JP2000500136A - ５−ｈｔ１ａ受容体リガンドとしてのベンゾジオキサンメチルアミンのインドールアルキル誘導体 - Google Patents

５−ｈｔ１ａ受容体リガンドとしてのベンゾジオキサンメチルアミンのインドールアルキル誘導体

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スタック，ゲイリー・ポール
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Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アラルコキシ、アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、アルカンアミドまたはアルカンスルホンアミド；あるいは、Ｒ1は上記と同意義、Ｒ4およびＲ5は、一緒になって、オルト置換されたメチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはプロピレンジオキシ；Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素またはアルキル；ｎは３または４]で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、うつ病および関連障害の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴ１Ａ受容体リガンドとしての ベンゾジオキサンメチルアミンのインドールアルキル誘導体 発明の背景 ベルギー特許第635,203号は、以下の式で示される化合物[式中、Ｒ1はＨまた はメチル、Ｒ2はＨまたはＯＨ、ｎは０または１、Ｙはモノ-もしくはジ-ヒドロ キシ、メトキシまたはメチレンジオキシ]を持続時間が長く神経毒性が低い中枢 神経系(ＣＮＳ)鎮痛薬、精神安定薬および鎮静薬として開示している。 特開昭58-219,114号は、以下の式で示される化合物[式中、ＸはＯＣＨ2、ＣＯ ＣＨ2、ＮＨＣＯ、Ｓ(Ｏ)pＣＨ2(ｐは０、１または２)、ＮＲＣＨ2(ＲはＨ、ア ルキル、アルカノイル)、ＣＨ2、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2、ＯＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)、ｎおよ びｍは１、２または３]を降圧薬として開示している。 米国特許第4,711,893号は、以下の式で示されるヒドロキシインドール誘導体[ 式中、Indは４-、５-、６-または７-ヒドロキシインドール-３-イル基を表し、 付加的に、２位が炭素数１〜３のアルキルで置換されているか、および/または 、ベンゼン環が炭素数１〜３のアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび/またはＣＮで 置換されていてもよい]を、血圧を低下させる薬剤として開示している。 欧州特許出願第91110376.0号は、扁頭痛の治療に有用な以下の式で示されるア ルコキシピリミジンの一連のインドールアルキル誘導体を記載している。この式 において、Ｒ1は水素、ハロゲンまたはＣＨ3ＳＯ2Ｎ(Ｒ5)-、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5 は、独立して、水素および低級アルキルから選択され、Ｒ4は低級アルキルであ る。 ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(European Journal of P harmacology)173(1989),189は、以下の式で示されるインドールエチルアミンが ５-ＨＴ1A受容体における部分作用薬活性を有すると記載している。 発明の説明 本発明によれば、式Ｉ： [式中、 Ｒ1、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１ 〜６のアルコキシ、炭素数７〜１２のアラルコキシ、炭素数２〜６のアルカノイ ルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ-もしくはジ- アルキルアミノ(ここで、各アルキル基は炭素数１〜６)、炭素数２〜６のアルカ ンアミドまたは炭素数１〜６のアルカンスルホンアミド；あるいは、 Ｒ1は上記と同意義、Ｒ4およびＲ5は、一緒になって、オルト置換されたメチ レンジオキシ、エチレンジオキシまたはプロピレンジオキシ； Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル； ｎは３または４] で示される抗うつ薬および抗精神病薬として有用なベンゾジオキサンメチルアミ ンの一群の新規なインドールプロピルおよびインドールブチル誘導体ならびにそ の医薬上許容される塩が提供される。 これらの化合物のうち、好ましいのは、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5が水素、ヒドロキ シ、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロまたは炭素数１〜６のアルカンスルホンア ミド、あるいは、Ｒ1が水素、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロま たは炭素数１〜６のアルカンスルホンアミド、Ｒ4およびＲ5が一緒になってメチ レンジオキシ、Ｒ2およびＲ3が水素、ｎが上記と同意義である化合物およびその 医薬上許容される塩である。 最も好ましいのは、Ｒ1が水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフルオロ、Ｒ2、 Ｒ3およびＲ5が水素、Ｒ4が水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ハロまた は炭素数１〜３のアルカンスルホンアミド、ｎが上記と同意義である化合物およ びその医薬上許容される塩である。 ひとつの置換基として、あるいは、アリールアルキル、アルコキシ、モノ-も しくはジ-アルキルアミノまたはアルカンスルホンアミドなどの置換基の一部と してのアルキル基の例は、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖または 分枝鎖であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｎ-ブ チルが挙げられる。アルカノイルオキシまたはアルカンアミドなどの置換基の一 部とし てのアルキル基の例は、炭素数１〜５、好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分 枝鎖であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｎ-ブチ ルが挙げられる。アリールアルキルの例はベンジルである。 本発明は、ベンゾジオキサンメタンアミンのＲおよびＳ立体異性体だけでなく 、ＲおよびＳ立体異性体の混合物に関する。本明細書を通じて、ベンゾジオキサ ンメタンアミンの絶対配置が特定されていない本発明の生産物の名称は、Ｒおよ びＳエナンチオマーだけでなく、両方の混合物を包含することを意図する。 医薬上許容される塩は、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸 、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、 硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸および同様に公知の許容さ れる酸などの有機酸および無機酸から誘導される塩である。 本発明の化合物は、従来法によって調製される。例えば、適当に置換されたベ ンゾジオキサンメタンアミンを、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ジイソプ ロピルエチルアミンなどの酸捕捉剤の存在下で、適当なインドールアルキルハラ イドまたはトシレートと混合し、８０〜１００℃で２４時間加熱する(１)。ある いは、ベンゾジオキサンメチルハライドまたはトシレートを同様の条件下で適当 なインドールアルキルアミンと混合し、より長い時間加熱してもよい(２)。アミ ン成分は、適当に置換された活性化カルボン酸と混合した後、ボラン/ＴＨＦま たは水素化リチウムアルミニウムなどの試薬によって還元してもよい(３)。本発 明のインドールアルカン酸およびベンゾジオキサンカルボン酸を活性化する好ま しい方法としては、ジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ)の存在下でヒドロキ シベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)と反応させたり、ジクロロメタン中で塩化チオ ニルを用いて酸クロリドに変換したりする方法が挙げられる。 上記方法に適したインドールアルキルハライドおよびトシレートは、公知化合 物である。インドールアルキルアミンは、上記のように、それらから容易に調製 することができる。(３)に適したインドールアルカン酸およびベンゾジオキサン カルボン酸は、公知化合物であるか、あるいは当業者が容易に調製することがで きる。ベンゾジオキサンメタンアミンおよびメチルハライドそれ自体は、公知化 合物であるか、あるいは、以下に示す方法によって、適当なサリチルアルデヒド から容易に誘導することができる。ベンゾジオキサンメタンアミンは、従来法に よって、それらのエナンチオマーに分割することができる。好ましくは、それら は、以下の方法において、エピクロロヒドリンの代わりに、Ｓ-ベンゾジオキサ ンメタンアミンについては、(２Ｒ)-(−)-グリシジル３-ニトロベンゼンスルホ ネートまたはトシレートを用い、Ｒエナンチオマーについては、(２Ｓ)-(＋)-グ リシジル３-ニトロベンゼンスルホネートまたはトシレートを用いることによっ て、直接調製することができる。 本発明の化合物は、セロトニン５-ＨＴ1A受容体に対する有効な親和性とセロ トニンの再取り込みを阻害する能力とを併せ持つという特異なプロフィールを有 し、それゆえ、うつ病の治療に極めて有用である。本発明の化合物には、さらに ドパミンＤ2受容体に対する高い親和性を有するものがあり、それゆえ、それら は精神病および精神病性うつ病の治療に有用である。これらのリガンドはセロト ニン５-ＨＴ1A受容体と相互作用するので、それらは不安、摂食障害、性的機能 不全、エタノールおよびコカインの乱用によって引き起こされる嗜癖性障害、お よび関連疾患などの様々な中枢神経系(ＣＮＳ)障害の治療にも有用である。 セロトニン５-ＨＴ1A受容体に対する高い親和性は、ホール(Hall)らの方法[ジ ャーナル・オブ・ニューロケミストリー(J.Neurochem.)44,1685(1985)]に従って、 本発明の化合物が５-ＨＴ1Aセロトニン受容体から[3Ｈ]８-ＯＨＤＰＡＴ(ジプロ ピルアミノテトラリン)を置換する能力を試験することによって確立された。こ の方法は、本発明の化合物のかかる性質を、ブスピロン、ゲピロンおよびイプサ ピロン(臨床試験で抗不安薬および抗うつ薬としての活性を示しており、かつ５- ＨＴ1Aセロトニン受容体サブタイプに対する有効な親和性を示す薬剤)のそれと 類比するために採用される。これら薬剤の抗不安薬および抗うつ薬としての活性 は、少なくとも部分的には、それらの５-ＨＴ1A受容体親和性によるものである と考えられている[バンデア・マクレン(Vander Maclen)ら、ヨーロピアン・ジャー ナル・オブ・ファーマコロジー(Eur．J．Pharmacol.)1986,129(1-2)133-130およ びルッキ(Lucki)、ジャーナル・オブ・クリニカル・サイカイアトリー(J．Clin. Psychiat.)1992,52,24-31]。 ドパミンＤ2受容体の親和性は、ゼーメン(Seemen)およびシャウス(Schaus)の 標準的な実験的試験法[ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Eur． J.Pharmacol.)203:105-109,1991]の変法によって確立された。この方法では、ホ モジネート化したラット線条体脳組織を、3Ｈ-キンピロンおよび様々な濃度の試 験化合物と共にインキュベートし、濾過し、洗浄し、ベータプレート(Betaplate )のシンチレーションカウンターで計数する。本発明の代表的な化合物を用いた この試験の結果を以下に示す。 3Ｈ ５-ヒドロキシトリプタミン取り込みの阻害は、ウッド(Wood)およびウィ リー(Willie)の方法[ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー(J．Neurochem.) 37:795,1981]の変法を用いて確立された。ラット前頭皮質から調製した粗製のシ ナプトソームを利用し、非特異的な取り込みは、過剰(１０μＭ)フルオキセチン の存在下で起こるものとして定義した。このようにして求めた標準的な臨床抗う つ薬のＩＣ50は、フルオキセチンが７１ｎＭ、イミプラミンが１２０ｎＭ、およ びジメリジンが２４０ｎＭである。 上記３つの段落で説明した３つの標準的な実験的試験法の結果を以下に示す。 このように、本発明の化合物は、セロトニン５-ＨＴ1A受容体サブタイプに対 する高い親和性だけでなく、セロトニンの再取り込みを阻害する能力を示した。 それゆえ、本発明の化合物は、うつ病ならびに関連する中枢神経系(ＣＮＳ)障害 、例えば、不安、性的機能不全、摂食障害、エタノールまたはコカインの乱用に よって引き起こされる嗜癖性障害および関連疾患などの治療に有用である。本発 明の化合物のうちのあるものは、さらに、ドパミンＤ2受容体に対する高い親和 性を示した。それゆえ、これらの化合物は、精神分裂症および精神病性うつ病の 治療に有用である。 本発明の化合物は、そのままで、あるいは、従来の医薬用担体と共に、経口的 または非経口的に投与すればよい。適用可能な固形担体としては、香味剤、滑沢 剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩 壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質、あるいはカプセル化材料を 挙げることができる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固体であって、や はり細かく粉砕された有効成分と混合されている。錠剤の場合、有効成分は、必 要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に成形 される。散剤および錠剤は、好ましくは99％までの有効成分を含有する。適当な 固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タ ルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセ ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低 融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。 液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製する 場合に用いうる。本発明の有効成分は、水、有機溶媒、両方の混合物、または医 薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体中に溶解または懸濁させる ことができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香 味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤な どの他の適当な医薬用添加物を含有することができる。経口および非経口投与用 の液状担体の適当な例としては、水(特に上記のような添加物、例えば、セルロ ース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する )、 アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む) およびそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油および落花生油)が挙げ られる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソ プロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、非経口投 与用の無菌液状組成物に用いられる。 無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内ま たは皮下への注射によって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与する こともできる。経口投与は、液状または固形のいずれの組成物形態であってもよ い。 好ましくは、本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤のような 単位剤形である。このような形態では、かかる組成物は、適当量の有効成分を含 有する単位薬用量に細分される。単位剤形は、包装された組成物、例えば、分包 散剤、バイアル、アンプル、充填済シリンジまたは含液薬袋とすることができる 。単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体としたり、このような組 成物を適当数だけ包装した形態とすることもできる。 うつ病または精神病の特定状態の治療に用いるべき用量は、担当の医師が主観 的に決定する必要がある。関係する可変要素としては、うつ病または精神病の特 定状態、ならびに患者の体格、年齢および応答パターンなどが挙げられる。すべ ての抗うつ薬/抗精神薬を用いた場合と同様に、ある患者に最も望ましい投与計 画は、低用量で治療を開始した後、所望の効果が得られるまで用量を増加させる ことによって決定される。ＩＣ50が約３０ｎＭで、かつヒトに投与する場合の一 日量が約１５ｍｇ/日〜約６５ｍｇ/日の範囲内である５-ＨＴ1A受容体における ブスピロンの有効性に基づいて、本発明の化合物は、上に示した最も効力の少な い化合物のについて、最初は約０.０５ｍｇ/日の用量で投与し、約５０ｍｇ/日 の最大量まで徐々に増加させる。 以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の製造を例示するものである。 実施例１ [( ６,７-ジヒドロ-１,３-ジオキソロ[４,５-ｇ][１,４]ベンゾジオキシン- ６-イル)メチル]-[４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-ブチル]-アミン ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)１００ｍｌ中のインドール酪酸２.０ｇ(１０ミ リモル)に、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物１.５ｇ(１０ミリモル)および ジイソプロピルカルボジイミド１.３ｇ(１０ミリモル)を加えた。この混合物を 室温で２時間攪拌した。次いで、(Ｓ)-６,７-メチレンジオキシベンゾジオキサ ン-２-メタンアミン(２.１ｇ、１０ミリモル)を加え、室温で１５時間攪拌し続 けた。減圧下で溶媒を除去し、塩化メチレン２５０ｍｌで置換した。この混合物 を各１５０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄 し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧下で濃縮し、塩化メチレンを溶 離液とするシリカゲル１００ｇのカラムクロマトグラフィーに付して、所望のア ミン３．０ｇを得た。 乾燥テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(１００ｍｌ)中の水素化リチウムアルミニウ ム(０.８６ｇ、２２.８ミリモル)を、窒素ガスで洗浄した三ツ口フラスコに入れ た。乾燥ＴＨＦ５０ｍｌ中の上で調製したアミド(３.０ｇ、７.６ミリモル)を氷 浴中のＬＡＨ懸濁液にシリンジで徐々に加えた。次いで、この混合物を穏やかに 還流しながら４８時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却した後、氷浴中で 上記水素化物をＴＨＦおよび水の１：１混合物５ｍｌで注意深く分解させた。２ .５Ｎ ＮａＯＨ溶液１５ｍｌを加えて水酸化アルミニウムの沈殿物を凝集させな がら攪拌し続けた。沈殿物を濾過し、ジクロロメタン/イソプロパノール(３/１) 溶液で洗浄した。次いで、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮 して、所望生成物の遊離塩基を油状の白色固形物(１.４ｇ、３.７ミリモル、４ ８％)として得た。この生成物の遊離塩基をエタノール-ジエイチルエーテル(１ ：１)に溶解し、４Ｎ ＨＣｌ(０.９ｍｌ、３.９ミリモル)を含むイソプロパノー ルで処理して、表題化合物の(Ｓ)エナンチオマーを白色固形物の塩酸塩として得 た。融点１８５〜１８６℃。 元素分析の結果：Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，６３.３８；Ｈ，６.０４；Ｎ，６.７２ 実測値：Ｃ，６３.４２；Ｈ，６.０９；Ｎ，６.６３実施例２ [ ４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-ブチル]- ( ７-メトキシ-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)アミン ３-インドール酪酸(１.３ｇ、６.５ミリモル)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾ ール水和物(１.１ｇ、７.８ミリモル)および１,３-ジイソプロピルカルボジイミ ド(２.４ｍｌ、１５.６ミリモル)をＤＭＦ１００ｍｌ中で混合し、窒素雰囲気下 、室温で２時間攪拌した。これにＤＭＦ５０ｍｌ中の(Ｓ)-７-メトキシ-２,３- ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-２-メタンアミン塩酸塩(１.５ｇ、６.５ミリ モル)を滴下し、この混合物をさらに２４時間攪拌した。溶媒を除去し、ジクロ ロメタンで置換した。次いで、この混合物をＨ2Ｏで洗浄した。分離した有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エ チルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。生成物の画 分をエバポレートして、所望生成物の(Ｓ)-(７-メトキシ-２,３-ジヒドロ-ベン ゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)-４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-ブタンア ミド１.５ｇ(６１％)を発泡物として得た。 乾燥ＴＨＦ(１００ｍｌ)中の水素化リチウムアルミニウム(０.７４ｇ、１９. ５ミリモル)を窒素ガスで洗浄した三ツ口フラスコに入れた。乾燥ＴＨＦ５０ｍ ｌ中の上で調製したアミド(１.５ｇ、３.９ミリモル)を氷浴中のＬＡＨ懸濁液に シリンジで徐々に加えた。次いで、この混合物を穏やかに還流しながら４８時間 攪拌した。この反応混合物を室温に冷却した後、氷浴中で上記水素化物をＴＨＦ および水の１：１混合物５ｍｌで注意深く分解させた。２.５Ｎ ＮａＯＨ溶液１ ５ｍｌを加えて水酸化アルミニウムの沈殿物を凝集させながら攪拌し続けた。沈 殿物を濾過し、ジクロロメタン/イソプロパノール(３/１)溶液で洗浄した。次い で、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、最 初は酢酸エチル/ヘキサン(９/１)、次いで酢酸エチルを溶離液とするシリカゲル クロマトグラフィーに付して、所望生成物の遊離塩基０.８ｇ(５６％、２.２ミ リモル)を油状物として得た。この遊離塩基をエタノールに溶解し、４Ｎ ＨＣｌ (１.１ｍｌ、４.４ミリモル)を含むイソプロパノールで処理し、ジエチルエーテ ルで沈殿 させて、表題化合物の(Ｓ)エナンチオマーを白色固形物の一塩酸塩として得た。 融点１５７〜１５８℃。 元素分析の結果：Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，６５.５８；Ｈ，６.７５；Ｎ，６.９５ 実測値：Ｃ，６５.２８；Ｈ，６.６５；Ｎ，６.７５ 実施例３ ３-{[４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-ブチルアミノ]-メチル}- ２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-６-オール ３-インドール酪酸(１.０ｇ、５.０ミリモル)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾ ール水和物(０.８ｇ、６.０ミリモル)および１,３-ジイソプロピルカルボジイミ ド(１.９ｍｌ、１２.０ミリモル)をＤＭＦ１００ｍｌ中で混合し、窒素雰囲気下 、室温で２時間攪拌した。これにＤＭＦ５０ｍｌ中の７-ヒドロキシ-２,３-ジヒ ドロ-１,４-ベンゾジオキシン-２-メタンアミン塩酸塩(１.１ｇ、５.０ミリモル )を滴下し、この混合物をさらに２４時間攪拌した。溶媒を除去し、ジクロロメ タンで置換した。次いで、この混合物をＨ2Ｏで洗浄した。分離した有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。最初はジクロロメタ ン、次いでジクロロメタン中の２.５％メタノールを溶離液とするシリカゲルク ロマトグラフィーによって、所望生成物の(７-ヒドロキシ-２,３-ジヒドロ-ベン ゾ[１,４]ジオキシン-２-メチル)-４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-ブタンアミド ０.３ｇ(１６％)を油状物として得た。 乾燥ＴＨＦ(５０ｍｌ)中の水素化リチウムアルミニウム(０.３０ｇ、８.０ミ リモル)を窒素ガスで洗浄した三ツ口フラスコに入れた。乾燥ＴＨＦ２０ｍｌ中 の上で調製したアミド(０.３ｇ、０.８ミリモル)を氷浴中のＬＡＨ懸濁液にシリ ンジで徐々に加えた。次いで、この混合物を穏やかに還流しながら２４時間攪拌 した。この反応混合物を室温に冷却した後、氷浴中で上記水素化物をＴＨＦおよ び水の１：１混合物３ｍｌで注意深く分解させた。２.５Ｎ ＮａＯＨ溶液１０ｍ ｌを加えて水酸化アルミニウムの沈殿物を凝集させながら攪拌し続けた。沈殿物 を濾過し、ジクロロメタン/イソプロパノール(３/１)溶液で洗浄した。次いで、 濾液を 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、最初はジクロ ロメタン中の２.５％、次いで５％メタノールを溶離液とするシリカゲルクロマ トグラフィーに付して、所望生成物の遊離塩基０.１ｇ(３８％、０.３ミリモル) を得た。この遊離塩基をメタノールに溶解し、４Ｎ ＨＣｌ(０.１４ｍｌ、０.５ ６ミリモル)を含むイソプロパノールで処理し、ジエチルエーテルで沈殿させて 、表題化合物を白色固形物の塩酸塩・1/4水和物として得た。融点２０５〜２０ ７℃。元素分析の結果：Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌ・1/4Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，６４.１１；Ｈ，６.５３；Ｎ，７.１２ 実測値：Ｃ，６４.３８；Ｈ，６.５２；Ｎ，７.１２ 実施例４ [ ３-(５-ベンジルオキシ-１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピル]- ( ２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-６-イルメチル)-アミン ５-ベンジルオキシインドール-３-酪酸(２.７ｇ、９.１ミリモル)、１-ヒドロ キシベンゾトリアゾール水和物(１.５ｇ、１０.９ミリモル)および１,３-ジイソ プロピルカルボジイミド(３.４ｍｌ、２１.８ミリモル)をＤＭＦ２００ｍｌ中で 混合し、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。これにＤＭＦ５０ｍｌ中の２， ３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-２-メタンアミン塩酸塩(１.８ｇ、９.１ ミリモル)を滴下し、この混合物をさらに２４時間攪拌した。溶媒を除去し、ジ クロロメタンで置換した。次いで、この混合物をＨ2Ｏで洗浄した。分離した有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、最 初はジクロロメタン、次いでジクロロメタン中の２.５％メタノールを溶離液と するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望生成物の(２,３-ジヒドロ-ベ ンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)-３-(５-ベンジルオキシ-１Ｈ-インドー ル-３-イル)-プロパンアミド３.２ｇ(７９％)を明るい黄褐色の固形物として得 た。 乾燥ＴＨＦ(２００ｍｌ)中の水素化リチウムアルミニウム(２.７ｇ、７２ミリ モル)を窒素ガスで洗浄した三ツ口フラスコに入れた。乾燥ＴＨＦ７５ｍｌ中の 上で調製したアミド(３.２ｇ、７.２ミリモル)を氷浴中のＬＡＨ懸濁液にシリン ジで徐々に加えた。次いで、この混合物を穏やかに還流しながら２４時間攪拌し た。 この反応混合物を室温に冷却した後、氷浴中で上記水素化物をＴＨＦおよび水の １：１混合物５ｍｌで注意深く分解させた。２.５Ｎ ＮａＯＨ溶液１５ｍｌを加 えて水酸化アルミニウムの沈殿物を凝集させながら攪拌し続けた。沈殿物を濾過 し、塩化メチレン/イソプロパノール(３/１)溶液で洗浄した。濾液を無水硫酸ナ トリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ガム質の生成物(２.７ｇ)は、さらに 精製することなく充分に純粋であり、これをジエチルエーテル中に取り、最少量 のエタノールを加えることによって完全に溶解させた。この溶液をｐＨ＜３にな るまで４Ｎ ＨＣｌを含むイソプロパノールで処理して、表題化合物をオフホワ イト色の固形物の一塩酸塩(０.７ｇ)として得た。融点２１２〜２１４℃。 元素分析の結果：Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，６９.７４；Ｈ，６.０７；Ｎ，６.０３ 実測値：Ｃ，６９.６０；Ｈ，６.３９；Ｎ，５.９２ 実施例５ ３-{３-[(２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)-アミノ]- プロピル}-１Ｈ-インドール-５-オール 実施例４における上記母液から回収したベンジルオキシ化合物(２.０ｇ、４. ７ミリモル)を、メタノール(２００ｍｌ)中、１０％パラジウム/炭素０.５ｇで ２４時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して発泡物を得た。粗生成物を 、酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し て、所望生成物の遊離塩基(０.８３ｇ、２.５ミリモル、５２％)を得た。この遊 離塩基をエタノール中の０.２５Ｍフマル酸(１１.０ｍｌ、２.７５ミリモル)で 処理し、エタノール２０ｍｌで希釈して、表題化合物を明るい黄褐色の固形物の (２：１)フマル酸塩・1/4水和物として得た。融点２２２〜２２３℃。 元素分析の結果：Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ3・1/2Ｃ4Ｈ4Ｏ4・1/4Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，６５.９０；Ｈ，６.１６；Ｎ，６.９９ 実測値：Ｃ，６５.９７；Ｈ，６.０５；Ｎ，７.０５ 実施例６ ３-{３-[(７-メトキシ-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチ ル)- アミノ]-プロピル}-１Ｈ-インドール-５-オール ５-ベンジルオキシインドール-３-プロピオン酸(１.８ｇ、６.０ミリモル)、 １-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(０.９７ｇ、７.２ミリモル)および１, ３-ジイソプロピルカルボジイミド(２.３ｍｌ、１４.４ミリモル)をＤＭＦ１５ ０ｍｌ中で混合し、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。これにＤＭＦ５０ｍ ｌ中の７-メトキシ-２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-２-メタンアミン 塩酸塩(１.４ｇ、６.０ミリモル)を滴下し、この混合物をさらに４８時間攪拌し た。溶媒を除去し、ジクロロメタンで置換した。次いで、この混合物をＨ2Ｏで 洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で 濃縮した。残渣を、最初はジクロロメタン、次いでジクロロメタン中の２.５％ メタノールを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望生成物 の(７-メトキシ-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)-３- (５-ベンジルオキシ-１Ｈ-インドール-３-イル)-プロパンアミド２.６ｇ(９０％ )を明るい黄褐色の固形物として得た。 乾燥ＴＨＦ(２００ｍｌ)中の水素化リチウムアルミニウム(２.０ｇ、５４ミリ モル)を窒素ガスで洗浄した三ツ口フラスコに入れた。乾燥ＴＨＦ７５ｍｌ中の 上で調製したアミド(２.６ｇ、５.４ミリモル)を氷浴中のＬＡＨ懸濁液にシリン ジで徐々に加えた。次いで、この混合物を穏やかに還流しながら２４時間攪拌し た。この反応混合物を室温に冷却した後、氷浴中で上記水素化物をＴＨＦおよび 水の１：１混合物５ｍｌで注意深く分解させた。２.５Ｎ ＮａＯＨ溶液１５ｍｌ を加えて水酸化アルミニウムの沈殿物を凝集させながら攪拌し続けた。沈殿物を 濾過し、ジクロロメタン/イソプロパノール(３/１)溶液で洗浄した。濾液を無水 硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル中 に取り、濾過して不溶物を除去した。このエーテル溶液をｐＨ＜３になるまで４ Ｎ ＨＣｌを含むイソプロパノールで処理し、これをエタノールから再結晶して 、[３-(５-ベンジルオキシ-１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピル]-(７-メトキシ -２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)-アミン塩酸塩の白 色固形物(１.８ｇ)を得た。融点２１２〜２１４℃。元素分析の結果：Ｃ28Ｈ30Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，６７.９４；Ｈ，６.３１；Ｎ，５.６６ 実測値：Ｃ，６８.１４；Ｈ，６.２４；Ｎ，５.６６ 上で調製したベンジルオキシ化合物(１.３ｇ、２.６ミリモル)を、メタノール( １５０ｍｌ)中、１０％パラジウム/炭素０.３ｇで２４時間水素化した。触媒を 濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、最初は酢酸エチル、次いで酢酸エチ ル中の２.５％メタノールを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィー に付して、所望生成物の遊離塩基(０.３ｇ、０.８ミリモル、３１％)を得た。こ の遊離塩基をエタノール中の０.２５Ｍフマル酸(３.６ｍｌ、０.９０ミリモル) で処理し、さらにエタノール１０ｍｌで希釈した。少量のヘキサンを加えて、表 題化合物をオフホワイト色の固形物の(２：１)フマル酸塩として沈殿させた。融 点１５９〜１６０℃。 元素分析の結果：Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ4・1/2Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ，６４.７８；Ｈ，６.１４；Ｎ，６.５７ 実測値：Ｃ，６４.５４；Ｈ，６.２２；Ｎ，６.５５ 実施例７ ( ７-メトキシ-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)- [ ３-(５-メトキシ-１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピル]-メチル-アミン ＤＭＦ(５０ｍｌ)中の７-メトキシ-２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン- ２-(Ｎ-メチル)-メタンアミン塩酸塩(０.８４ｇ、７.５ミリモル)をＤＭＦ１０ ０ｍｌ中の５-メトキシ-３-(３-ブロモプロピル)インドール(２.０ｇ、７.５ミ リモル)およびジイソプロピルエチルアミン(６.５ｍｌ、３７ミリモル)の混合物 に攪拌しながら徐々に加え、この混合物を８０℃で２４時間加熱した。大部分の ＤＭＦを除去し、残渣をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分 配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃 縮した。残渣を酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーに付し た。所望生成物(０.７６ｇ、１.９ミリモル、２６％)の遊離塩基の合わせた画分 を濃縮し、エタノール(８.４ｍｌ、２.１ミリモル)中の０.２５Ｍフマル酸で処 理し、 最初はイソプロパノール２０ｍｌ、次いで最少量のヘキサンで希釈して、表題化 合物を明るい黄褐色の固形物の(２:１)フマル酸塩を得た。融点１３３〜１３４ ℃。 元素分析の結果：Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ4・1/2Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ，６６.０６；Ｈ，６.６５；Ｎ，６.１６ 実測値：Ｃ，６５.６６；Ｈ，６.５８；Ｎ，６.１３ 実施例８ ３-{３-[(７-ヒドロキシ-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン- ２-イルメチル)-アミノ]-プロピル}-１Ｈ-インドール-５-オール ５-ベンジルオキシインドール-３-プロピオン酸(１.５ｇ、５.０ミリモル)、 １-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(０.８ｇ、６.０ミリモル)および１,３ -ジイソプロピルカルボジイミド(１.９ｍｌ、１２.０ミリモル)をＤＭＦ１５０ ｍｌ中で混合し、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。これにＤＭＦ５０ｍｌ 中の７-メトキシ-２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-２-メタンアミン塩 酸塩(１.１ｇ、５.０ミリモル)を滴下し、この混合物をさらに４８時間攪拌した 。溶媒を除去し、ジクロロメタンで置換した。次いで、この混合物をＨ2Ｏで洗 浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃 縮した。残渣を、酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーに付 した。生成物を含有する画分を濃縮し、酢酸エチルから再結晶して、所望生成物 の(７-ヒドロキシ-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)- ３-(５-ヒドロキシ-１Ｈ-インドール-３-イル)-プロパンアミド１.６ｇ(６８％) を白色固形物として得た。 乾燥ＴＨＦ(１００ｍｌ)中の水素化リチウムアルミニウム(１.３ｇ、３４ミリ モル)を窒素ガスで洗浄した三ツ口フラスコに入れた。乾燥ＴＨＦ５０ｍｌ中の 上で調製したアミド(１.６ｇ、３.４ミリモル)を氷浴中のＬＡＨ懸濁液にシリン ジで徐々に加えた。次いで、この混合物を穏やかに還流しながら攪拌し、フラス コの壁に粘着性の析出物が形成したので、４時間還流した後で加熱を止めた。こ の反応混合物を室温に冷却した後、氷浴中で上記水素化物をＴＨＦおよび水の１ ：１混合物５ｍｌで注意深く分解させた。２.５Ｎ ＮａＯＨ溶液１５ｍｌを加え て 水酸化アルミニウムの沈殿物を凝集させながら攪拌し続けた。沈殿物を濾別し、 ジクロロメタン/イソプロパノール(３/１)溶液で洗浄した。濾液を無水硫酸ナト リウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、最初はジクロロメタン中の ２.５％、次いで５％のメタノールを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィ ーに付して、所望生成物の遊離塩基(０.２ｇ)を白色固形物として得た。 上で調製したベンジルオキシ化合物(０.２ｇ、４.７ミリモル)を、エタノール (１００ｍｌ)中、１０％パラジウム/炭素０.０２ｇを触媒として２４時間水素化 した。触媒を濾別し、濾液をエタノール中の０.２５Ｍフマル酸(１.９ｍｌ、０. ４８ミリモル)で処理して、表題化合物０.２ｇを白色固形物の(２：１)フマル酸 塩・3/4水和物として得た。融点１４０〜１４４℃。 元素分析の結果：Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ4・1/2Ｃ4Ｈ4Ｏ4・3/4Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，６２.０３；Ｈ，６.０３；Ｎ，６.５８ 実測値：Ｃ，６２.２８；Ｈ，６.０４；Ｎ，６.５０ 実施例９ ( ７-メトキシ-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)- [ ４-(５-メトキシ-１Ｈ-インドール-３-イル)-ブチル]-アミン ５-メトキシインドール-３-酪酸(１.０ｇ、４.３ミリモル)、１-ヒドロキシベ ンゾトリアゾール水和物(０.７ｇ、５.２ミリモル)および１,３-ジイソプロピル カルボジイミド(１.６ｍｌ、１０.３ミリモル)をＤＭＦ１５０ｍｌ中で混合し、 窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。これにＤＭＦ５０ｍｌ中の７-メトキシ- ２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-２-メタンアミン塩酸塩(１.１ｇ、４. ３ミリモル)を滴下し、この混合物をさらに２４時間攪拌した。溶媒を除去し、 ジクロロメタンで置換した。次いで、この混合物をＨ2Ｏで洗浄した。分離した 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、 酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。生成 物を含有する画分をエバポレートして、所望生成物の(７-メトキシ-２,３-ジヒ ドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)-４-(５-メトキシ-１Ｈ-インド ール-３-イル)-ブタンアミド１.３ｇ(７４％)をオフホワイト色の固形物として 得た。 乾燥ＴＨＦ(１５０ｍｌ)中の水素化リチウムアルミニウム(１.２ｇ、３２ミリ モル)を窒素ガスで洗浄した三ツ口フラスコに入れた。乾燥ＴＨＦ５０ｍｌ中の 上で調製したアミド(１.３ｇ、３.２ミリモル)を氷浴中のＬＡＨ懸濁液にシリン ジで徐々に加えた。次いで、この混合物を穏やかに２４時間還流しながら攪拌し た。この反応混合物を室温に冷却した後、氷浴中で上記水素化物をＴＨＦおよび 水の１：１混合物５ｍｌで注意深く分解させた。２.５Ｎ ＮａＯＨ溶液１５ｍｌ を加えて水酸化アルミニウムの沈殿物を凝集させながら攪拌し続けた。沈殿物を 濾過し、ジクロロメタン/イソプロパノール(３/１)溶液で洗浄した。濾液を無水 硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、最初は酢酸エチル 、次いで酢酸エチル中の２.５％のメタノールを溶離液とするシリカゲルクロマ トグラフィーに付して、所望生成物の遊離塩基０.５５ｇ(４３％、１.４ミリモ ル)を無色の油状物として得た。この遊離塩基をエタノール-ジエチルエーテル( １：１)に溶解し、エタノール中の０.２５Ｍマレイン酸(６ｍｌ、０.２８ミリモ ル)で処理して、表題化合物を白色固形物の(１：１)マレイン酸塩として得た。 融点１３３〜１３４℃。 元素分析の結果：Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ，６３.２５；Ｈ，６.２９；Ｎ，５.４７ 実測値：Ｃ，６３.２５；Ｈ，６.２１；Ｎ，５.４２ 実施例１０ ３-{[４-(５-メトキシ-１Ｈ-インドール-３-イル)-ブチルアミノ]-メチル}- ２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-６-オール ５-メトキシインドール-３-酪酸(１.５ｇ、６.４ミリモル)、１-ヒドロキシベ ンゾトリアゾール水和物(１.０ｇ、７.７ミリモル)および１,３-ジイソプロピル カルボジイミド(２.４ｍｌ、１５.４ミリモル)をＤＭＦ１５０ｍｌ中で混合し、 窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。これにＤＭＦ５０ｍｌ中の７-メトキシ- ２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-２-メタンアミン塩酸塩(１.４ｇ、６. ４ミリモル)を滴下し、この混合物をさらに２４時間攪拌した。溶媒を除去し、 残渣をジクロロメタンおよび水に分配した。分離したジクロロメタン層を無水硫 酸 ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、最初は酢酸エチル 、次いで酢酸エチル中の５％メタノールを溶離液とするシリカゲルカラムクロマ トグラフィーに付した。生成物を含有する画分をエバポレートして、所望生成物 の(７-ヒドロキシ-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)- ４-(５-メトキシ-１Ｈ-インドール-３-イル)ブタンアミド１.６ｇ(６３％)を油 性の固形物として得た。 乾燥ＴＨＦ(１５０ｍｌ)中の水素化リチウムアルミニウム(１.５ｇ、４０ミリ モル)を窒素ガスで洗浄した三ツ口フラスコに入れた。乾燥ＴＨＦ５０ｍｌ中の 上で調製したアミド(１.６ｇ、４.０ミリモル)を氷浴中のＬＡＨ懸濁液にシリン ジで徐々に加えた。次いで、この混合物を穏やかに２４時間還流しながら攪拌し た。この反応混合物を室温に冷却した後、氷浴中で上記水素化物をＴＨＦおよび 水の１：１混合物５ｍｌで注意深く分解させた。２.５Ｎ ＮａＯＨ溶液１５ｍｌ を加えて水酸化アルミニウムの沈殿物を凝集させながら攪拌し続けた。沈殿物を 濾過し、ジクロロメタン/イソプロパノール(３/１)溶液で洗浄した。濾液を無水 硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル中の２ .５％メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望生成物 の遊離塩基０.６ｇ(３９％、１.６ミリモル)を白色固形物として得た。この遊離 塩基をエタノール中の０.２５Ｍフマル酸(７.０ｍｌ、１.８ミリモル)で処理し 、最初はイソプロパノール２０ｍｌ、次いで最少量のヘキサンで希釈して、表題 化合物を白色固形物の(２:１)フマル酸塩・1/4水和物として得た。融点１１０〜 １１３℃。 元素分析の結果：Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ4・1/2Ｃ4Ｈ4Ｏ4・1/4Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，６４.７７；Ｈ，６.４５；Ｎ，６.３０ 実測値：Ｃ，６４.８０；Ｈ，６.３５；Ｎ，６.１６ 実施例１１ Ｎ-(３-{[４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-ブチルアミノ]-メチル}- ２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-６-イル)-メタンスルホンアミド ３-インドール酪酸(１.７ｇ、８.２ミリモル)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾ ール水和物(１.３ｇ、９.８ミリモル)および１,３-ジイソプロピルカルボジイミ ド(１. ５ｍｌ、９.８ミリモル)をＤＭＦ２００ｍｌ中で混合し、窒素雰囲気下、室温で ２時間攪拌した。これにＤＭＦ５０ｍｌ中の７-メチルスルホニルアミノ-２,３- ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-２-メタンアミン(２.０ｇ、８.２ミリモル) を滴下し、この混合物をさらに４８時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をジクロ ロメタンおよび水に分配した。分離したジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウム で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルを溶離液とするシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。生成物の画分を濃縮し、最少量の ＴＨＦで洗浄して副生成物を除去し、所望生成物の(７-メチルスルホニルアミノ- ２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)-４-(１Ｈ-インドー ル-３-イル)ブタンアミド３.０ｇ(８２％)を油性の白色固形物として得た。 乾燥ＴＨＦ(２００ｍｌ)中の水素化リチウムアルミニウム(２.６ｇ、６８ミリ モル)を窒素ガスで洗浄した三ツ口フラスコに入れた。乾燥ＴＨＦ７５ｍｌ中の 上で調製したアミド(３.０ｇ、６.８ミリモル)を氷浴中のＬＡＨ懸濁液にシリン ジで徐々に加えた。次いで、この混合物を穏やかに２４時間還流しながら攪拌し 、フラスコの壁に粘着性の析出物が形成したので５時間後に加熱を止めた。この 反応混合物を室温に冷却した後、氷浴中で上記水素化物をＴＨＦおよび水の１： １混合物５ｍｌで注意深く分解させた。２.５Ｎ ＮａＯＨ溶液１５ｍｌを加えて 水酸化アルミニウムの沈殿物を凝集させながら攪拌し続けた。沈殿物を濾過し、 ジクロロメタン/イソプロパノール(３/１)溶液で洗浄した。濾液を無水硫酸ナト リウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル中の２.５％メタ ノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望生成物の遊離塩基 １.２g(４１％、３.０ミリモル)を白色の発泡物として得た。この遊離塩基をエ タノール中の０.２５Ｍフマル酸(６.６ｍｌ、１.６ミリモル)で処理し、それが 溶解するまでエタノールで希釈した。これに、最初は等量のジエチルエーテル、 次いで最少量のヘキサンを加えて、表題化合物を白色固形物の(２：１)フマル酸 塩・1/4水和物として沈殿させた。融点１２８〜１３１℃。 元素分析の結果：Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ4Ｓ・1/2Ｃ4Ｈ4Ｏ4・1/4Ｈ2Ｏとして計算値：Ｃ，５８.５８；Ｈ，６.０４；Ｎ，８.５４実測値：Ｃ，５８.２３；Ｈ，５.９４；Ｎ，８.３９ 実施例１２ ( ２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)- [ ３-(５-メトキシ-１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピル]-アミン ＤＭＦ(１００ｍｌ)中の２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-２-メタン アミン塩酸塩(２.３ｇ、１１.０ミリモル)をＤＭＦ１００ｍｌ中の５-メトキシ- ３-(３-ブロモプロピル)インドール(３.０ｇ、１１.０ミリモル)およびジイソプ ロピルエチルアミン(９.７ｍｌ、５５ミリモル)の混合物に攪拌しながら徐々に 加え、この混合物を８０℃で２４時間加熱した。大部分のＤＭＦを減圧下で除去 し、残渣をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。この ジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し 、酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーに付した。所望生成 物の遊離塩基の合わせた画分(１.３ｇ、３.７ミリモル、３４％)を濃縮し、エタ ノール中の０.２５Ｍフマル酸(８.１ｍｌ、２.０ミリモル)で処理し、最初はエ タノール-ジエチルエーテル(１：１)５０ｍｌ、次いで最少量のヘキサンで希釈 して、表題化合物を白色固形物の(２：１)フマル酸塩として沈殿させた。融点１ ３５〜１３６℃。 元素分析の結果：Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ3・1/2Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ，６７.３０；Ｈ，６.３８；Ｎ，６.８２ 実測値：Ｃ，６６.９４；Ｈ，６.３１；Ｎ，６.６６ 実施例１３ ( ２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)- [ ３-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピル]-アミン ＤＭＦ(１００ｍｌ)中の２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-２-メタン アミン塩酸塩(２.０ｇ、１０.０ミリモル)をＤＭＦ１００ｍｌ中の５-フルオロ- ３-(３-ブロモプロピル)インドール(２.６ｇ、１０.０ミリモル)およびジイソプ ロピルエチルアミン(８.７ｍｌ、５０ミリモル)の混合物に攪拌しながら徐々に 加え、この混合物を８０℃で２４時間加熱した。大部分のＤＭＦを減圧下で除去 し、 残渣をジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。このジク ロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、酢 酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーに付した。所望生成物の 遊離塩基の合わせた画分(０.５ｇ、１.６ミリモル、１５％)を濃縮し、エタノー ル-ジエチルエーテル(１：１)５０ｍｌに溶解した。これに、エタノール中の０. ２５Ｍフマル酸(３.４ｍｌ、０.８５ミリモル)を加え、次いで最少量のヘキサン で、表題化合物を明るい黄褐色の固形物の(２：１)フマル酸塩として沈殿させた 。融点１８６〜１８８℃。 元素分析の結果：Ｃ20Ｈ21ＦＮ2Ｏ2・1/2Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ，６６.３２；Ｈ，５.８２；Ｎ，７.０３ 実測値：Ｃ，６６.０２；Ｈ，５.９５；Ｎ，６.８５ 実施例１４ Ｎ-(３-{[４-(５-メトキシ-１Ｈ-インドール-３-イル)-ブチルアミノ]-メチル}- ２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-６-イル)-メタンスルホンアミド ５-メトキシインドール-３-酪酸(０.７５ｇ、３.２ミリモル)、１-ヒドロキシ ベンゾトリアゾール水和物(０.５２ｇ、３.８ミリモル)および１,３-ジイソプロ ピルカルボジイミド(１.２ｍｌ、７.６ミリモル)をＤＭＦ１００ｍｌ中で混合し 、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。これにＤＭＦ５０ｍｌ中の７-メチル スルホニルアミノ-２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-２-メタンアミン塩 酸塩(０.９ｇ、３.２ミリモル)を滴下し、この混合物をさらに４８時間攪拌した 。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンおよび水に分配した。分離したジクロロ メタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を 、最初は酢酸エチル、次いで酢酸エチル中の２.５％メタノールを溶離液とする シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。画分を濃縮し、最少量のＴＨＦ で洗浄して副生成物を除去し、所望生成物の(７-メチルスルホニルアミノ-２,３ -ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)-４-(５-メトキシ-１Ｈ-イ ンドール-３-イル)ブタンアミド１.２ｇ(７９％)を油性の白色固形物として得た 。 乾燥ＴＨＦ(１００ｍｌ)中の水素化リチウムアルミニウム(０.９６ｇ、２５ミ リモル)を窒素ガスで洗浄した三ツ口フラスコに入れた。乾燥ＴＨＦ５０ｍｌ中 の上で調製したアミド(１.２ｇ、２.５ミリモル)を氷浴中のＬＡＨ懸濁液にシリ ンジで徐々に加えた。次いで、この混合物を穏やかに２４時間還流しながら攪拌 した。この反応混合物を室温に冷却した後、氷浴中で上記水素化物をＴＨＦおよ び水の１：１混合物５ｍｌで注意深く分解させた。２.５Ｎ ＮａＯＨ溶液１５ｍ ｌを加えて水酸化アルミニウムの沈殿物を凝集させながら攪拌し続けた。沈殿物 を濾過し、ジクロロメタン/イソプロパノール(３/１)溶液で洗浄した。濾液を無 水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、最初は酢酸エチ ル、次いで酢酸エチル中の２.５％メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラ フィーに付して、所望生成物の遊離塩基０.４ｇ(３５％、０.９ミリモル)を無色 の油状物として得た。この遊離塩基をエタノールに溶解し、エタノール中の０. ２５Ｍフマル酸(１.９ｍｌ、０.４８ミリモル)で処理し、数滴のヘキサンで沈殿 させて、表題化合物をオフホワイト色の綿毛状固形物の(２：１)フマル酸塩・1/ 2水和物として得た。融点１１５〜１１８℃。 元素分析の結果：Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏ5Ｓ・1/2Ｃ4Ｈ4Ｏ4・1/2Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，５７.０２；Ｈ，６.１３；Ｎ，７.９８ 実測値：Ｃ，５７.０７；Ｈ，６.０９；Ｎ，７.９１ 実施例１５ ３-{[４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピルアミノ]-メチル}- ２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-６-オール ３-インドールプロピオン酸(１.１ｇ、６.０ミリモル)、１-ヒドロキシベンゾ トリアゾール水和物(０.９７ｇ、７.２ミリモル)および１,３-ジイソプロピルカ ルボジイミド(２.３ｍｌ、１４.４ミリモル)をＤＭＦ１００ｍｌ中で混合し、窒 素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。これにＤＭＦ５０ｍｌ中の７-ヒドロキシ- ２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-２-メタンアミン塩酸塩(１.３ｇ、６. ０ミリモル)を滴下し、この混合物をさらに２４時間攪拌した。溶媒を除去し、 残渣をジクロロメタンおよび水に分配した。分離したジクロロメタン層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルを溶 離 液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。生成物を含有する画分 を濃縮し、最少量のＴＨＦで洗浄して副生成物を除去し、所望生成物の(７-ヒド ロキシ-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)-３-(１Ｈ-イ ンドール-３-イル)-プロパンアミド１.３ｇ(６１％)をオフホワイト色の油性固 形物として得た。 乾燥ＴＨＦ(１００ｍｌ)中の水素化リチウムアルミニウム(１.４ｇ、３７ミリ モル)を窒素ガスで洗浄した三ツ口フラスコに入れた。乾燥ＴＨＦ５０ｍｌ中の 上で調製したアミド(１.３ｇ、３.７ミリモル)を氷浴中のＬＡＨ懸濁液にシリン ジで徐々に加えた。次いで、この混合物を穏やかに２４時間還流しながら攪拌し た。この反応混合物を室温に冷却した後、氷浴中で上記水素化物をＴＨＦおよび 水の１：１混合物５ｍｌで注意深く分解させた。２.５Ｎ ＮａＯＨ溶液１５ｍｌ を加えて水酸化アルミニウムの沈殿物を凝集させながら攪拌し続けた。沈殿物を 濾過し、ジクロロメタン/イソプロパノール(３/１)溶液で洗浄した。濾液を無水 硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、最初は酢酸エチル 、次いで酢酸エチル中の２.５％メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフ ィーに付して、所望生成物の遊離塩基０.６５ｇ(５１％、１.９ミリモル)を油状 物として得た。この遊離塩基をエタノール-ジエチルエーテル(１：１)４０ｍｌ に溶解し、エタノール中の０.２５Ｍフマル酸(４.２ｍｌ、１.０５ミリモル)で 処理し、最少量のヘキサンで沈殿させて、表題化合物を白色固形物の(２：１)フ マル酸塩として得た。融点２０５〜２０６℃。 元素分析の結果：Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ3・1/2Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ，６６.６５；Ｈ，６.１０；Ｎ，７.０７ 実測値：Ｃ，６６.５５；Ｈ，６.１４；Ｎ，６.９７ 実施例１６ ( ２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)- [ ４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-ブチル]-アミン ３-インドール酪酸(１.２ｇ、６.０ミリモル)、１-ヒドロキシベンゾトリアゾ ール水和物(０.９７ｇ、７.２ミリモル)および１,３-ジイソプロピルカルボジイ ミ ド(２.３ｍｌ、１４.４ミリモル)をＤＭＦ１００ｍｌ中で混合し、窒素雰囲気下 、室温で２時間攪拌した。これにＤＭＦ５０ｍｌ中の２,３-ジヒドロ-１,４-ベ ンゾジオキシン-２-メタンアミン塩酸塩(１.２ｇ、６.０ミリモル)を滴下し、こ の混合物をさらに２４時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンおよ び水に分配した。分離したジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付した。画分を濃縮し、最少量のＴＨＦで洗浄して副生 成物を除去し、所望生成物の(２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イ ルメチル)-４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-ブタンアミド１.２ｇ(５７％)を油状 物として得た。 乾燥ＴＨＦ(１００ｍｌ)中の水素化リチウムアルミニウム(１.３ｇ、３４ミリ モル)を窒素ガスで洗浄した三ツ口フラスコに入れた。乾燥ＴＨＦ５０ｍｌ中の 上で調製したアミド(１.２ｇ、３.４ミリモル)を氷浴中のＬＡＨ懸濁液にシリン ジで徐々に加えた。次いで、この混合物を穏やかに２４時間還流しながら攪拌し た。この反応混合物を室温に冷却した後、氷浴中で上記水素化物をＴＨＦおよび 水の１：１混合物５ｍｌで注意深く分解させた。２.５Ｎ ＮａＯＨ溶液１５ｍｌ を加えて水酸化アルミニウムの沈殿物を凝集させながら攪拌し続けた。沈殿物を 濾過し、ジクロロメタン/イソプロパノール(３/１)溶液で洗浄した。濾液を無水 硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルを用い るシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望生成物の遊離塩基０.８ｇ(７１ ％、２.４ミリモル)を白色の固形物として得た。この遊離塩基をエタノール-ジ エチルエーテル(１：１)５０ｍｌに溶解し、エタノール中の０.２５Ｍフマル酸( ５.３ｍｌ、１.３２ミリモル)で処理し、表題化合物を白色固形物の(２:１)フマ ル酸塩・1/4水和塩として得た。融点２００〜２０１℃。 元素分析の結果：Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ2・1/2Ｃ4Ｈ4Ｏ4・1/4Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，６９.２４；Ｈ，６.７０；Ｎ，７.０２ 実測値：Ｃ，６９.５５；Ｈ，６.５３；Ｎ，６.８９ 実施例１７ ( ２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)- [ ３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピル]-アミン ３-インドールプロピオン酸(１.１ｇ、６.０ミリモル)、１-ヒドロキシベンゾ トリアゾール水和物(０.９７ｇ、７.２ミリモル)および１,３-ジイソプロピルカ ルボジイミド(２.３ｍｌ、１４.４ミリモル)をＤＭＦ１００ｍｌ中で混合し、窒 素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。これにＤＭＦ５０ｍｌ中の２,３-ジヒドロ -１,４-ベンゾジオキシン-２-メタンアミン塩酸塩(１.２ｇ、６.０ミリモル)を 滴下し、この混合物をさらに２４時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をジクロロ メタンおよび水に分配した。分離したジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルを溶離液とするシリ カゲルカラムクロマトグラフィーに付した。生成物を含有する画分を濃縮し、最 少量のＴＨＦで洗浄して副生成物を除去し、所望生成物の(２,３-ジヒドロ-ベン ゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)-４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロパン アミド１.２ｇ(６０％)を油性の固形物として得た。 乾燥ＴＨＦ(１００ｍｌ)中の水素化リチウムアルミニウム(１.４ｇ、３６ミリ モル)を窒素ガスで洗浄した三ツ口フラスコに入れた。乾燥ＴＨＦ５０ｍｌ中の 上で調製したアミド(１.２ｇ、３.６ミリモル)を氷浴中のＬＡＨ懸濁液にシリン ジで徐々に加えた。次いで、この混合物を穏やかに２４時間還流しながら攪拌し た。この反応混合物を室温に冷却した後、氷浴中で上記水素化物をＴＨＦおよび 水の１：１混合物５ｍｌで注意深く分解させた。２.５Ｎ ＮａＯＨ溶液１５ｍｌ を加えて水酸化アルミニウムの沈殿物を凝集させながら攪拌し続けた。沈殿物を 濾過し、ジクロロメタン/イソプロパノール(３/１)溶液で洗浄した。濾液を無水 硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、最初は酢酸エチル 、次いで酢酸エチル中の２.５％メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフ ィーに付して、所望生成物の遊離塩基０.８ｇ(６９％、２.５ミリモル)をオフホ ワイト色の固形物として得た。この遊離塩基をエタノール-ジエチルエーテル(１ ：１)に溶解し、エタノール中の０.２５Ｍフマル酸(５.５ｍｌ、１.３８ミリモ ル)で処理して、表題化合物を白色固形物の(２：１)フマル酸塩・1/4水和塩とし て得た。 融点１７４〜１７５℃。 元素分析の結果：Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ2・1/2Ｃ4Ｈ4Ｏ4・1/4Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，６８.６４；Ｈ，６.４２；Ｎ，７.２８ 実測値：Ｃ，６９.００；Ｈ，６.１９；Ｎ，７.１７ 実施例１８ ( ２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)- [ ４-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-ブチル]-アミン ５-フルオロインドール-３-酪酸(１.５ｇ、６.８ミリモル)、１-ヒドロキシベ ンゾトリアゾール水和物(１.１ｇ、８.２ミリモル)および１,３-ジイソプロピル カルボジイミド(２.６ｍｌ、１６.３ミリモル)をＤＭＦ１５０ｍｌ中で混合し、 窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。これにＤＭＦ５０ｍｌ中の２,３-ジヒド ロ-１,４-ベンゾジオキシン-２-メタンアミン塩酸塩(１.４ｇ、６.８ミリモル) を滴下し、この混合物をさらに２４時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をジクロ ロメタンおよび水に分配した。分離したジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウム で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルを溶離液とするシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。生成物の画分を濃縮し、最少量の ＴＨＦで洗浄して副生成物を除去し、所望生成物の(２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１, ４]ジオキシン-２-イルメチル)-４-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-ブ タンアミド１.５ｇ(６０％)を油状物として得た。 乾燥ＴＨＦ(１００ｍｌ)中の水素化リチウムアルミニウム(１.５ｇ、４１ミリ モル)を窒素ガスで洗浄した三ツ口フラスコに入れた。乾燥ＴＨＦ５０ｍｌ中の 上で調製したアミド(１.５ｇ、４.１ミリモル)を氷浴中のＬＡＨ懸濁液にシリン ジで徐々に加えた。次いで、この混合物を穏やかに２４時間還流しながら攪拌し た。この反応混合物を室温に冷却した後、氷浴中で上記水素化物をＴＨＦおよび 水の１：１混合物５ｍｌで注意深く分解させた。２.５Ｎ ＮａＯＨ溶液１５ｍｌ を加えて水酸化アルミニウムの沈殿物を凝集させながら攪拌し続けた。沈殿物を 濾過し、ジクロロメタン/イソプロパノール(３/１)溶液で洗浄した。濾液を無水 硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルを用い るシ リカゲルクロマトグラフィーに付して、所望生成物の遊離塩基１.１ｇ(７６％、 ３.１ミリモル)を油状物として得た。この遊離塩基をエタノール-ジエチルエー テル(１：１)３０ｍｌに溶解し、エタノール中の０.２５Ｍフマル酸(６.８ｍｌ 、１.７ミリモル)で処理した。これに数滴のヘキサンを滴下して、表題化合物を 雪状の白色固形物の(２：１)フマル酸塩として得た。融点１９５℃。 元素分析の結果：Ｃ21Ｈ23ＦＮ2Ｏ2・1/2Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ，６６.９８；Ｈ，６.１１；Ｎ，６.７９ 実測値：Ｃ，６６.８０；Ｈ，６.１７；Ｎ，６.５９ 実施例１９ [ ４-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-ブチル]-( ７-メトキシ-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)-アミン ５-フルオロインドール-３-酪酸(１.２ｇ、５.４ミリモル)、１-ヒドロキシベ ンゾトリアゾール水和物(０.８８ｇ、６.５ミリモル)および１,３-ジイソプロピ ルカルボジイミド(２.０ｍｌ、１３.０ミリモル)をＤＭＦ１５０ｍｌ中で混合し 、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。これにＤＭＦ５０ｍｌ中の７-メトキ シ-２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-２-メタンアミン塩酸塩(１.３ｇ、 ５.４ミリモル)を滴下し、この混合物をさらに２４時間攪拌した。溶媒を除去し 、残渣をジクロロメタンおよび水に分配した。分離したジクロロメタン層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルを 溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。生成物を含有する 画分を濃縮し、最少量のＴＨＦで洗浄して副生成物を除去し、所望生成物の(７- メトキシ-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)-４-(５-フ ルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-ブタンアミド１.２ｇ(５６％)を油状物とし て得た。 乾燥ＴＨＦ(１００ｍｌ)中の水素化リチウムアルミニウム(１.１ｇ、３０ミリ モル)を窒素ガスで洗浄した三ツ口フラスコに入れた。乾燥ＴＨＦ５０ｍｌ中の 上で調製したアミド(１.２ｇ、３.０ミリモル)を氷浴中のＬＡＨ懸濁液にシリン ジで徐々に加えた。次いで、この混合物を穏やかに２４時間還流しながら攪拌し た。この反応混合物を室温に冷却した後、氷浴中で上記水素化物をＴＨＦおよび 水の １：１混合物５ｍｌで注意深く分解させた。２.５Ｎ ＮａＯＨ溶液１５ｍｌを加 えて水酸化アルミニウムの沈殿物を凝集させながら攪拌し続けた。沈殿物を濾過 し、ジクロロメタン/イソプロパノール(３/１)溶液で洗浄した。濾液を無水硫酸 ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルを用いるシ リカゲルクロマトグラフィーに付して、所望生成物の遊離塩基０.７５ｇ(６５％ 、２.０ミリモル)を無色の油状物として得た。この遊離塩基をエタノール-ジエ チルエーテル(１：１)５０ｍｌに溶解し、エタノール中の０.２５Ｍフマル酸(４ .３ｍｌ、１.０８ミリモル)で処理した。これに数滴のヘキサンを加え、表題化 合物を雪状の白色固形物の(２：１)フマル酸塩として沈殿させた。融点１８５℃ 。 元素分析の結果：Ｃ22Ｈ25ＦＮ2Ｏ3・1/2Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ，６５.１５；Ｈ，６.１５；Ｎ，６.３３ 実測値：Ｃ，６４.９１；Ｈ，６.０８；Ｎ，６.０２ 実施例２０ ３-{[３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピルアミノ]-メチル}- ２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-６-オール ３-インドールプロピオン酸(１.４ｇ、７.４ミリモル)、１-ヒドロキシベンゾ トリアゾール水和物(１.２ｇ、８.９ミリモル)および１,３-ジイソプロピルカル ボジイミド(２.８ｍｌ、１７.８ミリモル)をＤＭＦ１００ｍｌ中で混合し、窒素 雰囲気下、室温で２時間攪拌した。これにＤＭＦ５０ｍｌ中の(Ｓ)-７-メトキシ -２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-２-メタンアミン塩酸塩(１.６ｇ、７ .４ミリモル)を滴下し、この混合物をさらに２４時間攪拌した。溶媒を除去し、 残渣をジクロロメタンおよび水に分配した。分離したジクロロメタン層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルを溶 離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。生成物を含有する画 分を濃縮し、最少量のＴＨＦで洗浄して副生成物を除去し、所望生成物の(Ｓ)-( ７-ヒドロキシ-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)-４-( １Ｈ-インドール-３-イル)-プロパンアミド１.５ｇ(６０％)を白色の綿毛状固形 物として得た。 乾燥ＴＨＦ(１００ｍｌ)中の水素化リチウムアルミニウム(１.７ｇ、４５ミリ モル)を窒素ガスで洗浄した三ツ口フラスコに入れた。乾燥ＴＨＦ５０ｍｌ中の 上で調製したアミド(１.５ｇ、４.５ミリモル)を氷浴中のＬＡＨ懸濁液にシリン ジで徐々に加えた。次いで、この混合物を穏やかに４８時間還流しながら攪拌し た。この反応混合物を室温に冷却した後、氷浴中で上記水素化物をＴＨＦおよび 水の１：１混合物５ｍｌで注意深く分解させた。２.５Ｎ ＮａＯＨ溶液１５ｍｌ を加えて水酸化アルミニウムの沈殿物を凝集させながら攪拌し続けた。沈殿物を 濾過し、ジクロロメタン/イソプロパノール(３/１)溶液で洗浄した。濾液を無水 硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルを用い るシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望生成物の遊離塩基０.６ｇ(３９ ％、１.８ミリモル)を白色固形物として得た。この遊離塩基をエタノール２０ｍ ｌに溶解し、エタノール中の０.２５Ｍフマル酸(３.９ｍｌ、０.９８ミリモル) で処理した。これに数滴のｎ-ヘキサンを加え、表題化合物の(Ｓ)-エナンチオマ ーを、黄色味を帯びた白色固形物の(２：１)フマル酸塩・1/4水和物として沈殿 させた。融点１８９〜１９０℃。 元素分析の結果：Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ3・1/2Ｃ4Ｈ4Ｏ4・1/4Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，６５.９０；Ｈ，６.１６；Ｎ，６.９９ 実測値：Ｃ，６６.０３；Ｈ，６.０１；Ｎ，７.０２実施例２１ Ｎ-(３-{[３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピルアミノ]-メチル}- ２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-６-イル)-メタンスルホンアミド ３-インドールプロピオン酸(０.７７ｇ、４.１ミリモル)、１-ヒドロキシベン ゾトリアゾール水和物(０.６６ｇ、４.９ミリモル)および１,３-ジイソプロピル カルボジイミド(０.７７ｍｌ、４.９ミリモル)をＤＭＦ７５ｍｌ中で混合し、窒 素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。これにＤＭＦ５０ｍｌ中の７-メチルスル ホニルアミノ-２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-２-メタンアミン(１.０ ｇ、４.１ミリモル)を滴下し、この混合物をさらに２４時間攪拌した。溶媒を除 去し、残渣をジクロロメタンおよび水に分配した。分離したジクロロメタン層を 無水硫 酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル中の １０％ヘキサンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。 生成物を含有する画分を濃縮し、最少量のＴＨＦで洗浄して副生成物を除去し、 所望生成物の(Ｓ)-(７-メチルスルホニル-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキ シン-２-イルメチル)-４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロパンアミド１.１ｇ( ６１％)を白色の固形物として得た。 乾燥ＴＨＦ(１００ｍｌ)中の水素化リチウムアルミニウム(０.９ｇ、２５ミリ モル)を窒素ガスで洗浄した三ツ口フラスコに入れた。乾燥ＴＨＦ５０ｍｌ中の 上で調製したアミド(１.１ｇ、２.５ミリモル)を氷浴中のＬＡＨ懸濁液にシリン ジで徐々に加えた。次いで、この混合物を穏やかに４８時間還流しながら攪拌し た。この反応混合物を室温に冷却した後、氷浴中で上記水素化物をＴＨＦおよび 水の１：１混合物５ｍｌで注意深く分解させた。２.５Ｎ ＮａＯＨ溶液１５ｍｌ を加えて水酸化アルミニウムの沈殿物を凝集させながら攪拌し続けた。沈殿物を 濾過し、ジクロロメタン/イソプロパノール(３/１)溶液で洗浄した。濾液を無水 硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルを用い るシリカゲルクロマトグラフィーに付して、所望生成物の遊離塩基０.５ｇ(５０ ％、１.３ミリモル)を白色の固形物として得た。この遊離塩基をエタノール(２ ０ｍｌ)に溶解し、エタノール中の０.２５Ｍフマル酸(２.７ｍｌ、０.６８ミリ モル)で処理した。これに数滴のヘキサンを加え、表題化合物の(Ｓ)-エナンチオ マーを、明るい黄褐色の固形物の(２：１)フマル酸塩・1/4水和物として得た。 融点１４１〜１４２℃。 元素分析の結果：Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ4Ｓ・1/2Ｃ4Ｈ4Ｏ4・1/4Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，５７.７９；Ｈ，５.８０；Ｎ，８.７９ 実測値：Ｃ，５７.６０；Ｈ，５.８０；Ｎ，８.５２ 実施例２２ ( ２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)- { ４-[５-フルオロ-１-メチル-１Ｈ-(インドール-３-イル)]-ブチル}-アミン ５-フルオロ-１-メチルインドール-３-酪酸(１.４ｇ、６.０ミリモル)、１-ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物(１.０ｇ、７.２ミリモル)および１,３-ジイ ソプロピルカルボジイミド(２.３ｍｌ、１４.４ミリモル)をＤＭＦ１５０ｍｌ中 で混合し、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。これにＤＭＦ５０ｍｌ中の２ ,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-２-メタンアミン塩酸塩(１.２ｇ、６.０ ミリモル)を滴下し、この混合物をさらに２４時間攪拌した。溶媒を除去し、残 渣をジクロロメタンおよび水に分配した。分離したジクロロメタン層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルを溶離 液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。生成物を含有する画分 を濃縮し、最少量のＴＨＦで洗浄して副生成物を除去し、所望生成物の(２,３- ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)-４-(５-フルオロ-１-メチ ル-１Ｈ-インドール-３-イル)-ブタンアミド１.０ｇ(４４％)を淡黄色の固形物 として得た。 乾燥ＴＨＦ(７５ｍｌ)中の水素化リチウムアルミニウム(１.０ｇ、２６ミリモ ル)を窒素ガスで洗浄した三ツ口フラスコに入れた。乾燥ＴＨＦ３０ｍｌ中の上 で調製したアミド(１.０ｇ、２.６ミリモル)を氷浴中のＬＡＨ懸濁液にシリンジ で徐々に加えた。次いで、この混合物を穏やかに４時間還流しながら攪拌した。 この反応混合物を室温に冷却した後、氷浴中で上記水素化物をＴＨＦおよび水の １：１混合物５ｍｌで注意深く分解させた。２.５Ｎ ＮａＯＨ溶液１５ｍｌを加 えて水酸化アルミニウムの沈殿物を凝集させながら攪拌し続けた。沈殿物を濾過 し、ジクロロメタン/イソプロパノール(３/１)溶液で洗浄した。濾液を無水硫酸 ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルを用いるシ リカゲルクロマトグラフィーに付して、所望生成物の遊離塩基０.８ｇ(８４％、 ２.３ミリモル)を無色の油状物として得た。この遊離塩基をエタノール-ジエチ ルエーテル(１：１)４０ｍｌに溶解し、エタノール中の０.２５Ｍフマル酸(５. ０ｍｌ、１.２５ミリモル)で処理し、表題化合物を白色固形物の(２：１)フマル 酸塩として得た。融点１６０℃。 元素分析の結果：Ｃ22Ｈ25ＦＮ2Ｏ2・1/2Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ，６７.５９；Ｈ，６.３８；Ｎ，６.５７ 実測値：Ｃ，６７.５３；Ｈ，６.４０；Ｎ，６.５６実施例２３ ( ２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)- [ ４-(５-メトキシ-１Ｈ-インドール-３-イル)-ブチル]-アミン ５-メトキシインドール-３-酪酸(１.５ｇ、６.４ミリモル)、１-ヒドロキシベ ンゾトリアゾール水和物(１.０ｇ、７.７ミリモル)および１,３-ジイソプロピル カルボジイミド(２.４ｍｌ、１５.４ミリモル)をＤＭＦ１５０ｍｌ中で混合し、 窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。これにＤＭＦ５０ｍｌ中の２,３-ジヒド ロ-１,４-ベンゾジオキシン-２-メタンアミン塩酸塩(１.３ｇ、６.４ミリモル) を滴下し、この混合物をさらに２４時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をジクロ ロメタンおよび水に分配した。分離したジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウム で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルを溶離液とするシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。生成物を含有する画分を濃縮し、 最少量のＴＨＦで洗浄して副生成物を除去し、所望生成物の(２,３-ジヒドロ-ベ ンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)-４-(５-メトキシ-１Ｈ-インドール-３- イル)-ブタンアミド１.８ｇ(７４％)を油状物として得た。 乾燥ＴＨＦ(１００ｍｌ)中の水素化リチウムアルミニウム(１.８ｇ、４７ミリ モル)を窒素ガスで洗浄した三ツ口フラスコに入れた。乾燥ＴＨＦ５０ｍｌ中の 上で調製したアミド(１.８ｇ、４.７ミリモル)を氷浴中のＬＡＨ懸濁液にシリン ジで徐々に加えた。次いで、この混合物を穏やかに２４時間還流しながら攪拌し た。この反応混合物を室温に冷却した後、氷浴中で上記水素化物をＴＨＦおよび 水の１：１混合物５ｍｌで注意深く分解させた。２.５Ｎ ＮａＯＨ溶液１５ｍｌ を加えて水酸化アルミニウムの沈殿物を凝集させながら攪拌し続けた。沈殿物を 濾過し、ジクロロメタン/イソプロパノール(３/１)溶液で洗浄した。濾液を無水 硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の遊離塩基(１.６ｇ、４. ４ミリモル)をエタノール-ジエチルエーテル(１：１)２５ｍｌに溶解し、エタノ ール中の０.２５Ｍフマル酸(９.７ｍｌ、２.４ミリモル)で処理して固形物を得 た。これをエタノールから再結晶して、表題化合物を象牙色の固形物の(２：１) フマル酸塩・1/4水和塩として得た。融点１８２〜１８３℃。元素分析の結果：Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ3・1/2Ｃ4Ｈ4Ｏ4・1/4Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，６７.１９；Ｈ，６.７０；Ｎ，６.５３ 実測値：Ｃ，６７.２１；Ｈ，６.８３；Ｎ，６.４３ 実施例２４ Ｎ-(３-{[３-(１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピルアミノ]-メチル}- ２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-６-イル)-メタンスルホンアミド １-メチルインドール-３-プロピオン酸(１.２ｇ、６.０ミリモル)、１-ヒドロ キシベンゾトリアゾール水和物(０.９７ｇ、７.２ミリモル)および１,３-ジイソ プロピルカルボジイミド(１.１ｍｌ、７.２ミリモル)をＤＭＦ１００ｍｌ中で混 合し、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。これにＤＭＦ５０ｍｌ中の７-メ チルスルホニルアミノ-２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-２-メタンアミ ン(１.９ｇ、７.２ミリモル)を滴下し、この混合物をさらに２４時間攪拌した。 溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンおよび水に分配した。分離したジクロロメ タン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、 酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。生成 物を含有する画分を濃縮し、最少量のＴＨＦで洗浄して副生成物を除去し、所望 生成物の(７-メチルスルホニル-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２- イルメチル)-４-(１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-プロパンアミド２.１ｇ (７９％)を綿毛状の白色固形物として得た。 乾燥ＴＨＦ(１５０ｍｌ)中の水素化リチウムアルミニウム(１.８ｇ、４７ミリ モル)を窒素ガスで洗浄した三ツ口フラスコに入れた。乾燥ＴＨＦ７５ｍｌ中の 上で調製したアミド(２.１ｇ、４.７ミリモル)を氷浴中のＬＡＨ懸濁液にシリン ジで徐々に加えた。次いで、この混合物を穏やかに２４時間還流しながら攪拌し た。この反応混合物を室温に冷却した後、氷浴中で上記水素化物をＴＨＦおよび 水の１：１混合物５ｍｌで注意深く分解させた。２.５Ｎ ＮａＯＨ溶液１５ｍｌ を加えて水酸化アルミニウムの沈殿物を凝集させながら攪拌し続けた。沈殿物を 濾過し、ジクロロメタン/イソプロパノール(３/１)溶液で洗浄した。濾液を無水 硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルを用い るシ リカゲルクロマトグラフィーに付して、所望生成物の遊離塩基０.６ｇ(３０％、 １.４ミリモル)を白色の固形物として得た。この遊離塩基をエタノール(１５ｍ ｌ)に溶解し、エタノール中の０.２５Ｍフマル酸(３.０ｍｌ、０.７５ミリモル) で処理した。これに数滴のヘキサンを加えて、表題化合物を明るい黄色の固形物 の(２：１)フマル酸塩・1/2水和塩として得た。融点１２５〜１２８℃。 元素分析の結果：Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ4Ｓ・1/2Ｃ4Ｈ4Ｏ4・1/2Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，５８.０５；Ｈ，６.０９；Ｎ，８.４６ 実測値：Ｃ，５８.０８；Ｈ，５.９９；Ｎ，８.１７
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4045 Ａ６１Ｋ 31/40 ６０８ Ｃ０７Ｄ 493/04 １０６ Ｃ０７Ｄ 493/04 １０６ １１１ １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 スタック，ゲイリー・ポール アメリカ合衆国19002ペンシルベニア州 アンブラー、ブルックフィールド・レイン 525番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： [式中、 Ｒ1、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１ 〜６のアルコキシ、炭素数７〜１２のアラルコキシ、炭素数２〜６のアルカノイ ルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ-もしくはジ- アルキルアミノ(ここで、各アルキル基は炭素数１〜６)、炭素数２〜６のアルカ ンアミドまたは炭素数１〜６のアルカンスルホンアミド；あるいは、 Ｒ1は上記と同意義、Ｒ4およびＲ5は、一緒になって、オルト置換されたメチ レンジオキシ、エチレンジオキシまたはプロピレンジオキシ； Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル； ｎは３または４] で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ1、Ｒ4およびＲ5が水素、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、ハ ロまたは炭素数１〜６のアルカンスルホンアミド；あるいは、Ｒ1が水素、ヒド ロキシ、炭素数１〜６のアルキシ、ハロまたは炭素数１〜６のアルカンスルホン アミド、Ｒ4およびＲ5が一緒になってメチレンジオキシ；ならびに、Ｒ2および Ｒ3が水素である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ３．Ｒ1が水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフルオロ；Ｒ2、Ｒ3およびＲ5が 水素；Ｒ4が水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ハロまたは炭素数１〜３ のアルカンスルホンアミドである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容さ れる塩。 ４．[(６,７-ジヒドロ-１,３-ジオキソロ[４,５-ｇ][１,４]ベンゾジオキン- ６-イル)メチル]-[４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-ブチル]-アミンまたはその医 薬上許容される塩； [４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-ブチル]-(７-メトキシ-２,３-ジヒドロ-ベン ゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)-アミンまたはその医薬上許容される塩； ３-{[４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-ブチルアミノ]-メチル}-２,３-ジヒドロ -ベンゾ[１,４]ジオキシン-６-オールまたはその医薬上許容される塩； [３-(５-ベンジルオキシ-１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピル]-(２,３-ジヒ ドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)-アミンまたはその医薬上許容さ れる塩； ３-{３-[(２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)-アミノ] -プロピル}-１Ｈ-インドール-５-オールまたはその医薬上許容される塩； ３-{３-[(７-メトキシ-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメ チル)-アミノ]-プロピル}-１Ｈ-インドール-５-オールまたはその医薬上許容さ れる塩； (７-メトキシ-２,３-ジヒドロベンゾ-[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)-[３ -(５-メトキシ-１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピル]-メチル-アミンまたはその 医薬上許容される塩； ３-{３-[(７-ヒドロキシ-２,３-ジヒドロベンゾ-[１,４]ジオキシン-２-イルメ チル)-アミノ]-プロピル}-１Ｈ-インドール-５-オールまたはその医薬上許容さ れる塩； (７-メトキシ-２,３-ジヒドロベンゾ-[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)-[４ -(５-メトキシ-１Ｈ-インドール-３-イル)-ブチル]-アミンまたはその医薬上許 容される塩； ３-{[４-(５-メトキシ-１Ｈ-インドール-３-イル)-ブチルアミノ]-メチル}-２ ,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン-６-オールまたはその医薬上許容される 塩； Ｎ-(３-{[４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-ブチルアミノ]-メチル}-２,３-ジヒ ドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-６-イル)-メタンスルホンアミドまたはその医薬 上許容される塩； (２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)-[３-(５-メトキ シ-１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピル]-アミンまたはその医薬上許容される塩 ； (２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)-[３-(５-フルオ ロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピル]-アミンまたはその医薬上許容される塩 ； Ｎ-(３-{[４-(５-メトキシ-１Ｈ-インドール-３-イル)-ブチルアミノ]-メチル }-２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-６-イル)メタンスルホンアミドま たはその医薬上許容される塩； ３-{[４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピルアミノ]-メチル}-２,３-ジヒド ロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-６-オールまたはその医薬上許容される塩； (２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)-[４-(１Ｈ-イン ドール-３-イル)-ブチル]-アミンまたはその医薬上許容される塩； (２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)-[３-(１Ｈ-イン ドール-３-イル)-プロピル]-アミンまたはその医薬上許容される塩； (２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)-[４-(５-フルオ ロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-ブチル]-アミンまたはその医薬上許容される塩； [４-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-ブチル]-(７-メトキシ-２,３- ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)-アミンまたはその医薬上許 容される塩； ３-{[３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピルアミノ]-メチル}-２,３-ジヒド ロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-６-オールまたはその医薬上許容される塩； Ｎ-(３-{[３-(１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピルアミノ]-メチル}-２,３-ジ ヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン-６-イル)-メタンスルホンアミドまたはその医 薬上許容される塩； (２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)-{４-[５-フルオロ -１-メチル-１Ｈ-(インドール-３-イル)]-ブチル}-アミンまたはその医薬上許容 される塩； (２,３-ジヒドロ-ベンゾ[１,４]ジオキシン-２-イルメチル)-[４-(５-メトキ シ- １Ｈ-インドール-３-イル)-ブチル]-アミンまたはその医薬上許容される塩;ある いは、 Ｎ-(３-{[３-(１-メチル-１Ｈ-インドール-３-イル)-プロピルアミノ]-メチル }-２,３-ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン-６-イル)メタンスルホンアミドまた はその医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 ５．うつ病、精神病または中枢神経系(ＣＮＳ)障害の治療用医薬の製造におけ る請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。 ６．精神病性うつ病、不安症、摂食障害、性的機能不全および嗜癖性障害の治 療用医薬の製造における請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006525350A (ja) * 2003-04-30 2006-11-09 ワイス キノリン３−アミノクロマン誘導体

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6231833B1 (en) 1999-08-05 2001-05-15 Pfizer Inc 2,7-substituted octahydro-1H-pyrido[1,2-A]pyrazine derivatives as ligands for serotonin receptors
US6121307A (en) 1998-04-08 2000-09-19 American Home Products Corp. N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression
WO2000069424A2 (en) * 1999-05-12 2000-11-23 Solvay Pharmaceuticals B.V. Method of treating psychotic disorders
TR200200460T2 (tr) 1999-08-23 2002-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Yeni fenilpiperazinler
FR2799463B1 (fr) * 1999-10-12 2004-04-16 Adir Nouveaux composes cyano-indoles inhibiteurs de recapture de serotonine, leur procede de preparation et ces compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AR032712A1 (es) 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
AU2002258971A1 (en) 2001-04-24 2002-11-05 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
US7041683B2 (en) * 2001-04-24 2006-05-09 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1, 4-benzodiozan
US6656951B2 (en) 2001-04-24 2003-12-02 Wyeth 8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan as 5-HT1A antagonists
US6656950B2 (en) 2001-04-25 2003-12-02 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine
US8106074B2 (en) 2001-07-13 2012-01-31 Pierre Fabre Medicament Pyridin-2-yl-methylamine derivatives for treating opiate dependence
US6667322B2 (en) 2001-10-05 2003-12-23 Wyeth Antidepressant chroman and chromene derivatives of 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indole
US6800637B2 (en) * 2002-09-12 2004-10-05 Wyeth Antidepressant indolealkyl derivatives of heterocycle-fused benzodioxan methylamines
US6911445B2 (en) 2002-09-12 2005-06-28 Wyeth Antidepressant cycloalkylamine derivatives of heterocycle-fused benzodioxans
BRPI0608353A2 (pt) * 2005-02-17 2009-12-01 Wyeth Corp derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquilfundidos
DK2271634T3 (da) 2008-04-29 2014-05-05 Integrative Res Lab Sweden Ab Modulatorer af dopamin-neurotransmission
US20110105462A1 (en) * 2008-04-29 2011-05-05 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
EP2271638B1 (en) 2008-04-29 2011-08-31 NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
CN103965186B (zh) * 2013-01-25 2016-05-18 江苏恩华药业股份有限公司 苯并二噁烷-苯并噁（噻）唑哌啶衍生物及其应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE635203A (ja) * 1962-07-20
JPS58219114A (ja) * 1982-06-15 1983-12-20 Mitsubishi Chem Ind Ltd 血圧降下剤
DE3419935A1 (de) * 1984-05-28 1985-11-28 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Verwendung von hydroxyindolderivaten bei der senkung des blutdrucks
US4910302A (en) * 1988-12-19 1990-03-20 American Home Products Corporation Psychotropic polycyclic imides
CA2043709C (en) * 1990-06-29 2002-01-22 David W. Smith Antimigraine alkoxypyrimidine derivatives
DE4101686A1 (de) * 1991-01-22 1992-07-23 Merck Patent Gmbh Indolderivate
FR2707294B1 (fr) * 1993-07-06 1995-09-29 Pf Medicament Nouveaux dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine.
DE19512639A1 (de) * 1995-04-05 1996-10-10 Merck Patent Gmbh Benzonitrile und -fluoride

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006525350A (ja) * 2003-04-30 2006-11-09 ワイス キノリン３−アミノクロマン誘導体

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