CN1234033A - 作为多巴胺d2激动剂的4－氨基乙氧基－吲哚衍生物 - Google Patents

作为多巴胺d2激动剂的4－氨基乙氧基－吲哚衍生物 Download PDF

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Abstract

式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐,其中Y是氢、卤素或烷氧基;R是氢或烷硫基;R1是氢或烷基;X是氢、卤素、烷氧基、烷基或苯基;n是整数1、2、3或4中的一个数;作为多巴胺合成和释放的抑制剂,用于治疗精神分裂症、Parkinson氏病、Tourette氏综合征、酒精成瘾性、可卡因成瘾性和类似的药物成瘾性。

Description

作为多巴胺D2激动剂的4-氨基 乙氧基-吲哚衍生物
                     本发明背景
用多巴胺自身受体激动剂诱导抗精神病活性的努力已获成功[Dorsini等，Adv.Biochem.Psychopharmacol第16期，645-648页(1977)；Tamminga等，Science第200期567-568页和Tamminga等，Psychiatry 398-402(1986)]。最近已报道了测定多巴胺D2受体内在(intrinsic)活性的方法[Lahti等，Mol.pharm.第42期，432-438页(1993)]。使用受体的“低亲和力激动剂”(Low Ag)状态和受体的“高亲和力激动剂”(High Ag)状态的比值，即Low Ag/High Ag来预测体内活性。这些比值与给定化合物的激动剂，部分激动剂和拮抗剂的活性有关，其活性特征在于化合物产生的抗精神病的能力。
Huffman和Wilson的美国专利4314944描述一系列用于治疗心血管异常的吲哚酮化合物。NL-009247介绍了作为β-肾上腺素能阻断剂用于治疗心脏病的一系列2-羟基-3-氨基丙氧基)吲哚化合物以及WO9403425公开了用于治疗心血管疾病的一系列杂环衍生物。
                      本发明介绍
根据本发明，提供一组对多巴胺D2受体有活性的化合物。这些化合物由下式Ⅰ描述：
Figure A9719897500051
本发明化合物用作抗精神病药物，基于上无锥体束外的副作用(EPS)。本发明化合物为多巴胺激动剂，表现出各种程度的内在活性，其中一些是选择性的自身受体激动剂，因此为部分激动剂(即，仅激活与突触后D2多巴胺受体相对的自身受体)。正因为如此，在没有过度阻断突触后多巴胺受体情况下，它们提供脑多巴胺系统的调节功能，并观察到对治疗精神分裂症有临床效果的药剂因阻断突触后多巴胺受体而常常引起的严重副作用。多巴胺自身受体的激活导致减弱神经元发放(firing)以及抑制多巴胺的合成和释放，因此提供控制多巴胺能系统机能亢进的手段。也发现本发明化合物具有高内在活性，因此它们可以天然神经递质起作用，即作为完全的激动剂。这样，它们用于治疗有非正常浓度多巴胺的疾病，作为多巴胺的替代物治疗疾病如Parkinson氏病。
更具体地说本发明化合物为如式Ⅰ所示的4-氨基乙氧基-1,3-二氢-吲哚-2-酮衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure A9719897500061
其中：
Y是氢、卤素或1-6个碳原子的烷氧基；
R是氢或1-6个碳原子的烷硫基；
R1是氢或1-6个碳原子的烷基；
X是氢、卤素、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷基或苯基；
n是整数1、2、3或4中的一个数。
化合物或其药学上可接受的盐中优选的基团是这样一些基团，其中Y为氢、氯代或氟代；R为氢或1-3个碳原子的烷硫基；R1为氢或1-3个原子的烷基；X为氢和n为整数2和3中的一个数。
也可以以具有游离碱用途的药学上可接受的酸加成盐形式来使用式Ⅰ化合物。用本领域熟知的方法制备的这样的盐是用无机酸或有机酸所形成的。所用的酸例如有富马酸、马来酸、苯甲酸、抗坏血酸、pamoit、丁二酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环己氨基磺酸、磷酸和硝酸。
通常通过下列流程Ⅰ和Ⅱ所示的全部反应过程制备式Ⅰ化合物：流程Ⅰ
Figure A9719897500071
                 流程Ⅱ
Figure A9719897500081
通过所示的方法提出本发明化合物的下列实施例及其制法，但并非对本发明范围构成限制。
                      中间体1
            1-(2-氯乙氧基)-4-氯代-3-硝基苯
                       方法A
向2升的三颈圆底烧瓶中加入4-氯-3-硝基-苯酚(50g,0.29mol)、碳酸钾(100g,0.72mol)、二氯乙烷(315g,3.2mol)、碘化钾(5g)和2-丁酮(1升)。机械搅拌混合物并加热回流44小时，然后使反应液冷至室温，过滤出固体。真空下蒸发溶剂并将油状物溶解在乙醚(300ml)中，用10％氢氧化钠洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并真空除去溶剂。将产物溶解在1∶1二氯甲烷-己烷中并经硅胶过滤。浓缩得到54.5g(78％)的产物，为白色固体：mp46-48℃；MS EI m/e 235、237、239(M+)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ3.95(t,2H,J=5.2Hz),4.36(t,2H,J=5.2Hz),7.32(dd,1H,J=3.2,J=8.9Hz),7.66(d,1H,J=9Hz),7.69(d,1H,J=3.2Hz)。
元素分析C8H7Cl2NO3
计算值：C,40.71；H,2.99；N,5.93
实测值：C,40.89；H,2.70；N,5.83
                       中间体1
              1-(2-氯乙氧基)-4-氯-3-硝基苯
                        方法B
向500ml的三颈圆底烧瓶中加入4-氯-3-硝基-苯酚(10g,0.058mol)、碳酸钾(20g,0.14mol)、溴氯代乙烷(34.5g,0.24mol)和2-丁酮(200ml)。机械搅拌混合物并在氮气环境下加热回流20小时，然后冷至室温，滤出固体。真空下蒸发溶剂并将油状物溶解在乙醚(300ml)中，用10％氢氧化钠洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并真空除去溶剂。将产物溶解在1∶1二氯甲烷-己烷中并经薄硅胶滤垫过滤。浓缩，放置，得到12.9g(94.8％)的浅黄色结晶固体：mp46-48℃；MS EIm/e 235、237、239(M+)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.95(t,2H,J=5.2Hz),4.36(t,2H,J=5.2Hz),7.32(dd,1H,J=3.2,J=8.9Hz),7.66(d,1H,J=9Hz),7.69(d,1H,J=3.2Hz)。
元素分析C8H7Cl2NO3
计算值：C,40.71；H,2.99；N,5.93
实测值：C,40.89；H,2.70；N,5.83
                     中间体2
             7-氯-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚
在-50-40℃冷浴中，用2分钟向1-(2-氯乙氧基)-4-氯-3-硝基苯(10.00g,0.04236mol)的THF(230ml)搅拌的溶液中加入乙烯溴镁(132ml,1.0M,0.132mol)的THF溶液。在冷浴搅拌2-2.5小时后，向冷溶液中加入饱和NH4Cl4(150ml)并移走冷浴。加入1M HCl溶解沉淀的固体并搅拌该混合物0.5小时。分离各层，用乙醚(80ml)提取水层一次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发溶剂得到15.43g深色油状物。经层析(己烷-二氯甲烷，2∶1)纯化，得到固体，并用己烷研磨，过滤，得到黄白色固体产物：3.51g(36％)；mp73-75℃；MS EI m/e 229、231、233(M+)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ3.99(t,2H,J=5.1Hz),4.34(t,2H,J=5.0Hz),6.51(t,1H,J=2.7Hz),6.53(d,1H,J=7.8Hz),7.04(d,1H,J=8.0Hz),7.29(t,1H,J=2.7Hz),11.43(s,1H)。
元素分析C10H9Cl2NO
计算值：C,52.20；H,3.94；N,6.09
实测值：C,52.09；H,3.92；N,5.96
                     中间体3
                      方法A
           3,7-二氯代-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚
在室温下，向7-氯-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚(4.61g,20.0mmol)乙腈(100ml)溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(2.94g,2.20mmol)。搅拌反应溶液1.5小时，然后倾入水(100ml)中，并用二氯甲烷(200ml)提取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并在真空下除去溶剂，得到深色固体。层析(二氯甲烷-己烷：1∶2)该物质，得到4.15g(78.4％)白色固体：mp106-107.5℃；IR(KBr)3400cm-1；MS EIm/e 263、365、267、269(M+)；1H NMR(CDCl3)δ3.91(2H,t,J=6.2Hz),4.33(2H,t,J=6.2Hz),6.47(1H,d,J=8.4Hz),7.08-7.13(2H,m),8.26(1H,bs,NH)。
元素分析C22H25N2O3Cl
计算值：C,45.40；H,3.05；N,5.30
实测值：C,44.64；H,2.74；N,5.16
                       中间体3
                        方法B
             3,7-二氯代-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚
在2℃，于含有乙酸钠(6.0g)和乙酸(1ml)的氮气环境下，向7-氯代-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚(10.0g,37.8ml)的甲醇(200ml)溶液中分次加入三氯异氰酸(4.0g,17.2mmol)。保持反应温度在8℃以下并搅拌4小时，同时用乙醚(200ml)稀释，用10NaOH洗涤。无水硫酸镁干燥有机层，过滤和真空下除去溶剂，得到油状物。将该物质溶解在二氯甲烷中并经薄硅胶垫过滤并浓缩，得到10.0g(87.0％)黄白色固体：mp106-107.5℃；IR(KBr)3400cm-1；MS EIm/e 263、265、267、269(M+)；1H NMR(CDCl3)δ3.91(2H,t,J=6.2Hz),4.33(2H,t,J=6.2Hz),6.47(1H,d,J=8.4Hz),7.08-7.13(2H,m),8.26(1H,bs,NH)。
                       中间体4
N-2-噻吩基-[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-乙胺
将2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧基)-氯乙烷(1.70g,6.43mmol)和2-噻吩基甲胺(2.91g,25.7mmol)的无水二甲基亚砜(6ml)溶液加热至90℃12小时。将反应混合物倾入水(150ml)中并用0.1N NaOH碱化，然后用二氯甲烷(2×100ml)提取。合并有机层并用无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩溶剂。经快速层析(乙酸乙酯-己烷：1∶1)纯化，得到1.68g(76.3％)橙色固体：mp99-101℃。
元素分析C15H15Cl2N2OS
计算值：C,52.79；H,4.13；N,8.21
实测值：C,52.70；H,3.95；N,8.19
(4b)使用3-噻吩基甲胺类似地制备N-3-噻吩基-[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-乙胺，经分离得到黄色固体：mp 123-125℃；MS EI m/e 340/342/344(M+)。
元素分析C18H18Cl2N2O
计算值：C,52.79；H,4.14；N,8.21
实测值：C,52.87；H,4.05；N,8.18
                      中间体5
                 2,6-二溴代-4-氟苯酚
在室温及机械搅拌下，向4-氟苯酚(25g,0.22mol)的乙酸(200ml)溶液中缓慢滴加溴(78g,0.49mol)。1小时后，将反应混合物倾入冰水(1.5升)中，随后加入100ml亚硫酸氢钠饱和水溶液。过滤沉淀的固体并干燥，得到51.8g(86.0％)白色固体：mp 54-55℃；1H NMR(CDCl3)δ5.69(1H,s,OH),7.25(2H,d,J=7.5Hz)；MS EI m/e 268/270/272(M+)。
元素分析C6H3Br2FO
计算值：C,26.70；H,1.12
实测值：C,26.64；H,1.07
                     中间体6
           1-(2-氯乙氧基)-2,6-二溴-4-氟苯
将2,6-二溴-4-氟代苯酚(55g,0.20mol)、碳酸钾(60g,0.43mol)、1-溴-2-氯乙烷(32.5g,0.23mol)和2-丁酮(500ml)的混合物加热回流2小时并冷至室温。过滤固体并真空下除去溶剂，得到油状物。将该油状物溶解于乙醚(300ml)中并水洗，无水硫酸镁干燥，charcaolized，经Solkafloc过滤，得到65.9g(97.2％)的油状物；MS EI m/e 330/332/334/336(M+)；1H NMR(CDCl3)δ3.89(2H,t,J=6.1Hz),4.23(2H,t,J=6.1Hz),7.28(2H,d,J=7.5Hz)。
                          中间体7
           1-(2-氯乙氧基)-2,6-二溴代-4-氟-3-硝基苯
使用水浴保持室温下，向1-(2-氯乙氧基)-2,6-二溴代-4-氟苯(65.8g,0.20mol)的浓硫酸(165ml)溶液中缓慢加入硝酸的硫酸(10ml HNO3于165ml H2SO4中)溶液。在室温搅拌反应混合物1小时，然后倾入冰(1.5升)中并用二氯甲烷(2×300ml)提取。用碳酸氢钠水溶液(150ml)洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空下除去溶剂，得到73.3g(97.1％)的白色结晶固体：mp 56-57℃；MS EI m/e 375/377/379/381；1H NMR(CDCl3)δ3.91(2H,t,J=5.9Hz),4.29(2H,d,J=5.9Hz),7.54(8.1Hz)。
元素分析C8H5Br2ClFNO3
计算值：C,25.46；H,1.34；N,3.71
实测值：C,25.46；H,1.20；N,3.51
                      中间体8
               1-(2-氯乙氧基)-4-氟-3-氨基苯
将1-(2-氯乙氧基)-2,6-二溴代-4-氟-3-硝基苯(73.2g,0.19mmol)的含7.3g的10％钯炭乙醇(1.1升)溶液在40psi氢化5天。滤出催化剂并除去溶剂。将残留物溶解于乙醚(300ml)中并用饱和碳酸钠水溶液(200ml)洗涤。分出有机层，水洗、无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，得到油状物，固化得32.5g(90.0％)深色固体：mp 42-43℃；MS EIm/e 189/191(M+)；1H NMR(CDCl3)δ3.40-3.60(2H,bs,NH2),3.77(2H,d,J=6Hz),4.14(2H,d,J=6Hz),6.19-6.23(1H,m),6.36(1H,dd,J=7.3Hz),6.88(1H,dd,J=11.9Hz)。
元素分析C8H9ClFNO
计算值：C,50.68；H,4.78；N,7.39
实测值：C,50.46；H,4.66；N,7.46
                      中间体9
    4-(2-氯乙氧基)-7-氟-3-硫甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮
在-78℃，向(甲硫基)乙酸乙酯(7.2g,53.4mmol)的无水二氯甲烷(200ml)溶液中加入磺酰氯(8.1g,59.7mmol)并搅拌20分钟。滴加1-(2-氯乙氧基)-4-氟-3-氨基苯(10.0g,52.8mmol)和Proton Sponge(13.9g)的二氯甲烷(100ml)溶液并搅拌2小时，随后加入三乙胺(6.5g,64.5mmol)。在-78℃保持温度并搅拌反应混合物1小时。温热至室温后，将混合物倾入盐水(200ml)中并用无水硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂得到油状物。向该油状物中加入乙酸(75ml)，放置该混合物18小时，然后真空下除去溶剂。在乙醚(400ml)和2.5N盐酸水溶液(150ml)中分配残留物。分离出有机层并用无水硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，得到固体。用少量乙醚(30ml)研磨固体，得到8.8g(60.5％)黄色固体：mp 140-141℃；MS EI m/e 275/277(M+)；1H NMR(CDCl3)δ2.14(3H,s),3.79-3.87(2H,m),4.25-4.33(2H,m),4.35(1H,s),6.51(1H,dd,J=9.1,3.3Hz),6.99(1H,app,t,J=9.1Hz),8.09(1H,s)。
元素分析C11H11ClFNO2S
计算值：C,47.92；H,4.02；N,5.08
实测值：C,47.67；H,3.85；N,4.85
                       实施例1
      4-[2-(3-噻吩基)-(氨基乙氧基)]-7-氟-3-硫甲基
                 -1,3-二氢-吲哚-2-酮
根据制备中间体6中所用的方法，从4-(2-氯乙氧基)-7-氟-3-硫甲基-1.3-2氢-吲哚-2-酮(3.0g,10.9mmol)和3-噻吩基甲胺(4.37g,38.6mmol)的二甲基亚砜(50ml)制备标题化合物，得到2.11g(55％)的褐色油状物：MS EI m/e 352(M+)。在乙醇中制备富马酸盐，得到白色固体：mp 152.5-155℃；1H NMR(CDCl3)δ1.93(3H,s),2.99(2H,m),3.93(1H,s),4.11-4.20(2H,m),4.52(1H,s),6.55(2H,s),6.62(1H,d,J=9,3Hz),7.08-7.14(2H,m),7.41(1H,m),7.50(1H,dd,J=5.3Hz),11.00(1H,bs)；IR(KBr)1710cm-1。
元素分析C16H17N2FN2O2S2·C4H4O4
计算值：C,51.27；H,4.52；N,5.98
实测值：C,51.29；H,4.52；N,5.91
                       实施例2
         4-[2-(2-噻吩基-甲基-氨基)-乙氧基]-7-氯
                  -1,3-二氢-吲哚-2-酮
向N-2-噻吩-[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-乙胺(1.41g,4.12mmol)的2-甲氧基乙醇(17ml)溶液中加入磷酸(4ml)。回流该溶液4小时，然后倾入H2O(100ml)中并用2.5N NaOH碱化至pH9为止。用二氯甲烷(2×200ml)提取水层。合并有机层，MgSO4干燥并蒸发溶剂，得到1.15g(86.5％)的产物；mp 154-155℃。
向富马酸(6.6mmol)在EtOH(20ml)中的热溶液加入所述产物(1.08g,3.3mmol)的EtOH(50ml)热溶液。冷却混合物，过滤。干燥，得到标题化合物的半富马酸盐，为浅黄白色粉末：0.5429g(60％)；mp203-204℃；MS EI m/e 323/324(M+)。
元素分析C15H15ClN2SO2·0.5C4H4O4
计算值：C,53.61；H,4.50；N,7.36
实测值：C,53.41；H,4.39；N,7.17
(2b)以实施例2方法制备4-[2-(3-噻吩基-甲基-氨基)-乙氧基]-7-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮(收率：40％)。从乙醇中制备富马酸盐，为浅棕色固体：mp191.5-193℃；MS EI m/e 323/324(M+)。
元素分析C15H15ClN2SO2·0.5C4H4O4
计算值：C,53.61；H,4.50；N,7.36
实测值：C,53.27；H,4.51；N,7.17
                     实施例3
        4-[2-(3-噻吩基)-(氨基乙氧基)]-7-氟
                 -1,3-二氢-吲哚-2-酮
在室温下，向4-[2-(3-噻吩基)-(氨基乙氧基)]-7-氟-3-硫甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(1.80g,5.12mmol)的乙醇(30ml)溶液中间歇地加入过量的阮内镍。5小时后，起始原料完全消耗尽后过滤出催化剂并除去溶剂，将固体溶解在最少量甲醇的二氯甲烷溶液中并且通过硅胶柱(5％二氯甲烷中的甲醇)，得到330mg(21％)的浅黄色固体：mp154-157℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.80(2H,t,J=6Hz),3.42(2H,s),3/74(2H,s),4.03(2H,t,J=6Hz),6.54(1H,d,J=9.3Hz),7.01(1H,appt,J=9Hz),7.18-7.34(5H,m),10.81(1H,d,J=10Hz)。在乙醇中制备富马酸盐，得到黄色固体：mp186.5-187℃。
元素分析C15H15FN2O2S·0.5C2H4O4
计算值：C,56.03；H,4.70；N,7.69
实测值：C,55.81；H,4.74；N,7.34
(3b)以实施例3的相同方法制备4-[2-(2-噻吩基)-(氨基乙氧基)]-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮。从乙醇中制备富马酸盐，为黄色结晶：mp184-185.5℃。
元素分析C15H15FN2O2S·0.5C2H4O4
计算值：C,56.03；H,4.70；N,7.69
实测值：C,55.48；H,4.73；N,7.48
通过Seemen和Schaus的标准实验测试方法的修正方法[EuropeanJoumal of Pharmacology第203期105-109页(1991)]可以确定对多巴胺自身受体的亲和力，其中将匀浆的大鼠纹状体脑组织与3H-quinpirole(Quin)和各种浓度的试验化合物一起孵育。过滤和洗涤，并以Betaplate闪烁计数器计数。
用Fields等[Brain Res，第136期，578页(1977)]和Yamamura等[eds,Neurotransmitter Receptor Binding,Raven Press,N.Y(1978)]的标准实验测试方法确定对多巴胺D-2受体的高亲和力，其中将匀浆的边缘(limbic)脑组织与3H-spiroperidol(Spiper)和各种浓度的试验化合物一起孵化，过滤并洗涤，与Hydrofluor闪烁合剂(National Diagnostics)一起振摇并用Packard 460 CD闪烁计数器计数。
这些研究结果如下：
实施例序号     IC50(nM)D2 Quin     IC50(nM)D2 Spiper     比值
    (1)     1.49     135.3     91
    (2a)     1.1     33.5     30.5
    (2b)     0.71     26.7     37.7
    (3a)     2.53     323     128
    (3b)     1.36     398.4     293
因此，本发明的化合物影响神经递质多巴胺的合成，因而用于治疗多巴胺能疾病，如精神分裂症、Parkinson氏病、Tourette氏综合征、酒精成瘾性、可卡因成瘾性及类似的药物成瘾性。
对含有本发明化合物的药用组合物所使用的固体载体也可以包括作为矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、glidants、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或包胶囊剂材料的一种或多种物质。在粉剂中，载体为细分散的固体，与细分散的活性成分一起混合。在片剂中，活性成分与具有必需的压缩性能的载体，以适当比例混合并压制成所需的形状和规格。粉剂和片剂优选含有多至99％的活性成分。适当固体载体包括如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体可以用于制备溶液、悬浮剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。可将本发明活性成分溶解在或悬浮在药学上可接受的液体载体如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。液体载体可以含有其它的适当的药用添加剂、如增溶剂、乳化剂、缓冲液、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘性调节剂、稳定剂或等渗调节剂。对口服或胃肠外给药的液体载体适当的实例包括水(特别是含有上述的添加剂、如纤维素衍生物、优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括单元醇和多元醇如乙二醇)和它们的衍生物和油(如分馏的椰子油和花生油)。对胃肠外给药的载体也可以是油酯如油酸乙酯和十四酸异丙酯。无菌液体载体用于胃肠外给药的无菌液体形式的组合物。
例如，通过肌内、腹膜内或皮下注射可使用无菌的溶液或悬浮液的液体药用组合物。无菌溶液也可以静脉给药。口服给药可以是液体或是固体组合物形式。
优选药用组合物是单位剂型，如像片剂或胶囊剂。在这样的剂型中，可将组合物再进一步分成含有适当活性成分用量的单位剂量；将组合物包装成单位剂量形式，例如有包装的粉剂、小瓶、安瓿、预先填充的注射器或含液体的小药囊。单位剂型可以是例如它的胶囊剂或片剂，或可以是包装形式的适当数量的任何此类组合物。
治疗特殊的精神病所使用的剂量必须由临床医生决定。涉及的变化因素包括具体的精神病及患者的体重、年龄和反应类型。

Claims (10)

1．式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Y是氢、卤素或1-6个碳原子的烷氧基；R是氢或1-6个碳原子的烷硫基；R1是氢或1-6个碳原子的烷基；X是氢、卤素、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷基或苯基；n是整数1、2、3或4中的一个数。
2．权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为氢、氯代或氟代；R为氢或1-3个碳原子的烷硫基；R1为氢或1-3个原子的烷基；X为氢和n为整数2和3之一。
3．权利要求1的化合物是4-[2-(3-噻吩基)-(氨基乙氧基)]-7-氟-3-硫甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
4．权利要求1的化合物是4-[2-(2-噻吩基-甲基-氨基)-乙氧基]-7-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
5．权利要求1的化合物是4-[2-(3-噻吩基-甲基-氨基)-乙氧基]-7-氯-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
6．权利要求1的化合物是4-[2-(3-噻吩基)-(氨基乙氧基)]-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
7．权利要求1的化合物是4-[2-(2-噻吩基)-(氨基乙氧基]]-7-氟-1,3-二氢-吲哚-2-酮或其药学上可接受的盐。
8．含有下式化合物或其药学上可接受的盐和其药学上可接受的载体的药用组合物：
Figure A9719897500031
其中：Y是氢、卤素或1-6个碳原子的烷氧基；R是氢或1-6个碳原子的烷硫基；R1是氢或1-6个碳原子的烷基；X是氢、卤素、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷基或苯基；n是整数1、2、3或4中的一个数。
9．对患有多巴胺能系统机能亢进的患者减少多巴胺合成和释放的方法，它包括对所述的患者给予足以调节脑多巴胺系统用量的下式化合物或其药学上可接受的盐，其中：Y是氢、卤素或1-6个碳原子的烷氧基；R是氢或1-6个碳原子的烷硫基；R1是氢或1-6个碳原子的烷基；X是氢、卤素、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷基或苯基；n是整数1、2、3或4中的一个数。
10．治疗精神分裂症的方法，它包括对患有精神分裂症的患者经口服或胃肠外给予足以缓解精神分裂症症状的用量的下式化合物或其药学上可接受的盐，
Figure A9719897500041
其中：Y是氢、卤素或1-6个碳原子的烷氧基；R是氢或1-6个碳原子的烷硫基；R1是氢或1-6个碳原子的烷基；X是氢、卤素、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷基或苯基；n是整数1、2、3或4中的一个数。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN1138761C (zh) * 1997-02-18 2004-02-18 惠氏公司 4－氨基烷氧基－1,3－二氢苯并咪唑－2－酮衍生物、它们的制备方法以及它们作为多巴胺自身受体（d2）激动剂的用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5541199A (en) * 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
IL119483A (en) * 1995-11-06 1999-06-20 American Home Prod 2-(Aminomethyl)-3,4,7,9- tetrahydro- 2H-pyrano-2[3,3-e]indol-8-ones their derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114507162A (zh) * 2020-11-16 2022-05-17 尚科生物医药（上海）有限公司 一种制备2-氟-5-甲氧基苯磺酰氯的方法

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