JP2002511450A - ４−アミノ−（エチルアミノ）−オキソインドールドパミン自己受容体作動薬 - Google Patents
４−アミノ−（エチルアミノ）−オキソインドールドパミン自己受容体作動薬Info
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Abstract
(57)【要約】
ドパミン作動活性を有する、式(Ｉ)：
【化１】
［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、または(ＣＨ2)mＲ4(ここで、Ｒ4はフェニルまたはナフチルであって、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシドおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、ｍは１〜５)；ならびに、Ｒ3は水素またはＣ1-6アルキル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、ドパミン作動性を有する一連の４-アミノ-(エチルアミノ)-オキソ
インドールに関する。本発明の化合物は、ドパミン作動薬により影響を受ける様
々な状態(例えば、パーキンソン病、トゥーレット症候群、精神分裂病、および
アルコールや薬物に対する嗜癖)を治療するのに有用である。
インドールに関する。本発明の化合物は、ドパミン作動薬により影響を受ける様
々な状態(例えば、パーキンソン病、トゥーレット症候群、精神分裂病、および
アルコールや薬物に対する嗜癖)を治療するのに有用である。
【０００２】 （背景技術） ドパミン自己受容体作動薬を用いて抗精神病活性を誘発する試みが成功してい
る［例えば、ドルシニ(Dorsini)ら、アドバンシズ・イン・バイオケミカル・サ
イコファーマコロジー(Adv. Biochem. Psychopharmacol.),16:645-648(1977)；
タミンガ(Tamminga)ら、サイエンス(Science),200:567-568(1975)；およびタミ
ンガ(Tamminga)ら、サイキアトリー(Psychiatry),398-402(1986)を参照］。最近
、ラーチ(Lahti)らにより、ドパミンＤ2受容体における固有活性を測定する方法
が報告された［モレキュラー・ファーマコロジー(Mol. Pharm.),42:432-438(199
3)］。固有活性は、この受容体の「低親和性作動薬」(すなわち、低Ａｇ)状態と
、この受容体の「高親和性作動薬」(すなわち、高Ａｇ)状態との比率、すなわち
低Ａｇ/高Ａｇを用いて予想される。これらの比率は、与えられた化合物の作動
薬活性、部分作動薬活性および拮抗薬活性と相関している。かかる活性は、抗精
神病効果を誘発する化合物の能力を特徴付ける。
る［例えば、ドルシニ(Dorsini)ら、アドバンシズ・イン・バイオケミカル・サ
イコファーマコロジー(Adv. Biochem. Psychopharmacol.),16:645-648(1977)；
タミンガ(Tamminga)ら、サイエンス(Science),200:567-568(1975)；およびタミ
ンガ(Tamminga)ら、サイキアトリー(Psychiatry),398-402(1986)を参照］。最近
、ラーチ(Lahti)らにより、ドパミンＤ2受容体における固有活性を測定する方法
が報告された［モレキュラー・ファーマコロジー(Mol. Pharm.),42:432-438(199
3)］。固有活性は、この受容体の「低親和性作動薬」(すなわち、低Ａｇ)状態と
、この受容体の「高親和性作動薬」(すなわち、高Ａｇ)状態との比率、すなわち
低Ａｇ/高Ａｇを用いて予想される。これらの比率は、与えられた化合物の作動
薬活性、部分作動薬活性および拮抗薬活性と相関している。かかる活性は、抗精
神病効果を誘発する化合物の能力を特徴付ける。
【０００３】 国際出願公開第WO 91/09849号には、一連のインドール-アミン化合物(例えば
、下記の化合物ＡおよびＢ)が広範囲に開示されているが、かかる化合物は逆転
写酵素阻害薬としてＡＩＤＳの治療に有用であると開示されている。
、下記の化合物ＡおよびＢ)が広範囲に開示されているが、かかる化合物は逆転
写酵素阻害薬としてＡＩＤＳの治療に有用であると開示されている。
【０００４】
【化６】
【０００５】 しかし、この文献には、かかる化合物がＤ2受容体作用活性を有することや、
パーキンソン病、精神分裂病またはドパミンにより影響を受ける他の状態の徴候
を軽減するように作用することは、全く開示も示唆もされていない。
パーキンソン病、精神分裂病またはドパミンにより影響を受ける他の状態の徴候
を軽減するように作用することは、全く開示も示唆もされていない。
【０００６】 （発明の開示） 本発明の化合物は、式Ｉ：
【０００７】
【化７】
【０００８】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、または(ＣＨ2 )mＲ4(ここで、Ｒ4はフェニルまたはナフチルであって、Ｃ1-6アルキル、ハロゲ
ン、Ｃ1-6アルコキシドおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１
または２個の置換基で置換されていてもよく、ｍは１〜５)；ならびに、 Ｒ3は水素またはＣ1-6アルキル］ で示される４-アミノ-(エチルアミノ)-オキソインドールまたはその医薬上許容
される塩である。
ン、Ｃ1-6アルコキシドおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１
または２個の置換基で置換されていてもよく、ｍは１〜５)；ならびに、 Ｒ3は水素またはＣ1-6アルキル］ で示される４-アミノ-(エチルアミノ)-オキソインドールまたはその医薬上許容
される塩である。
【０００９】 本発明の化合物は、様々な固有ドパミン活性度を有するドパミン作動薬である
。これらの化合物のいくつかは、選択的な自己受容体作動薬(すなわち、シナプ
ス後Ｄ2ドパミン受容体に対して自己受容体のみを活性化する部分作動薬)である
。したがって、本発明の化合物は、精神分裂病の治療に臨床上有効であることが
知られている薬剤により示されることが多い重篤な副作用の原因であると認めら
れているシナプス後ドパミン受容体を過剰に遮断することなく、脳のドパミン系
の機能的な変調を与える。さらに、本発明の化合物は、高い固有活性度を有し、
それゆえ、それらは天然の神経伝達物質として、すなわち完全作動薬として挙動
することができる。したがって、それらは異常な濃度のドパミンにより引き起こ
される疾患(例えば、パーキンソン病)の治療に有用である。
。これらの化合物のいくつかは、選択的な自己受容体作動薬(すなわち、シナプ
ス後Ｄ2ドパミン受容体に対して自己受容体のみを活性化する部分作動薬)である
。したがって、本発明の化合物は、精神分裂病の治療に臨床上有効であることが
知られている薬剤により示されることが多い重篤な副作用の原因であると認めら
れているシナプス後ドパミン受容体を過剰に遮断することなく、脳のドパミン系
の機能的な変調を与える。さらに、本発明の化合物は、高い固有活性度を有し、
それゆえ、それらは天然の神経伝達物質として、すなわち完全作動薬として挙動
することができる。したがって、それらは異常な濃度のドパミンにより引き起こ
される疾患(例えば、パーキンソン病)の治療に有用である。
【００１０】 本発明の化合物は、好ましくは、式Ｉ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して
、Ｃ1-10アルキル、または(ＣＨ2)mＲ4(ここで、Ｒ4はフェニル、ｍは１)；なら
びに、Ｒ3は水素またはＣ1-6アルキル］で示される化合物またはその医薬上許容
される塩である。
、Ｃ1-10アルキル、または(ＣＨ2)mＲ4(ここで、Ｒ4はフェニル、ｍは１)；なら
びに、Ｒ3は水素またはＣ1-6アルキル］で示される化合物またはその医薬上許容
される塩である。
【００１１】 最も好ましくは、本発明の化合物は、４-(２-ベンジルアミノ-エチルアミノ)-
１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン・二塩酸塩および４-[２-(ベンジル-メチル
アミノ)-エチル-アミノ]-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン・二塩酸塩からな
る群から選択しうる。
１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン・二塩酸塩および４-[２-(ベンジル-メチル
アミノ)-エチル-アミノ]-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン・二塩酸塩からな
る群から選択しうる。
【００１２】 ここで用いるように、「アルキル」および「アルコキシ」という用語は、それ
ぞれ直鎖または有枝鎖のアルキル基およびアルコキシ基を意味する。「ハロゲン
」という用語は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。
ぞれ直鎖または有枝鎖のアルキル基およびアルコキシ基を意味する。「ハロゲン
」という用語は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【００１３】 本発明の化合物は、遊離塩基の有用性を有するそれらの医薬上許容される酸付
加塩の形態で用いてもよい。かかる塩は、当業者に公知の方法により調製するこ
とができるが、無機酸または有機酸のいずれを用いても形成される。かかる無機
酸および有機酸としては、例えば、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、アスコル
ビン酸、パモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタ
ンジスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン
酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、シトラコン酸、アスパ
ラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ-アミ
ノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シ
クロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸が挙げられる。
加塩の形態で用いてもよい。かかる塩は、当業者に公知の方法により調製するこ
とができるが、無機酸または有機酸のいずれを用いても形成される。かかる無機
酸および有機酸としては、例えば、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、アスコル
ビン酸、パモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタ
ンジスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン
酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、シトラコン酸、アスパ
ラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ-アミ
ノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シ
クロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸が挙げられる。
【００１４】 本発明の化合物は、神経伝達物質ドパミンの合成および放出を変調するドパミ
ン自己受容体作動薬である。したがって、それらは、ドパミン系の障害(例えば
、精神分裂病、パーキンソン病およびトゥーレット症候群)の治療に有用である
。本発明の化合物は、シナプス後ドパミンＤ2受容体における部分作動薬でもあ
り、したがって、かかる作動薬により影響を受ける他の状態(例えば、アルコー
ルや薬物に対する嗜癖)の治療に有用である。
ン自己受容体作動薬である。したがって、それらは、ドパミン系の障害(例えば
、精神分裂病、パーキンソン病およびトゥーレット症候群)の治療に有用である
。本発明の化合物は、シナプス後ドパミンＤ2受容体における部分作動薬でもあ
り、したがって、かかる作動薬により影響を受ける他の状態(例えば、アルコー
ルや薬物に対する嗜癖)の治療に有用である。
【００１５】 本発明の化合物は、当業者に認識される任意の適当な従来法により調製すれば
よい。しかし、本発明の化合物はスキームＩおよびIIに示す全経路により調製す
ることが好ましい。
よい。しかし、本発明の化合物はスキームＩおよびIIに示す全経路により調製す
ることが好ましい。
【００１６】
【化８】
【００１７】
【化９】
【００１８】 本発明は、式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法を
提供する。ここで、
提供する。ここで、
【００１９】 (ａ)式Ｃ： Ｘ4-ＮＸ3-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＸ2-Ｘ1 (Ｃ) ［式中、Ｘ1は除去可能な保護基またはＲ1；Ｘ2は除去可能な保護基またはＲ2；
Ｘ3は除去可能な保護基またはＲ3；ただし、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3の少なくとも１
つは除去可能な保護基；ならびに、Ｘ4は２-オキソ-１,３-ジヒドロ-インドール
-４-イル］ で示される化合物を処理して、除去可能な保護基を除去する；あるいは、
Ｘ3は除去可能な保護基またはＲ3；ただし、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3の少なくとも１
つは除去可能な保護基；ならびに、Ｘ4は２-オキソ-１,３-ジヒドロ-インドール
-４-イル］ で示される化合物を処理して、除去可能な保護基を除去する；あるいは、
【００２０】 (ｂ)式Ｄ： Ｘ5-ＮＸ3-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＸ2-Ｘ1 (Ｄ) ［式中、Ｘ1は除去可能な保護基またはＲ1；Ｘ2は除去可能な保護基またはＲ2；
Ｘ3は除去可能な保護基またはＲ3；ならびに、Ｘ5は２-オキソ-１,３-ジヒドロ-
インドール-４-イルの前駆体］ で示される化合物を処理して、Ｘ5を２-オキソ-１,３-ジヒドロ-インドール-４-
イルに変換するが、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3の少なくとも１つが除去可能な保護基で
ある場合には、反応生成物を処理して除去可能な保護基を除去する；あるいは、
Ｘ3は除去可能な保護基またはＲ3；ならびに、Ｘ5は２-オキソ-１,３-ジヒドロ-
インドール-４-イルの前駆体］ で示される化合物を処理して、Ｘ5を２-オキソ-１,３-ジヒドロ-インドール-４-
イルに変換するが、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3の少なくとも１つが除去可能な保護基で
ある場合には、反応生成物を処理して除去可能な保護基を除去する；あるいは、
【００２１】 (ｃ)式Ｅ： Ｘ4-ＮＲ3-Ｈ (Ｅ) ［式中、Ｘ4およびＲ3は上記と同意義］ で示される化合物を、式Ｆ： Ｘ6-ＣＨ2-ＣＨ2-ＮＸ2-Ｘ1 (Ｆ) ［式中、Ｘ1は除去可能な保護基またはＲ1；Ｘ2は除去可能な保護基またはＲ2；
Ｘ6は保護基］ で示される化合物と反応させるが、Ｘ1およびＸ2の少なくとも一方が除去可能な
保護基である場合には、反応生成物を処理して除去可能な保護基を除去する；あ
るいは、
Ｘ6は保護基］ で示される化合物と反応させるが、Ｘ1およびＸ2の少なくとも一方が除去可能な
保護基である場合には、反応生成物を処理して除去可能な保護基を除去する；あ
るいは、
【００２２】 (ｄ)式Ｉで示される化合物を、医薬上許容される酸付加塩を形成するように酸
で処理する。
で処理する。
【００２３】 トリフルオロアセチルは、工程(ａ)の除去可能な保護基として、好ましく用い
られる。それは、適当な塩基性条件により、例えば、メタノール中の水酸化ナト
リウムで除去することができる。式Ｃで示される化合物は、様々な方法で、例え
ば、工程(ｂ)または(ｃ)の一次反応生成物として調製すればよい。工程(ｂ)では
、３-クロロ-１Ｈ-インドール-４-イルをＸ5として用いればよい。工程(ｃ)は、
アミンを調製する標準的な方法で行えばよい。Ｘ6は、例えば、クロロ、ブロモ
、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシでありうる。
られる。それは、適当な塩基性条件により、例えば、メタノール中の水酸化ナト
リウムで除去することができる。式Ｃで示される化合物は、様々な方法で、例え
ば、工程(ｂ)または(ｃ)の一次反応生成物として調製すればよい。工程(ｂ)では
、３-クロロ-１Ｈ-インドール-４-イルをＸ5として用いればよい。工程(ｃ)は、
アミンを調製する標準的な方法で行えばよい。Ｘ6は、例えば、クロロ、ブロモ
、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシでありうる。
【００２４】 ここで、本発明を以下の具体的であるが非限定的な実施例により詳しく説明す
る。
る。
【００２５】 中間体１ ２-クロロ-Ｎ-(１Ｈ-インドール-４-イル)-アセトアミド ０℃で、塩化メチレン(５０ｍＬ)中における４-アミノインドール(１.０ｇ、
７.５７ミリモル)およびトリエチルアミン(１.０７ｍＬ、７.５７ミリモル)の懸
濁液に、塩化メチレン(５ｍＬ)中における塩化クロロアセチル(０.６１５ｍＬ、
７.５７ミリモル)の溶液を滴下した。３０分後、溶液を水(２×１００ｍＬ)で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。シリカゲル(６０ｇ、４０％酢酸エ
チル-ヘキサン)上でのクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン-酢酸エチル
から結晶化させて、表題化合物を白色の固形物(１.１７ｇ、７４.１％)として得
た。融点１１４〜１１６℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２０８/２１０(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ10Ｈ9ＣｌＮ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５７.５４；Ｈ，４.３９；Ｎ，１３.３１ 実測値：Ｃ，５７.３２；Ｈ，４.１９；Ｎ，１３.１９
７.５７ミリモル)およびトリエチルアミン(１.０７ｍＬ、７.５７ミリモル)の懸
濁液に、塩化メチレン(５ｍＬ)中における塩化クロロアセチル(０.６１５ｍＬ、
７.５７ミリモル)の溶液を滴下した。３０分後、溶液を水(２×１００ｍＬ)で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。シリカゲル(６０ｇ、４０％酢酸エ
チル-ヘキサン)上でのクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン-酢酸エチル
から結晶化させて、表題化合物を白色の固形物(１.１７ｇ、７４.１％)として得
た。融点１１４〜１１６℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２０８/２１０(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ10Ｈ9ＣｌＮ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５７.５４；Ｈ，４.３９；Ｎ，１３.３１ 実測値：Ｃ，５７.３２；Ｈ，４.１９；Ｎ，１３.１９
【００２６】 中間体２ａ ２-ベンジルアミノ-Ｎ-(１Ｈ-インドール-４-イル)-アセトアミド ＤＭＳＯ(６０ｍＬ)中における２-クロロ-Ｎ-(１Ｈ-インドール-４-イル)-ア
セトアミド(３.０ｇ、１４.４ミリモル)およびベンジルアミン(４.７６ｇ、４３
.１ミリモル)を含む溶液を周囲温度で１６時間攪拌した。混合物を水(７００ｍ
Ｌ)に注ぎ込み、粗生成物を固形物として結晶化させた。濾過後、固形物を酢酸
エチル(６００ｍＬ)に溶解し、水(２００ｍＬ)および食塩水(２００ｍＬ)で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。酢酸エチルを濃縮して、表題
化合物を白色の固形物(３.３６ｇ、８３.６％)として得た。融点１５８〜１６１
℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２７９(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７３.１０；Ｈ，６.１３；Ｎ，１５.０４ 実測値：Ｃ，７３.１９；Ｈ，６.１７；Ｎ，１４.６８
セトアミド(３.０ｇ、１４.４ミリモル)およびベンジルアミン(４.７６ｇ、４３
.１ミリモル)を含む溶液を周囲温度で１６時間攪拌した。混合物を水(７００ｍ
Ｌ)に注ぎ込み、粗生成物を固形物として結晶化させた。濾過後、固形物を酢酸
エチル(６００ｍＬ)に溶解し、水(２００ｍＬ)および食塩水(２００ｍＬ)で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。酢酸エチルを濃縮して、表題
化合物を白色の固形物(３.３６ｇ、８３.６％)として得た。融点１５８〜１６１
℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２７９(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７３.１０；Ｈ，６.１３；Ｎ，１５.０４ 実測値：Ｃ，７３.１９；Ｈ，６.１７；Ｎ，１４.６８
【００２７】 中間体２ｂ ２-(ベンジル-メチル-アミノ)-Ｎ-(１Ｈ-インドール-４-イル)-アセトアミド Ｎ-ベンジル-メチルアミンを利用して、中間体２ａについて説明した方法を繰
り返した。表題化合物は黄色がかった緑色の油状物(９８.０％)として得た。Ｍ
Ｓ ＥＩ ｍ/ｅ ２９３(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７３.６９；Ｈ，６.５３；Ｎ，１４.３２ 実測値：Ｃ，７３.４７；Ｈ，６.３１；Ｎ，１３.９７
り返した。表題化合物は黄色がかった緑色の油状物(９８.０％)として得た。Ｍ
Ｓ ＥＩ ｍ/ｅ ２９３(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７３.６９；Ｈ，６.５３；Ｎ，１４.３２ 実測値：Ｃ，７３.４７；Ｈ，６.３１；Ｎ，１３.９７
【００２８】 中間体３ａ Ｎ-ベンジル-Ｎ'-(１Ｈ-インドール-４-イル)-エタン-１,２-ジアミン・１/４ 水和物 窒素下で、テトラヒドロフラン(３００ｍＬ)中における２-ベンジルアミノ-Ｎ
-(１Ｈ-インドール-４-イル)-アセトアミド(３.０３ｇ、１０.８ミリモル)の溶
液に、テトラヒドロフラン(５４ｍＬ)中における１.０Ｍ水素化リチウムアルミ
ニウムを徐々に加えた。混合物を５時間還流し、冷却し、含水テトラヒドロフラ
ンでクエンチした。水酸化ナトリウム(１.０Ｍ、１００ｍＬ)を加え、有機層を
分離した。水層を酢酸エチル(２×２００ｍＬ)で洗浄した。合わせた有機層を水
(２×２００ｍＬ)、食塩水(２００ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させた。濾過した後、溶媒を濃縮して、表題化合物を褐色の油状物(２.８０ｇ、
９９.０％)として得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２６５(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ19Ｎ3・０.２５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７５.６６；Ｈ，７.２８；Ｎ，１５.５７ 実測値：Ｃ，７５.４０；Ｈ，７.２３；Ｎ，１５.３１
-(１Ｈ-インドール-４-イル)-アセトアミド(３.０３ｇ、１０.８ミリモル)の溶
液に、テトラヒドロフラン(５４ｍＬ)中における１.０Ｍ水素化リチウムアルミ
ニウムを徐々に加えた。混合物を５時間還流し、冷却し、含水テトラヒドロフラ
ンでクエンチした。水酸化ナトリウム(１.０Ｍ、１００ｍＬ)を加え、有機層を
分離した。水層を酢酸エチル(２×２００ｍＬ)で洗浄した。合わせた有機層を水
(２×２００ｍＬ)、食塩水(２００ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させた。濾過した後、溶媒を濃縮して、表題化合物を褐色の油状物(２.８０ｇ、
９９.０％)として得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２６５(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ19Ｎ3・０.２５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７５.６６；Ｈ，７.２８；Ｎ，１５.５７ 実測値：Ｃ，７５.４０；Ｈ，７.２３；Ｎ，１５.３１
【００２９】 中間体３ｂ Ｎ-ベンジル-Ｎ'-(１Ｈ-インドール-４-イル)-Ｎ-メチル-エチル-１,２-ジア
ミン ２-(ベンジル-メチル-アミノ)-Ｎ-(１Ｈ-インドール-４-イル)-アセトアミド
を利用して、中間体３ａについて説明した方法を繰り返した。表題化合物はオフ
ホワイト色の固形物(６３.９％)として得た。融点７３〜７４℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/
ｅ ２７９(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ21Ｎ3として)： 計算値：Ｃ，７７.３８；Ｈ，７.５８；Ｎ，１５.０４ 実測値：Ｃ，７７.２４；Ｈ，７.６４；Ｎ，１５.０７
ミン ２-(ベンジル-メチル-アミノ)-Ｎ-(１Ｈ-インドール-４-イル)-アセトアミド
を利用して、中間体３ａについて説明した方法を繰り返した。表題化合物はオフ
ホワイト色の固形物(６３.９％)として得た。融点７３〜７４℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/
ｅ ２７９(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ21Ｎ3として)： 計算値：Ｃ，７７.３８；Ｈ，７.５８；Ｎ，１５.０４ 実測値：Ｃ，７７.２４；Ｈ，７.６４；Ｎ，１５.０７
【００３０】 中間体４ａ Ｎ-[２-(ベンジル-トリフルオロアセチル-アミノ)-エチル]-２,２,２-トリフ
ルオロ-Ｎ-(１Ｈ-インドール-４-イル)-アセトアミド ０℃で、Ｎ-ベンジル-Ｎ'-(１Ｈ-インドール-４-イル)-エタン-１,２-ジアミ
ン(１.２２ｇ、４.６０ミリモル)、トリエチルアミン(２.５６ｍＬ、１８.４ミ
リモル)および塩化メチレン(４０ｍＬ)の溶液に、塩化メチレン(５ｍＬ)中にお
ける無水トリフルオロ酢酸の溶液(１.５６ｍＬ、１１.０ミリモル)を滴下した。
１時間後、溶液を水(２×１００ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過した。シリカゲル(６０ｇ、４０％酢酸エチル-ヘキサン)上でのクロマ
トグラフィーにより精製し、ヘキサンから再結晶して、表題化合物を白色の固形
物(１.７９ｇ、８５.７％)として得た。融点１７４〜１７７℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/
ｅ ４５９(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ17Ｆ6Ｎ3Ｏ2として)： 計算値：Ｃ，５５.１５；Ｈ，３.７５；Ｎ，９.１９ 実測値：Ｃ，５５.１９；Ｈ，３.６２；Ｎ，９.１５
ルオロ-Ｎ-(１Ｈ-インドール-４-イル)-アセトアミド ０℃で、Ｎ-ベンジル-Ｎ'-(１Ｈ-インドール-４-イル)-エタン-１,２-ジアミ
ン(１.２２ｇ、４.６０ミリモル)、トリエチルアミン(２.５６ｍＬ、１８.４ミ
リモル)および塩化メチレン(４０ｍＬ)の溶液に、塩化メチレン(５ｍＬ)中にお
ける無水トリフルオロ酢酸の溶液(１.５６ｍＬ、１１.０ミリモル)を滴下した。
１時間後、溶液を水(２×１００ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過した。シリカゲル(６０ｇ、４０％酢酸エチル-ヘキサン)上でのクロマ
トグラフィーにより精製し、ヘキサンから再結晶して、表題化合物を白色の固形
物(１.７９ｇ、８５.７％)として得た。融点１７４〜１７７℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/
ｅ ４５９(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ17Ｆ6Ｎ3Ｏ2として)： 計算値：Ｃ，５５.１５；Ｈ，３.７５；Ｎ，９.１９ 実測値：Ｃ，５５.１９；Ｈ，３.６２；Ｎ，９.１５
【００３１】 中間体４ｂ Ｎ-[２-(ベンジル-メチル-アミノ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(１Ｈ -インドール-４-イル)-アセトアミド Ｎ-ベンジル-Ｎ'-(１Ｈ-インドール-４-イル)-Ｎ-メチル-エチル-１,２-ジア
ミンを用いて、中間体４ａについて説明した方法を繰り返した。表題化合物はオ
フホワイト色の固形物(９１.２％)として得た。融点１０５〜１０８℃；ＭＳ Ｅ
Ｉ ｍ/ｅ ３７５(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６３.９９；Ｈ，５.３７；Ｎ，１１.１９ 実測値：Ｃ，６４.０６；Ｈ，５.３２；Ｎ，１１.２２
ミンを用いて、中間体４ａについて説明した方法を繰り返した。表題化合物はオ
フホワイト色の固形物(９１.２％)として得た。融点１０５〜１０８℃；ＭＳ Ｅ
Ｉ ｍ/ｅ ３７５(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６３.９９；Ｈ，５.３７；Ｎ，１１.１９ 実測値：Ｃ，６４.０６；Ｈ，５.３２；Ｎ，１１.２２
【００３２】 中間体５ａ Ｎ-[２-(ベンジル-トリフルオロアセチル-アミノ)-エチル]-２,２,２-トリフ
ルオロ-Ｎ-(３-クロロ-１Ｈ-インドール-４-イル)-アセトアミド Ｎ-[２-(ベンジル-トリフルオロアセチル-アミノ)-エチル]-２,２,２-トリフ
ルオロ-Ｎ-(３-クロロ-１Ｈ-インドール-４-イル)-アセトアミド(５.９ｇ、１２
.９ミリモル)、Ｎ-クロロスクシンイミド(１.７６ｇ、1２.９ミリモル)およびア
セトニトリル(４０ｍＬ)を含有する溶液を周囲温度で１６時間攪拌した。混合物
を濃縮し、残渣を酢酸エチル(５０ｍＬ)に溶解した。有機層を水(２×１００ｍ
Ｌ)、食塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し
た。溶媒を濃縮し、ヘキサンから結晶化させて、表題化合物を白色の固形物(６.
０ｇ、９５.４％)として得た。融点１３９〜１４２℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４９１
/４９３(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ16ＣｌＦ6Ｎ3Ｏ2として)： 計算値：Ｃ，５１.２９；Ｈ，３.２８；Ｎ，８.５４ 実測値：Ｃ，５１.１７；Ｈ，３.０５；Ｎ，８.４３
ルオロ-Ｎ-(３-クロロ-１Ｈ-インドール-４-イル)-アセトアミド Ｎ-[２-(ベンジル-トリフルオロアセチル-アミノ)-エチル]-２,２,２-トリフ
ルオロ-Ｎ-(３-クロロ-１Ｈ-インドール-４-イル)-アセトアミド(５.９ｇ、１２
.９ミリモル)、Ｎ-クロロスクシンイミド(１.７６ｇ、1２.９ミリモル)およびア
セトニトリル(４０ｍＬ)を含有する溶液を周囲温度で１６時間攪拌した。混合物
を濃縮し、残渣を酢酸エチル(５０ｍＬ)に溶解した。有機層を水(２×１００ｍ
Ｌ)、食塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し
た。溶媒を濃縮し、ヘキサンから結晶化させて、表題化合物を白色の固形物(６.
０ｇ、９５.４％)として得た。融点１３９〜１４２℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４９１
/４９３(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ16ＣｌＦ6Ｎ3Ｏ2として)： 計算値：Ｃ，５１.２９；Ｈ，３.２８；Ｎ，８.５４ 実測値：Ｃ，５１.１７；Ｈ，３.０５；Ｎ，８.４３
【００３３】 中間体５ｂ Ｎ-[２-(ベンジル-メチル-アミノ)-エチル]-Ｎ-(３-クロロ-１Ｈ-インドール- ４-イル)-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミド Ｎ-[２-(ベンジル-メチル-アミノ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(１Ｈ
-インドール-４-イル)-アセトアミドを利用して、中間体５ａについて説明した
方法を繰り返した。表題化合物はオフホワイト色の固形物(７２.６％)として得
た。融点１５０〜１５３℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４０９/４１１(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ19ＣｌＦ3Ｎ3Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５８.６１；Ｈ，４.６７；Ｎ，１０.２５ 実測値：Ｃ，５８.６４；Ｈ，４.７３；Ｎ，１０.１９
-インドール-４-イル)-アセトアミドを利用して、中間体５ａについて説明した
方法を繰り返した。表題化合物はオフホワイト色の固形物(７２.６％)として得
た。融点１５０〜１５３℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４０９/４１１(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ20Ｈ19ＣｌＦ3Ｎ3Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５８.６１；Ｈ，４.６７；Ｎ，１０.２５ 実測値：Ｃ，５８.６４；Ｈ，４.７３；Ｎ，１０.１９
【００３４】 中間体６ａ Ｎ-[２-(ベンジル-トリフルオロアセチル-アミノ)-エチル]-２,２,２-トリフ
ルオロ-Ｎ-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-４-イル)-アセトアミ
ド 酢酸(１８ｍＬ)中におけるＮ-[２-(ベンジル-トリフルオロアセチル-アミノ)-
エチル]-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(３-クロロ-１Ｈ-インドール-４-イル)-ア
セトアミド(１.４ｇ、２.８５ミリモル)の溶液に、８５％リン酸(１０ｍＬ)およ
び水(３ｍＬ)の混合物を加えた。反応物を７５〜８０℃で１６時間加熱した。混
合物を水(１００ｍＬ)に注ぎ込み、粗生成物を固形物として結晶化させた。濾過
後、固形物を酢酸エチル(１００ｍＬ)に溶解し、水(５０ｍＬ)、飽和重炭酸ナト
リウム溶液(５０ｍＬ)および食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濾過した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、４０％ヘキサ
ン-酢酸エチル)により精製し、エーテル-石油エーテルから結晶化させて、表題
化合物を白色の固形物(０.３１ｇ、２３.０％)として得た。融点１０８〜１１１
℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４７３(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ17Ｆ6Ｎ3Ｏ3として)： 計算値：Ｃ，５３.２８；Ｈ，３.６２；Ｎ，８.８８ 実測値：Ｃ，５３.０１；Ｈ，３.３７；Ｎ，８.９２
ルオロ-Ｎ-(２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-４-イル)-アセトアミ
ド 酢酸(１８ｍＬ)中におけるＮ-[２-(ベンジル-トリフルオロアセチル-アミノ)-
エチル]-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(３-クロロ-１Ｈ-インドール-４-イル)-ア
セトアミド(１.４ｇ、２.８５ミリモル)の溶液に、８５％リン酸(１０ｍＬ)およ
び水(３ｍＬ)の混合物を加えた。反応物を７５〜８０℃で１６時間加熱した。混
合物を水(１００ｍＬ)に注ぎ込み、粗生成物を固形物として結晶化させた。濾過
後、固形物を酢酸エチル(１００ｍＬ)に溶解し、水(５０ｍＬ)、飽和重炭酸ナト
リウム溶液(５０ｍＬ)および食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、濾過した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、４０％ヘキサ
ン-酢酸エチル)により精製し、エーテル-石油エーテルから結晶化させて、表題
化合物を白色の固形物(０.３１ｇ、２３.０％)として得た。融点１０８〜１１１
℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ４７３(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ21Ｈ17Ｆ6Ｎ3Ｏ3として)： 計算値：Ｃ，５３.２８；Ｈ，３.６２；Ｎ，８.８８ 実測値：Ｃ，５３.０１；Ｈ，３.３７；Ｎ，８.９２
【００３５】 実施例１ ４-(２-ベンジルアミノ-エチルアミノ)-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン
・二塩酸塩・０.１水和物 テトラヒドロフラン(４０ｍＬ)中におけるＮ-[２-(ベンジル-トリフルオロア
セチル-アミノ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(２-オキソ-２,３-ジヒド
ロ-１Ｈ-インドール-４-イル)-アセトアミド(１.０ｇ、２.１ミリモル)の溶液に
、室温で、メタノール(１０ｍＬ)中における５０％水酸化ナトリウム(１.０ｍＬ
)の混合物を加えた。１５分後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(５０ｍＬ)
に溶解した。有機層を水(２×５０ｍＬ)、食塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過した。クロマトグラフィー(シリカゲル、７％ メ
タノール中の２Ｎアンモニア-酢酸エチル)により精製し、酢酸エチルから結晶化
させて、遊離塩基を明るい緑色の固形物(０.７ｇ、８７.５％)として得た。融点
１２０〜１２４℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２８１(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ・０.２５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７１.４３；Ｈ，６.８８；Ｎ，１４.７０ 実測値：Ｃ，７１.８１；Ｈ，６.７１；Ｎ，１４.７３ テトラヒドロフラン(２５ｍＬ)およびメタノール(２０ｍＬ)中における４-(２
-ベンジルアミノ-エチルアミノ)-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン(０.４５
ｇ、１.６ミリモル)の溶液に、エーテル(４.０ｍＬ)中における１Ｍ塩化水素を
加えた。溶媒を濃縮すると、表題化合物が灰色の固形物(０.５２ｇ、９１.２％)
として結晶化させた。融点１８４〜１９５℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２８１(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ・２ＨＣｌ・０.１Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５７.３４；Ｈ，６.００；Ｎ，１１.９４ 実測値：Ｃ，５７.００；Ｈ，５.９０；Ｎ，１１.７２
・二塩酸塩・０.１水和物 テトラヒドロフラン(４０ｍＬ)中におけるＮ-[２-(ベンジル-トリフルオロア
セチル-アミノ)-エチル]-２,２,２-トリフルオロ-Ｎ-(２-オキソ-２,３-ジヒド
ロ-１Ｈ-インドール-４-イル)-アセトアミド(１.０ｇ、２.１ミリモル)の溶液に
、室温で、メタノール(１０ｍＬ)中における５０％水酸化ナトリウム(１.０ｍＬ
)の混合物を加えた。１５分後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(５０ｍＬ)
に溶解した。有機層を水(２×５０ｍＬ)、食塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濾過した。クロマトグラフィー(シリカゲル、７％ メ
タノール中の２Ｎアンモニア-酢酸エチル)により精製し、酢酸エチルから結晶化
させて、遊離塩基を明るい緑色の固形物(０.７ｇ、８７.５％)として得た。融点
１２０〜１２４℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２８１(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ・０.２５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７１.４３；Ｈ，６.８８；Ｎ，１４.７０ 実測値：Ｃ，７１.８１；Ｈ，６.７１；Ｎ，１４.７３ テトラヒドロフラン(２５ｍＬ)およびメタノール(２０ｍＬ)中における４-(２
-ベンジルアミノ-エチルアミノ)-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン(０.４５
ｇ、１.６ミリモル)の溶液に、エーテル(４.０ｍＬ)中における１Ｍ塩化水素を
加えた。溶媒を濃縮すると、表題化合物が灰色の固形物(０.５２ｇ、９１.２％)
として結晶化させた。融点１８４〜１９５℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２８１(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ19Ｎ3Ｏ・２ＨＣｌ・０.１Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，５７.３４；Ｈ，６.００；Ｎ，１１.９４ 実測値：Ｃ，５７.００；Ｈ，５.９０；Ｎ，１１.７２
【００３６】 実施例２ ４-[２-(ベンジル-メチル-アミノ)-エチルアミノ]-１,３-ジヒドロ-インドー
ル-２-オン・二塩酸塩・０.８水和物 酢酸(２７ｍＬ)中におけるＮ-[２-(ベンジル-メチル-アミノ)-エチル]-Ｎ-(３
-クロロ-１Ｈ-インドール-４-イル)-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミド(５ｂ
、１.７５ｇ、４.２７ミリモル)の溶液に、７０％リン酸(２０ｍＬ)の混合物を
加えた。反応物を７５〜８０℃で１６時間加熱した。混合物を水(１００ｍＬ)に
注ぎ込み、粗生成物を固形物として結晶化させた。濾過後、固形物を酢酸エチル
(１００ｍＬ)に溶解し、水(５０ｍＬ)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０ｍＬ)お
よび食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。
酢酸エチルを濃縮して、粗製の中間体６ｂを暗緑色の残渣(１.５ｇ)として得た
。さらに精製することなく、この物質をテトラヒドロフラン(４０ｍＬ)に溶解し
、メタノール(１０ｍＬ)中における５０％水酸化ナトリウム(１.０ｍＬ)の混合
物を室温で加えた。１５分後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(５０ｍＬ)に
溶解した。有機層を水(２×５０ｍＬ)、食塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濾過した。クロマトグラフィー(シリカゲル、７％ メ
タノール中の２Ｎアンモニア-酢酸エチル)により精製し、酢酸エチルから結晶化
させて、遊離塩基をオフホワイト色の固形物(０.４８ｇ、４０.４％)として得た
。融点１２２〜１２４℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２９５(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ・０.２５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７２.０９；Ｈ，７.２３；Ｎ，１４.０１ 実測値：Ｃ，７２.１１；Ｈ，７.１６；Ｎ，１４.０５ 表題化合物は、ＨＣｌ-テトラヒドロフランから調製して、黄褐色の固形物と
して得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２９５(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ・ＨＣｌ・０.８Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６２.５６；Ｈ，６.９９；Ｎ，１１.７９ 実測値：Ｃ，６２.４９；Ｈ，６.７９；Ｎ，１１.６３
ル-２-オン・二塩酸塩・０.８水和物 酢酸(２７ｍＬ)中におけるＮ-[２-(ベンジル-メチル-アミノ)-エチル]-Ｎ-(３
-クロロ-１Ｈ-インドール-４-イル)-２,２,２-トリフルオロ-アセトアミド(５ｂ
、１.７５ｇ、４.２７ミリモル)の溶液に、７０％リン酸(２０ｍＬ)の混合物を
加えた。反応物を７５〜８０℃で１６時間加熱した。混合物を水(１００ｍＬ)に
注ぎ込み、粗生成物を固形物として結晶化させた。濾過後、固形物を酢酸エチル
(１００ｍＬ)に溶解し、水(５０ｍＬ)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(５０ｍＬ)お
よび食塩水(２０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。
酢酸エチルを濃縮して、粗製の中間体６ｂを暗緑色の残渣(１.５ｇ)として得た
。さらに精製することなく、この物質をテトラヒドロフラン(４０ｍＬ)に溶解し
、メタノール(１０ｍＬ)中における５０％水酸化ナトリウム(１.０ｍＬ)の混合
物を室温で加えた。１５分後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(５０ｍＬ)に
溶解した。有機層を水(２×５０ｍＬ)、食塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濾過した。クロマトグラフィー(シリカゲル、７％ メ
タノール中の２Ｎアンモニア-酢酸エチル)により精製し、酢酸エチルから結晶化
させて、遊離塩基をオフホワイト色の固形物(０.４８ｇ、４０.４％)として得た
。融点１２２〜１２４℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２９５(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ・０.２５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７２.０９；Ｈ，７.２３；Ｎ，１４.０１ 実測値：Ｃ，７２.１１；Ｈ，７.１６；Ｎ，１４.０５ 表題化合物は、ＨＣｌ-テトラヒドロフランから調製して、黄褐色の固形物と
して得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２９５(Ｍ+)。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ21Ｎ3Ｏ・ＨＣｌ・０.８Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６２.５６；Ｈ，６.９９；Ｎ，１１.７９ 実測値：Ｃ，６２.４９；Ｈ，６.７９；Ｎ，１１.６３
【００３７】 ドパミン自己受容体に対する親和性は、ジーメン(Seemen)およびシャウス(Sch
aus)の標準的な実験的試験法［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジー(European Journal of Pharmacology),203:105-109(1991)］により確立した
。この方法に従って、均質化したラットの線条体脳組織を適当な濃度の試験化合
物と共にインキュベートし、濾過し、洗浄し、ベータプレート(Betaplate)シン
チレーションカウンターで計数した。
aus)の標準的な実験的試験法［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジー(European Journal of Pharmacology),203:105-109(1991)］により確立した
。この方法に従って、均質化したラットの線条体脳組織を適当な濃度の試験化合
物と共にインキュベートし、濾過し、洗浄し、ベータプレート(Betaplate)シン
チレーションカウンターで計数した。
【００３８】 ドパミンＤ2受容体に対する高親和性は、フィールズ(Fields)らの標準的な実
験的試験法［ブレイン・リサーチ(Brain Res.),136,578(1977)およびヤマムラ(Y
amamura)ら編、ニューロトランスミッター・レセプター・バインディング(Neuro transmitter Receptor Binding ),レイバン・プレス(Raven Press),N.Y.(1978)］
により確立した。均質化した辺縁系脳組織を3Ｈ-スピロペリドール(Spiper.)お
よび適当な濃度の試験化合物と共にインキュベートし、濾過し、洗浄し、ハイド
ロフルオール(Hydrofluor)・シンチレーションカクテル（ナショナル・ダイアグ
ノスティクス(National Diagnostics)から入手可能）と共に振盪し、パッカード
(Packard)４６０ＣＤシンチレーションカウンターで計数した。
験的試験法［ブレイン・リサーチ(Brain Res.),136,578(1977)およびヤマムラ(Y
amamura)ら編、ニューロトランスミッター・レセプター・バインディング(Neuro transmitter Receptor Binding ),レイバン・プレス(Raven Press),N.Y.(1978)］
により確立した。均質化した辺縁系脳組織を3Ｈ-スピロペリドール(Spiper.)お
よび適当な濃度の試験化合物と共にインキュベートし、濾過し、洗浄し、ハイド
ロフルオール(Hydrofluor)・シンチレーションカクテル（ナショナル・ダイアグ
ノスティクス(National Diagnostics)から入手可能）と共に振盪し、パッカード
(Packard)４６０ＣＤシンチレーションカウンターで計数した。
【００３９】 本発明の代表的な化合物を用いた試験の結果を以下に示す。
【００４０】
【表１】
【００４１】 したがって、本発明の化合物は、神経伝達物質ドパミンの合成をもたらし、そ
れゆえ、ドパミン自己受容体作動薬であることがわかる。かかる化合物は、精神
分裂病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、アルコール嗜癖、コカイン嗜癖
、および類似した薬物に対する嗜癖などのドパミン障害の治療に有用である。
れゆえ、ドパミン自己受容体作動薬であることがわかる。かかる化合物は、精神
分裂病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、アルコール嗜癖、コカイン嗜癖
、および類似した薬物に対する嗜癖などのドパミン障害の治療に有用である。
【００４２】 本発明の化合物は、そのままで、あるいは、従来の医薬用担体と組み合わせて
、経口的または非経口的に投与すればよい。適用可能な固形担体としては、香味
剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮補助剤、結合剤また
は錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質、あるいはカプセル
化材料を挙げることができる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固体であ
って、やはり細かく粉砕された有効成分と混合されている。錠剤の場合、有効成
分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸
法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９９％までの有効成分を含有す
る。当業者に公知のいずれの固形担体を本発明の化合物と共に用いてもよい。特
に適当な固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリ
ドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
、経口的または非経口的に投与すればよい。適用可能な固形担体としては、香味
剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮補助剤、結合剤また
は錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質、あるいはカプセル
化材料を挙げることができる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固体であ
って、やはり細かく粉砕された有効成分と混合されている。錠剤の場合、有効成
分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸
法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９９％までの有効成分を含有す
る。当業者に公知のいずれの固形担体を本発明の化合物と共に用いてもよい。特
に適当な固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリ
ドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
【００４３】 液状担体は、本発明の化合物の液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキ
シル剤を調製する場合に用いうる。本発明の化合物は、水、有機溶媒、両方の混
合物、または医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体中に溶解ま
たは懸濁させることができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存
剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または
浸透圧調節剤などの他の適当な医薬用添加物を含有することができる。経口およ
び非経口投与用の液状担体の適当な例としては、水(特に上記のような添加物、
例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム
溶液を含有する)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、
グリコールを含む)およびそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油およ
び落花生油)が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよ
びミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液
状担体は、非経口投与用の無菌液状組成物に用いられる。
シル剤を調製する場合に用いうる。本発明の化合物は、水、有機溶媒、両方の混
合物、または医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体中に溶解ま
たは懸濁させることができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存
剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または
浸透圧調節剤などの他の適当な医薬用添加物を含有することができる。経口およ
び非経口投与用の液状担体の適当な例としては、水(特に上記のような添加物、
例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム
溶液を含有する)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、
グリコールを含む)およびそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油およ
び落花生油)が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよ
びミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液
状担体は、非経口投与用の無菌液状組成物に用いられる。
【００４４】 無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内ま
たは皮下への注射によって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与する
こともできる。経口投与用の組成物は、液状または固形のいずれの組成物形態で
あってもよい。
たは皮下への注射によって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与する
こともできる。経口投与用の組成物は、液状または固形のいずれの組成物形態で
あってもよい。
【００４５】 好ましくは、本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤またはカ
プセル剤のような単位剤形である。このような形態では、かかる組成物は、適当
量の本発明の化合物を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された
組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アンプル、充填済シリンジまたは含液薬
袋とすることができる。あるいは、単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤
それ自体としたり、このような組成物を適当数だけ包装した形態とすることもで
きる。
プセル剤のような単位剤形である。このような形態では、かかる組成物は、適当
量の本発明の化合物を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された
組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アンプル、充填済シリンジまたは含液薬
袋とすることができる。あるいは、単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤
それ自体としたり、このような組成物を適当数だけ包装した形態とすることもで
きる。
【００４６】 投与される本発明の化合物の治療有効量および投与計画は、患者の体重、年齢
、性別および治療状況、疾患の重篤度、投与の経路および頻度、ならびに採用し
た特定の化合物を含めて、様々な因子に依存し、それゆえ、幅広く変化しうる。
しかし、上記の医薬組成物は、本発明の化合物を、約０.１〜約２０００ｍｇ、
好ましくは約０.５〜約５００ｍｇ、より好ましくは約１〜約１００ｍｇの範囲
内で含有しうると考えられる。活性化合物の計画的な一日量は、約０.０１〜約
１００ｍｇ/ｋｇ体重である。一日量は、１日に２〜４回の割合で都合よく投与
することができる。
、性別および治療状況、疾患の重篤度、投与の経路および頻度、ならびに採用し
た特定の化合物を含めて、様々な因子に依存し、それゆえ、幅広く変化しうる。
しかし、上記の医薬組成物は、本発明の化合物を、約０.１〜約２０００ｍｇ、
好ましくは約０.５〜約５００ｍｇ、より好ましくは約１〜約１００ｍｇの範囲
内で含有しうると考えられる。活性化合物の計画的な一日量は、約０.０１〜約
１００ｍｇ/ｋｇ体重である。一日量は、１日に２〜４回の割合で都合よく投与
することができる。
【００４７】 本発明は、その精神および本質的な属性から逸脱することなく、他の特定の形
態で具体化してもよく、したがって、本発明の範囲を示すものとしては、上記の
明細書よりむしろ添付の請求の範囲に言及すべきである。
態で具体化してもよく、したがって、本発明の範囲を示すものとしては、上記の
明細書よりむしろ添付の請求の範囲に言及すべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/30 Ａ６１Ｐ 25/30 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ミラ・アナ・カンゼルバーガー アメリカ合衆国10025ニューヨーク州ニュ ーヨーク、リバーサイド・ドライブ410番 (72)発明者 リチャード・エリック・ミューショー アメリカ合衆国08512ニュージャージー州 プリンストン、ボックスウッド・ドライブ 21番 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 MA01 NA14 ZA02 4C204 BB01 CB03 DB30 EB02 FB01 GB32
Claims (8)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、または(ＣＨ2 )mＲ4(ここで、Ｒ4はフェニルまたはナフチルであって、Ｃ1-6アルキル、ハロゲ
ン、Ｃ1-6アルコキシドおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１
または２個の置換基で置換されていてもよく、ｍは１〜５)；ならびに、 Ｒ3は水素またはＣ1-6アルキル］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 Ｒ1およびＲ2が、各々独立して、Ｃ1-10アルキル、または(
ＣＨ2)mＲ4(ここで、Ｒ4はフェニル、ｍは１)であり、Ｒ3が水素またはＣ1-6ア
ルキルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項３】 ４-(２-ベンジルアミノ-エチルアミノ)-１,３-ジヒドロ-イ
ンドール-２-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される酸付
加塩。 - 【請求項４】 ４-[２-(ベンジル-メチルアミノ)-エチル-アミノ]-１,３-ジ
ヒドロ-インドール-２-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容
される酸付加塩。 - 【請求項５】 式： 【化２】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、または(ＣＨ2 )mＲ4(ここで、Ｒ4はフェニルまたはナフチルであって、Ｃ1-6アルキル、ハロゲ
ン、Ｃ1-6アルコキシドおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１
または２個の置換基で置換されていてもよく、ｍは１〜５)；ならびに、 Ｒ3は水素またはＣ1-6アルキル］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩からなる医薬組成物。 - 【請求項６】 それを必要とする患者の異常なドパミン伝達に関連する状態
を治療する方法であって、該患者に有効量の式： 【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、または(ＣＨ2 )mＲ4(ここで、Ｒ4はフェニルまたはナフチルであって、Ｃ1-6アルキル、ハロゲ
ン、Ｃ1-6アルコキシドおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１
または２個の置換基で置換されていてもよく、ｍは１〜５)；ならびに、 Ｒ3は水素またはＣ1-6アルキル］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。 - 【請求項７】 それを必要とする患者のパーキンソン病を治療する方法であ
って、該患者に有効量の式： 【化４】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、または(ＣＨ2 )mＲ4(ここで、Ｒ4はフェニルまたはナフチルであって、Ｃ1-6アルキル、ハロゲ
ン、Ｃ1-6アルコキシドおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１
または２個の置換基で置換されていてもよく、ｍは１〜５)；ならびに、 Ｒ3は水素またはＣ1-6アルキル］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。 - 【請求項８】 それを必要とする患者の精神分裂病を治療する方法であって
、該患者に抗精神分裂病量の式： 【化５】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、または(ＣＨ2 )mＲ4(ここで、Ｒ4はフェニルまたはナフチルであって、Ｃ1-6アルキル、ハロゲ
ン、Ｃ1-6アルコキシドおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される１
または２個の置換基で置換されていてもよく、ｍは１〜５)；ならびに、 Ｒ3は水素またはＣ1-6アルキル］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5883498A | 1998-04-13 | 1998-04-13 | |
| US09/058,834 | 1998-04-13 | ||
| PCT/US1999/007967 WO1999052870A1 (en) | 1998-04-13 | 1999-04-12 | 4-amino-(ethylamino)-oxindole dopamine autoreceptor agonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002511450A true JP2002511450A (ja) | 2002-04-16 |
Family
ID=22019205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000543433A Pending JP2002511450A (ja) | 1998-04-13 | 1999-04-12 | ４−アミノ−（エチルアミノ）−オキソインドールドパミン自己受容体作動薬 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP2002511450A (ja) |
| CN (1) | CN1297439A (ja) |
| AR (1) | AR014847A1 (ja) |
| AU (1) | AU3555099A (ja) |
| CA (1) | CA2327477A1 (ja) |
| WO (1) | WO1999052870A1 (ja) |
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| US8703772B2 (en) | 2001-09-25 | 2014-04-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof |
| AR033485A1 (es) | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
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|---|---|---|---|---|
| US4452808A (en) * | 1982-12-07 | 1984-06-05 | Smithkline Beckman Corporation | 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones |
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| AU4312593A (en) * | 1992-05-18 | 1993-12-13 | Smithkline Beecham Plc | Use of indolone derivatives for the treatment of memory disorders, sexual dysfunction and Parkinson's disease |
| JP2000516959A (ja) * | 1996-08-27 | 2000-12-19 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | ４―アミノエトキシインドロン誘導体 |
-
1999
- 1999-04-12 ZA ZA9902670A patent/ZA992670B/xx unknown
- 1999-04-12 AR ARP990101678A patent/AR014847A1/es unknown
- 1999-04-12 AU AU35550/99A patent/AU3555099A/en not_active Abandoned
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- 1999-04-12 EP EP99917423A patent/EP1073636A1/en not_active Withdrawn
- 1999-04-12 CN CN99805030A patent/CN1297439A/zh active Pending
- 1999-04-12 WO PCT/US1999/007967 patent/WO1999052870A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-04-12 JP JP2000543433A patent/JP2002511450A/ja active Pending
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