盐酸化物(1.3g,5.4mmol)并将该混合物再搅拌24小时。除去溶剂并将残留物在二氯甲烷和水之间分配。在无水硫酸钠上干燥分离出的二氯甲烷层，过滤并真空浓缩。在硅胶柱上对残留物进行色谱分离，用乙酸乙酯作洗脱液。浓缩含产物的馏分并用最小量的THF洗涤以除去副产物，得到1.2g(56％)油状所需产物(7-甲氧基-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁酰胺。
将在无水THF(100ml)中的氢化铝锂(1.1g,30mmol)置于用氮气吹洗过的三颈烧瓶中。将在50ml无水THF中的上述制得的酰胺(1.2g,3.0mmol)缓慢地通过注射器注入在冰浴中的LAH悬浮液。仔细回流下将该混合物再搅拌24小时。将反应混合物冷至室温后，用5ml THF∶水为1∶1的混合物在冰浴中小心地破坏氢化物。当加入15ml 2.5N NaOH以凝结氢氧化铝沉淀时继续搅拌。滤出沉淀并用二氯甲烷/异丙醇(3/1)溶液洗涤。在无水硫酸钠上干燥滤液，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶上进行色谱分离用乙酸乙酯作洗脱液，得到0.75g(65％,2.0mmol)无色油状所需产物游离碱。将游离碱溶于50ml乙醇-乙醚(1∶1)中并用0.25M富马酸的乙醇溶液(4.3ml,01.08mmol)处理。向其中加入数滴正己烷以沉淀雪白固体标题化合物(2∶1)富马酸盐，m.p.185℃。C22H25FN2O3·1/2C4H4O4的元素分析计算值：C,65.15；H,6.15；N,6.33实测值：C,64.91；H,6.08；N,6.02
实施例203-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙氨基]甲基}-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-6-醇
将3-吲哚丙酸(1.4g,7.4mmol),1-羟基苯并三唑水合物(1.2g,8.9mmol)和1,3-二异丙基碳化二亚胺(2.8ml,17.8mmol)在100mlDMF中结合并在氮气氛下于室温搅拌2小时。向其中滴加入在50mlDMF中的(S)-7-羟基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑-2-甲胺盐酸化物(1.6g,7.4mmol)并将该混合物再搅拌24小时。除去溶剂并将残留物在二氯甲烷和水之间分配。在无水硫酸钠上干燥分离出的二氯甲烷层，过滤并真空浓缩。将残留物在硅胶柱上进行色谱分离，用乙酸乙酯作洗脱液。浓缩含有产物的馏分并用最小量的THF洗涤以除去副产物，得到1.5g(60％)所需产物，(S)-(7-羟基-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-4-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺，为白色蓬松固体。
将在无水THF(100ml)中的氢化铝锂(1.7g,45mmol)置于用氮气吹洗过的三颈烧瓶中。将在50ml无水THF中的上面制得的酰胺(1.5g,4.5mmol)缓慢地通过注射器注入在冰浴中的LAH悬浮液。然后在仔细回流下将该混合物搅拌48小时。当反应混合物冷至室温后，用5ml THF∶水为1∶1的混合物小心地在冰浴中破坏该氢化物。当加入15ml 2.5N NaOH溶液以凝结氢氧化铝沉淀时继续搅拌。滤出沉淀并用二氯甲烷/异丙醇(3/1)溶液洗涤。在无水硫酸钠上干燥滤液，过滤并浓缩。在硅胶上对粗产物进行色谱分离，用乙酸乙酯作洗脱液，得到0.6g(39％,1.8mmol)白色固体状所需产物的游离碱。将游离碱溶于20ml乙醇中并用0.25M富马酸的乙醇溶液(3.9ml,0.98mmol)处理。向其中加入数滴正己烷以沉淀标题化合物(S)对映体(2∶1)富马酸盐四分之一水合物，为带黄色的白色固体，m.p.189-190℃。C20H22N2O3·1/2C4H4O4·1/4H2O的元素分析计算值：C,65.90；H,6.16；N,6.99实测值：C,66.03；H,6.01；N,7.02
实施例21N-(3-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙氨基]甲基}-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-6-基)甲基磺酰胺
将3-吲哚丙酸(0.77g,4.1mmol),1-羟基苯并三唑水合物(0.66g,4.9mmol)和1,3-二异丙基碳化二亚胺(0.77ml,4.9mmol)在75mlDMF中结合并在氮气氛下于室温搅拌2小时。向其中滴加入在50mlDMF中的7-甲基磺酰氨基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑-2-甲胺(1.0g,4.1mmol)并将该混合物再搅拌24小时。除去溶剂并将残留物在二氯甲烷和水之间分配。在无水硫酸钠上干燥分离出的二氯甲烷层，过滤并真空浓缩。将残留物在硅胶柱上进行色谱分离，用10％己烷乙酸乙酯作洗脱液。浓缩含产物的馏分并用最小量的THF洗涤以除去副产物，得到1.1g(61％)所需产物(S)-(7-甲基磺酰基-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-4-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺，为白色固体。
将在无水THF(100ml)中的氢化铝锂置于用氮气吹洗过的三颈烧瓶中。将在50ml无水THF中的上面制得的酰胺(1.1g,2.5mmol)缓慢地通过注射器注入在冰浴中的LAH悬浮液中。然后在仔细回流下将该混合物搅拌48小时。当反应混合物冷至室温后，用5ml THF∶水为1∶1的混合物在冰浴中小心地破坏该氢化物。当加入15ml 2.5NNaOH溶液以凝结氢氧化铝沉淀时继续搅拌。滤出沉淀并用二氯甲烷/异丙醇(3/1)溶液洗涤。将滤液在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶柱上进行色谱分离，用乙酸乙酯作洗脱液，得到0.5g(50％,1.3mmol)所需产物的游离碱，为白色固体。将游离碱溶于乙醇(20ml)中并用0.25M富马酸的乙醇溶液(2.7ml,0.68mmol)处理。向其中加入数滴己烷，得到标题化合物的(S)对映体(2∶1)富马酸盐四分之一水合物，为浅褐色固体，m.p.141-142℃。C21H25N3O4S·1/2C4H4O4·1/4H2O的元素分析计算值：C,57.79；H,5.80；N,8.79实测值：C,57.60；H,5.80；N,8.52
实施例22(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-{4-〔5-氟-1-甲基-1H-(吲哚-3-基)]丁基}胺
将5-氟-1-甲基吲哚-3-丁酸(1.4g,6.0mmol),1-羟基苯并三唑水合物(1.0g,7.2mmol)和1,3-二异丙基碳化二亚胺(2.3ml,14.4mmol)在150ml DMF中结合并在氮气氛下于室温搅拌2小时。向其中滴加入在50ml DMF中的2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑-2-甲胺盐酸化物(1.2g,6.0mmol)并将该混合物再搅拌24小时。除去溶剂并将残留物在二氯甲烷和水之间分配。在无水硫酸钠上干燥分离出的二氯甲烷层，过滤并真空浓缩。将残留物在硅胶柱上进行色谱分离并用乙酸乙酯作洗脱液。浓缩含产物的馏分并用最小量的THF洗涤以除去副产物，得到1.0g(44％)所需产物(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-4-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丁酰胺，为淡黄色固体。
将在无水THF(75ml)中的氢化铝锂(1.0g,26mmol)置于用氮气吹洗过的三颈烧瓶中。将在30ml无水THF中的上面制得的酰胺(1.0g,2.6mmol)缓慢地通过注射器注入在冰浴中的LAH悬浮液中。然后在仔细回流下将该混合物搅拌4小时。当反应混合物冷至室温后，用5ml THF∶水为1∶1的混合物在冰浴中小心地破坏该氢化物。当加入15ml 2.5N NaOH溶液以凝结氢氧化铝沉淀时继续搅拌。滤出沉淀并用二氯甲烷/异丙醇(3/1)溶液洗涤。在无水硫酸钠上干燥滤液，过滤并浓缩。将粗产物在硅胶上进行色谱分离用乙酸乙酯作洗脱液，得到0.8g(84％,2.3mmol)无色油状所需产物游离碱。将该游离碱溶于40ml乙醇-乙醚(1∶1)中并用0.25M富马酸的乙醇溶液(5.0ml,1.25mmol)处理。得到白色固体标题化合物(2∶1)富马酸盐，m.p.160℃。C22H25FN2O2·1/2C4H4O4的元素分析计算值：C,67.59；H,6.38；N,6.57实测值：C,67.53；H,6.40；N,6.56
实施例23(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-〔4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁基〕胺
将5-甲氧基吲哚-3-丁酸(1.5g,6.4mmol),1-羟基苯并三唑水合物(1.0g,7.7mmol)和1,3-二异丙基碳化二亚胺(2.4ml,15.4mmol)在150ml DMF中结合并在氮气氛下于室温搅拌2小时。向其中滴加入在50ml DMF中的2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑-2-甲胺盐酸化物(1.3g,6.4mmol)并将该混合物再搅拌24小时。除去溶剂并将残留物在二氯甲烷和水之间分配。在无水硫酸钠上干燥分离出的二氯甲烷层，过滤并真空浓缩。将残留物在硅胶柱上进行色谱分离，用乙酸乙酯作洗脱液。浓缩含产物的馏分并用最小量的THF洗涤以除去副产物,得到1.8g(74％)油状所需产物(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁酰胺。
将在无水THF(100ml)中的氢化铝锂(1.8g,47mmol)置于用氮气吹洗过的三颈烧瓶中。将在50ml无水THF中的上面制得的酰胺(1.8g,4.7mmol)缓慢地通过注射器注入在冰浴中的LAH悬浮液中。然后在仔细回流下将该混合物搅拌24小时。当反应混合物冷至室温后，用5ml THF∶水为1∶1的混合物在冰浴中小心地破坏该氢化物。当加入15ml 2.5N NaOH溶液以凝结氢氧化铝沉淀时继续搅拌。滤出沉淀并用二氯甲烷/异丙醇(3/1)溶液洗涤。在无水硫酸钠上干燥滤液，过滤并浓缩。将粗游离碱(1.6g,4.4mmol)溶于25ml乙醇-乙醚(1∶1)中并用0.25M富马酸的乙醇溶液(9.7ml,2.4mmol)处理。得到固体，将其从乙醇中重结晶以得到象牙色的固体标题化合物(2∶1)富马酸盐四分之一水合物。m.p.182-183℃。C22H26N2O3·1/2C4H4O4·1/4H2O的元素分析计算值：C,67.19；H,6.70；N,6.53实测值：C,67.21；H,6.83；N,6.43
实施例24N-(3-{[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙氨基]甲基}-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-6-基)甲基磺酰胺
将1-甲基吲哚-3-丙酸(1.2g,6.0mmol),1-羟基苯并三唑水合物(0.97g,7.2mmol)和1,3-二异丙基碳化二亚胺(1.1ml,7.2mmol)在100ml DMF中结合并在氮气氛下于室温搅拌2小时。向其中滴加入在50ml DMF中的7-甲基磺酰氨基-2,3-二氢-1,4-苯并二氧芑-2-甲胺(1.9g,7.2mmol)并将混合物再搅拌24小时。除去溶剂并将残留物在二氯甲烷和水之间分配。在无水硫酸钠上干燥分离出的二氯甲烷层，过滤并真空浓缩。将残留物在硅胶柱上进行色谱分离，用乙酸乙酯作洗脱液。浓缩含产物的馏分并用最小量的THF洗涤以除去副产物，得到2.1g(79％)所需产物(7-甲基磺酰基-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酰胺，为蓬松的白色固体。
将在无水THF(150ml)中的氢化铝锂(1.8g,47mmol)置于用氮气吹洗过的三颈烧瓶中。将在75ml无水THF中的酰胺(2.1g,4.7mmol)缓慢地通过注射器注入在冰浴中的LAH悬浮液中。然后在仔细回流下将该混合物搅拌24小时。当反应混合物冷至室温后，用5ml THF∶水为1∶1的混合物在冰浴中小心地破坏该氢化物。当加入15ml 2.5N NaOH溶液以凝结氢氧化铝沉淀时继续搅拌。滤出沉淀并用二氯甲烷/异丙醇(3/1)溶液洗涤。在无水硫酸钠上干燥滤液，过滤并浓缩。粗产物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯作洗脱液，得到0.6g(30％,1.4mmol)白色固体所需产物的游离碱。将游离碱溶于乙醇(15ml)中并用0.25M富马酸的乙醇溶液(3.0ml,0.75mmol)处理。向其中加入数滴己烷，得到浅黄色固体标题化合物(2∶1)富马酸盐半水合物，m.p.125-128℃。C22H27N3O4S·1/2C4H4O4·1/2H2O的元素分析计算值：C,58.05；H,6.09；N,8.46
实测值：C,58.08；H,5.99；N,8.17

Claims (6)

1．式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐
Figure C9619928600021
其中：
R1、R4和R5各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、7-12个碳原子的芳基烷氧基、2-6个碳原子的链烷酰氧基、羟基、卤素、三氟甲基、氨基、一或二烷基氨基其中各烷基基团具有1-6个碳原子、2-6个碳原子的链烷酰氨基，或1-6个碳原子的链烷磺酰氨基；或者
R1如上述定义而R4和R5结合在一起是邻取代的亚甲二氧基、亚乙基二氧基或亚丙基二氧基；
R2和R3各自独立地是氢或1-6个碳原子的烷基；
n是3或4。
2．权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，式中R1、R4和R5是氢、羟基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素或1-6个碳原子的链烷磺酰氨基；或R1是氢、羟基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素或1-6个碳原子的链烷磺酰氨基，而R4和R5结合在一起是亚甲二氧基；和R2和R3是氢。
3．权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，式中R1是氢、羟基、甲氧基或氟；R2、R3和R5是氢；R4是氢、羟基、甲氧基、乙氧基、卤素或1-3个碳原子的链烷磺酰氨基。
4．权利要求1的化合物：
[(6,7-二氢-1,3-间二氧杂环戊烯并[4,5-g][1,4]苯并二氧芑-6-基)甲基]-[4-(1H-吲哚-3-基)丁基]胺或其药学上可接受的盐；
[4-(1H-吲哚-3-基)丁基]-(7-甲氧基-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)胺或其药学上可接受的盐；
3-{[4-(1H-吲哚-3-基)丁氨基]甲基}-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-6-醇或其药学上可接受的盐；
[3-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)胺或其药学上可接受的盐；
3-{3-[(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-醇或其药学上可接受的盐；
3-{3-[(7-甲氧基-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-醇或其药学上可接受的盐；
(7-甲氧基-2,3-二氢苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-〔3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基〕甲胺或其药学上可接受的盐；
3-{3-[(7-羟基-2,3-二氢苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-醇或其药学上可接受的盐；
(7-甲氧基-2,3-二氢苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-〔4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁基〕胺或其药学上可接受的盐；
3-{[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]甲基}-2,3-二氢苯并[1,4]二氧芑-6-醇或其药学上可接受的盐；
N-(3-{[4-(1H-吲哚-3-基)丁氨基]甲基}-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-6-基)甲基磺酰胺或其药学上可接受的盐；
(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-〔3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基〕胺或其药学上可接受的盐；
(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-〔3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基〕胺或其药学上可接受的盐；
N-(3-{[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁氨基]甲基}-2,3-二氢苯并[1,4]二氧芑-6-基)甲基磺酰胺或其药学上可接受的盐；
3-{[4-(1H-吲哚-3-基)丙氨基]甲基}-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-6-醇或其药学上可接受的盐；
(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-〔4-(1H-吲哚-3-基)丁基〕胺或其药学上可接受的盐；
(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-〔3-(1H-吲哚-3-基)丙基〕胺或其药学上可接受的盐；
(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-〔4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基〕胺或其药学上可接受的盐；
〔4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基〕-(7-甲氧基-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)胺或其药学上可接受的盐；
3-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙氨基]甲基}-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-6-醇或其药学上可接受的盐；
N-(3-{[3-(1H-吲哚-3-基)丙氨基]甲基}-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-6-基)甲基磺酰胺或其药学上可接受的盐；
(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-{4-[5-氟-1-甲基-1H-(吲哚-3-基)]丁基}胺或其药学上可接受的盐；
(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-2-基甲基)-〔4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丁基〕胺或其药学上可接受的盐；或
N-(3-{[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙氨基]甲基}-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑-6-基)甲基磺酰胺或其药学上可接受的盐。
5．权利要求1至4中任一项所要求的化合物在制备治疗抑郁症、精神病的药物中的用途。
6．权利要求1至4中任一项所要求的化合物在制备治疗精神抑郁症、焦虑、饮食紊乱、性机能障碍和成瘾性疾病的药物中的用途。
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