TW498075B - Indolealkyl derivatives of benzodioxanmethylamine - Google Patents

Indolealkyl derivatives of benzodioxanmethylamine Download PDF

Info

Publication number
TW498075B
TW498075B TW085113500A TW85113500A TW498075B TW 498075 B TW498075 B TW 498075B TW 085113500 A TW085113500 A TW 085113500A TW 85113500 A TW85113500 A TW 85113500A TW 498075 B TW498075 B TW 498075B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
dihydro
benzo
mmol
Prior art date
Application number
TW085113500A
Other languages
English (en)
Inventor
Young H Kang
Gary P Stack
Original Assignee
Wyeth Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Co Ltd filed Critical Wyeth Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of TW498075B publication Critical patent/TW498075B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

498075 五、發明説明（1
fcb利時專利635,203掲示下式化合物，其中R1為Η或 甲基，1{2為[1或011, η為0僉1及Υ為單-或二-羥基 ，甲氣基或亞甲二氣基作為長效且低神經毒性之CHS抑 制劑，鎮靜劑及鎮靜蕖，
X(CH2)nNH
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ind一（CH〗)〆 日本公開案58,219, 11 4掲示下式化合物，其中X為 〇CH2 , COCH2 , NHCO, S(0)P CH2 (P 為〇 , 1 或2)， HRCH2 (R 為 Η,烷基，烷醯基），CH2 , CH(0H)CH2 , 〇CH2CH(OH)及η與a為1, 2或3 ，作為抗高血壓劑。 (CH2)m 美國專利4,7 1 1, 893掲示下式之羥基吲嘌衍生物· 其中Ind表示4-, 5-, 6 -或7 -羥基吲呤-3-基，其可另在 位置2上以含1至3個硪原子之烷基取代及/或在苯環 上以含1至3個硪原子之烷基，F,Cl,Br及/或CH取代· 作為降血壓劑。 fQ^C6H5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 498075 A7 B7 五、發明説明（2 ) 歃洲專利申讅案91 1 10376.0掲示一条列有效用於治療 餹頭痛之下式烷氣基喃啶之吲昤烷基衍生物。式中，R1 為氳，鹵素，或CH3S〇2N(Rs)_, R2· R3及R5分別 選自氳及低磺烷基及R4為低硪烷基。
European Journal of Pharmacology, 173(1989), 189掲示下式之吲呤乙胺對5-HTi a受體具有部分激動 劑活性。
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
MeO 鞔昍銳明 根據本發明，提供一組有效用作抗抑繫剛及抗精神_ 劑之式I苯並二鸣烷甲胺之新穎吲昤丙基及喂時τ基Μ 生物： R3 R5 R4 R1 , R4與R5分別為氳· 1-6锢硪原子之燒基，^ 値硪原子之烷氯基，7至12個碩原子之芳烷氣基，2至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 498075 A7 B7 五、發明説明（3 ) 6個磺原子之烷醯氧基，羥基，齒基，三氟甲基，胺基 ，單-或二-烷胺基，其中各烷基含1至6艏磺原子，2 至6個磺原子之烷醯胺基，或1至6傾磺原子之烷磺醯 胺基；或， R1定義如上及R4與R5 —同為鄰位置取代之亞甲二 氣基，伸乙二氣基，或伸丙二氣基； R2與R3分別為氫或1至6個硪原子之烷基； η為3或4 ; 或其醫藥容許鹽。 此等化合物中，較佳者為該等R1 , R4與R5為氫， 羥基，1至6锢磺原子之烷氣基，齒基，或1至6傾硪 原子之烷磺醯胺基者，或R1為氫，羥基，1至6個磺 原子之烷氣基，鹵素或1至6値磺原子之烷磺醯胺基及 R4與R5 一同為亞甲二氣基，R2與R3為氫及n定義如 上者及其翳藥容許鹽。 最佳者為該等R 1為氫，羥基，甲氯基或氟基，R2, R: 與R5為氫，R4為氳，羥基，甲氣基，乙氣基，鹵基或 1至3値磺原子之烷磺醯胺基及η定義如上者及其翳蕖 容許鹽。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 作為基或下列基：芳烷基、烷氯基，單-或二烷胺基 ，或烷磺醯胺基之部分之烷基例為1-6個硪原子，較佳 1 - 4個磺原子之直鏈或支鏈，如甲基，乙基，丙基，異 丙基及正丁基。作為下列基：烷醯氣基或烷醯胺基之部 分之烷基例為1-5個硪原子，較佳1-4値硪原子之直鏈或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 498075 A7 B7 五、發明説明（4 ) 支鏈，如甲基，乙基，丙基，異丙基及正丁基，芳烷基 之例為苄基。 本發明係關於苯並二鸣烷甲胺之R與S立體異構物二 者，以及R與S立體異構物之混合物。說明書中，本發 明之産物（未指出苯並二卩«唑甲胺之絶對組態）意欲涵蓋 R與S鏡像異構物二者以及二者之混合物。 醫藥容許鹽為該等衍生自有機及無機酸，如醋酸，乳 酸，檸檬酸，酒石酸，丁二酸，反丁烯二酸，順丁烯二 酸，丙二酸，苯乙醇酸，蘋果酸，氫氯酸，氫溴酸，磷 酸，硝酸，硫酸，甲烷磺酸，甲苯磺酸及類似之已知可 接受性酸。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先阶讀背面_之注意事項再填寫本頁) 本發明之化合物藉由習知方法製備。例如，經適當取 代之苯並二鸣烷甲胺在酸去除劑如二異丙基乙胺之存在 下，溶劑如二甲基甲醯胺中與適當之吲昤烷基鹵化物或 甲苯磺酸酯合併，在8 0 - 1 0 0 °C下加熱2 4小時（1 )。另， 苯並二鸣烷甲基鹵化物或甲苯磺酸酯可在類似條件下與 適當之吲昤烷基胺合併及延時加熱（2 )。胺成份亦可與 經適當取代，活化之羧酸合併，接著以劑如硼烷/ T H F 或氫化鋁鋰還原（3 )。活化本發明之吲昤鏈烷酸及苯並 二鸣烷羧酸之較佳方法包括在二異丙基碩化二亞胺（D I C ) 之存在下與羥基苯並三唑（Η0ΒΤ)反應或於二氯甲烷中以 氯化硫醯基轉化為醯氯。 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 498075 A7 B7 五、發明説明（5 (1)
(CHA- Y r3nh〇 +
⑵
.(CH2)n-NH+R3
NEt(i-Pr)2 Y Υ = Hal, OTs (3)
(CH2)n.rC02H +
NH 1)DIC, HOBT 2) LiAlH4miF
1) DIC，HOBT， R3NH2 2) LiAlH/THF
1) DIC, HOBT 2) LiAlH4ATHF 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
OH
Ri、^(CH2)n1HR3《 適用於上述程序之吲呤烷基鹵化物及甲苯磺酸酯為已 知化合物，吲_烷基胺可容易地如上所示自彼等製得。 適用於（3 )之吲昤鏈烷酸及苯並二鸣烷羧酸為已知化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 498075 A7 B7 五、發明説明（6 ) ϋ二b等烷甲胺及甲 物或可輕易地由熟諳此蕤者製得 基鹵化物本身為已知化合物，或坡_ _ 藉由下述程序輕 易地自適當之柳醛衍生。苯並二 ~_胺可藉由習知方 法解析成彼等鏡像異構物或，較佳 *坡等可藉由（2R) -(-)-縮水甘油基3-硝苯磺酸酯或甲免 >磺酸酯（對於S苯 並二烷甲胺）或（2S) - ( +卜縮水甘％ 伸赛3-硝苯儀酸酯或 甲苯磺酸酯（對於R鏡像異構物）取& %下述程序中環氣氯 丙烷而直接製得。
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明之化合物具不尋常之態樣，其合併血清素5-HTl 受體之強力親和性與抑制血清素再攝取之能力，因而化 合物極度有效用於治療抑罾症。本發明待定之化合物亦 對多巴胺Da受體具高親和性，因此有效用於治療精神 病及精神病之抑鬱。因為此等配位基與血清素5-HTi a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 498075 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7 ) 受體相互作用，彼等亦有效用於治療各種CNS病症如焦 慮症，飲食失調症，性功能障礙，乙醇或古柯鹼艦用造 成之成癮症及相關病症。 對血清素5-HT i a受體之高親和性藉由依循Hal 1等人 ,J.Neurochem 44,1685(1985)之程序試驗所請化合物 自5-HTi 清素受體置換〔3H〕8-〇HDPAT(二丙基胺 基四氫萘）之能力而建立。此程序用以將所謂化合物之 此性質與丁螺旋酮（buspirone)、甘普龍（gepirone)及 伊薩普龍（ipsaPir〇ne)類比，該等為_床實驗上已證實 具有抗焦慮及抗抑罾二者之活性且對5-HTi a血清素受 體亞型顯現強力親和性。咸信此等劑之抗焦慮及抗抑管 活性有至少一部分是源自彼等之5-HT i a受體親和性 (Vander Maclen等人，Eur.J.Phar通acol*1986,129(l~2) 133-130及 Lucki, J· Clin· Psychiat· 1992, 52,24- 31)〇 對多巴胺D2受體之親和性藉由 European Journal 〇 f Pharmacology 203 : 1 05- 109， 1991之標準實驗試驗程序之修正來建立，其中經均質化 之鼠紋狀體腦組織與3 Η-昆普籮UninpiroU)及各種濃 度之試驗化合物一起培育，過濾及清洗，並在Betaplate 閃爍計數器中計數。以本發明之代表性化合物試驗之結 果亦列示於下。 3 Η 5-羥基色胺攝取之抑制使用Wood與WillU, J· Heurochen, 37: 795, 1981之修正程序建立。利用製自 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先軋讀背面之注意事項寫本頁) 裝· 訂 498075 A7 B7 五、發明説明（β ) 鼠額皮質之粗突觸粒及非專一性攝取定義為遇量（10^ Μ) 氟苯氣丙胺（fluoxetine)存在下所發生者。所測定標準 臨床抗抑管劑之1C 為氟苯氣丙胺71nM,丙眯嗪 (imipraaiiiie)120nM及苯晰嫌胺（Zimelidine)240nM。 前三段所述三個標準實驗試驗程序之結果如下所示： (請先軋讀背面之注意事項寫本頁) •裝_
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _10_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 498075 A7 B7 五、發明説明（9 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5-HT 1 a 抑制 D 2受體親和性 受體親和性 5-ΗΤ攝取 化合物 IC bo (nM) I C so ( η Μ ) IC so (nM) 實例1 116.00 5.60 實例2 82.00 5.70 實例3 1.30 6.00 實例4 102.00 8.05 實例5 6.50 0.06 5 2 實例6 45.00 2.70 實例7 1225.00 6.74 實例8 0.61 0.35 實例9 64.00 0.80 738 實例10 0.39 1.94 實例1 1 2.37 3.89 13.5 實例12 1.55 0.10 2 3 8 0 實例13 8.13 0.12 154 實例1 4 4.75 0.81 實例15 0.30 4.85 實例16 13.59 4.86 實例17 3.50 3.77 實例1 8 18.45 3.95 實例1 9 72.00 5.50 實例20 0.13 5.90 實例2 1 0.76 5.80 實例22 4 9.75 16.00 實例23 6.63 0.56 實例2 4 20.45 9.29 -11- (請先閱讀背面乏注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 498075 A7 B7 五、發明説明（l〇 ) 因此，本發明之化合物證實對血清素5-HTi A受饑亞型 之高親和性，以及阻斷血清素再攝取之能力，因而有效 用於治療抑管症及相關之CNS病症如焦慮症，性功能障 礙，飲食失調，由乙醇或古柯鹼濫用引起之成癮症及相 關疾病。本發明特定組員亦證實對多巴胺D2受體之高 親和性，因而有效用於治療精神分裂症及精神病之抑管 症。 本發明之化合物可口服或以腸霄外途徑施予·淨施予 或與習知之翳藥載劑併用，可使用之固態載劑可包括一 或多種亦可作為矯味劑、潤滑劑、助溶劑、懸浮麵、填 充劑、肋流劑、壓縮肋劑、粘結劑或錠崩散劑或色膠物 質。粉劑中，載劑為與細分之活性成分混合之細分固龌。 錠劑中，活性成分以適當比例與具有所需壓縮性質之載 劑混合並壓縮成所要之形狀及尺寸。粉劑及錠劑較佳含 有多至99%之活性成分。適當之固態載劑包括，例如， 磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖類、乳糖、糊精、澱粉、 明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖縑素鈉、聚乙烯 基吡咯啶、低熔點蠟及離子交換樹脂。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 液態載劑可用於製備溶液、懸浮液、乳液、糖漿及酏 劑。本發明之活性成分可溶於或懸浮於醫蕖容許之液態 載劑如水、有機溶雨、二者之混合物或醫藥容許之油類 或脂肪中。液態載劑可含有其他適當翳藥添加劑如肋溶 劑、乳化劑、緩衝劑、保藏劑、甜味劑、矯味劑、懸浮 劑、增稠劑、著色劑、黏度調節薄I、安定劑或滲透壓調 -1 2 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 498075 A7 B7 五、發明説明（) 節劑。口服及腸胃外途徑投予用之液態載劑之適當例包 括水（特別是含上述添加劑如纖雒素衍生物，較佳羧甲 基纖維素鈉溶液），醇（包括單元酵及多元醇如二醇）及 其衍生物及油類（如分餾之椰子油及花生油）。供作腸胃 外途徑投予用，載爾亦可為油酯如油酸乙酯及肉豆蔻酸 異丙酯。無菌液態載劑用於腸胃外途徑投予用之無菌液 型組成物中。 為無菌溶液或懸浮液之液態醫藥組成物可藉由，例如 肌肉内、腹膜内或皮下注射而利用。無Μ溶液亦可靜脈 投予。口服投予可為液態或固態組成物形式。 較佳，醫藥組成物為單位劑型，如呈錠_或膠囊。於 如此形式，組成物次分為含有適量活性成份之單位劑； 單位劑型可為經包裝之組成物，例如粉包、管形瓶、安 瓿、預填充之注射器或含有液體之袋。犟位_型可為， 例如，繆囊或錠劑本身，或其可為適當數目之如此包裝 形組成物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 治療特定狀態之抑管症或精神病所用之劑置必須主觀 地由看診醫師決定。涵蓋之變數包括抑管症或精神病之 特定狀態及病患之尺寸、年齡及反應形式。如使用所有 之抗抑孿劑/抗精神病劑，特定病患之最適繭量藉由使 用低劑量起始治療，而後增加劑量達到所要效果來決定 。基於丁螺旋酮在5-HTi Α受體之效力約ICso為30ηΜ及 人類日劑量範圍自約15至約65毫克/日，本發明之化合 物起始劑量約0.05毫克/日，逐漸增加至最大爾量約50 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) μ規格（210X297公釐） 498075 A7 B7 補充 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（12 ) 毫克/日（就上述所示最小效力化合物而言）。 下列實例説明本發明代表性化合物之製造。 曹例1 (6.7- 二氩-1.3 -二覩戍頊祐（dioxolo)「4·5-ρΜ「1·41 莱祐二 ffg 每一6-某）fhenzodioxin — 6-vl)申某]一「4一 Cl H -B4I 1¾ - 3 -某）丁甚 1 -胺 將1,5克（10毫莫耳）之羥基苯並三唑水合物及1·3克（10 毫莫耳）之二異丙基磺化二亞胺加入2.0克（10毫莫耳）於 100毫升二甲基甲醛胺（DMF)之吲呤丁酸中。室溫下攢拌 混合物2小時。之後將（S)-6,7-亞甲二氧基苯並二曙烷-2-甲胺（2.1克，10¾莫耳）加入及在室溫下持績攢拌15小時 。真空内去除溶劑及以25 0毫升二氛甲烷取代。混合物 以150毫升份之2H HC1、飽和磺酸氫鈉溶液及鹽水清洗 ，再於硫酸鈉上乾燥。過濾真空内濃縮及在1〇〇克矽凝 膠上進行管柱層析（二氣甲烷作為溶離劑）取得3.0克所 要之醛胺。 將於無水四氫呋喃（THFM100毫升）之氫化鋁鋰（0.86 克，22.8毫莫耳）置於以氮充溢之三頸燒瓶中。於冰浴 中徐徐將如上製得之醯胺（3.0克，7.6毫莫耳）於50毫升 之無水THF中透過注射筒送入LAH懸浮液中。之後在溫和 迴流下攪拌混合物48小時。反應混合物冷卻至室溫後， 氫化物於冰浴中小心地以5毫升1 : 1 THF/水之混合物 破漿。將15毫升之2,5H HaOH溶液加入使氫氣化鋁沈澱 物凝結時繼續攪拌。沈澱物經過濾及以二氛甲烷/異丙 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 4 498075 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 —_!Z____ 五、發明説明（13) 醇（3/1)溶液清洗。濾液再於無水硫酸納上乾燥。遇減 及嬝縮以取得呈油狀白色固體（1.4克，3.7毫莫耳，48% )之所要産物之自由態籲。將産物之自由態鑛溶於2醇_ 二乙醚（1: 1)中及以4N異丙醇性HCU0.9毫升，3·6毫 莫耳）處理取得呈白色固體，氫氱酸鹽之標題化合物& (S)鏡像異構物，熔點1 85 - 1 86 10。 元素分析：C22H24H2 〇4 · HC1 計算值：C, 63·38; H, 6.04; Ν, 6·72 實驗值·· C, 63·42; Η, 6·09; Ν, 6·63 14 - (1 Η -11¾ 呤 '3 -基）一丁某 1 -(7 -申氤甚-2·3 二
Ll . 4 1二睬琪-2 -基甲某）-胺 將3-吲_丁酸（1.3克，6.5毫奠耳），卜羥基苯並21® 水合物（1.1克，7.8毫莫耳）及1,3-二異丙基硪化1=1亞胺 (2.4毫升，15.6毫莫耳）併於1〇〇毫升〇»^中並在氣#$1：|3 於室溫下攪拌2小時。將於50毫升DMF之 -2,3-二氫-1,4-苯並二B等英-2-甲胺氳氱酸鹽（1.5克，6· 毫莫耳）逐滴加入此中，及混合物再攪拌24小畤。去$ 溶劑並以二氣甲烷取代。之後混合物以Η 2 〇清洗。分離 之有機層在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及在真空内濃縮。 殘渣在矽凝膠管柱上進行層析，使用醋酸乙酯作為溶_ 劑。將産物溶離份蒸發取得1.5克（61%)呈泡沫之所要 産物（S)-(7-甲氣基-2,3-二氫-苯並〔1,4〕二嗒英-2-基甲基）-4- (1H-吲B朵-3-基）-丁醯胺。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ：297公釐） (請先閱填背面之注意事項本頁) -装· 訂 498075 A7 B7 五、發明説明（14 ) 將無水THF(100毫升）之氳化鋁鋰（〇·7 4克，19.5毫莫 耳）置於以氮充溢之三頸燒瓶中。冰浴中徐徐加上製得 之醯胺（1.5克，3.9毫莫耳）於50毫升之無水THF中透過 注射筒送入LAH懸浮液中。之後在溫和遛流下攪拌混合 物48小時。反應混合物冷卻至室溫後，氳化物於冰浴中 小心地以5毫升1: 1 THF/水之混合物破壞掉。將1·5 毫升之2. 5Ν NaOH溶液加入使氳氣化鋁之沈澱物凝結時持 缠攪拌。將沈澱物過濾及以二氣甲烷/異丙酵（3/1)溶液 清洗。而後濾液在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。粗 産物在矽凝膠上進行層析（首先使用醋酸乙酯/己烷（9/1) ，再使用醋酸乙酯作為溶離劑）取得0.8克（56%, 2.2毫 奠耳）呈油狀之所要産物之自由態鹸。將自由態鹸溶於 乙醇中，以4N異丙醇性HC1(1.1毫升，4.4毫奠耳）處理 及以二乙醚沈澱取得呈白色固體。單氫氣酸馥之標題化 合物之（S )鏡像異構物，熔黏1 5 7 - 1 5 8 t!。 元素分析：C22H26N2 〇3 · HC1 計算值：C, 65.58; Η, 6.75; Ν， 6.95 實驗值：C, 65·28; Η， 6.65; Η, 6.75 3 - f f 4 -（ 1 Η - Bg| 1»朵-3 -某）· 丁晦某 1 -甲甚 ΐ 一 2· 3- 二 氩-荣祐Π . 4 1二轉琪-fi -醆 將3 -吲呤丁酸（1·0克，5.0毫莫耳），卜羥基苯並三唑 水合物（〇·8克，6.0毫莫耳）及1,3 -二異丙基磺化二亞胺 (1.9毫升，12.0毫奠耳）併於1〇〇毫升DMF中及在氣大氣中 一16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210><297公釐） 請 先 •閱 请 背 -之 注 意 事 項 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498075 A7 B7
五、發明説明（K ，於室溫下攪拌2小時。將於50毫升DMF中之7-羥基-2， 請 先 H* 讀 背 面· 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 3-二氫-1，4 -苯並二鸣英-2-甲胺氫氯酸鹽（1.1克，5.0毫 莫耳）逐滴加入此中，再攪拌混合物2 4小時。去除溶劑 ，並以二氯甲烷取代^之後混合物以Η 2 0清洗。分離之 有機層在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及在真空内濃縮。在 矽凝膠上進行層析（首先使用二氯甲烷，再使用2 . 5%甲 醇於二氯甲烷作為溶離劑）取得0 · 3克（1 6 % )呈油狀之所 要産物（7 -羥基-2 ,3 -二氫-苯並〔1，4〕二鸣英-2-甲基） - 4 - ( 1 Η -吲 11朵-3 -基）-丁 醯胺。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將無水THF(50毫升）中之氫化鋁鋰（0.30克，8.0毫莫 耳）置於以氮充溘之三頸燒瓶中。於冰浴中徐徐將上述 製得之醯胺（0.3克，6.8毫莫耳）透過注射器送入LAH懸 浮液中。之後在溫和迴流下攪拌混合物2 4小時。反應混 合物冷卻至室溫後，氫化物於冰浴中小心地以3毫升1 : 1 THF/水之混合物破壞。將10毫升之2.5N NaOH溶液加入 使氫氧化鋁之沈澱物凝結時持續攪拌。沈澱物經過濾及 以二氯甲烷/異丁醇（3/ 1 )溶液清洗。濾液在無水硫酸 鈉上乾燥，過濾及濃縮。粗産物在矽凝膠上進行層析（首 先使用2 . 5 %，再使用5 %甲醇於二氯甲烷作為溶離劑）取 得0 · 1克（3 8 %，0 · 3毫莫耳）所要産物之自由態鹼。將自 由態鹼溶於甲醇中，以4 N異丙醇性H C 1 ( 0 . 1 4毫升，0. 5 6 毫莫耳）處理及以二乙醚沈澱取得呈白色固體，氫氯酸鹽 1 / 4水合物之標題化合物，熔點2 G 5 - 2 0 7 °C。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 498075 A7 B7 五、發明説明（4 ) 元素分析：C 21 Η 24 N 2 〇 3 H C 1 · 1 / 4 Η 2 0 計算值·· C，6 4 · 1 1 ; Η，6 · 5 3 ; Ν，7 · 1 2 實驗值：C， 6 4 · 3 8 ; Η， 6 · 5 2 ; ti， 7 · 1 2 奮例4 「3 -（ 5 -节 S 某一 1 Η - HI 1?朵-3 -某）一丙某 1 一（ 2 · 3 -二氪一茉並 Π.4Ί二瞒茧-2-基甲基）-胺 將5-苄氧基吲呤-3-丙酸（2 . 7克，9 · 1毫莫耳），1-羥 基苯並三唑水合物（1.5克，10. 9毫莫耳）及1,3 -二異丙 基磺化二亞胺（3.4毫升，21.8毫莫耳）併於200毫升DMF 中及在室溫下，氮大氣中攪拌2小時。將於50毫升DMF 中之2, 3 -二氫-1，4 -苯並二鸣英-2-甲胺氫氯酸鹽（1.8克 ，9 . 1毫莫耳）加入此中及再攪拌混合物2 4小時，去除溶 劑及以二氯甲烷取代之後混合物以Η 2 0清洗。分離之有 機層在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及在真空内濃縮。殘渣 在矽凝顧上進行層析（先使用二氯甲烷，再使用2.5%甲 醇於二氯甲烷作為溶離劑）取得3 . 2克（7 9 % )呈淡褐色固 體之所要産物，（2, 3 -二氫-苯並〔1，4〕二鸣英-2-基甲 基）-3 _ ( 5 -苄氣基-1 Η - D?丨ϋ朵-3 -基）-丙醯胺。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先Η-讀背®-之注意事項再填寫本頁) 將無水T H F ( 2 G 0毫升）中之氫化鋁鋰（2 · 7克，7 2毫莫耳） 置於以氮充溘之三頸燒瓶中。冰浴中徐徐將7 5 m 1無水T H F 中之醯胺（3. 2克，7.2毫莫耳）透過注射器送入LAH懸浮 液中。之後混合物在溫和迴流下攪拌2 4小時。反應混合 物冷卻至室溫後，氫化物於冰浴中小心地以5毫升1 : 1 T H F /水之混合物破壞。添加1 5毫升之2 . 5 N N a 0 Η溶液使 - 1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 498075 A7 B7 五、發明説明（7 ) 氫氧化鋁之沈澱物凝結時持鑛攪拌。沈澱物經過濾及 以二氯甲烷/異丙醇（3/ 1 )溶液清洗。濾液在無水硫酸 鈉上乾燥，過濾及濃縮。將純度夠而不需進一步純化之 膠狀産物（2 . 7克）溶於二乙醚中並藉由添加最小量之乙 醇使之完全溶解。溶液以4Ν異丙醇性HC1處理直至ρΗ<3 取得呈非純白色固體、單氫氯酸鹽（0 . 7克）之標題化合物 ，熔點 2 1 2 - 2 1 4 °C。 元素分析：C2?H28N2 〇3 · HC1 計算值：C， 6 9 · 7 4 ; Η， 6 · 0 7 ; N， 6 . 0 3 實驗值：C， 69·60; Η， 6.39; Ν， 5.92 奮例5 3-{3-「（2.3-二氫-荣祐「1.41二蟬箄-2-甚甲甚）-胺 某]一丙某1 - 1 Η — ΝΙ 11朵一 5 - S車 自上述實例4中之母液回收之苄氧基化合物（2.0克， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先M-讀背面之注意事項再填寫本頁) 4. 7毫莫耳）於甲醇（ 2 0 0毫升）中以0.5克10%之耙/碩氫 化2 4小時。將觸媒過濾掉及將濾液濃縮取得泡沫，粗産 物在矽凝膠管柱上進行層析（使用醋酸乙酯作為溶離劑） 取得所要産物之自由態鹼（0 · 8 3克，2 · 5毫莫耳，5 2 % )。 自由態鹼以〇 . 2 5 Μ反丁烯二酸於乙醇（1 1 . 0毫升，2 . 7 5毫 莫耳）處理及以20毫升乙醇稀釋取得呈淡褐色固體，（2: 1 )反丁烯二酸鹽，1 / 4水合物之標題化合物，熔點2 2 2 - 2 2 3 °C 〇 元素分析：C20H22N2 〇 3 · 1/2C 4 Η 4 0 4 · 1/4Η 2 〇 計算值：C，6 5 · 9 0 ; Η，6 · 1 6 ; Ν，6 . 9 9 實驗值：C，65.97;H，6.05;N， 7.05 ’ _19_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 ) 實』上 3二Χχ-「（7-g._·氣蓋二 #「m 二躓雄-2 一某 里基」_二两基」~二1Η - B4I B朵-5 -醉 將5-节氣基Β3丨_-3'丙酸（1 8克，6.〇毫莫耳），卜羥 基苯並三睡水合物（0.97克，7.2毫莫耳）及1,3-二異丙基 碳化二亞胺（2.3毫升，14.4毫莫耳）併於15〇毫升DMF中 及在氮大氣下，室溫下懺拌2小時。將卜甲氣基_2, 3一 二氣-1，4-苯並二吗英、2 —甲胺氳氣酸鹽（14克，[ο毫 莫耳）於50毫升DMF中逐滴加人此中再攪拌混合物48小 時。去除溶劑及以二氣甲烷取代。之後混合物以{{2〇清 洗。分離之有機曆在無水硫酸鈉上乾燥過濾及在真空 中濃縮。殘渣在砂凝驂上進行層析（先使用二氛甲烷， 再使用2.5 %甲醇於二氣甲烷作為溶離劑）取得2.6克（90%) 呈淡褐色固體之所要産物，（7_甲氣基一 2·3_二氫-苯並 〔1，4〕二吗英-2 -基甲基）-3—(5_节氣基-1Η—吲昤-3 —基） -丙醯胺。 將無水THF(200毫升）中之氫化鋁鋰（2〇克，54毫莫耳） 置於以氮充溢之三頸燒瓶中。冰浴中徐徐將上述製得之 醋胺（2.6克，5·4毫莫耳）於75毫升無水THF中透過注射 器送入LAH懸浮液中。之後混合物在溫和迴流下攪拌24 小時。反應混合物冷卻至室溫後，氫化物於冰浴中小心 地以5毫升1: 1 THF /水之混合物破壤。添加15毫升 2·5Ν HaOH溶液以使氳氣化鋁之沈澱物凝結時持缠攪拌。 沈澱物經過濾及以二氣甲烷/異丙醇（3/1)溶液清洗。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X撕公釐）
498075 A7 _____B7_ 五、發明説明（19 ) 濾液在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及鸛縮。粗産物彡容於二〇 醚中及過濾去除不溶物質。乙醚溶液以4tl異丙醇性HC1 處理直至pH<3以使固體沈澱，其自乙醇再結晶取得白色 固體（1·8克）〔3-(5 -苄氣基-1H-吲哚〜3-基丙基〕-( 7 -甲氣基-2, 3 -二氫-苯並[1，4]二吗英-2-基甲基）-胺氫 氱酸鹽，熔點21 2-214¾。 元素分析：C28H30N2 〇4 ♦ HC1 計算值：C, 67.94; Η, 6·31; N, 5.66 實驗值：C, 68. 14 ; H, 6.24 ; N，5.66
實JJL (7-甲氯基-2.3 -二氣-笨並Γ1.4Ί二B琴舉基甲某） 二〔3-(5-甲氦某-ΪΗ - Β朵-3 -某两举1 一甲胺 徐徐將7-甲氣基-2, 3 -二氳-1,4-苯並二拷英- 2- (Η -甲 基）-甲胺氫氣酸鹽（〇·84克，7.5毫荑耳）於DMF(50毫升） 加入5 -甲氯基-3-(3 -溴丙基）吲昤（2·〇克，7.5毫莫耳） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 輿二異丙基乙胺（6.5毫升· 37毫莫耳）於100毫升DMF之 混合物中並伴隨攪拌，混合物在80¾下加熱24小時。去 除大部分之DMF及殘渣分配於二氯甲烷與飽和水性磺酸 氫鈉間。有機相經分離及在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及 在真空下濃縮。殘渣在矽凝膠上進行層析，使用醋酸乙 酯作為溶離劑。所要産物之自由態鹼之合併溶離份（0.76 克，1.9毫莫耳，26%)經濃縮，以0.25M反丁烯二酸於 乙醇（8.4毫升，2.1毫莫耳）處理，先以20毫升之異丙醇 稀釋，再以最小量之己烷稀釋取得呈淡褐色固體，（2:1) -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 498075 A7 B7 五、發明説明（>。） 反丁烯二酸鹽之標題化合物，熔點1 3 3 - 1 3 4 °C。 元素分析：C23H28N2 〇 4 · 1/2C 4 Η 4 0 4 計算值：C， 66.06; Η， 6.65; Ν， 6.16 實驗值：C, 65.66; Η, 6.58; Ν, 6.13 奮例8 3- f 3-「7-镩基-2.3-二氩-荥祐 Μ.4Ί 二蟬琪-2-某 甲甚）-胺某Ί -丙基）-ΐ Η - g朵- 5 - S章 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先»讀背面之注意事項再填寫本頁) 將5-苄氧基吲P朵-3-丙酸（1.5克，5.0毫莫耳），1-羥 基苯並三唑水合物（(K8克，6.0毫莫耳）及1，3 -二異丙基 碩化二亞胺（1.9毫升，12.0毫莫耳）併於150毫升DMF中 並在氮大氣下，室溫下攪拌2小時。將5 0毫升D M F中之 7-羥基-2, 3_二氫-1，4 -苯並二Β等英-2-甲胺氫氯酸鹽（1.1 克，5.0毫莫耳）逐滴加入此中，再攪拌混合物48小時。 去除溶劑及以二氯甲烷取代。之後混合物以Η 2 0清洗。 分離之有機層在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及在真空中 濃縮^殘渣在矽凝膠上進行層析，使用醋酸乙酯作為溶 離劑。含産物之溶離份經濃縮及自醋酸乙酯再結晶取得 1·6克（68%)呈白色固體之所要産物，（7-羥基-2, 3-二 氫-苯並〔1，4]二Β等英-2 -基甲基）-3-(5-羥基-1Η - Β引U朵 - 3-基）-丙醯胺。 將無水THF(100毫升）中之氫化鋁鋰（1.3克，34毫莫耳） 置於以氮充溘之三頸燒瓶中。徐徐將5 0毫升無水T H F中 之上述製得之醯胺（1.6克，3. 4毫莫耳）在冰浴中透過注 射器送入L ΑΗ懸浮液中。再於溫和迴流下攪拌混合物，由 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 498075 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（21 ) 於在燒瓶壁上形成黏性沈稹物，在迴流4小時後停止加 熱。反應混合物冷郤至室溫後，氫化物於冰浴中小心地 以5毫升1: 1 THF /水之混合物破壞。將1 5毫升之2.5N NaOH溶液加入使氫氧化鋁之沈澱物凝結時持缠攪拌。沈 澱物經過濾及以二氣甲烷/異丙醇（3/ 1)溶液清洗。濾 液在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。粗産物在矽凝膠 上進行層析（先使用2. 5%甲醇，再使用5%甲醇作為溶 離劑）取得呈白色固體之所要産物之自由態鹸（0.2克）。 上述製得之苄氧基化合物（0.2克，4.7毫莫耳）於乙醇 (100毫升）中以6.02克10%耙/磺作為催化劑進行氫化 24小時。觸媒經過濾及濾液以0.25M反丁烯二酸於乙醇 (1.9毫升，0.48毫莫耳）處理取得〇·2克呈白色固體， (2:1)反丁烯二酸鹽，3/4水合物之標題化合物，熔點 140-14410。 元素分析：C2C3H22N2 0 4 ♦ 1/2C 4 Η 4 0 4 · 3/4Η 2 0 計算值：C, 62.03; Η, 6.03; Ν, 6.58 實驗值：C, 62.28; Η, 6·04; Ν, 6·50 董JO_ (7-申氣某-2-2-二氩-茱並〔1，4]二犓苺4-幕田葚） Γ4-(5 -申氩甚某）-丁某 1 除 將5-甲氣基吲B朵-3-丁酸（1·〇克，4·3毫奠耳），卜羥 基苯並三唑水合物（0.7克，5.2毫莫耳）與1,3-二異丙基 硪化二亞胺（1.6毫升，10.3毫奠耳）併於150毫升DMF中 中及在氤大氣下，室溫下攪拌2小時。將50毫升DMF中之 -23- (請先閱翁背面之注意事項 舄· 本頁) -裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0'〆297公釐） 498075 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（22 7 -甲氧基-2,3 -二氫- i,4 -苯並二B琴英-2 -甲胺氳氯酸鹽 (1.0克，4.3毫荑耳）逐滴加入此中及再攪拌混合物24小 時。去除溶劑及以二氣甲烷取代。混合物再以H2〇清洗 。分離之有機層在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及在真空中 濃縮。殘渣在矽凝膠管柱上進行靥析，使用醋酸乙酯作 為溶離雨。蒸發含産物之溶離份取得1.3克（7 4%)呈非 純白色固髏之所要産物，（7 -甲氣基-2,3-二氫-苯並 〔1,4〕二鸣英-2 -基甲基）-4-(5 -甲氣基H吲B朵-3 -基） -丁醯胺。 將無水THF(150毫升）中之氫化鋁鋰（1·2克，32毫奠耳） 置於以氮充溘之三頸燒瓶中。徐徐將5 0毫升無水THF中 之上述製得之醯胺（1.3克，3.2毫莫耳）於冰浴中透過注 射筒送入LAH懸浮液中。在於溫和迺流下攪拌混合物24 小時。反應混合物冷卻至室溫後，氫化物於冰浴中小心 地以5毫升1: 1 THF /水之混合物破壊。將15毫升之 2·5Ν NaOH溶液加入使氫氣化鋁沈澱物凝結時持缠攪拌。 沈澱物經過濾及以二氯甲烷/異丙醇（3/ 1)溶液清洗。 濾液在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。粗産物在砂、凝 膠上進行層析（先用醋酸乙酯，再用2·5%甲 酯作為溶離劑）取得0.55克（43%, 1·4毫奠耳）呈無色油 狀之所要産物之自由態_。將自由態螓溶於 醚（1 ·· 1)中及以0.25M順丁烯二酸於乙醇（6毫升，〇·28 毫奠耳）處理取得呈白色固體。（1: 1)順丁铺二酸® 之標題化合物，熔點133_134t!。 -2 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------裝-- (請先閲翁背面、v/注意事項舄本頁)
、1T 498075 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24 ) 元素分析：C23H28N2 〇4 · C4H4O4 計算值：C, 63*25; Η, 6·29; H, 5·47 實驗值：C, 63·25; Η, 6·21; Ν, 5·42
實J0LUL 2 - f Γ Κ R -明氬某Μ Η -純3 -甚）-丁胺甚」一田甚ι -2 3 -二氩-笼插Γ 1 · 4 ]二崤琺-fi -醆 將5-甲氣基吲昤-3-丁酸（1,5克，6.4毫荑耳），卜經 基苯並三唑水合物（1.0克，7.7毫莫耳）與1,3-二異丙基 硪化二亞胺（2· 4毫升，15· 4毫奠耳）併於150毫升DMF中 及在氤大氣下•室溫下攪拌2小時。將50毫升DMF中之 7-羥基-2·3-二氫-1,4-苯並二嘮英-2-甲胺氳氱酸鹽U.4 克，6.4毫奠耳）逐滴加入此中並再攪拌混合物24小時。 去除溶劑及殘渣分配於二氱甲烷與水之間。分離之二氱 甲烷層在無水硫酸鈉上乾燥，過濂及在真空中濃縮。殘 渣在矽凝膠管柱上進行層析，先使用醋酸乙酯，再使用 5%甲醇於醋酸乙酯作為溶離劑。蒸發含産物之溶離份 取得1·6克（63%)呈油狀固體之所要産物，（7 -羥基- 2,3-二氫-苯並〔1,4〕二鸣英-2-基甲基）-4-(5-甲氣基-1Η-吲時-3-基）-丁 _胺。 將無水THF(150毫升）中之氫化鋁鋰（1.5克，40毫莫耳） 置於以氮充溢之三頸燒瓶中。徐徐將50毫升無水THF中 之上述製得之酸胺（1.6克，4.0毫莫耳）於冰浴中透遇注 射器送入LAH懸浮液中。混合物再於溫和迺流下攪拌24 小時。反謹混合物冷卻至室溫後，氫化物於冰浴中小心 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '-~ (請先閱翁背面之注意事項本頁) •裝· 、11 498075 Α7 Β7 五、發明説明（23) 地以5毫升1: 1 THF /水之混合物破壞。將！5毫升之 2.5H NaOH溶液加入使氫氣化鋁沈澱物凝結時持缠攪拌。 沈澱物經過濾及以二氣甲烷/異丙醇（3/1)溶液清洗。 濾液在無水硫酸納上乾燥，過濾及濃縮。粗産物在矽凝 膠上進行層析（使用2.5%甲醇於醋酸乙取得〇.6克（ 39%, 1·6毫莫耳）呈白色固體之所要産物之自由態鹸。 自由態_以〇.25»1反丁烯二酸於乙醇（7·〇毫升，1·8毫 奠耳）處理，先以20毫升異丙醇稀釋，再以最小量之己 烷稀釋取得呈白色固髏，（2: 1)反丁烯二酸鹽，1/4水 合物之標題化合物，熔點110-113¾。
元素分析：C22H26H2 〇4 · 1/2C4 Η4 〇4 · 1/4Η2 〇 計算值：C, 64·77; Η, 6·45; Ν, 6·30 實驗值：C, 64.80; Η, 6·35; Ν, 6·16 實胤JLX Η-(3 — f Γ4-ΠΗ，Ι^ΙΙΙ$ —3-某）一丁 胺某 Ί 一田甚 1 H 二氳-荣狀 Γ1.4Ί 二瞋琪-6 -某申烷磋醃粽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將3,-吲呤丁酸（1,7克，8.2毫奠耳），1-羥基苯並三 唑水合物（1.3克，9.8毫莫耳）輿1,3-二異丙基磺化二亞 胺（1·5毫升，9.8毫莫耳）併於200毫升DMF中及在氮大氣 下，室溫下攪拌2小時。將50毫升DMP中之7-甲基磺醯 基胺基-2,3-二氫-1,4-苯並二嘮英-2-甲胺（2·0克，8.2 毫莫耳）逐滴加入此中並再攪拌混合物48小時。去除溶 劑及殘渣分配於二氣甲烷與水之間。分離之二氱甲烷層 在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘渣在矽 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 498075 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25 ) 凝膠管柱上進行層析，使用醋酸乙酯作為溶離劑。産物 溶離份經濃縮及以最小量之THF清洗以去除副産物，取 得3.0克（82%)呈油狀白色固體之所要産物，（7-甲基磺 醯基胺基-2,3 -二氫-苯並〔1,4〕二鸣英-2 -基甲基）-4-(1 Η - P3I 呤-3 -基）-丁 醯胺。 將無水THF(200毫升）中之氫化鋁鋰（2.6克，68毫莫耳） 置於以氮充溘之三頸燒瓶中。徐徐將75毫升無水THF中 之上述製得之醯胺（3.0克，6.8毫莫耳）於冰浴中透過注 射器送入LAH懸浮液中。混合物再於溫和迴流下攪拌。 由於燒瓶壁上形成黏性沈積物，於5小時後停止加熱。 反應混合物冷卻至室溫後，氫化物於冰浴中小心地以5 毫升1 : 1 THF/水之混合物破壤。將15毫升之2. 5N NaOH 溶液加入使氫氧化鋁沈澱物凝結時持鑛攪拌。沈澱物經 過濾及以二氣甲烷/異丙醇（3/ 1)溶液清洗。濾液在無 水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。粗産物在矽凝膠上進行 層析（使用2·5%甲醇於醋酸乙酯）取得1.2克（41%, 3.0 毫莫耳）呈白色泡沫之所要産物之自由態鹸。自由態齡 以0.25Μ反丁烯二酸於乙醇（6.6毫升，1,6毫莫耳）處理 及以乙醇稀釋直至溶解。首先將等量之二乙醚，再將最 小量之己烷加入此，使標題沈澱為白色固體，（2:1)反 丁烯二酸鹽，1/4水合物，熔點128-13110。 元素分析：C22Hz?N3〇4S*1/2C4H4〇4 ·1/4Η2〇 計算值：C, 58.58； Η, 6.04 ； Η, 8.54 實驗值：C, 58.23 ； Η, 5.94； N, 8.39 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 OX297公釐） (請先閱翁背面之注意事項寫本頁) -裝_
、1T 498075 A7 B7 五、發明説明（26 ) 竄 jajL2一 (2. 3-二氩-茱# M.41二躋琪-2-某甲某）- Γ 3-(5 -蘊甲蛊^ Μ - 1 Η - P4I睬- 3 -某）-丙某Ί -胺 徐徐將0»^(100毫升）中之2,3-二氫-1,4-苯並二鸣英 - 2-甲胺氫氣酸鹽（2.3克，11.0毫莫耳）加入5-甲氣基ΙΟ-溴 丙基）吲昤 （3.0克， 11.0 毫莫耳 ）與 二異丙 基乙胺 (9.7毫升，55毫奠耳）於100毫升DMF之混合物中，伴以 攪拌及混合物在80¾下加熱24小時。於真空内去除大部 分之DMF及殘渣分配於二氯甲烷與飽和水性磺酸氳鈉間。 二氯甲烷溶液在無水硫酸鈉上乾燥，過濾，真空内濃縮 及在矽凝膠上進行層析（使用醋酸乙酯作為溶離劑）。所 要産物之自由態鹸之合併溶離份（1.3克，3.7毫莫耳， 34%)經濃縮，以0.25Μ反丁烯二酸於乙醇（8.1毫升，2,0 毫奠耳）處理及先以50毫升乙醇-二乙醚（1: 1)，再以最 小量己烷稀釋使標的化合物沈澱為白色固體，（2:1)反 丁烯二酸鹽，熔點135-1361C。 元素分析：C2lH24N2 〇3 * 1/2C 4 Η 4 0 4 計算值：C, 67.30； Η, 6.38； Ν, 6.82 實驗值：C, 66,94; Η, 6.31； Ν, 6.66 (2.3-二氤-茏祐「1.41二瞵苺-2-甚申某）-「3-(5-氟 基- 1 Η - ΝΙ呤-3 -某）-丙某Ί -胺 徐徐將DMF (100毫升）中之2,3-二氫-1,4-苯並二鸣英 -2-甲胺氫氣酸鹽（2.0克，10.0毫莫耳）加入5-氟基-3 - -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 請 意 事 項 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498075 A7 B7 五、發明説明（27 (3-溴丙基）吲昤（2·6克，10.0毫莫耳）與二異丙基乙胺 (8.7毫升，50毫莫耳）於1〇〇毫升DMF之混合物中並伴以 攪拌及混合物在80¾下加熱24小時。去除大部分之DMF 及殘渣分配於二氣甲烷與飽和水性磺酸氳鈉間。二氣甲 烷溶液在無水硫酸鈉上乾燥、過濾、真空内濃縮及在矽 凝膠上進行管柱層析（使用醋酸乙酯作為溶離劑）。所要 産物之自由態鹸之合併溶離份（〇·5克，1.6毫奠耳，15%) 經濃縮，溶於50毫升乙醇-二乙醚（1: 1)中，將0.25Μ反丁 烯二酸於乙醇（3.4毫升，0· 85毫奠耳）加入此中。再加 入最小量之己烷使標題化合物呈淡褐色固體，（2:1)反 丁烯二酸鹽沈澱，熔點1 86 - 188 1C。 元素 分 析 ：C20 Η 21 FH2 〇 2 • 1/2C 4 Η 4 0 4 計 算 值 :C, 66.32; Η, 5 · 82 ； Ν, 7,03 實 驗 值 ：C, 66.02； Η, 5 · 95 ； Η, 6 · 85 鬣 J@LU_ 1(3-(「4-(5-申氲甚-111^丨11朵-3-甚）-丁胳甚1-甲 基1 -2. 3-二氤-茉祐 「1.4] 二暍琪-6 -某田烷磋醯胺 請 先 -閱 背 τέ -之 注 意 事 項 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將5-甲氯基吼昤-3-丁酸（0,75克，3.2毫莫耳），1-羥 基苯並三唑水合物（0.52克，3·8毫莫耳）與1,3-二異丙基 磺化二亞胺（1.2毫升，7.6毫奠耳）併於100毫升DMF中及 在氮大氣下，室溫下攪拌2小時。將50毫升DMF中之7 -甲 基磺醯基胺基-2 ,3-二氩-1,4-苯並二枵英-2-甲胺氫氯酸 鹽（0.9克，3.2毫莫耳）逐滴加入此中及再攪拌混合物48 小時。去除溶劑及殘渣分配於二氣甲烷與水之間。分離 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 498075 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（28 ) 之二氯甲烷層在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及真空内濃縮 。殘渣在矽凝膠管柱上進行層析，先用醋酸乙酯，再用 2,5%甲醇於醋酸乙酯作為溶離劑。溶離份經濃縮及以 最小量之TH F清洗以去除副産物並取得1 . 2克（7 9 % )呈油 狀白色固體之所要産物，（7-甲基磺醛基胺基-2,3-二氫 -苯並〔1,4〕二鸣英-2-基甲基）- 4-(5 -甲氯基- ΙΗ-Ηίί朵 -3-基丁醯胺。 將無水THFU00毫升）中之氫化鋁鋰（0.96克，25毫奠 耳）置於以氤充溢之三頸燒瓶中。徐徐將50毫升無水THF 中之上述製得之醯胺（1.2克，2.5毫莫耳）於冰浴中透過 注射器送入LAH懸浮液中。再於溫和迴流下攪拌混合物24 小時。反應混合物冷卻至室溫後，氫化物於冰浴中小心 地以5毫升1: 1 THF /水之混合物破壞。將15毫升之 2 · 5Ν HaOH溶液加入使氳氣化鋁沈澱物凝結時持續攪拌。 沈澱物經過濾及以二氣甲烷/異丙醇（3/1)溶液清洗。 濾液在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。粗産物在矽凝 膠上進行層析（先用醋酸乙酯，再使用2. 5%甲醇於醋酸 乙酯）取得0·4克（35%, 0.9毫莫耳）呈無色油狀之所要 産物之自由態鹸。將自由態鹸溶於乙醇中，以0.25Μ反 丁烯二酸於乙醇（1·9毫升，0·48毫莫耳）處理及以數滴 己烷沈澱取得呈非純白色絨毛狀固體，（2:1)反丁烯二 酸鹽，半水合物之標題化合物，其在遇濾後隨即儲存於 乾燥中，熔點ΙΙδ-ΙΙδΡ。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲發背面之\_事項^^舄本頁) 裝_ 、?τ 498075 A7 B7 五、發明説明（巧） 元素分析：C23H29N305S· 1/2C 4 Η 4 〇 4 · 1/2Η 2 〇 計算值：C， 57.02; Η， 6.13; Ν， 7.98 實驗值：C，5 7 · 0 7 ; Η，6 · 0 9 ; Ν，7 · 9 1 奮例15 3 - ί 「4-(11^一1^1?朵一3 — 基）一丙胺某1 -甲某 1 一 2. 3— 二 氩-茉祐 Γ 1 . 4 Ί 二赠填一 6 - S$ 將3 -吲呤丙酸（1」克，6 . G毫莫耳），卜羥基苯並三唑 水合物（1 . 9 7克，7 · 2毫莫耳）與1，3 -二異丙基碩化二亞胺 (2.3毫升，14.4毫莫耳）併於100毫升DMF中及在氮大氣下 ，室溫下攪拌2小時。將50毫升DMF中之7 -羥基-2, 3-二 氫-1，4-苯並二鸣英-卜甲胺氫氯酸鹽（1.3克，6.0毫莫 耳）逐滴加入此中並再攪拌混合物2 4小時。去除溶劑及 殘渣分配於二氯甲烷與水之間。分離之二氯甲烷層在無 水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。殘渣在矽凝膠上進行層 析，使用醋酸乙酯作為溶離劑。含産物之溶離份經濃縮 及以最小量之T H F清洗以去除副産物及取得1 . 3克（6 1 % ) 呈非純白色油狀固體之所要産物，（7-羥基-2, 3-二氫-苯並〔1，4〕二鸣英-2 -基甲基）-3 - ( 1 Η -吲II朵-3 -基）-丙 醯胺。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將無水THF(1Q0毫升）中之氫化鋁鋰（1.4克，37毫莫耳） 置於以氮充溘之三頸燒瓶中。徐徐將50毫升無水THF中 之上述製得之醯胺（1.3克，3. 7毫莫耳）於冰浴中透過注 射器送入L AH懸浮液中。混合物再於溫和迴流下攪拌2 4 小時。反應混合物冷卻至室溫後，氫化物於冰浴中小心 -3 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 498075 A7 B7 五、發明説明（3〇) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 地以5毫升1 : 1 ΤΗ F/水之混合物破壞。將丨5毫升之 2·5Ν HaOH溶液加入使氫氣化鋁沈澱物凝結時持缠攪拌。 沈澱物經過濾及以二氣甲烷/異丙酵（3/1)溶液清洗。 濂液在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。粗産物在矽凝 膠上進行層析（先使用醋酸乙酯·再使用2.5%甲醇於醋 酸乙酯）取得0.65克（51%, 1· 9毫奠耳）呈油狀之所要産 物之自由態鹸。將自由態齡溶於40毫升乙醇-二乙_ (1 : 中，以0·25Μ反丁烯二酸於乙醇（4.2毫升，ΐ·〇5毫莫耳） 處理及以最小量之己烷沈澱而取得呈白色固體，（2:1) 反丁烯二酸鹽之標題化合物，熔點205 -206 ¾。 元素分析·· C20H22N2 〇 3 ♦ 1/2C 4 Η 4 0 4 計算值：C, 66.65 ; Η· 6·10 ; Ν, 7·07 實驗值·· C, 66.55; Η, 6·14; Ν, 6.97 奮例16 (2·3-二氩-茱 # Γ1·4]二睹英-2-某 Β 甚）-Κ1Η - ML 11¾ - 3 -甚）-丁某 Ί 胺 將3-Β3Ι昤丁酸（1.2克，6·0毫莫耳），卜羥基苯並三_ 水合物（0.97克，7·2毫莫耳）與1,3-二異丙基磺化二绽 胺（2.3毫升，14.4毫莫耳）併於100毫升DMF中及在氤大 氣下，室溫下攪拌2小時。將50毫升DMF中之2,3-二氲、 1,4-苯並二嘮英-2-甲胺氳氱酸鹽（1·2克· 6·0毫莫耳） 逐滴加入此中及再攪拌混合物24小時。去除溶劑及將殘 渣分配於二氣甲烷與水之間。分離之二氱甲烷層在無水 硫酸鈉上乾燥，過濾及在真空内濃縮。殘渣在矽凝膠管 -32- 請 A -閲 -之 >王 意 項
頁 裴 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 498075 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（η ) 柱上進行層析，使用醋酸乙酷作為溶離劑。溶離份經濃 縮及以最小量之THF清洗以去除副産物及取得1.2克（57% ) 呈油狀之所要産物，（2,3 -二氳-苯並〔1,4〕二枵英 -2-基甲基）-4-(1Η -时丨時-3-基）-丁醯胺。 將無水THFU00毫升）中之氳化鋁鋰（1.3克，34毫莫耳） 置於以氤充湓之三頸燒瓶中。徐徐將50毫升無水THF中 之上述製得之醯胺（1.2克，3·4毫莫耳）於冰浴中透過注 射器送入LAH懸浮液中。混合物再於溫和迴流下攪拌24 小時。反應混合物冷郤至室溫後，氫化物於冰浴中小心 地以5毫升1 : 1 THF/水之混合物破壤。將15毫升之 2.5Ν NaOH溶液加入使氳氯化鋁沈澱物凝結時持鑛攪拌。 沈澱物經過濾及以二氯甲烷/異丙醇（3/1)溶液清洗。 濾液在無水硫酸鈉上乾燥，過濂及濃縮。粗産物在矽凝 膠上進行層析（使用醋酸乙酯）取得0.8克（71% , 2· 4毫 奠耳）呈白色固體之所要産物之自由態_。將自由態鹸 溶於50毫升乙醇-二乙醚（1: 1)中及以0.25M反丁烯二 酸於乙醇（5.3毫升，1·32毫莫耳）處理取得呈白色固體 ，（2: 1)反丁烯二酸鹽，1/4水合物之檫題化合物，熔 點 200-201 C 〇 元素分析：C21H24N2 0 2 · 1/2C 4 Η 4 0 4 ♦ 1/4Η 2 〇 計算值：C, 69.24; Η, 6·70; Ν, 7.02 實驗值：C， 69.55; Η, 6·53; Ν, 6.89
1LMJLL (2 · 3-二氩-茱# Γ1·4Ί 二樓琪-2-某珥某）-Γ3-(1Η- -33- i紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） " ^ (請先閱奮背面V注意事項本頁} •裴· -訂 498075 Α7 Β7 五、發明説明（32 )
ngj η朵-2-甚）·丙某1 -I 將3 -吲時丙酸（1·1克，6·〇毫奠耳），卜羥基苯並三唑 水合物（〇·97克，7·2毫荑耳女與丨^ -二異丙基碩化二亞 胺（2.3毫升，14.4毫荑耳）併於ι〇〇毫升j)MF中並在氮大 氣下，室溫下權拌2小時。將5 〇毫升d M F中之2 , 3 -二氳 -1,4-苯並二吗英-2-甲胺氩氛酸鹽（1·2克，6·〇毫莫耳） 逐滴加入此中，及再懺拌混合物24小時。去除溶劑及殘 渣分配於二氣甲烷與水之間。分離之二氯甲烷層在無水 硫酸鈉上乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘渣在矽凝膠管 柱上進行層析，使用醋酸乙酯作為溶離劑。含産物之溶 離份經濃縮及以最小最之THF清洗以去除副産物而取得 1.2克（60%)呈油狀固體之所要産物，（2,3-二氫·苯並 〔1,4〕二鸣英-2 -基甲基）-4-(1Η -吲》朵-3-基）-丙醛胺。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將無水THFU00毫升）中之氫化鋁鋰（1·4克，36毫莫耳） 置於以氮充溢之三頸燒瓶中。徐徐將50毫升無水THF中 之上述製得之醯胺（1.2克，3.6毫莫耳）於冰浴中透過注 射器送入LAH懸浮液中。再於溫和迺流下攪拌混合物24 小時。反應混合物冷節至室溫後，氫化物於冰浴中小心 地以5毫升1 ·· 1 THF /水之混合物破壞。將15毫升之 2 . 5Ν NaO Η溶液加入使氫氣化鋁之沈澱物凝結時持續攪 拌。沈澱物經過濂及以二氣甲烷/異丙醇（3/1)溶液清 洗。濾液在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。粗産物在 矽凝_上進行層析（先使用醋酸乙酯，再使用2· 5%甲醇 於醋酸乙酯）取得0.8克（69%, 2·5毫莫耳）呈非純白色 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 498075 A7 B7 五 、發明説明（33 ) 固體之所要産物之自由態_。將自由態驗溶於G 醇—二乙醚（1:1)中，以〇·25Μ反丁烯二酸於乙醇（5·5毫 升，1·38毫莫耳）處理取得呈白色ϋ體，（2: 1)反丁烯 二酸鹽，1/4水合物之標題化合物，熔點ΐ74-175Ό。 兀素分析：C20H22N2 〇2 · 1/2C4 Η4 〇4 · 1/4Η2 〇 計算值：C, 68·64; Η, 6·42; 7.28 實驗值：C, 69·60; Η, 6·19; ν, 6,17 竄-級丄a 請 先 閲 讀* 背 Si 冬 Ϊ 事 項
經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 氬 & r 二基）- 丁 基 H 將5 -氟基B3丨時-3 -丁酸（1.5克，6.8毫莫耳），1-羥基 苯並三唑水合物（1.1克，8.2毫莫耳）與〗，3 -二異丙基磺 化二亞胺（2.6毫升，16·3毫莫耳）併於150毫升DMF中並 在氤大氣下，室溫下攪拌2小時。將50毫升DMF中之2,3-二氫-1,4 -苯並二吗英-2-甲胺氳氡酸鹽（1.4克，6.8毫 莫耳）逐滴加入此中並再攪拌混合物24小時。去除溶劑 及殘渣分配於二氣甲烷與水之間。分離之二氛甲烷層在 無水硫酸銷上乾燥，過濾及在真空内濃縮。殘渣在砂凝 膠管柱上進行層析，使用醋酸乙酯作為溶離劑。産物之 溶離份經濃縮及以最小量之THF清洗去除副産物而取得 1·5克（60%)呈油狀之所要産物，（2,3 -二氫-苯並〔1,4〕 二》琴英-2-基甲基）-4- (5-氟基-1 Η -吲哚-3-基卜丁醯胺。 將無水THF(100毫升）中之氫化鋁鋰（1.5克，41毫莫耳） 置於以氮充溘之三頸燒瓶中。徐徐將50毫升無水THF中 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 訂 498075 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（34 ) 之上述製得之醯胺（1.5克，4.1毫莫耳）於冰浴中透過注 射器送入LAH懸浮液中。混合物再於溫和迴流下攪拌24 小時〇反應混合物冷卻至室溫後，氫化物於冰浴中小心 地以5毫升1 : 1 THF/水之混合物破壞。將15毫升之 2. 5N NaOH溶液加入使氫氧化鋁沈澱物凝結時持鑛攪拌。 沈澱物經過濾及以二氯甲烷/異丙醇（3/ 1)溶液清洗。 濾液在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。粗産物在矽凝 膠上進行層析（使用醋酸乙酯）取得1 · 1克（7 6 %，3 · 1毫 莫耳）呈油狀之所要産物之自由態鹼。將自由態鹼溶於 30毫升乙醇-二乙醚（1: 1)中及以0.25M反丁烯二酸於 乙醇（6.8毫升，1.7毫莫耳）處理，將數滴己烷加入此中 使標題化合物呈雪白色固體，（2 : 1 )反丁烯二酸鹽沈澱 熔點1 9 5 °C。 元素分析：C2lH23N2 〇2 · 1/2C 4 Η 4 〇 4 計算值：C，6 6 . 9 8 ; Η，6 . 1 1 ; Ν，6 . 7 9 實驗值：C， 66.80; Η， 6·17; Ν， 6.59 奮例]9 「4-(5-氣某一1[|一1^11癸一3-某）_丁基1 -(7-甲氣某-2·：^ 二氩-荣祐「1.4Ί二躂荜-2 -某申某）-胺 將5-氟基吲呤-3-丁酸（1.2克，5.4毫莫耳），1-羥基 苯並三唑水合物（0.88克，6.5毫莫耳）與1，3-二異丙基磺 化二亞胺（2·0毫升，13.0毫莫耳）併於150毫升DMF中及 在氮大氣下，室溫下攪拌2小時。將50毫升DMF中之7 -甲 氯基-2, 3 -二氫-1,4 -苯並二鸣英-2-甲胺氫氯酸鹽（1.3克 -36- (請先降讀背®^注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐） 498075 A7 B7 五、發明説明（35 ) ,5. 4毫莫耳）逐滴加入此中及混合物再攪拌24小時。去 除溶劑及殘渣分配於二氯甲烷與水之間。分離之二氯甲 烷層在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及在真空内濃縮。殘渣 在矽凝膠管柱上進行層析，使用醋酸乙酯作為溶離劑。 含産物之溶離份經濃縮及以最小量之THF清洗以去除副 産物而取得1 · 2克（5 6 % )呈油狀之所要産物，（7 -甲氧基 -2，3 -二氫-苯並〔1，4〕二鸣英-2-基甲基）-4-(5 -氟基-1 Η - B3I 哚-3 -基）-丁 醯胺。 將無水THFUG0毫升）中之氫化鋁鋰（1.1克，30毫莫耳） 置於以氮充溘之三頸燒瓶中。徐徐將50毫升無水THF中 之上述製得之醯胺（1.2克，3.0毫莫耳）於冰浴中透過注 射器送入LAH懸浮液中。混合物再於溫和迴流下攪拌24 小時。反應混合物冷卻至室溫後，氫化物於冰浴中小心 地以5毫升1 : 1 THF/水之混合物破隳。將15毫升之 2. 5Ν NaOH溶液加入使氫氣化鋁沈澱物凝結時持續攪拌。 沈澱物經過濾及以二氯甲烷/異丙醇（3/ 1 )溶液清洗。 濾液在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。粗産物在矽凝 膠上進行層析（使用醋酸乙酯）取得0.75克（65% , 2.0毫 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先H-讀背ώ·之一注意事項再填寫本頁) 莫耳）呈無色油狀之所要産物之自由態鹸。將自由態鹼 溶於5 0毫升乙醇-二乙醚（1 : 1 )中，以0 . 2 5 Μ反丁烯二 酸於乙醇（4. 3毫升，1.08毫莫耳）處理，將數滴正己烷 加入此中使標題化合物呈雪白色固體，（2: 1)反丁烯二 酸鹽沈澱，熔點1 8 5 °C。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 498075 A7 B7 五、發明説明（36 ) 素 分 析： C 22 Η 25 F Ν 2 〇 3 • 1 /2 C 4 Η 4 〇 4 計 算 值： C， 65.15 ; Η， 6.15; N, 6.33 實 驗 值： C, 64.91 ; Η， 6.08 ; N， 6.02 3-（「3-(11^-叫|1^-3-某）-丙胺某1-甲基1-2.3-二氣 -茱並Μ . 4 1二蟬每-6 -醇 將3-B?丨昤丙酸（1.4克，7.4毫奠耳），1_羥基苯並三唑 水合物（1.2克，8. 9毫莫耳）與1,3-二異丙基磺化二亞胺 (2.8毫升，17.8毫莫耳）併於100毫升DMF中並在氮大氣中 於室溫下攪拌2小時。將50毫升DMF中之（S)-7-羥基-2, 3-二氫-1,4 -苯並二鸣英-2-甲胺氫氯酸鹽（1.6克，7.4 毫莫耳）逐滴加入此中及混合物再攪拌2 4小時。去除溶 劑及殘渣分配於二氯甲烷與水之間。分離之二氛甲烷層 在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及於真空内濃縮。殘渣在矽 凝膠管柱上進行層析，使用醋酸乙酯作為溶離劑〇含産 物之溶離份經濃縮及以最小量之T H F清洗以去除副産物 而取得1.5克（60 % )呈白色絨毛狀固體之所要産物，（S)-(7-羥基-2,3-二氫-苯並〔1，4〕二鸣英-2-基甲基）-4-(1 Η - Β3Ι Β朵-3 -基）-丙醯胺。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先a讀背面之一注意事項再填寫本頁) 將無水THF(10Q毫升）中之氫化鋁鋰（1.7克，45毫莫耳） 置於以氮充溘之三頸燒瓶中。徐徐將5 0毫升之無水THF 中之上逑製得之醯胺（1.5克，4.5毫莫耳）於冰浴中透過 注射器送入LAH懸浮液中。混合物再於溫和迴流下攪拌 4 8小時。反應混合物冷卻至室溫後，氫化物於冰浴中小 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 498075 A7 -------- B7 ____ 五、發明説明（37 ) 心地以5毫升1 : 1 THF/水之混合物破壤掉。將15毫升 2.5N NaOH溶液加入使氳氣化鋁之沈澱物凝結時持缠 攪拌。沈澱物經過濾及以二氯甲烷/異丙醇（3/1)溶液 清洗。濾液在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。粗産物 在矽凝膠上進行曆析（使用醋酸乙酯）取得〇 6克（39% , 1.8毫莫耳）呈白色固體之所要産物之自由態鹼。將自由 態鹼溶於20毫升乙醇中及以〇 2“反丁烯二酸於乙醇（3·9 毫升，0·98毫奠耳）處理。將數滴正己烷加入此中使標 題化合物之（s)鏡像異構物呈帶黃色之白色固體，（2:1) 反丁烯二酸鹽，1/4水合物沈鎩熔點189-19〇(〇。 元素分析：C2〇H22H2〇3 ·1/4Η2() 計算值：C, 65.90; Η, Ν> 6 99 實驗值：C， 66.03; Η， 6β〇ι; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 队二^二胺甚 Ί -田甚】2一 二產—吗英甲院礎醅胺 將3 -吲呤丙酸（〇·77克，4·1毫莫耳），卜羥基苯並三唑 水合物（0.66克，4.9毫莫耳）與13 —二異丙基碩化二亞胺 (〇·77毫升，4·9毫奠耳）併於75毫升DMF中及在氮大氣下 ，室溫下攪拌2小時。將50毫升DMF中之7-甲基磺醯基胺 基- 2,3-二氫-1，4-苯並二ί琴英—2-甲胺（1.0克，4.1毫莫 耳）逐滴加入此中及混合物再經攪拌達24小時。去除溶 劑及殘渣分配於二氱甲烷與水之間。分離之二氯甲烷層 在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及在真空内濃縮。殘渣在矽 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 498075 A7 _______ B7 五、發明説明（38 ) 凝膠管柱上進行層析，使用〗〇%己烷於醋酸乙酯作為溶 離劑。含産物之溶離份經濃縮及以最小量之THF清洗以 去除副産物，而取得1·1克（61%)呈白色固髏所要産物 ,(S)-( 甲基磺醯基-2,3 -二氫-苯並〔1,4〕二鸣英 - 2-基甲基）-4-(1Η-吲_ -3-基）_丙醯胺。 將無水THF(100毫升）中之氳化鋁鋰（0.9克，25毫荑耳） 置於以氤充溘之三頸燒瓶中。徐徐將50毫升之無水THP 中之上述製得之醯胺（1.1克，2.5毫奠耳）於冰浴中透過 注射器送入LAH懸浮液中。混合物再於溫和迺流下攪拌 48小時。反應混合物冷卻至室溫後，氫化物於冰浴中小 心地以5毫升1: 1 THF /水之混合物破壞掉。將15毫升 2·5Ν NaOH溶液加入使氳氣化鋁之沈澱物凝結時持鑛攪 拌。沈澱物經過濾及以二氯甲烷/異丙醇（3/1)溶液清 洗。濾液在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。粗産物在 矽凝膠上進行層析（使用醋酸乙酯）取得0.5克（50% , 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1.3毫奠耳）呈白色固體之所要産物之自由態鹸。將自由 態鹼溶於乙醇（20毫升）中及以0.25M反丁烯二酸於乙醇 (2.7毫升，0.68毫莫耳）處理。將數滴己烷加入此中取 得呈淡褐色固體，（2: 1)反丁烯二酸鹽，1/4水合物之 檫題化合物之（S)鏡像異構物，熔點141-1421C。 元素分析：〇211125 1<3〇4$.1/2〇4114〇4*1/4[12〇 計算值：C, 57.79; H, 5.80; Ν, 8·79 實驗值：C, 57.60; Η, 5.80; Ν, 8.52 ~ 4 0 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇 X 297公釐） 498075 A7 B7 五、發明説明（39 ) 實m 請 先 ，閲 讀· 背 之 注 意 事 項 ( 2 i 3二二氣二—苯.…並_C. .1-. -4 .]_JS -H-_ - 2 -基―.基)-彳 4 -〔. _ .5 二.„ 二1二甲某一 1 Η -叫1 - 3 -某）Ί 一丁某1 胺 將5-氟基-1-甲基吲昤-3-丁酸（1.4克，6.0毫莫耳）， 卜羥基苯並三唑水合物（1.0克，7.2毫莫耳）與1,3 -二異 丙基磺化二亞胺（2.3毫升，14.4毫莫耳）併於150毫升DMF 中及在氮大氣下，室溫下攪拌2小時。將50毫升DMF中之 2,3-二氫-1,4-苯並二鸣英_2_甲胺氫氣酸鹽（1.2克，6.0 毫奠耳）逐滴加入此中及再攪拌混合物2 4小時。去除溶 劑及殘渣分配於二氣甲烷與水之間。分離之二氣甲烷層 在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及在真空内濃縮。殘渣在矽 凝膠管柱上進行層析，使用醋酸乙酯作為溶離劑。含産 物之溶離份經濃縮及以最小量之THF清洗以去除副産物， 而取得1.0克（44%)呈淡黃色固體之所要産物，（2 ,3-二 氣-苯並〔1 , 4〕二鸣英-2 -基甲基）-4 - ( 5 -氟基-卜甲基-1 Η — Β3| Β朵一3 -基）一丁 酿胺。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將無水THF(75毫升）中之氫化鋁鋰（1.0克，26毫莫耳） 置於以氮充溘之三頸燒瓶中。徐徐將30毫升無水THF中 之上述製得之醯胺（1.0克，2.6毫奠耳）於冰浴中透過注 射器送入LAH懸浮液中。混合物再於溫和迴流下攪拌4 小時。反應混合物冷卻至室溫後，氫化物於冰浴中小心 地以5毫升1: 1 THF /水之混合物破鳆。將15毫升之 2.5H NaOH溶液加入使氫氧化鋁沈澱物凝結時持續攪拌。 沈澱物經過濾及以二氣甲烷/異丙醇（3/ 1)溶液清洗。 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 498075 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 濾液在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。粗産物在矽凝 膠上進行層析（使用醋酸乙_)取得0.8克（84%, 2·3毫 奠耳）呈無色油狀之所要産物之自由態鹼。將自由態鹼 溶於40毫升乙醇-二乙醚（1: 1)中及以0.25Μ反丁烯二 酸於乙醇（5.0毫升，1.25毫奠耳）處理取得呈白色固體 ，（2: 1)反丁烯二酸鹽之標題化合物，熔點1601。 元素分析：C22H25FN2 0 2 · 1/2C 4 Η 4 0 4 計算值：C, 67.59; Η, 6·38; Ν, 6·57 實驗值：C, 67.53; Η, 6·40; Ν, 6·56 m (2·3-二氩-茱妝Γ1·4Ί二崤每-2-基甲基）-Γ4-(5 -甲 氲甚-1 Η - Ν丨1!金-3 -甚）-丁某Ί胺 將5-甲氧基吲昤-3-丁酸（1.5克，6.4毫莫耳），1-羥基 苯並三唑水合物（1.0克，7.7毫奠耳）與1,3 -二異丙基磺 化二亞胺（2.4毫升，15.4毫莫耳）併於150毫升DMF中及 在氮大氣下，室溫下攪拌2小時。將50毫升DMF中之2, 3 -二氳-1,4-苯並二鸣英-2-甲胺氫氯酸鹽（1.3克，6. 4毫 莫耳）逐滴加入此中及再攪拌混合物2 4小時。去除溶劑 及殘渣分配於二氣甲烷與水之間。分離之二氛甲烷層在 無水硫酸鈉上乾燥，過濾及在真空中濃縮。殘渣在矽凝 膠管柱上進行層析，使用醋酸乙酯作為溶離劑。含産物 之溶離份經濃縮及以最小量之THF清洗以去除副産物， 而取得1.8克（74%)呈油狀之所要産物，（2,3-二氫-苯 並〔1 , 4〕二Β等英-2 -基甲基）-4 - ( 5 -甲氧基-1 Η - Β3丨昤- 3 - -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 請 先 ‘閱 讀· 背 面 之 注" 意 事 項
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 498075 A7 B7_ 五、發明説明（41 ) 基）-丁醯胺。 將無水THFU00毫升）中之氫化鋁鋰（1·8克，47毫莫耳） 置於以氤充溘之三頸燒瓶中。徐徐將50毫升無水THF中 之上述製得之醯胺（1.8克，4.7毫莫耳）於冰浴中透過注 射器送入LAH懸浮液中。混合物再於溫和迴流下携拌24 小時。反應混合物冷卻至室溫後，氫化物於冰浴中小心 地以5毫升1: 1 THF/水之混合物破壤。將15毫升之 2.5Ν NaOH溶液加入使氫氣化鋁沈澱物凝結時持缠攪拌。 沈澱物經過濾及以二氣甲烷/異丙醇（3/1)溶液清洗。 濾液在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。將粗自由態驗 (1· 6克，4. 4毫莫耳）溶於25毫升乙醇-二乙継（1 : 1)中 ，以0.25M反丁烯二酸於乙醇（9·7毫升，2.4毫莫耳）處 理取得固體，其自乙醇再結晶取得呈象牙色固體，（2:1) 反丁烯二酸鹽，1/4水合物之標題化合物，熔點182 -1831 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 元素分析：C22H26N2 〇3 · 1/2C4 Η4 〇4 · 1/4Η2 〇 計算值：C, 67,19 ; Η, 6·70 ; Ν, 6·53 實驗值：C, 67.21 ; Η, 6·83 ; Η, 6·43 實m Ν - ( 3 - ί 「X 1-田某-1 Η -Μ哚-3 _基）-丙胺基]-甲基丄一 -2 · 3-二氤-茱# 「1 · 4]二英-6-基）-烷礒醯胺 將1-甲基吲昤-3-丙酸（1.2克，6.0毫莫耳），卜羥基 苯並三唑水合物（0.97克，7.2毫莫耳）與1,3-二異丙基硝 化二亞胺（1.1毫升，7.2毫奠耳）併於100毫升DMF中，在 -4 3 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 498075 A7 B7 五、發明説明（42 ) 氮大氣下，室溫下攪拌2小時。將50毫升DMF中之7-甲 基磺醯基胺基-2,3-二氫-1,4-苯並二ί琴英-2-甲胺（1.9 克，7. 2毫奠耳）逐滴加入此中並再攪拌混合物24小時。 去除溶劑及殘渣分配於二氣甲烷與水之間。分離之二氣 甲烷層在無水硫酸銷上乾燥，過濾及在真空内濃縮。殘 康在矽凝膠管柱上進行層析，使用醋酸乙酯作為溶離劑。 含産物之溶離份經濃縮及以最小量之THF清洗以去除副 産物，而取得2.1克（79%)呈絨毛狀白色固體之所要産 物，（7-甲基磺醯基-2,3_二氫-苯並〔1,4〕二鸣英-2-基甲基）-4-(1-甲基-1Η -吲呤-3 -基）-丙醯胺。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將無水THF(150毫升）中之氫化鋁鋰（1.8克，47毫莫耳） 置於以氮充溘之三頸燒瓶中。徐徐將75毫升無水THF中 之上述製得之醯胺（2.1克，4.7毫莫耳）於冰浴中透過注 射器送入LAH懸浮液中。混合物再於溫和迴流下攪拌24 小時。反應混合物冷卻至室溫後，氫化物於冰浴中小心 地以5毫升1: 1 THF/水之混合物破壤。將15毫升之 2.5N NaOH溶液加入使氳氣化鋁沈澱物凝結時持缠攪拌。 沈澱物經過濾及以二氱甲烷/異丙醇（3/1)溶液清洗。 濾液在無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。粗産物在矽凝 膠上進行層析（使用醋酸乙酯）取得0.6克（30%, 1.4毫 莫耳）呈白色固體之所要産物之自由態鹼。將自由態鹼 溶於乙醇（15毫升）中及以0.25M反丁烯二酸於乙醇（3.0 毫升，0.75毫莫耳）處理，將數滴正己烷加入此中取得 呈淡黃色固體，（2:1)反丁烯二酸鹽，半水合物之標題 -44一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） 498075 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 498075
    中锖T莉s® 稿 第851135 00號「苯並二噂烷甲胺之吲酮烷基衍生物」專利 案 （89年2月修正） A申請專利範圍： 請 先 閱 讀 背 面， 之 注- 意 事· 項 再 % 舄 本 頁 1· 一種式I化合物： R3 I R5 R4 其中 R、R4與R5分別爲氫，1-3個碳原子之烷氧基，7至 9個碳原子之芳烷氧基，其中芳基係苯基，羥基，鹵基， 或1至3個碳原子之烷磺醯胺基；或， R1定義如上及R4與R5 —起爲鄰位置取代之亞甲二 氧基，伸乙二氧基，或伸丙二氧基·， R2與R3分別爲氫或1至3個碳原子之烷基； η爲3或4 ; 或其醫藥容許鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1，R4與R5爲 氫，羥基，1至3個碳原子之烷氧基，鹵基，或1至 3個碳原子之烷磺醯胺基，或，R1爲氫，羥基，1至3個 碳原子之烷氧基，鹵基或1至3個碳原子之烷磺醯胺 基；及R4與R5 —起爲亞甲二氧基；及R2與R3爲氫； 或其藥學容許鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 498075 ABCD 六、申請專利範圍 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1爲氫，羥基， 甲氧基或氟基，R2，R3與R5爲氫，R4爲氫，羥基，甲 氧基，乙氧基，鹵基或1至3個碳原子之烷磺醯胺基； 或其醫藥容許鹽。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲 〔（6,7-二氫-1，3-二氧戊環並（心〇1〇1〇)[4,51][1，4]苯並二 曙英（benzodioxin)-6-基）甲基〕-[4-(1Η-口弓[口朵-3-基）丁基]-胺或其藥學容許鹽； 〔4-(1Η-吲哚-3-基）-丁基〕-(7 -甲氧基-2,3-二氫-苯並 〔1,4〕二噂英-2-基甲基）-胺或其藥學容許鹽； 3-{〔4-(1Η-吲哚-3-基）-丁胺基〕-甲基} -2,3-二氫-苯並 〔1，4〕二噂英-6-醇或其藥學容許鹽； 〔3-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基）-丙基〕-(2,3-二氫-苯〔1，4〕 二噚英-2-基甲基）-胺或其藥學容許鹽； 3- { 3-〔（2,3-二氫-苯並〔1，4〕二噚英-2-基甲基）-胺基〕 -丙基} -1H-吲哚-5-醇或其藥學容許鹽； 3- {3-〔（7-甲氧基-2,3-二氫-苯並〔1，4〕二噚英-2-基甲 基）-胺基〕-丙基} -1H-吲哚-5-醇或其藥學容許鹽； (7-甲氧基-2,3-二氫-苯並〔1，4〕二噚英-2-基甲基）-(3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基）-丙基〕-甲基胺或其藥學容許鹽； 3-{3-〔（7-羥基-2,3-二氫-苯並〔1，4〕二噂英-2-基甲基）-胺基〕-丙基} -1H-吲哚-5-醇或其藥學容許鹽； (7-甲氧基-2,3-二氫-苯並〔1，4〕二曙英-2-基甲基）-〔4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 背 面· 之- 事· 項 再 填 % 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 498075 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (5-甲氧基-1H-吲哚-3-基）-丁基〕-胺或其藥學容許鹽； 3- {〔 4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基）-丁胺基〕-甲基} -2,3- (請先閱讀背®·之注意€項再填寫本頁) 二氫-苯並〔1，4〕二噂英-6-醇或其醫藥容許鹽； Ν-(3- {〔 4-(1Η-吲哚-3-基）-丁 胺基〕-甲基} -2,3-二氫-苯並〔1，4〕二噚英-6-基）-甲烷磺醯胺或其醫藥容許鹽； (2,3- ~^氣-苯並〔1，4〕—^曙央-2-基甲基）-〔3-(5 -甲氧基-1H-吲哚-3-基）-丙基〕-胺或其醫藥容許鹽； (2,3-二氫-苯並〔1，4〕二噚英-2-基甲基）-〔3-(5-氟基-1H-吲哚-3-基）-丙基〕-胺或其醫藥容許鹽； N-(3-{〔 4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基）-丁胺基〕-甲基}-2,3-二氫-苯並〔1，4〕二噂英-6-基）-甲烷磺醯胺或其醫藥容 許鹽； 3- {〔 4-(1Η-吲哚-3-基）-丙胺基〕-甲基} -2,3-二氫-苯並 〔1，4〕二噂英-6-醇或其醫藥容許鹽； (2,3-二氫-苯並〔1,4〕二噚英-2-基甲基）-〔4-1 H-吲哚- 3- 基）-丁基〕-胺或其醫藥容許鹽； (2,3-二氫-苯並〔1,4〕二噂英-2-基甲基）-〔3-(111-吲哚 -3-基）-丙基〕-胺或其醫藥容許鹽； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2,3 -二氨-苯並〔1,4〕一^曙央-2-基甲基）-〔4-(5 -氣基-1H-吲哚-3-基）-丁基〕-胺或其醫藥容許鹽； 〔4-(5-氟基-1H-吲哚-3-基）-丁基〕-(7-甲氧基- 2,3-二氫-苯並〔1，4〕二噚英-2-基甲基）-胺或其醫藥容許鹽； 3- {〔 3-(1Η-吲哚-3-基）-丙胺基〕-甲基} -2,3-二氫-苯並 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 498075 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 〔1，4〕二噂英-6-醇或其醫藥容許鹽； N-(3- {〔 3-(1Η-吲哚-3-基）_ 丙胺基〕-甲基} -2,3-二氫-苯並〔1，4〕二噂英-6-基）-甲烷磺醯胺或其醫藥容許鹽； (2,3-二氫-苯並〔1，4〕二噚英-2-基甲基）-{4-〔5-氟基-甲基_1H-(吲哚-3-基）〕-丁基}-胺或其醫藥容許鹽； (2，3-二氫-苯並〔1,4〕二噚英-2-基甲基）-〔4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基）-丁基〕-胺或其醫藥容許鹽； 或 N-(3- {〔 3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）-丙胺基〕-甲基} -2,3-二氫-苯並〔1，4〕二噂英-6-基）-甲烷磺醯胺或其醫藥容 許鹽； 5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其用 於製備治療抑鬱症，精神病或CNS病症用之藥物。 6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其用 於製備治療精神病之抑鬱焦慮症、飮食失調，性功能障 礙及成癮症用之藥物。 請 先 閱 讀 背 項 再 填 寫 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）
TW085113500A 1995-11-06 1996-11-05 Indolealkyl derivatives of benzodioxanmethylamine TW498075B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US728495P 1995-11-06 1995-11-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW498075B true TW498075B (en) 2002-08-11

Family

ID=21725271

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW085113500A TW498075B (en) 1995-11-06 1996-11-05 Indolealkyl derivatives of benzodioxanmethylamine

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5750724A (zh)
EP (1) EP0861248B1 (zh)
JP (1) JP2000500136A (zh)
KR (1) KR19990067303A (zh)
CN (1) CN1074414C (zh)
AR (1) AR004229A1 (zh)
AT (1) ATE210659T1 (zh)
BR (1) BR9611406A (zh)
CA (1) CA2236678A1 (zh)
DE (1) DE69617995T2 (zh)
DK (1) DK0861248T3 (zh)
ES (1) ES2166470T3 (zh)
HK (1) HK1015366A1 (zh)
HU (1) HUP9902091A3 (zh)
IL (1) IL124095A (zh)
MX (1) MX9803455A (zh)
NZ (1) NZ321821A (zh)
PT (1) PT861248E (zh)
TW (1) TW498075B (zh)
WO (1) WO1997017343A1 (zh)
ZA (1) ZA969221B (zh)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6231833B1 (en) 1999-08-05 2001-05-15 Pfizer Inc 2,7-substituted octahydro-1H-pyrido[1,2-A]pyrazine derivatives as ligands for serotonin receptors
US6121307A (en) 1998-04-08 2000-09-19 American Home Products Corp. N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression
WO2000069424A2 (en) * 1999-05-12 2000-11-23 Solvay Pharmaceuticals B.V. Method of treating psychotic disorders
TR200200460T2 (tr) 1999-08-23 2002-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Yeni fenilpiperazinler
FR2799463B1 (fr) * 1999-10-12 2004-04-16 Adir Nouveaux composes cyano-indoles inhibiteurs de recapture de serotonine, leur procede de preparation et ces compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AR032712A1 (es) 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
AU2002258971A1 (en) 2001-04-24 2002-11-05 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan
US7041683B2 (en) * 2001-04-24 2006-05-09 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 2,3-dihydro-1, 4-benzodiozan
US6656951B2 (en) 2001-04-24 2003-12-02 Wyeth 8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol derivatives of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan as 5-HT1A antagonists
US6656950B2 (en) 2001-04-25 2003-12-02 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4-dioxino[2,3-b]pyridine
US8106074B2 (en) 2001-07-13 2012-01-31 Pierre Fabre Medicament Pyridin-2-yl-methylamine derivatives for treating opiate dependence
US6667322B2 (en) 2001-10-05 2003-12-23 Wyeth Antidepressant chroman and chromene derivatives of 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indole
US6800637B2 (en) * 2002-09-12 2004-10-05 Wyeth Antidepressant indolealkyl derivatives of heterocycle-fused benzodioxan methylamines
US6911445B2 (en) 2002-09-12 2005-06-28 Wyeth Antidepressant cycloalkylamine derivatives of heterocycle-fused benzodioxans
US7227023B2 (en) * 2003-04-30 2007-06-05 Wyeth Quinoline 3-amino chroman derivatives
BRPI0608353A2 (pt) * 2005-02-17 2009-12-01 Wyeth Corp derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquilfundidos
DK2271634T3 (da) 2008-04-29 2014-05-05 Integrative Res Lab Sweden Ab Modulatorer af dopamin-neurotransmission
US20110105462A1 (en) * 2008-04-29 2011-05-05 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
EP2271638B1 (en) 2008-04-29 2011-08-31 NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
CN103965186B (zh) * 2013-01-25 2016-05-18 江苏恩华药业股份有限公司 苯并二噁烷-苯并噁（噻）唑哌啶衍生物及其应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE635203A (zh) * 1962-07-20
JPS58219114A (ja) * 1982-06-15 1983-12-20 Mitsubishi Chem Ind Ltd 血圧降下剤
DE3419935A1 (de) * 1984-05-28 1985-11-28 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Verwendung von hydroxyindolderivaten bei der senkung des blutdrucks
US4910302A (en) * 1988-12-19 1990-03-20 American Home Products Corporation Psychotropic polycyclic imides
CA2043709C (en) * 1990-06-29 2002-01-22 David W. Smith Antimigraine alkoxypyrimidine derivatives
DE4101686A1 (de) * 1991-01-22 1992-07-23 Merck Patent Gmbh Indolderivate
FR2707294B1 (fr) * 1993-07-06 1995-09-29 Pf Medicament Nouveaux dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine.
DE19512639A1 (de) * 1995-04-05 1996-10-10 Merck Patent Gmbh Benzonitrile und -fluoride

Also Published As

Publication number Publication date
AU7524596A (en) 1997-05-29
NZ321821A (en) 1999-07-29
CN1205700A (zh) 1999-01-20
KR19990067303A (ko) 1999-08-16
ZA969221B (en) 1998-05-04
CA2236678A1 (en) 1997-05-15
IL124095A (en) 2001-10-31
CN1074414C (zh) 2001-11-07
DK0861248T3 (da) 2002-04-08
AU704216B2 (en) 1999-04-15
JP2000500136A (ja) 2000-01-11
AR004229A1 (es) 1998-11-04
HK1015366A1 (en) 1999-10-15
WO1997017343A1 (en) 1997-05-15
PT861248E (pt) 2002-05-31
EP0861248B1 (en) 2001-12-12
DE69617995D1 (de) 2002-01-24
HUP9902091A3 (en) 2000-03-28
DE69617995T2 (de) 2002-05-16
HUP9902091A2 (hu) 2000-02-28
US5750724A (en) 1998-05-12
BR9611406A (pt) 1999-01-05
ES2166470T3 (es) 2002-04-16
ATE210659T1 (de) 2001-12-15
EP0861248A1 (en) 1998-09-02
MX9803455A (es) 1998-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW498075B (en) Indolealkyl derivatives of benzodioxanmethylamine
TWI233923B (en) N-(arylsulphonyl)beta-amino acid derivatives comprising a substituted aminomethyl group, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JP4497921B2 (ja) 置換１，４−ベンゾジアゼピンおよび癌の処置のためのその使用
JPH11505237A (ja) ジアリールジアミン誘導体およびそれらのデルタオピオイド（アント）−アゴニストとしての使用
CN101516372A (zh) 作为血清素受体调节剂的三环的茚并吡咯衍生物
HUT64334A (en) Process for producing benzodioxane derivatives and pharmaceutical preparatives containing them
JPH10500959A (ja) セロトニン５−ｈｔ▲下１ａ▼及びドーパーミンｄ▲下２▼レセプターリガンド
WO1996041633A1 (en) Methods of treating cold and allergic rhinitis
AU602564B2 (en) New tricyclic amines derived from 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphto(2,3-b) furan and from 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5h-benzocyclohepta(2,3-b) furan, the processes for preparing them and the pharmaceutical compositions which contain them
JP2002510676A (ja) うつ病治療用のｎ−アリールオキシエチルアミン誘導体
CA2430707C (en) 8-{4-[3-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)propyl]-piperazin-1-yl}-2-methyl-4h-benzo[1,4]oxazin-3-one mesylate with high affinity for the dopamine d2 receptor and the serotonin reuptake site
JP2002510682A (ja) うつ病治療用のインドール−３−イル−シクロヘキシルアミン誘導体（５−ｈｔ１受容体拮抗薬）
TW589312B (en) Aryl-8-azabicyclo[3.2.1]octanes for the treatment of depression
WO2000049017A1 (en) 1-((indoly azacycloalkyl) alkyl)-2,1, 3-benzothiadiazole 2,2-dioxides exhibiting 5-ht2a receptor activity
JP2002510675A (ja) うつ病治療用のｎ−アリールオキシエチル−インドリル−アルキルアミン（５−ｈｔ１ａ受容体活性薬）
MXPA03006812A (es) Uso de antagonistas de receptores de gal3 para el tratamiento de depresion y/o ansiedad y compuestos utiles en los metodos de tratamiento.
AU704216C (en) Indolealkyl derivatives of benzodioxanmethylamine as 5-HT1A receptor ligands
ES2240737T3 (es) Derivados de piperazina y su uso como ligandos de 5-ht1b.
EP1140919B1 (en) 1,4-disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
JP2002517392A (ja) ５ｈｔレセプターに対して親和性を有するｎ−ベンゾジオキサニルメチル−１−ピペリジル−メチルアミン化合物
JP2002511450A (ja) ４−アミノ−（エチルアミノ）−オキソインドールドパミン自己受容体作動薬
TW200800888A (en) Substituted propylamine derivatives and methods of their use
JPH10513460A (ja) 血管収縮性の置換２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノピリジン
US6200994B1 (en) 1,4-Disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
MXPA00009807A (en) N-aryloxyethylamine derivatives for the treatment of depression