JP2000517318A - ドパミンｄ２作動薬としての４―アミノエトキシインドロン誘導体 - Google Patents

ドパミンｄ２作動薬としての４―アミノエトキシインドロン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ)： ［式中、Ｙは水素、ハロゲンまたはアルコキシ；Ｒは水素またはアルキルチオ；Ｒ1は水素またはアルキル；Ｘは水素、ハロゲン、アルコキシ、アルキルまたはフェニル；ｎは整数１、２、３または４］で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、ドパミン合成および放出の阻害薬であり、精神分裂病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、アルコール嗜癖、コカイン嗜癖、および類似した薬物に対する嗜癖の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ドパミンＤ２作動薬としての４−アミノエトキシインドロン誘導体 発明の背景 ドパミン自己受容体作動薬を用いて抗精神病活性を誘発する試みが成功してい る［ドルシニ(Dorsini)ら、アドバンシズ・イン・バイオケミカル・サイコファ ーマコロジー(Adv．Biochem．Psychopharmacol.),16,645-648(1977)；タミンガ( Tamminga)ら、サイエンス(Science),200,567-568(1975)；およびタミンガ(Tammi nga)ら、サイキアトリー(Psychiatry),398-402(1986)]。最近、ドパミンＤ2受容 体における固有活性を測定する方法が報告された[ラーチ(Lahti)ら、モレキュラ ー・ファーマコロジー(Mol．Pharm.),42,432-438(1993)]。固有活性は、この受 容体の「低親和性作動薬」(低Ａｇ)状態と、この受容体の「高親和性作動薬」( 高Ａｇ)状態との割合（すなわち、低Ａｇ／高Ａｇ）を用いて、予想することが できる。これらの割合は、与えられた化合物の作動薬活性、部分作動薬活性およ び拮抗薬活性と相関しており、かかる活性は抗精神病活性を誘発する化合物の能 力を特徴付ける。 ハフマン(Huffman)およびウィルソン(Wilson)の米国特許第4,314,944号には、 心血管の異常に有用な一連のインドロンが記載されている。オランダ国出願第00 9247号には、心臓病を治療するためのβ-アドレナリン遮断薬として有用な一連 の2-ヒドロキシ-3-アミノプロポキシ−オキシインドールが記載され、国際出願 公開第WO 94/03425号には、心血管疾患の治療に有用な一連のヘテロ環式誘導体 が記載されている。 発明の説明 本発明によれば、ドパミンＤ2受容体において効力を有する一群の化合物が提 供される。これらの化合物は、下記の式Ｉで示される。 本発明の化合物は、錐体外路の副作用（ＥＰＳ）を本質的に伴わない有用な抗 精神薬である。本発明の化合物は様々な固有活性度を有するドパミン作動薬であ り、そのうちのいくつかは選択的な自己受容体作動薬であり、それゆえ部分作動 薬（すなわち、シナプス後Ｄ2ドパミン受容体に対して自己受容体のみを活性化 する）である。したがって、それらは、精神分裂病の治療に臨床上有効であるこ とが見い出されている薬剤により示されることが多い重篤な副作用の原因である と認められているシナプス後ドパミン受容体を過剰に遮断することなく、脳のド パミン系の機能的な変調を与える。ドパミン自己受容体の活性化は、ドパミン合 成および放出の阻害だけでなく、ニューロン興奮の減少をもたらし、それゆえ、 ドパミン系の機能充進を制御する手段を与える。本発明の化合物は、高い固有活 性を有することも見い出されており、それゆえ、天然の神経伝達物質として、す なわち、完全作動薬として挙動する。したがって、それらは、パーキンソン病な どの疾患状態の治療におけるドパミン代用物として用いることができる点で、ド パミン濃度が異常な疾患の治療に有用である。 より詳しくは、本発明の化合物は、式Ｉ： ［式中、 Ｙは、水素、ハロゲンまたは炭素数１〜６のアルコキシ； Ｒは、水素または炭素数１〜６のアルキルチオ； Ｒ1は、水素または炭素数１〜６のアルキル； Ｘは、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキル またはフェニル； ｎは、整数１、２、３または４］ で示される４-アミノエトキシ-１,３-ジヒドロ−インドール-２-オン誘導体また はその医薬上許容される塩である。 好ましい化合物群は、Ｙが水素、クロロまたはフルオロ；Ｒが水素または炭素 数１〜３のアルキルチオ；Ｒ1が水素または炭素数１〜３のアルキル；Ｘが水素 ；ｎが整数２または３である化合物またはその医薬上許容される塩である。 この式Ｉで示される化合物は、その遊離塩基の有用性を有する医薬上許容され る酸付加塩の形態で用いてもよい。当該分野で公知の方法により調製される、か かる塩は、無機酸または有機酸の両方を用いて形成される。例えば、フマル酸、 マレイン酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリ チル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン 酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸 、桂皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタ コン酸、グリコール酸、ｐ-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン 酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝 酸が挙げられる。 式Ｉで示される化合物は、一般的に、スキームＩおよびIIに示す全経路により 、下記のように調製される。 スキームＩ スキームII 本発明の化合物およびそれらの製造に関する下記の実施例は、本発明の真の範 囲に対する限定よりむしろ例示を目的として与えられる。 中間体１ １-(２-クロロエトキシ)-４-クロロ-３-ニトロベンゼン 方法Ａ ２Ｌの三ツ口丸底フラスコに、４-クロロ-３-ニトロ-フェノール(５０ｇ、０. ２９モル)、炭酸カリウム(１００ｇ、０．７２モル)、ジクロロエタン(３１５ｇ 、３.２モル)、ヨウ化カリウム（５ｇ）および２-ブタノン（１Ｌ）を加えた。 この混合物を機械的に攪拌し、４４時間加熱還流した後、室温に冷却し、固形物 を濾過した。溶媒を真空下でエバポレートし、油状物をジエチルエーテル（３０ ０ｍＬ）に溶解し、１０％水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸マグ ネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。生成物を１：１の塩化 メチレン−ヘキサンに溶解し、シリカで濾過した。濃縮して、生成物５４.５ｇ （７８％）を白色の固形物として得た。融点４６〜４８℃；ＭＳ ＥＩｍ／ｅ ２ ３５，２３７，２３９(Ｍ+)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)δ３.９ ５(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.２Ｈｚ)，４.３６(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.２Ｈｚ)，７.３２( ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.２，Ｊ＝８.９Ｈｚ)，７.６６(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ)，７ .６９(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ)。 元素分析の結果（Ｃ8Ｈ7Ｃｌ2ＮＯ3として） 計算値：Ｃ，４０.７１；Ｈ，２.９９；Ｎ，５.９３ 実測値：Ｃ，４０.８９；Ｈ，２.７０；Ｎ，５.８３ 中間体１ １-(２-クロロエトキシ)-４-クロロ-３-ニトロベンゼン 方法Ｂ ５００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、４-クロロ-３-ニトロ−フェノール(１０ ｇ、０.０５８モル)、炭酸カリウム（２０ｇ、０.１４モル）、ブロモクロロエ タン（３４.５ｇ、０.２４モル）および２-ブタノン（２００ｍＬ）を加えた。 この混合物を機械的に攪拌し、窒素下で２０時間加熱還流した後、室温に冷却し 、 固形物を濾過した。溶媒を真空下でエバポレートし、油状物をジエチルエーテル （３０ｍＬ）に溶解し、１０％水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。生成物を１：１の 塩化メチレン−ヘキサンに溶解し、短いパッドのシリカで濾過した。濃縮し、放 置して、明るい黄色の結晶性固形物１２.９ｇ(９４.８％)を得た。融点４６〜４ ８℃；ＭＳＥＩｍ/ｅ ２３５，２３７，２３９(Ｍ+)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨ ｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)δ３.９５(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.２Ｈｚ)，４.３６(ｔ,２Ｈ，Ｊ ＝５.２Ｈｚ)，７.３２(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.２，Ｊ＝８.９Ｈｚ)，７.６６(ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ)，７.６９(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３.２Ｈｚ)。 元素分析の結果（Ｃ8Ｈ7Ｃｌ2ＮＯ3として） 計算値：Ｃ，４０.７１；Ｈ，２.９９；Ｎ，５.９３ 実測値：Ｃ，４０.８９；Ｈ，２.７０；Ｎ，５.８３ 中間体２ ７-クロロ-４-(２-クロロエトキシ)-１Ｈ-インドール −５０〜−４０℃の冷却浴中で攪拌したＴＨＦ（２３０ｍＬ）中における１-( ２-クロロエトキシ)-４-クロロ-３-ニトロベンゼン（１０.００ｇ、０.０４２３ ６モル）の溶液に、臭化ビニルマグネシウムのＴＨＦ溶液（１３２ｍＬ、１.０ Ｍ、０.１３２モル）を２分間にわたり加えた。冷却浴中で２〜２.５時間攪拌し た後、この冷却溶液に飽和ＮＨ4Ｃｌ（１５０ｍＬ）を加え、それらを冷却浴か ら取り出した。１Ｍ ＨＣｌを加えて、沈殿した固形物を溶解させ、この混合物 を０.５時間攪拌した。層を分離し、水相をジエチルエーテル（８０ｍＬ）で１ 回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒 をエバポレートして、暗色の油状物１５.４３ｇを得た。クロマトグラフィー（ ヘキサン−塩化メチレン、２：１）で精製して、固形物を得た。これをヘキサン と共に摩砕し、濾過して、生成物を黄色味を帯びた白色の固形物３.５１ｇ(３６ ％)として得た。融点７３〜７５℃；ＭＳ ＥＩｍ/ｅ ２２９，２３１，２３３( Ｍ+)；1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6)δ３.９９(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５. １Ｈｚ)，４.３４(ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.０Ｈｚ)，６.５１(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２. ７Ｈｚ)，6.５３(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ)，７.０４(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈ ｚ)，７.２９(ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２.７Ｈｚ)，１１.４３(ｓ，１Ｈ)。 元素分析の結果（Ｃ10Ｈ9Ｃｌ2ＮＯとして） 計算値：Ｃ，５２.２０；Ｈ，３.９４；Ｎ，６.０９ 実測値：Ｃ，５２.０９；Ｈ，３.９２；Ｎ，５.９６ 中間体３ 方法Ａ ３，７-ジクロロ-４-(２-クロロエトキシ)-１Ｈ-インドール アセトニトリル（１００ｍＬ）中における７-クロロ-４-(２-クロロエトキシ) -１Ｈ-インドール（４.６１ｇ、２０.０ミリモル）の溶液に、室温のＮ-クロロ スクシンイミド（２.９４ｇ、２.２０ミリモル）を加えた。この反応物を１．５ 時間攪拌した後、水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、塩化メチレン（２００ｍＬ）で 抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で 除去して、暗色の固形物を得た。この物質をクロマトグラフィー（塩化メチレン −ヘキサン、１：２）に付して、４.１５ｇ(７８.４％)を白色の固形物として得 た。融点１０６〜１０７.５℃；ＩＲ(ＫＢｒ)３４００ｃｍ-1；ＭＳ ＥＩｍ/ｅ ２６３，２６５，２６７，２６９(Ｍ+)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ３.９１(２ Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ)，４.３３(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ)，６.４７(１Ｈ， ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ)，７.０８-７.１３(２Ｈ，ｍ)，８.２６(１Ｈ，ｂｓ,ＮＨ) 。 元素分析の結果（Ｃ22Ｈ25Ｎ2Ｏ3Ｃｌとして） 計算値：Ｃ，４５.４０；Ｈ，３.０５；Ｎ，５.３０ 実測値：Ｃ，４４.６４；Ｈ，２.７４；Ｎ，５.１６ 中間体３ 方法Ｂ ３，７-ジクロロ-４-(２-クロロエトキシ)-１Ｈ-インドール 酢酸ナトリウム（６.０ｇ）および酢酸（１ｍＬ）を含有する窒素下のメタノ ール（２００ｍＬ）中における７-クロロ-４-(２-クロロエトキシ)-１Ｈ-インド ール（１０.０ｇ、３７.８ミリモル）の溶液に、２℃のトリクロロイソシアン酸 （４.０ｇ、１７.２ミリモル）を少しずつ加えた。反応温度を８℃以下に維持し 、４時間攪拌した。このとき、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、１０ ＮａＯＨで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒 を真空下で除去して、油状物を得た。この物質を塩化メチレンに溶解し、シリカ の短いパッドで濾過し、濃縮して、黄色味を帯びた白色の固形物１０.０ｇ(８７ .０％)を得た。融点１０６〜１０７.５℃；ＩＲ(ＫＢｒ)３４００ｃｍ-1；ＭＳ ＥＩｍ/ｅ ２６３，２６５，２６７，２６９(Ｍ+)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ ３.９１(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ)，４.３３(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ)，６. ４７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ)，７.０８-７.１３(２Ｈ，ｍ)，８.２６(１Ｈ， ｂｓ，ＮＨ)。 中間体４ Ｎ-２-チエニル-[２-(３,７-ジクロロ-１Ｈ-インドール-４-イルオキシ)- エチル]-エチルアミン 無水ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中における２-(３,７-ジクロロ-１Ｈ-イ ンドール-４-イルオキシ)-クロロエタン（１.７０ｇ、６.４３ミリモル）および ２-チエニルメチルアミン（２.９１ｇ、２５.７ミリモル）の溶液を９０℃に１ ２時間加熱した。この反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ込み、０.１Ｎ Ｎａ ＯＨで塩基性にした後、塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を 合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮した。フラッシ ュクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン、１：１）で精製して、橙色の固 形物１.６８ｇ(７６.３％を得た。融点９９〜１０１℃。 元素分析の結果（Ｃ15Ｈ15Ｃｌ2Ｎ2ＯＳとして） 計算値：Ｃ，５２.７９；Ｈ，４.１３；Ｎ，８.２１ 実測値：Ｃ，５２.７０；Ｈ，３.９５；Ｎ，８.１９ (４ｂ)Ｎ-３-チエニル-[２-(３,７-ジクロロ-１Ｈ-インドール-４-イルオキシ )-エチル]-エチルアミンは、３-チエニルメチルアミンを用いることにより、同 様にして調製し、黄色の固形物として単離した。融点１２３〜１２５℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３４０/３４２/３４４(Ｍ+)。 元素分析の結果（Ｃ18Ｈ18Ｃｌ2Ｎ2Ｏとして） 計算値：Ｃ，５２.７９；Ｈ，４.１４；Ｎ，８.２１ 実測値：Ｃ，５２.８７；Ｈ，４.０５；Ｎ，８.１８ 中間体５ ２,６-ジブロモ-４-フルオロ-フェノール 室温の酢酸（２００ｍＬ）中における４-フルオロフェノール（２５ｇ、０.２ ２モル）の溶液に、機械的に撹拌しながら、臭素（７８ｇ、０.４９モル）を徐 々に滴下した。１時間後、この反応混合物を氷水（１.５Ｌ）に注ぎ込んだ後、 飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液１００ｍＬを加えた。固形物の沈殿を濾過し、乾 燥させて、白色の固形物５１.８ｇ(８６.０％)を得た。融点５４〜５５℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ５.６９(１Ｈ，ｓ，ＯＨ)，７.２５(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５ Ｈｚ）；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２６８/２７０/２７２(Ｍ+)。 元素分析の結果（Ｃ6Ｈ3Ｂｒ2ＦＯとして） 計算値：Ｃ，２６.７０；Ｈ，１.１２ 実測値：Ｃ，２６.６４；Ｈ，１.０７ 中間体６ １-(２-クロロエトキシ)-２,６-ジブロモ-４-フルオロベンゼン ２,６-ジブロモ-４-フルオロ-フェノール(５５ｇ、０．２０モル)、炭酸カリ ウム(６０ｇ、０．４３モル)、１-ブロモ-２-クロロエタン（３２.５ｇ、０.２ ３モル）および２-ブタノン（５００ｍＬ）の混合物を２時間加熱還流し、周囲 温度に冷却した。固形物を濾過し、溶媒を真空下で除去して、油状物を得た。こ の油状物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）に溶解し、水で洗浄し、無水硫酸マ グネシウムで乾燥させ、活性炭で処理し、ソルカ・フロック(Solka floc)で濾過 して、油状物６５.９ｇ(９７.２％)を得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３３０/３３２/ ３３４/３３６(Ｍ+)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ３.８９(２Ｈ，ｔ,J=６.１Ｈｚ) ，４.２３(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ)，７.２８(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ)。 中間体７ １-(２-クロロエトキシ)-２,６-ジブロモ-４-フルオロ-３-ニトロベンゼン 水浴を用いて室温に維持した濃硫酸（１６５ｍＬ）中における１-(２-クロロ エトキシ)-２,６-ジブロモ-４-フルオロベンゼン（６５.８ｇ、０.２０モル）の 溶液に、硫酸中における硝酸の溶液（Ｈ2ＳＯ4１６５ｍＬ中におけるＨＮＯ3１ ０ｍＬ）を徐々に加えた。この反応物を室温で１時間攪拌した後、氷（１.５Ｌ ）に注ぎ込み、塩化メチレン（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を 重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 させ、濾過し、溶媒を真空下で除去して、白色の結晶性固形物７３.３ｇ（９７. １％）を得た。融点５６〜５７℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３７５/３７７/３７９/３ ８１；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ３.９１(２Ｈ，ｔ,J=５.９Ｈｚ)，４.２９(２Ｈ ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ)，７.５４(８.１Ｈｚ)。 元素分析の結果（Ｃ8Ｈ5Ｂｒ2ＣｌＦＮＯ3として） 計算値：Ｃ，２５.４６；Ｈ，１.３４；Ｎ，３.７１ 実測値：Ｃ，２５.４６；Ｈ，１.２０；Ｎ，３.５１ 中間体８ １-(２-クロロエトキシ)-４-フルオロ-３-アミノベンゼン １０％パラジウム／炭素７.３ｇを含有するエタノール（１.１Ｌ）中における １-(２-クロロエトキシ)-２,６-ジブロモ-４-フルオロ-３-ニトロベンゼン（７ ３.２ｇ、０.１９モル）の溶液を４０psiで５日間水素化した。触媒を濾過し、 溶媒を除去した。残渣をジエチルエーテル（３００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸ナ トリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、油状物を得た。これは 固化して、暗色の固形物３２.５ｇ(９０.０％)を得た。融点４２〜４３℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ １８９/１９１(Ｍ+)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ３.４０-３.６０( ２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ2)，３.７７(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ)，４.１４(２Ｈ，ｄ，Ｊ ＝６Ｈｚ)，６.１９-６.２３(１Ｈ，ｍ)，６.３６(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，３Ｈｚ )，6.８８(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，９Ｈｚ)。 元素分析の結果（Ｃ8Ｈ9ＣｌＦＮＯとして） 計算値：Ｃ，５０.６８；Ｈ，４.７８；Ｎ，７.３９ 実測値：Ｃ，５０.４６；Ｈ，４.６６；Ｎ，７.４６中間体９ ４-(２-クロロエトキシ)-７-フルオロ-３-チオメチル-１,３-ジヒドロ- インドール-２-オン -７８℃の無水塩化メチレン（２００ｍＬ）中における（メチルチオ）酢酸エ チル（７.２ｇ、５３.４ミリモル）の溶液に、塩化スルフリル（８.１ｇ、５９. ７ミリモル）を加え、２０分間攪拌した。塩化メチレン（１００ｍＬ）中におけ る１-(２-クロロエトキシ)-４-フルオロ-３-アミノベンゼン（１０.９ｇ、５２. ８ミリモル）およびプロトンスポンジ（１３.９ｇ）の溶液を滴下し、２時間攪 拌した後、トリエチルアミン（６.５ｇ、６４.５ミリモル）を加えた。温度を− ７８℃で維持し、この反応混合物を１時間攪拌した。室温に加温した後、この混 合物を食塩水（２００ｍＬ）に注ぎ込み、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾 過し、溶媒を除去して、油状物を得た。この油状物に酢酸（７５ｍＬ）を加え、 この混合物を１８時間放置した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をジエチルエ ーテル（４００ｍＬ）と２.５Ｎ塩酸水溶液（１５０ｍＬ）とに分配した。有機 層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、固形 物を得た。この固形物を少量のジエチルエーテル（３０ｍＬ）と共に摩砕して、 黄色の固形物８.８ｇ(６０.５％）を得た。融点１４０〜１４１℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ２７５/２７７(Ｍ+)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ２.１４(３Ｈ，ｓ)，３. ７９-３.８７(２Ｈ，ｍ)，４.２５-４.３３(２Ｈ，ｍ)，４.３５(１Ｈ，ｓ)，６ .５１(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.１，３.３Ｈｚ)，６.９９(１Ｈ，ほぼｔ，Ｊ＝９.１ Ｈｚ)，８.０９(１Ｈ，ｓ)。 元素分析の結果（Ｃ11Ｈ11ＣｌＦＮＯ2Ｓとして） 計算値：Ｃ，４７.９２；Ｈ，４.０２；Ｎ，５.Ｏ８ 実測値：Ｃ，４７.６７；Ｈ，３.８５；Ｎ，４.８５ 実施例１ ４-[２-(３-チエニル)-（アミノエトキシ）]-７-フルオロ-３-チオメチル-１,３ - ジヒドロ-インドール-２-オン 表題化合物は、中間体６を調製するのに用いた方法に従って、ジメチルスルホ キシド（５０ｍＬ）中における４-(２-クロロエトキシ)-７-フルオロ-３-チオメ チル-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン（３.０ｇ，１０.９ミリモル）および ３-チエニルメチルアミン（４.３７ｇ、３８.６ミリモル）から調製して、黄褐 色の油状物２.１１ｇ(５５％)を得た。ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３５２(Ｍ+)。フマル酸 塩をエタノール中で調製して、白色の固形物を得た。融点１５２.５〜１５５℃ ；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ１.９３(３Ｈ，ｓ)，２.９９(２Ｈ,ｍ)，３.９３(１ Ｈ，ｓ)，４.１１-４.２０(２Ｈ，ｍ)，４.５２(１Ｈ，ｓ)，６.５５(２Ｈ，ｓ) ，６.６２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９，３Ｈｚ)，７.０８-７.１４(２Ｈ，ｍ)，７.４１( １Ｈ，ｍ)，７.５０(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，３Ｈｚ)，１１.００(１Ｈ，ｂｓ）； ＩＲ(ＫＢｒ)１７１０ｃｍ-1。 元素分析の結果（Ｃ16Ｈ17Ｎ2ＦＮ2Ｏ2Ｓ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として） 計算値：Ｃ，５１.２７；Ｈ，４.５２；Ｎ，５.９８ 実測値：Ｃ，５１.２９；Ｈ，４.５２；Ｎ，５.９１ 実施例２ ４-[２-(２-チエニル-メチル-アミノ)-エトキシ]-７- クロロ-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン ２-メトキシエタノール（１７ｍＬ）中におけるＮ-２-チエニル-[２-(３,７- ジクロロ-１Ｈ-インドール-４-イルオキシ)-エチル]-エチルアミン（１.４１ｇ 、４.１２ミリモル）の溶液に、リン酸（４ｍＬ）を加えた。この溶液を４時間 還流した後、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ込み、２.５Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９まで 塩 基性にした。水層を塩化メチレン（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を 合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒をエバポレートして、生成物１.１５ｇ(８ ６.５％）を得た。融点１５４〜１５５℃。 ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中におけるフマル酸（６.６ミリモル）の熱溶液に、Ｅ ｔＯＨ（５０ｍＬ）中における上記生成物（１.０８ｇ、３.３ミリモル）の熱溶 液を加えた。この混合物を冷却し、濾過し、乾燥させて、表題化合物の1/2フマ ル酸塩をわずかに黄色の白色粉末０.５４２９ｇ(６０％)として得た。融点２０ ３〜２０４℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３２３/３２４(Ｍ+)。 元素分析の結果（Ｃ15Ｈ15ＣｌＮ2ＳＯ2・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4として） 訃算値：Ｃ，５３.６１；Ｈ，４.５０；Ｎ，７.３６ 実測値：Ｃ，５３.４１；Ｈ，４.３９；Ｎ，７.１７ （２ｂ）４-[２-(３-チエニル-メチル-アミノ)-エトキシ]-７-クロロ-１,３- ジヒドロ-インドール-２-オンは、上記の実施例２の方法で調製した(収率４０％ )。フマル酸塩をエタノールから明るい褐色の固形物として調製した。融点１９ １.５〜１９３℃；ＭＳ ＥＩ ｍ/ｅ ３２３/３２４(Ｍ+)。 元素分析の結果（Ｃ15Ｈ15ＣｌＮ2ＳＯ2・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4として） 計算値：Ｃ，５３.６１；Ｈ，４.５０；Ｎ，７.３６ 実測値：Ｃ，５３.２７；Ｈ，４.５１；Ｎ，７.１７ 実施例３ ４-[２-(３-チエニル)-(アミノエトキシ)]-７- フルオロ-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン エタノール（３０ｍＬ）中における４-[(２-(３-チエニル)-(アミノエトキシ) ]-７-フルオロ-３-チオメチル-１,３-ジヒドロ-インドール-２-オン（１.８０ｇ 、５.１２ミリモル）の溶液に、過剰のラネ−ニッケルを室温で断続的に加えた 。５時間後、出発物質の完全に消失したことが観察され、触媒を濾過し、溶媒を 除去し、固形物を塩化メチレン中におけるメタノールの溶液の最少量に溶解し、 シリカゲルカラム（塩化メチレン中における５％メタノール）に通過させて、明 るい黄色の固形物３３０ｍｇ（２１％）を得た。融点１５４〜１５７℃；1ＨＮ ＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6)δ２.８０(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ)，３.４２(２Ｈ，ｓ)，３ .７４(２Ｈ，ｓ)，４.０３(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ)，６.５４（１Ｈ，ｄＪ＝９ ，３Ｈｚ)，７.０１(１Ｈ，ほぼｔ，Ｊ＝９Ｈｚ)，７.１８-７.３４(５Ｈ,ｍ)， １０.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）。フマル酸塩をエタノール中で調製して 、黄色の固形物を得た。融点１８６.５〜１８７℃。 元素分析の結果（Ｃ15Ｈ15ＦＮ2Ｏ2Ｓ・０.５Ｃ2Ｈ4Ｏ4として） 計算値：Ｃ，５６.０３；Ｈ，４.７０；Ｎ，７.６９ 実測値：Ｃ，５５.８１；Ｈ，４.７４；Ｎ，７.３４ (３ｂ)４-[２-(２-チエニル)-(アミノエトキシ)]-７-フルオロ-１,３-ジヒド ロ]インドール-２-オンは、実施例３の生成物と同様にして調製した。フマル酸 塩をエタノールから黄色の結晶として調製した。融点１８４〜１８５.５℃。 元素分析の結果（Ｃ15Ｈ15ＦＮ2Ｏ2Ｓ・０.５Ｃ2Ｈ4Ｏ4として） 計算値：Ｃ，５６.０３；Ｈ，４.７０；Ｎ，７.６９ 実測値：Ｃ，５５.４８；Ｈ，４.７３；Ｎ，７.４８ ドパミン自己受容体に対する親和性は、ジーメン(Seemen)およびシャウス(Sch aus)の標準的な実験的試験法［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロ ジー(European Journal ofP harmacology),203,105-109(1991)］の変法で確立し た。この方法では、均質化したラットの線条体脳組織を3Ｈ-クインピロール(Qui n.)および様々な濃度の試験化合物と共にインキュベートし、濾過し、洗浄し、 ベータプレート(Betaplate)シンチレーションカウンターで計数する。 ドパミンＤ2受容体に対する高親和性は、フィールズ(Fields)らの標準的な実 験的試験法［ブレイン・リサーチ(Brain Res.),136,578(1977)およびヤマムラ(Y amamura)ら編、ニューロトランスミッター・レセプター・バインディング(Neuro transmitter Receptor Binding),レイバン・プレス(Raven Press),N.Y.(1978)］ で確立した。この方法では、均質化した辺縁系脳組織を3Ｈ-スピロペリドール(S piper.)および様々な濃度の試験化合物と共にインキュベートし、濾過し、洗浄 し、ハイドロフルオール(Hydrofluor)・シンチレーションカクテル（ナショナル ・ダイアグノスティクス(National Diagnostics)）と共に振盪し、パッカード(P ackard)460CDシンチレーションカウンターで計数する。 これらの研究の結果を以下に示す。 したがって、本発明の化合物は、神経伝達物質ドパミンの合成をもたらし、そ れゆえ、精神分裂病、パーキンソン病、トウーレット症候群、アルコール嗜癖、 コカイン嗜癖、および類似した薬物に対する嗜癖などのドパミン障害の治療に有 用である。 本発明の化合物を含有する医薬組成物に適用可能な固形担体としては、香味剤 、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠 剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質またはカプセル化材料を 挙げることができる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固形物であり、や はり細かく粉砕された有効成分と混合されている。錠剤の場合、有効成分は、必 要な圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に圧 縮成形される。散剤および錠剤は、好ましくは、９９％までの有効成分を含有す る。適当な固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ シウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース 、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロ リドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。 液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を製造する のに用いればよい。本発明の有効成分は、水、有機溶剤、両方の混合物または医 薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体に溶解または懸濁すること ができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤 、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの他 の適当な医薬用添加物を含有することができる。経口および非経口投与用の液状 担 体の適当な例としては、水(特に上記のような添加物（例えば、セルロース誘導 体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）を含有する)、ア ルコール（一価アルコールおよび多価アルコール（例えば、グリコール）を含む ）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）が 挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸 イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。滅菌液状担体は、非経口 投与用の無菌液状組成物に用いられる。 無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹膜内ま たは皮下への注射により利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与するこ ともできる。経口投与は、液状または固形のいずれの組成物形態であってもよい 。 上記の医薬組成物は、単位剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）であること が好ましい。かかる剤形では、上記の組成物は、適当量の有効成分を含有する単 位投与量に細分される。単位剤形は、包装された組成物（例えば、分包散剤、バ イアル、アンプル、充填済シリンジまたは液体含有薬袋）とすることができる。 単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体とすることができるし、あ るいは、かかる組成物を適当数の包装形態とすることもできる。 特定の精神病の治療に用いるべき用量は、担当の医師が主観的に決定しなけれ ばならない。関係する変数としては、特定の精神病ならびに患者の体格、年齢お よび応答パターンが挙げられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ウェブ，マイケル・バイロン アメリカ合衆国19054ペンシルベニア州 レビットタウン、ミル・クリーク・ロード 9071番、アパートメント2401

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、 Ｙは、水素、ハロゲンまたは炭素数１〜６のアルコキシ； Ｒは、水素または炭素数１〜６のアルキルチオ； Ｒ1は、水素または炭素数１〜６のアルキル； Ｘは、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキル またはフェニル； ｎは、整数１、２、３または４］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｙが水素、塩素またはフッ素；Ｒが水素または炭素数１〜３のアルキルチ オ；Ｒ1が水素または炭素数１〜３のアルキル；Ｘが水素；ｎが整数２または３ である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ３．４-[２-(３-チエニル)-(アミノエトキシ)]-７-フルオロ-３-チオメチル- １,３-ジヒドロ−インドール-２-オンである請求項１記載の化合物またはその医 薬上許容される塩。 ４．４-[２-(２-チエニル-メチル-アミノ)-エトキシ)]-７-クロロ-１,３-ジヒ ドロ-インドール-２-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容さ れる塩。 ５．４-[２-(３-チエニル-メチル-アミノ)-エトキシ)]-７-クロロ-１,３-ジヒ ドロ-インドール-２-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容さ れる塩。 ６．４-[２-(３-チエニル)-(アミノエトキシ)]-７-フルオロ-１,３-ジヒドロ- インドール-２-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩 。 ７．４-[２-(２-チエニル)-(アミノエトキシ)]-７-フルオロ-1,3-ジヒドロ-イ ンドール-2-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ８．式： ［式中、 Ｙは、水素、ハロゲンまたは炭素数１〜６のアルコキシ； Ｒは、水素または炭素数１〜６のアルキルチオ； Ｒ1は、水素または炭素数１〜６のアルキル； Ｘは、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキル またはフェニル； ｎは、整数１、２、３または４］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体か らなる医薬組成物。 ９．ドパミン系の機能亢進状態にある患者のドパミン合成および放出を低減す る方法であって、該患者に、式： ［式中、 Ｙは、水素、ハロゲンまたは炭素数１〜６のアルコキシ； Ｒは、水素または炭素数１〜６のアルキルチオ； Ｒ1は、水素または炭素数１〜６のアルキル； Ｘは、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキル またはフェニル； ｎは、整数１、２、３または４］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、脳のドパミン系を変調する のに十分な量で投与することからなる方法。 １０．精神分裂病を治療する方法であって、精神分裂病に罹患している患者に 、式： ［式中、 Ｙは、水素、ハロゲンまたは炭素数１〜６のアルコキシ； Ｒは、水素または炭素数１〜６のアルキルチオ； Ｒ1は、水素または炭素数１〜６のアルキル； Ｘは、水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルキル またはフェニル； ｎは、整数１、２、３または４］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、精神分裂病の症状を軽減す るのに十分な量で経口または非経口投与することからなる方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US5990144A (en) * 1997-02-18 1999-11-23 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one dopamine autoreceptor agonists
IL131156A0 (en) * 1997-02-18 2001-01-28 American Home Prod 4-Aminoalkyl-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one derivatives their preparation and their use as dopamine autoreceptor (d2) agonists
CN114507162A (zh) * 2020-11-16 2022-05-17 尚科生物医药（上海）有限公司 一种制备2-氟-5-甲氧基苯磺酰氯的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5541199A (en) * 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
AR004523A1 (es) * 1995-11-06 1998-12-16 American Home Prod 2-(AMINOMETIL)-3,4,7,9-TETRAHIDRO-2H-PIRANO-[2,3e] INDOL-8-ONAS Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LAS COMPRENDEN

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