CN1414962A - 用于治疗中枢神经系统疾病的[(吲哚－3－基)－环烷基]－3－取代的氮杂环丁烷 - Google Patents

用于治疗中枢神经系统疾病的[(吲哚－3－基)－环烷基]－3－取代的氮杂环丁烷 Download PDF

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Abstract

本发明提供新的化合物和药用组合物以及应用该化合物治疗中枢神经系统疾病(如焦虑症和抑郁症)的方法，具有式(I)的化合物及其所有的晶形或其药学上可接受的盐，其中：X是N－R、O、S(O)m；m是0－2；n是0－4；Ar是任选被1－3个R3基团取代的6－12个碳原子的芳基或者是任选被1－3个R3基团取代的4－10个碳原子的杂芳基；R和R2独立是H、1－6个碳原子的直链烷基、3－6个碳原子的支链烷基、3－6个碳原子的环烷基、1－6个碳原子的烷氧基羰基、1－6个碳原子的烷基羰基、氨基羰基或者1－4个碳原子的烷基氨基羰基；R1和R3独立是H、1－4个碳原子的直链烷基、3－6个碳原子的支链烷基、3－8个碳原子的环烷基、卤代基、1－4个碳原子的烷氧基、1－4个碳原子的卤代烷基、OH、硝基、氨基、磺酰基、CN、羧基、1－4个碳原子的烷氧基羰基、1－4个碳原子的烷基羰基、氨基羰基或者1－4个碳原子的烷基氨基羰基。

Description

用于治疗中枢神经系统疾病的[(吲哚- 3-基)-环烷基]-3-取代的氮杂环丁烷
                      发明领域
本发明涉及新的N-(吲哚基-环烷基)氮杂环丁烷衍生物，它们用作治疗由5-羟色胺影响的神经系统紊乱所引起的疾病，如抑郁症和焦虑症的药物。
                      发明背景
能增强5-羟色胺能神经传递的药物可用于治疗多种精神病，包括抑郁症和焦虑症。第一代非选择性影响5-羟色胺的药物通过多种生理功能起作用，但这些生理功能也使其具有多种副作用倾向。新的处方药物，选择性5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂(SSRIs)，主要通过抑制在突触处释放的5-HT借助于突触前5-羟色胺转运载体从突触间隙活性转移。
本发明涉及能作用于5-HT转运蛋白的一类新的分子。因此，这些新化合物可潜在用于治疗抑郁症以及其它5-羟色胺疾病。
WO 95/20588中公开了以下通式的化合物：其中R和R1各独立是氢或C1-4烷基，或者R和R1连接形成氮杂环丁烷环。报道这些化合物对5HT1受体具有活性，可用于治疗偏头痛、头痛和与血管疾病有关的头痛。
                      发明概述
本发明提供一组式I表示的化合物及其所有的晶形或其药学上可接受的盐：其中：
X是N-R、O、S(O)m；
m是0-2的整数；
n是0-4的整数；
Ar是任选被1-3个独立选自R3、R4和R5的基团取代的6-12个碳原子的芳基，或者是任选被1-3个独立选自R3、R4和R5的基团取代的4-10个碳原子的杂芳基；
R和R2独立是H、1-6个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基、3-6个碳原子的环烷基、1-6个碳原子的烷氧基羰基、1-6个碳原子的烷基羰基、氨基羰基或者1-4个碳原子的烷基氨基羰基；
R1、R3、R4和R5独立是H、1-4个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基、3-8个碳原子的环烷基、卤素、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的卤代烷基、羟基、硝基、氨基、磺酰基、氰基、羧基、1-4个碳原子的烷氧基羰基、1-4个碳原子的烷基羰基、氨基羰基或者1-4个碳原子的烷基氨基羰基。
在本发明的一个优选的方面中，提供式I化合物及其所有的晶形或其药学上可接受的盐，其中：
X是O或NR；
n是0-1的整数；
Ar是任选被1-3个独立选自R3、R4和R5的基团取代的6-10个碳原子的芳基，或者是任选被1-3个独立选自R3、R4和R5的基团取代的5-10个碳原子的杂芳基；
R和R2独立是H、1-6个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基或3-6个碳原子的环烷基；
R1、R3、R4和R5独立是H、1-6个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基、3-6个碳原子的环烷基、卤素、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的卤代烷基、羟基、硝基、腈、氨基、磺酰基、氰基、羧基、1-4个碳原子的烷氧基羰基、1-4个碳原子的烷基羰基、氨基羰基或者1-4个碳原子的烷基氨基羰基。
在另一个优选组的本发明化合物及其所有的晶形或其药学上可接受的盐中：
X是S(O)m；
m是0-2的整数；
n是0或1的整数；
Ar是任选被1-3个独立选自R3、R4和R5的基团取代的6-10个碳原子的芳基，或者是任选被1-3个独立选自R3、R4和R5的基团取代的5-10个碳原子的杂芳基；
R和R2独立是H、1-6个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基或3-6个碳原子的环烷基；
R1、R3、R4和R5独立选自H、1-6个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基、3-6个碳原子的环烷基、卤素、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的卤代烷基、羟基、硝基、腈、氨基、磺酰基、氰基、羧基、1-4个碳原子的烷氧基羰基、1-4个碳原子的烷基羰基、氨基羰基或者1-4个碳原子的烷基氨基羰基。
这些优选的化合物的一个子集包括那些其中X是S(O)m；m是0-2的整数；以及Ar是任选被1-3个独立选自以上定义的R3、R4和R5的基团取代的苯基的化合物。
此处所用的芳基是指单或多环的6-12元芳环基团，包括但不限于苯基、萘、蒽、菲、茚和indacene，在本发明的某些实施方案中，该芳基可被1-3个选自R3、R4和R5的基团取代。
此处所用的杂芳基是指单或多环的5-10元芳环基团，它们具有1-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子，包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡唑、异噻唑、噁二唑、三唑、噻二唑、喹嗪、喹啉、异喹啉、肉啉、2，3-二氮杂萘、喹唑啉、喹喔啉、二氮萘、蝶啶、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡喃、三嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、中氮茚和异苯并呋喃。在本发明的某些实施方案中，该杂芳基可被1-3个选自R3、R4和R5的基团取代。
烷基，无论单独使用或作为其它基团的一部分，包括含有1-6个碳原子的直和支链烷基，如，该术语烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。在本发明含烷基的基团中，如烷基羰基和烷基氨基羰基中，所列的碳原子数指该烷基本身的数目，不包括羰基碳。在本发明的某些实施方案中，烷基可指取代或未取代的烷基。在这些化合物中的取代烷基可完全被取代，如全卤代的化合物。这些定义中的其它烷基可被1-3个选自卤素、羟基、CN、NO2或NH3的取代基取代。碳原子数指碳骨架的碳原子数，不包括取代基(如烷氧基等)的碳原子数。
卤素优选是氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。
以下为本发明最优选的化合物：{1-[顺式-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基}-(2-甲氧基-苯基)胺；{1-[反式-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基}-(2-甲氧基-苯基)胺；3-{顺式-4-[3-(3-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；3-{反式-4-[3-(3-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；2-{顺式-4-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈；2-{反式-4-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-；{1-[顺式-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基}-(3-氟-苯基)胺；{1-[顺式-4-(1H-吲哚-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基}-(2-甲氧基-苯基)胺；{1-[反式-4-(1H-吲哚-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基}-(2-甲氧基-苯基)胺；2-{顺式-4-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚；2-{反式-4-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚；5-氟-3-{顺式-4-[3-(3-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚；5-氟-3-{反式-4-[3-(3-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚；5-氟-3-{顺式-4-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚；5-氟-3-{反式-4-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚；3-{顺式-4-[3-(3-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚；3-{反式-4-[3-(3-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚；6-氟-3-{顺式-4-[3-(3-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚；6-氟-3-{反式-4-[3-(3-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚；或这些化合物中一种或更多种的药学上可接受的盐。
需清楚的是：当R、R1、R2或R3含有不对称碳原子时，式I化合物的定义包括具有以下讨论的活性的所有可能的立体异构体及其混合物。更详细地讲，它包括具有所表明的活性的外消旋体和任何光学异构体。可通过标准分离技术获得纯品形式的光学异构体。
药学上可接受的盐是那些源于有机和无机酸的盐，如乳酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、草酸、富马酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸以及类似的已知的可接受的酸的盐。当R、R1、R2或R3含有羧基时，可用碱，如碱金属(Na、K、Li)或碱土金属(Ca或Mg)形成本发明化合物的盐。
如上所提到，已发现式I化合物对5-HT重摄取转运蛋白具有亲和力。因此，它们可用于治疗5-羟色胺影响的神经系统紊乱引起的疾病，如抑郁症、焦虑症、睡眠障碍、性功能障碍、酒精和可卡因成瘾、认知增强和相关的问题。因此，本发明提供治疗或预防这些疾病的方法，该方法包括给予需要此种治疗的哺乳动物(优选人)药学上有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供药用组合物，它们包含一种或更多种本发明化合物或其药学上可接受的盐并混合或结合一种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂。该组合物优选采用口服或皮下给药的方式。但是，也可采用其它给药方式。
可用常规的赋形剂，如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂等配制本发明的组合物。可用常规的方法，如类似于已知抗高血压药、利尿药和β-阻断剂使用的方法配制它们。
可使用的固体载体或赋形剂可包括一种或更多种物质，它们还可作为矫味剂、润滑剂、加溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压制辅助剂、粘合剂或片剂崩解剂或者包封材料。在散剂中，该载体是粉碎的固体，其与粉碎的活性成分混合。在片剂中，可将该活性组分与适当比例的具有必要压制性质的载体混合，然后压制成所要求的形状和尺寸。该散剂和片剂优选含有最高可达99％的活性成分。适当的固体载体包括，如，磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖类、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
可用液体载体制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。可将本发明的活性成分溶解或悬浮于药学上可接受的液体载体如水、有机溶剂、两者的混合物或者药学上可接受的油类或脂肪中。该液体载体可含有其它适当的药用添加剂，如加溶剂、乳化剂、缓冲液、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于口服和非肠道给药的液体载体的适当实例包括水(尤其含有以上添加剂，如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇，如甘油)及其衍生物以及油类(如精制椰子油和花生油)。对于非肠道给药而言，该载体还可以是油性酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙基酯。非肠道给药的无菌液体形式组合物采用无菌液体载体。
作为无菌溶液剂或混悬剂的液体药用组合物可通过如肌内、腹膜内或皮下注射使用。无菌溶液剂还可通过静脉给药。口服给药可采用液体或固体组合物形式。
该药用组合物优选是单位剂量形式，如片剂或胶囊剂。在这种形式中，可将该组合物再分为含有适当量该活性成分的单位剂量；该单位剂量形式可以为小包装的组合物，如包装成袋的散剂、管形瓶、安瓿、预填充的注射器或含有液体的香囊剂。该单位剂量形式可以是如胶囊剂或片剂本身，或者可以是任何该组合物的适当数量的包装形式。
为获得给药的一致性，优选本发明组合物是药学上有效的单位剂量形式。适当的单位剂量形式包括片剂、胶囊剂和香囊或管形瓶中的散剂。这些单位剂量形式可含有0.1-100mg的本发明化合物，优选2-50mg。更优选的单位剂量形式含有5-25mg的本发明化合物。本发明化合物可以以约0.01-100mg/kg的剂量范围，或优选0.1-10mg/kg的剂量范围口服给予。可以以每日1-6次，通常为每日1-4次给予该组合物。
下列特定的实施例用于说明制备本发明化合物和中间体的合成方法，并不构成对本发明范围的限定。有机合成领域的技术熟练人员可认识到制备本发明化合物的其它途径。试剂及中间体或者可由市售提供或者可根据标准文献方法制备。
根据本发明，式I化合物可通过流程I制备。
                                流程I
因此，根据Abdel-Magid，Carson，Harris，Maryanoff和Shah在J.Org.Chem.1996，61，3849中说明的方法，在23℃下，在溶剂(如二氯乙烷)中，在还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠)和乙酸存在下，使式(2)化合物与式(3)化合物反应，得到式I化合物。
根据本发明，式(3)化合物可通过流程II制备。
                      流程II
Figure A0081807900171
因此，根据Wustrow等在J.Med.Chem.1997，40，250中说明的方法，在65℃下，在甲醇中，使式(4)化合物与1，4-环己烷二酮单缩乙二醇、氢氧化钾反应，得到式(5)化合物。氢化生成式(6)化合物可通过在适当的溶剂(如醇，但不限于乙醇)中，用H2和5％Pd/C处理实现。水解式(3)化合物可在1∶1 THF和水混合液中，采用1N HCl进行。
根据本发明，式(2)化合物可通过流程III制备。
                    流程III
Figure A0081807900181
因此，在溶剂(如二氯甲烷)中，通过使N-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷与甲磺酰氯和三乙胺反应，制备式(7)化合物。在溶剂(如乙腈)中，在碱(如碳酸钾)存在下，使式(7)化合物与式(9)化合物反应，得到式(8)化合物。在醇类溶剂(如甲醇)中，用甲酸铵使该氮杂环丁烷氮脱保护，生成式(2)化合物。
根据流程IV制备其中X为NR的式(2)化合物。可采用标准N-烷基化方法，将其中R是氢的式(9)化合物转化为其中R是烷基的式(9)化合物。
                     流程IV
Figure A0081807900191
尽管以上反应流程呈现仅被R3基团取代的中间体时，应清楚在这些化合物中存在任选的R4和R5基团。
本发明还提供用作活性治疗物质的本发明化合物。式I化合物特别用于治疗5-羟色胺紊乱引起的疾病。
本发明还提供一种治疗哺乳动物(包括人)抑郁症和焦虑症的方法，该方法包括给予患病的哺乳动物有效量的本发明化合物或药用组合物。
以下实施例用于说明本发明，但并不限定本发明。
实施例
根据药学上可接受的标准试验方法，用代表化合物确立本发明化合物的5-HT转运蛋白亲和力，具体内容如下：大鼠脑3H-帕罗西汀结合试验(RB 5-HT转运蛋白)
采用下列试验确定化合物对5-HT转运蛋白的亲和力。
采用Cheetham等(Neuropharmacol.，1993，32，737)应用的类似方案。简单地讲，在25℃下，将用雄性S.D.大鼠制备的前皮层膜与3H-帕罗西汀(0.1nM)孵育60分钟。为确定特异性结合，所有试管或者还装有溶媒、试验化合物(1-8个浓度)或者还装有饱和浓度的氟西汀(10μM)。加入冰冷的Tris缓冲液终止所有反应，然后用Tom Tech过滤装置快速过滤，将结合的3H-帕罗西汀与游离的3H-帕罗西汀分离。采用Wallac 1205 Beta Plate计数器，定量测定结合的放射活性。采用非线性回归分析确定IC50值，然后用Cheng和Prusoff的方法(Biochem.Pharmacol.1973，22，3099)，将其转化为Ki值： 具有人体5-HT转运蛋白的细胞(HC 5HT转运蛋白)对 3 H-5-HT摄取 的抑制作用
在试验前至少18小时，将具有内源水平的5-HT转运蛋白的人癌细胞系(Jar细胞)接种于96孔板中并用星形孢菌素处理。[星形孢菌素极大增加5-HT转运蛋白的表达]。在试验当日，向滴定板的不同孔中加入溶媒、过量氟西汀或者试验化合物。然后向所有孔中加入3H-5-HT，在37℃下，孵育5分钟。然后，将各孔用冰冷的50mM TrisHCl(pH7.4)缓冲液洗涤，抽吸除去游离的3H-5-HT。然后，向各孔中加入25μ10.25M NaOH以溶解细胞，加入75μl闪烁合剂(MicroscintTM 20)，然后在Packard TopCount仪器上定量。溶媒管代表总的可能摄取，氟西汀管中记数的放射活性代表非特异性结合/摄取，将其从该总的可能摄取中减去，即得到总的可能的特异性摄取。然后从不同的试验化合物(或者不同浓度的试验药物)各孔中得到的数目中减去该非特异性结合(通常数目很低)，得到药物存在下的特异性摄取。然后将特异性摄取用对照值的百分率表示，用非线性回归分析(Prizm)分析确定IC50值。如果该化合物对抑制5-HT摄取有活性，那么其测得的数目与用氟西汀得到的数目接近。
下表I中给出这两个试验的结果。
                  表I化合物      n      RB 5HT转运蛋白  HC 5HT转运蛋白
                   Ki(nM)          IC50(nM)实施例1a    1          15.0            962实施例1b    1          17.0            591实施例2a    1          16.0            336.50实施例2b    1          48.0            282实施例3a    1          2.38            91实施例3b    1          11.0            232实施例4     1          18.0            6390实施例5a    1          124             -实施例5b    1          34.0            -实施例6a    1          120.0           -实施例6b    1          -               -实施例7a    1          257             -实施例7b    1          68              6000实施例8a    1          24.0            6000实施例8b    1          45.0            1500实施例9a    1          275.0           -实施例9b    1          455.0           -实施例10a   1          190             -实施例10b   1          73              4600
                         实施例1a{1-[顺式-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基}-(2-甲氧基-
                         苯基)胺
Figure A0081807900221
                         步骤1
       4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己-3-烯-缩乙二醇
在70mL甲醇中，将5-氟吲哚(4.96，0.036mol)、1，4-环己烷二酮单缩乙二醇(7.17g，0.046mol)和氢氧化钾(6g，0.043mol)加热至回流6小时。将反应物冷却，过滤分离产物，用水洗涤得到8.59g(86％)的产物，为白色固体：mp 153-155℃。
                         步骤2
           4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮缩乙二醇
将4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己-3-烯-缩乙二醇(8.5g)和10％披钯碳(2.72g)的乙醇(200mL)混合液氢化5小时。滤除催化剂，将溶剂减压除去。层析(甲醇-二氯甲烷)得到7.55g(82％)的产物，为白色固体：mp 183-185℃。
                       步骤3
              4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮
室温下，将4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮缩乙二醇(2.8g，10mmol)的2L1∶1四氢呋喃-盐酸(1N)溶液搅拌16小时。减压除去溶剂。将粗产物溶于乙酸乙酯中，用1N氢氧化钠(3×150mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤。层析(40％乙酸乙酯/己烷)得到2.1g(91％)的产物，为黄色固体：mp 112-114℃。
                       步骤4
         1-(二苯基甲基)-3-甲磺酰基氮杂环丁烷
向34g(0.142mol)的1-(二苯基甲基)-3-羟基氮杂环丁烷的200mLCH2Cl2冷溶液中，加入30mL(212mol)三乙胺。向该冷的混合物中滴加19.5g(0.171mol)的甲磺酰氯的50mL CH2Cl2溶液。室温下，将反应物搅拌2小时。加入水，真空除去二氯甲烷。将产物用乙醚提取，合并的提取液经无水硫酸钠干燥，过滤得到36g产物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.98(s，3H)，3.21(m，2H)，3.66(m，2H)，4.39(s，3H)，5.10(m，1H)，7.22(m，2H)，7.27(m，4H)，7.38(m，4H)。
                       步骤5
     (1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺
向4.1g(0.033mol)的邻甲氧基苯胺的20mL DMF溶液中，顺次加入4.6g(0.033mol)的K2CO3和9.5g(0.030mol)的1-(二苯基甲基)-3-甲磺酰基氮杂环丁烷。在80℃下，将反应物加热5小时。加入水，将产物用乙醚提取。将有机层干燥，真空除去溶剂。残留物通过硅胶过滤，先用100％二氯甲烷，再用25％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.5g所要求的产物：mp 75-77℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.89(dd，2H)，3.70(dd，2H)，3.84(s，3H)，4.13(m，1H)，4.40(m，1H)，4.38(s，1H)，6.42(dd，1H)，6.69(dd，1H)，6.79(m，2H)，7.20(m，2H)，7.26(m，4H)，7.42(m，4H)；MS(ES)m/z(相对丰度)：345(M++H)。C23H24N2O元素分析：计算值：C，80.20；H，7.02；N，8.13
               实测值：C，80.53；H，7.17；N，8.13
                       步骤6
           氮杂环丁烷-3-基-(2-甲氧基-苯基-胺)
将2.0g的(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺的30mL甲醇溶液加入到10％披钯碳的甲醇混悬液中。分次加入4.0g甲酸铵，将反应物加热回流2小时。将混合物冷却，通过硅藻土过滤，蒸发滤液。将残留物用CH2Cl2研磨，过滤。蒸发滤液得到0.840g所要求的产物。
                           步骤7{1-[顺式-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基}-(2-甲氧基-
                          苯基)胺
向0.170g的(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(2-甲氧基-苯基)-胺的10mL CH2Cl2溶液中，顺次加入4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮和0.420g三乙酰氧基硼氢化钠。室温下，将反应物搅拌过夜。用1N NaOH猝灭，将产物用乙醚提取。将有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥。通过150mL硅胶过滤产物，顺次用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和100％乙酸乙酯洗脱得到0.150g所要求的产物：mp 158-160℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50-1.94(m，8H)，2.28(m，1H)，2.84-2.90(m，2H)，3.80-3.85(m，5H)，4.08-4.14(m，1H)，4.38(m，1H)，6.51-6.68(dd，1H)，6.69-6.91(m，4H)，7.07(d，1H)，7.24-7.28(m，2H)，8.02(s，1H)；MS(ES)m/z(相对丰度)：394(M++H)。
                         实施例1b{1-[反式-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基}-(2-甲氧基-
                        苯基)胺
实施例1a化合物的反式异构体是在分离顺式异构体的同时分离出的，为灰白色固体(0.045g)：mp 73-76℃。MS(ES)m/z(相对丰度)：394(M++H)。
                        实施例2a3-(顺式-4-[3-(3-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基)-1H-吲哚-5-腈
Figure A0081807900252
                          步骤1
        4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-环己-3-烯-缩乙二醇
根据实施例1a，步骤1的方法，但用5-氰基吲哚代替5-氟吲哚，制备标题化合物。收率：50％；mp 158-160℃。
                          步骤2
        4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-环己酮缩乙二醇
根据实施例1a，步骤2的方法，采用4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-环己-3-烯-缩乙二醇，制备标题化合物。收率：95％；mp 153-155℃。
                      步骤3
            3-(4-氧代-环己基)-1H-吲哚-5-腈
根据实施例1，步骤3的方法，但用4-(5-氰基-1H-3-吲哚基)-环己酮缩乙二醇，制备标题化合物。收率：81％；mp 162-164℃。
                      步骤4
       1-二苯基甲基-3-(3-氟代-苯氧基)-氮杂环丁烷
向3.9g(0.035mol)的3-氟苯酚的250mL乙腈溶液中，顺次加入6.3g(0.045mol)的K2CO3和12.25g(0.039mol)的根据实施例1a步骤4的方法混合制备的1-(二苯基甲基)-3-甲磺酰基氮杂环丁烷。在75℃下，将反应物加热18小时。真空除去溶剂，将残留物吸收入乙醚和水混合液中。将水层用乙醚提取，合并的提取液经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。产物通过500mL硅胶过滤，先用50％二氯甲烷/己烷，再用15％乙酸乙酯/己烷洗脱得到3.4g标题化合物：mp 81-82℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.17(dd，2H)，3.72(dd，2H)，4.46(s，1H)，4.77(m，1H)，6.48(dd，1H)，6.53(dd，1H)，6.63(m，1H)，7.22(m，3H)，7.29(m，4H)，7.31(dd，4H)；MS(ES)m/z(相对丰度)：334(M++H)。
                         步骤6
              3-(3-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷
将2.50g的1-二苯基甲基-3-(3-氟代-苯氧基)-氮杂环丁烷的10mLTHF溶液加入到10％技钯碳的甲醇混悬液中。分次加入甲酸铵(4.6g)，将反应物加热回流3小时。将混合物冷却，通过硅藻土过滤，浓缩滤液。将残留物用CH2Cl2研磨，过滤。浓缩滤液得到0.840g所要求的产物。
                           步骤73-(顺式-4-[3-(3-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基)-1H-吲哚-5-腈
向0.170g的3-(3-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷的10mL CH2Cl2溶液中，顺次加入0.180g的3-(4-氧代-环己基)-1H-吲哚-5-腈和0.420g三乙酰氧基硼氢化钠。室温下，将反应物搅拌过夜。用1N NaOH猝灭，将产物用乙醚提取。将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。产物通过150mL硅胶过滤，顺次用50％乙酸乙酯/己烷、75％乙酸乙酯/己烷和100％乙酸乙酯洗脱得到0.095g所要求的产物：mp187-190℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.51-1.65(m，2H)，1.69-1.75(m，4H)，1.77-1.90(m，2H)，2.45(m，1H)，2.90(m，1H)，3.03(dd，2H)，3.81(dd，2H)，4.77(m，1H)，6.53-6.59(m，2H)，6.66(m，1H)，7.13-7.22(m，2H)，7.39(dd，2H)，8.00(s，1H)，8.28(s，1H)；MS(ES)m/z(相对丰度)：390(M++H)。C24H24FN3O元素分析：计算值：C，74.01；H，6.21；N，10.79
              实测值：C，73.95；H，6.24；N，10.45
                        实施例2b3-(反式-4-[3-(3-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基)-1H-吲哚-5-腈
Figure A0081807900281
实施例2a化合物的反式异构体是在分离顺式异构体的同时分离出的，为白色固体(0.037g)：mp 186-192℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.98-1.33(m，2H)，1.45-1.49(m，2H)，1.95-1.99(m，2H)，2.14-2.23(m，3H)，2.73-2.83(m，1H)，3.17(dd，2H)，3.89(dd，2H)，4.78(m，1H)，6.48-6.70(m，3H)，7.06(d，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.40(dd，2H)，8.00(s，1H)，8.23(s，1H)；MS(ES)m/z(相对丰度)：390(M++H)。
                        实施例3a2-{顺式-4-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚-
                        5-腈
根据实施例2a的方法，在步骤5中用间甲氧基苯酚，在步骤7中用3-(4-氧代-环己基)-1H-吲哚-5-腈制备标题化合物。mp 126-127℃。MS(ES)m/z(相对丰度)：402(M++H)。
                        实施例3b2-{反式-4-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚-
                        5-腈
实施例3a化合物的反式异构体是在分离顺式异构体的同时分离出的，为白色固体(0.055g)：mp 58-62℃。MS(ES)m/z(相对丰度)：402(M++H)。
                        实施例4{1-[顺式-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基}-(3-氟-苯
                        基)-胺
根据实施例1a，步骤5的方法，用间氟苯胺，制备标题化合物：mp 67-70℃。MS(ES)m/z(相对丰度)：382(M++H)。
                        实施例5a{1-[顺式-4-(1H-吲哚-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基}-(2-甲氧基-苯基)
                        胺
Figure A0081807900302
根据实施例1a的方法，在步骤7中用3-(4-氧代-环己基)-1H-吲哚制备标题化合物：mp 67-70℃。MS(ES)m/z(相对丰度)：382(M++H)。
                         实施例5b{1-[反式-4-(1H-吲哚-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基}-(2-甲氧基-苯基)
                        胺
Figure A0081807900311
实施例5a化合物的反式异构体是在分离顺式异构体的同时分离出的，为灰白色固体(0.045g)：mp 73-76℃。MS(ES)m/z(相对丰度)：394(M++H)。
                        实施例6a2-{顺式-4-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚
Figure A0081807900321
根据实施例2a的方法，在步骤5中用间甲氧基苯酚，在步骤7中用3-(4-氧代-环己基)-1H-吲哚制备标题化合物：mp 126-127℃。MS(ES)m/z(相对丰度)：383(M++H)。C23H24F2N2O2元素分析：计算值：C，72.23；H，6.33；N，7.32
                  实测值：C，72.43；H，5.88；N，7.07
                        实施例6b2-{反式-4-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚
Figure A0081807900322
实施例6a化合物的反式异构体是在分离顺式异构体的同时分离出的，为灰白色固体：mp 52-57℃。MS(ES)m/z(相对丰度)：383(M++H)。
                         实施例7a5-氟-3-{顺式-4-[3-(3-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚
根据实施例2a，步骤7的方法，用4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮，制备标题化合物：mp 119-125℃。MS(ES)m/z(相对丰度)：383(M++H)。
                         实施例7b5-氟-3-{反式-4-[3-(3-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚
实施例7a化合物的反式异构体是在分离顺式异构体的同时分离出的，为灰白色固体：mp 52-57℃。MS(ES)m/z(相对丰度)：395(M++H)。
                        实施例8a5-氟-3-{顺式-4-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-
                        吲哚
根据实施例2a的方法，在步骤5中用间甲氧基苯酚，在步骤7中用4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮，制备标题化合物：mp 125-127℃。MS(ES)m/z(相对丰度)：395(M++H)。
                        实施例8b5-氟-3-{反式-4-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-
                        吲哚
实施例8a化合物的反式异构体是在分离顺式异构体的同时分离出的，为白色固体(0.055g)：mp 59-63℃。MS(ES)m/z(相对丰度)：395(M++H)。C24H27FN2O2元素分析：计算值：C，73.07；H，6.90；N，7.10
                 实测值：C，72.98；H，7.32；N，6.51
                        实施例9a
3-{4-[3-(3-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚
Figure A0081807900351
根据实施例2a的方法，在步骤7中用3-(4-氧代-环己基)-1H-吲哚，制备标题化合物：mp 114-117℃。MS(ES)m/z(相对丰度)：365(M++H)。
                    实施例9b3-{4-[3-(3-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚
实施例9a化合物的反式异构体是在分离顺式异构体的同时分离出的，为白色固体(0.055g)：mp 146-148℃。MS(ES)m/z(相对丰度)：365(M++H)。
                          实施例10a
6-氟-3-{4-[3-(3-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚
根据实施例2a的方法，在步骤7中用4-(5-氟-1H-3-吲哚基)-环己酮，制备标题化合物：mp 117-123℃。MS(ES)m/z(相对丰度)：383(M++H)。C23H24F2NO元素分析：计算值：C，72.23；H，6.33；N，7.32
            实测值：C，72.19；H，6.49；N，7.13
                     实施例10b6-氟-3-{4-[3-(3-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚
Figure A0081807900371
实施例10a化合物的反式异构体是在分离顺式异构体的同时分离出的，为白色固体：mp 111-114℃。MS(ES)m/z(相对丰度)：383(M++H)。
                     实施例11
                N-甲基邻甲氧基苯胺
Figure A0081807900372
将12.3g邻甲氧基苯胺的50mL甲酸乙酯溶液加热回流6小时。真空除去过量的甲酸乙酯。将残留物用乙醚洗涤，得到10.0g N-甲酰基邻甲氧基苯胺。
在0℃下，向9.0g N-甲酰基邻甲氧基苯胺的50mL THF冷溶液中，滴加66ml 1M LAH的THF溶液。加入完毕后，在0℃下，将反应混合液搅拌1小时。然后将反应物用乙酸乙酯、再用饱和NH4Cl溶液猝灭。将该混合液用乙醚提取，将合并的提取液用硫酸镁干燥，除去溶剂得到6.0g产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.85(s，3H)，3.83(s，3H)，4.16(s，1H)，6.61(dd，1H)，6.69(m，1H)，6.75(dd，1H)，6.87(m，1H)。
                      实施例12
(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲胺
向0.65g的N-甲基邻甲氧基苯胺的15mL乙腈溶液中，顺次加入0.280g的K2CO3和0.650g的1-(二苯基甲基)-3-甲磺酰基氮杂环丁烷。在80℃下，将反应混合物加热1小时，然后在50℃下过夜。加入水，将混合液用乙醚提取。将有机相干燥，真空除去溶剂。产物通过100mL硅胶过滤，先用15％乙酸乙酯/己烷，再用25％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.200g所要求的产物：mp 91-95℃。MS(ES)m/z(相对丰度)：356(M++H)。C24H26N2O元素分析：计算值：C，80.41；H，7.31；N，7.81
               实测值：C，80.57；H，7.39；N，7.69

Claims (30)

1.一种下式化合物及其所有的晶形或其药学上可接受的盐：其中：
X是N-R、O、S(O)m；
m是0-2的整数；
n是0-4的整数；
Ar是任选被1-3个独立选自R3、R4和R5的基团取代的6-12个碳原子的芳基，或者是任选被1-3个独立选自R3、R4和R5的基团取代的4-10个碳原子的杂芳基；
R和R2独立是H、1-6个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基、3-6个碳原子的环烷基、1-6个碳原子的烷氧基羰基、1-6个碳原子的烷基羰基、氨基羰基或者1-4个碳原子的烷基氨基羰基；
R1、R3、R4和R5独立是H、1-4个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基、3-8个碳原子的环烷基、卤素、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的卤代烷基、羟基、硝基、氨基、磺酰基、氰基、羧基、1-4个碳原子的烷氧基羰基、1-4个碳原子的烷基羰基、氨基羰基或者1-4个碳原子的烷基氨基羰基。
2.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X是O或NR；
n是0-1的整数；
Ar是任选被1-3个独立选自R3、R4和R5的基团取代的6-10个碳原子的芳基，或者是任选被1-3个独立选自R3、R4和R5的基团取代的5-10个碳原子的杂芳基；
R和R2独立是H、1-6个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基或3-6个碳原子的环烷基；
R1、R3、R4和R5独立是H、1-6个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基、3-6个碳原子的环烷基、卤素、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的卤代烷基、羟基、硝基、腈、氨基、磺酰基、氰基、羧基、1-4个碳原子的烷氧基羰基、1-4个碳原子的烷基羰基、氨基羰基或者1-4个碳原子的烷基氨基羰基。
3.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X是S(O)m；
m是0-2的整数；
n是0-1的整数；
Ar是任选被1-3个独立选自R3、R4和R5的基团取代的6-10个碳原子的芳基，或者是任选被1-3个独立选自R3、R4和R5的基团取代的5-10个碳原子的杂芳基；
R和R2独立是H、1-6个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基或3-6个碳原子的环烷基；
R1、R3、R4和R5独立是H、1-6个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基、3-6个碳原子的环烷基、卤素、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的卤代烷基、羟基、硝基、腈、氨基、磺酰基、氰基、羧基、1-4个碳原子的烷氧基羰基、1-4个碳原子的烷基羰基、氨基羰基或者1-4个碳原子的烷基氨基羰基。
4.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它是{1-[顺式-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基}-(2-甲氧基-苯基)胺。
5.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它是{1-[反式-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基}-(2-甲氧基-苯基)胺。
6.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它是3-{顺式-4-[3-(3-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈。
7.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它是3-{反式-4-[3-(3-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈。
8.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它是2-{顺式-4-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-腈。
9.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它是2-{反式-4-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚-5-。
10.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它是{1-[顺式-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基}-(3-氟-苯基)胺。
11.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它是{1-[顺式-4-(1H-吲哚-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基}-(2-甲氧基-苯基)胺。
12.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它是{1-[反式-4-(1H-吲哚-3-基)-环己基]-氮杂环丁烷-3-基}-(2-甲氧基-苯基)胺。
13.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它是2-{顺式-4-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚。
14.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它是2-{反式-4-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚。
15.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它是5-氟-3-{顺式-4-[3-(3-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚。
16.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它是5-氟-3-{反式-4-[3-(3-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚。
17.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它是5-氟-3-{顺式-4-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚。
18.一种权利要求1的化合物，它是5-氟-3-{反式-4-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚。
19.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它是3-{顺式-4-[3-(3-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚。
20.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它是3-{反式-4-[3-(3-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚。
21.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它是6-氟-3-{顺式-4-[3-(3-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚。
22.一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它是6-氟-3-{反式-4-[3-(3-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-环己基}-1H-吲哚。
23.一种下式化合物及其所有的晶形或其药学上可接受的盐：其中：
X是N-R、O、S(O)m；
m是0-2的整数；
n是0-4的整数；
R和R2独立是H、1-6个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基、3-6个碳原子的环烷基、1-6个碳原子的烷氧基羰基、1-6个碳原子的烷基羰基、氨基羰基或者1-4个碳原子的烷基氨基羰基；
R1、R3、R4和R5独立是H、1-4个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基、3-8个碳原子的环烷基、卤素、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的卤代烷基、羟基、硝基、氨基、磺酰基、氰基、羧基、1-4个碳原子的烷氧基羰基、1-4个碳原子的烷基羰基、氨基羰基或者1-4个碳原子的烷基氨基羰基。
24.一种权利要求22的化合物及其所有的晶形或其药学上可接受的盐，其中：
X是N-R或O；
n是0-4的整数；
R和R2独立是H、1-6个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基、3-6个碳原子的环烷基、1-6个碳原子的烷氧基羰基、1-6个碳原子的烷基羰基、氨基羰基或者1-4个碳原子的烷基氨基羰基；
R1、R3、R4和R5独立是H、1-4个碳原子的直链烷基、3-6个碳原子的支链烷基、3-8个碳原子的环烷基、卤素、1-4个碳原子的烷氧基、1-4个碳原子的卤代烷基、羟基、硝基、氨基、磺酰基、氰基、羧基、1-4个碳原子的烷氧基羰基、1-4个碳原子的烷基羰基、氨基羰基或者1-4个碳原子的烷基氨基羰基。
25.一种权利要求23的化合物及其所有的晶形或其药学上可接受的盐，其中：
X是N-R；
R是H、1-4个碳原子的直链烷基或3-6个碳原子的支链烷基；和R1、R2、R3、R4和R5如权利要求23中定义。
26.一种治疗哺乳动物焦虑症的方法，该方法包括给予需要此种治疗的哺乳动物药学上有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
27.一种治疗哺乳动物抑郁症的方法，该方法包括给予需要此种治疗的哺乳动物药学上有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
28.一种药用组合物，它包含药学上有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
29.一种用于治疗焦虑症或抑郁症的权利要求1-24中任一项的化合物。
30.权利要求1-24中任一项的化合物在制备用于治疗焦虑症或抑郁症的药物中的用途。
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