CN1064358C - 苄基哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

式Ⅰ苄基哌啶衍生物及其盐对氨基酸受体结合点显示出高亲合性并适于治疗神经变性紊乱。其中取代基见说明书。

Description

苄基哌啶衍生物
本发明涉及新颖的式I苄基哌啶衍生物及其盐其中R1是H，Hal或硝基，R2是未取代的或在哌啶环2-，3-，或4-位上的芳环上被Hal取代苄基，条件是如果x是-CO-，y和z是-CH2-以及R1是H时，R2≠4-苄基，R3是H或A，x是-CO-或-SO2-，Y是-CH2-，-NH-，-O-，-S-或者当x是-CO-以及Z是-NH-或-NA-时y为-CO-，Z是-CH2-，-C(A)2-，-CH2CH2-，-CH=CH-，-CO-，-NH-，-NA-，-O-或一键，此处，基团x，y和z之一可以是-O-，-S-或-NH-，但x-y-z不能是-O-O-，-S-S-，-NH-O-，-O-NH-，-NH-NH-，-O-S-或-S-O-，A是含有1-6个碳原子的烷基，B是O，H+OH，Hal是F，Cl，Br或I以及n是0，1或2。
本发明的目的在于寻找有实用性的新颖化合物，尤其是那些可用作制备药物的化合物。
已经发现式I化合物及其生理上可接受的盐具有实用的药理性能。它们对氨基酸受体的结合点，特别对甘氨酸，多胺和／或NMDA受体的NMDA结合点(NMDA=N-甲基-D-天冬氨酸)表现出高亲合性。因此这类化合物适于治疗包括脑血管疾病的神经变性紊乱。该类新颖活性化合物还可用作镇痛药或抗焦虑药以及用于治疗癫痫，精神分裂症，Alzheimer氏病，帕金森病或Huntington氏病，大脑局部缺血或梗塞。它们还适于治疗由于氨基酸水平过高而导致的精神病。
对NMDA受体的谷氨酸结合点可进行[H]-CGP-39653结合测试，例如根据M．A．Stills等人在Eur．J．Pharmacol．192，19-24(1991)中描述的方法进行测试。对NMDA受体的甘氨酸结合点的测试可按M．B．Baron等人在Eur．J．Pharmacol．206，149-154(1991)中描述的方法进行。体外氨基酸释放可按D．Lobner和P．Lipton的方法测定(Neurosci．Lett．117，169-174(1990)。
对帕金森病的抵抗作用，即由L-DoPA-引起的半身震颤麻痹症大鼠的对侧旋转增强作用。可按U．Ungerstedt和G．W．Arbuth-nott在Brain Res 24，485(1970)中描述的方法测定。
该类化合物特别适于治疗或预防中风，预防和治疗大脑水肿以及中枢神经系统的供给不足，特别是氧不足或缺氧症。
所提及的作用还可通过下面参考资料中描述的方法测定或研究：
J．W．McDonald，F．S．Silverstein and M．v．Johnston，Eur．J．Pharmacol．140．359 (1987)；R．Gill，A．C．Foster and G．N．Woodruff，J．Neurosci．I，3343(1987)；S．M．Rothmann，J．H．Thurston，R．E．Hauhart，G．D．Clark and J．S．Soloman，Neurosci．21，73 (1987) orM．P．Goldbert，P．-C．Pham and D．W．Choi，Neurosci．Lett．80，11 (1987)．
因此该类化合物在人药和兽药中可用作药物活性化合物。它们也适合作为制备其它具有实用性能化合物的中间体。
本发明涉及式I化合物及其盐。
基团A是具有1，2，3，4，5或6个碳原子的烷基，尤其是甲基或乙基，而且还有丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基。
基团Hal优选的是Cl，此外优选的是F。
基团R1优选的是H或Cl。
基团R2优选的是未取代的苄基，同样优选的是2-，3-或4-氟苄基，此外优选的是2-，3-或4-氯苄基，2-，3-或4-溴苄基，或者2-，3-或4-碘苄基。
基团x优选的是-CO-。
基团y优选的是-NH-，同样优选的是-CH2-或-O-。
基团z优选的一条键，同样优选的是-CH2-，-C(CH3)2-或-O-。
相应地，基团-x-y-x-优选的是-CO-NH-，同样优选的是-CO-CH2-CH2-，-CO-CH2-C(CH3)2-，-CO-CH2-O-，-CO-O-CH2-，-CO-NH-CH2-，或-CO-O-，以及-CO-S-或-CO-CH2-。
相应地，本发明特别涉及这样一些式I化合物，其中所提到的基团中至少一个含有上述优选的含义之一。也可以用下面式Ia到式In表示出化合物的一些优选基团，式Ia到式Ih与式I相一致并且其中没有更详细说明的基团与式I中给出的含义相同，但在其中Ia中R1是H；Ib中R1是H或Cl；Ic中-x-y-z-是-CO-NH-，-CO-CH2-CH2-，-CO-CH2-C(CH3)2-，-CO-CH2-O-，-CO-O-CH2-，-CO-NH-CH2-或-CO-O-，并且还有-CO-S-或-CO-CH2-；Id中-x-y-z-是-CO-NH-，-CO-CH2-CH2-或-CO-CH2-C(CH3)2-；Ie中-x-y-z-是-CO-NH-或-CO-CH2-CH2-；If中R1是H或Cl并且
-x-y-z-是-CO-NH-，-CO-CH2-CH2-或-CO-CH2-C(CH3)2-；Ig中R1是H或Cl并且
-x-y-z-是-CO-NH-或-CO-CH2-CH2-；Ih中R1是H并且-x-y-z-是-CO-NH-。
此外优选的化合物是式I′和Ia＇到Ih＇化合物，这些化合物与式I或Ia到Ih化合物相对应，但其中R2是一未取代的苄基。
此外，本发明涉及上述式I苄基哌啶衍生物及其盐的制备方法，其特征在于用一还原剂处理这样一种化合物，代替一个或多个H原子，该化合物含有一个或多个可还原的基团和／或一个或多个附加键，否则其相当于式I。
或者特征在于一式II化合物
Figure 95118553000925
其中E1是O或H+OH，E2是Cl，Br，I或活性酯化OH基或E1和E2可共同为O原子并且R1，R3，x，y，z和n具有给定含义，
与一式III化合物反应
Figure 95118553000926
其中R2具有给定含义，和／或特征在于通过用一种酸处理，得到的式I碱转变成其酸加成盐。
通常，式I化合物可按本身已知的方法制备，象文献中描述的方法(例如标准著作中如Houben-Weyl，Methoden der Organis-chen Chemie(有机化学方法)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgort或J．March，Adv．Org．Chem．，3rd Ed．，J．Wiley & Sons(1985))，即在已知并且适合于所述反应的反应条件下制备。这里也可使用本身已知但这里未作更详细说明的替代方法。
通常，起始物质是已知的，或通过本来已知的方法类似于已知物质被制备。若有需要，也可就地制备，不用从反应混合物中分离，直接进行下一步反应，生成式I化合物。
另外，可以进行分步反应，可分离出更多的中间体。
下面更详细地说明各个不同的方法。
其中B是H+OH的式I化合物优选通过还原含有可还原基团和／或附加键的合适前体来制备。优选用相应的式IV酮制备。
Figure 95118553001027
其中R1，R2，R3，x，y，z和n具有式I中给出的含义。
它们及式I定义的酮是可制得的，例如：通常已知的式V化合物通过与合适的末端氯化的烷基羰基氯化物进行Friedel-Crafts酰化反应，特别是与氯代乙酰氯，1-氯丙酰氯或与1-氯丁酰氯反应，随后与式III的2-，3-或4-R2-哌啶反应。
合适的还原剂优选的是催化活化的或初生态的氢，也可以是配合的金属氢化物，例如碱金属氢铝化物或碱金属氢硼化物。
合适的催化氢化催化剂优选的是贵金属催化剂，如铂或钯，这些贵金属可以存在于例如炭之类的载体上，也可以是如阮内镍之类的阮内金属或铜／铬氧化物。氢化作用最好在0到200巴的压力下和0到150°，特别是15到100°的温度下进行。
合适的溶剂是，例如，醇类如甲醇，乙醇或异丙醇，醚类如四氢呋喃(THF)或甲基叔丁基醚，酯类如乙酸乙酯，酰胺类如二甲基甲酰胺(DMF)，或亚砜类如二甲亚砜(DMSO)。
优选用一种配合的金属氢化物，特别是用NaBH4还原酮IV。这一反应最好在一种醇如甲醇中，在0到30℃之间的温度，优选的是在5和15°之间的温度下进行。在起始物质溶解性差的情况下，建议加入另外一种溶剂如THF。还原剂的用量大大过量有利，如摩尔比为1∶1。
在酮IV的还原中通常产生两种差向异构羟基化合物的混合物。如果用一种手性还原剂，如(+)-或(-)-β-氯二异松莰烯基甲硼烷，能优先或全部得到两种差向异构体中的一种。用适合于该目的的微生物进行还原，结果也出现同样的情况，特别是那些念珠菌属或Rhodutorula属的微生物，如Rhodutorula mucilaginosa。
其中B是H+OH的式I化合物也可通过式II的卤代醇或环氧化物与式III的2-，3-或4-R2-哌啶反应得到。
起始物质式II可以通过式V化合物发生上述Friedel-Crafts酰化反应得到，并且若合适接着还原，而且若所要的话消去HCl生成环氧化物。
通常，式III化合物是已知的并且可买到其商品。
II与III的反应最好在一种上述溶剂或无溶剂存在下，在一种缩合剂，如一种碱，或在无缩合剂存在下，在-20和200°，优选的是在0和100°之间的温度下进行。合适的碱是，例如碱金属氢氧化物，如NaOH或KOH，碱金属碳酸盐如Na2CO3或K2CO3，或叔胺如三乙胺或吡啶。乙醇是特别优选的一种溶剂，三乙胺是特别优选的一种碱。
用一种酸可将式I的碱转变成相应的酸加成盐。对该反应，合适的酸是那些能生成生理上可接受的盐的酸。因此可应用无机酸，如硫酸，硝酸，氢卤酸如盐酸或氢溴酸，磷酸如正磷酸，氨基磺酸，以及有机酸，尤其是脂肪族的，脂环族的，芳脂肪族的，芳香族的或杂环的单一或多元的羧酸，磺酸或硫酸，如甲酸，乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，；富马酸，马来酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，苯甲酸，水杨酸，2-或3-苯基丙酸，柠檬酸，葡糖酸，抗坏血酸，烟酸，异烟酸，甲-或乙磺酸，乙烷二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，萘单一或二磺酸，以及十二烷基磺酸。与生理上不能接受的酸形成的盐，如苦味酸盐，可用于式I化合物的纯化。
若需要的话，可用强碱如氢氧化钠或氢氧化钾，或者碳酸钠或碳酸钾处理式I的盐。从而释放出当式I的游离碱。
若R2是2-或3-苄基并且B是H+OH，则式I化合物至少含有两个不对称中心。因此在制备中可得到它们的外消旋混合物，或者若使用光学活性的起始物质，所得到的式I化合物呈光学活性的形式。可将外消旋混合物分离得到各种外消旋物的纯态，例如通过从惰性溶剂中重结晶。若需要可用本来已知的机械的或化学的方法将所得到的外消旋物分离成其对映体。优选的用外消旋物与一光学活性的溶剂反应形成非对映体。合适的溶剂为，例如光学活性酸，如D-和L-型酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，二乙酰基酒石酸，樟脑磺酸，扁桃酸，苹果酸或乳酸。各种形式的非对映体可用本来已知的方法进行分离，例如用分级结晶的方法，并且可用本来已知的方法将光学活性的式I化合物从非对映体中游离出来。
本发明还涉及式I化合物及其生理上可接受的盐在药物制剂生产中的应用，特别是在通过非化学途径的生产中。在本文中，式I化合物至少与一种固体，液体和／或半液体赋形剂或助剂一起，并且若适当的话，与一种或多种其它的活性化合物共同制成适当的剂型。
本发明还涉及含有至少一种式I化合物和／或一种其生理上可接受的盐的药物制剂。
这些药物制剂可以用作人用药或兽药。可能的载体是适合肠道(如口服)或非肠道给药或局部给药并且不与该新颖化合物发生反应的有机或无机物质，例如水，植物油，苄醇类，亚烷基二醇类，聚乙二醇类，三乙酸甘油酯，明胶，乳糖或淀粉之类的碳水化合物，硬脂酸镁，滑石以及凡士林。使用片剂，丸剂，糖衣片，胶囊，粉剂，粒剂，糖浆，汁或滴剂，特别是用于口服给药，栓剂用于直肠给药，溶液，优选的是油性的或水性的溶液，以及悬浮液，乳液或植入物用于非肠道给药以及软膏，乳剂或粉剂用于局部给药。也可以冷冻干燥该新颖化合物，所得冷干物用于制备注射剂。上述制剂可以是灭菌的，和／或可含有助剂，如润滑剂，防腐剂，稳定剂和／或湿润剂，乳化剂，影响渗透压的盐类，缓冲物质，着色剂，调味剂和／或香料。若有需要也可以含有一种或多种其它活性化合物，如一种或多种维生素。
式I化合物及其生理上可接受的盐可用于控制疾病，特别是用于消除疼痛，也可以减小局部缺血造成的损害。该化合物特别适合治疗神经变性紊乱或由于NMDA受体的甘氨酸，多胺或谷氨酸结合点处机能障碍造成的紊乱。
通常，此处本发明物质，优选的给药剂量约为每单位剂量1和500mg之间，特别是5和100mg之间。每日剂量优选的是每公斤体重0．02和10mg之间。然而，对每一要用药的病人的具体剂量取决于很多种因素，例如具体使用的化合物的效能，病人的年龄，体重，综合健康状况和性别；饮食，给药时间和途径，排泄速度，药物配位及被治疗的特定紊乱的严重程度。优选口服给药。
在上下文中所有温度用℃表示。百分数为重量百分数。若不做其它说明，符号“S”和“R”是指哌啶环上的手性C原子构型。
在下列实施例中，“按通常方法处理”意指：若有必要，加入水或稀氢氧化钠溶液，混合物用二氯甲烷萃取，分离出有机相，用硫酸钠干燥，过滤并蒸除溶剂，残余物经硅胶柱色谱和／或结晶纯化。在实施例1
用3．8g NaBH4处理36．2g 1，2，3，4-四氢-6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)喹啉-2-酮(“A”；外消旋体；可通过1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮与氯代乙酰氯／AlCl3／DMF反应生成6-氯乙酰基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮(“B”)，接着在乙醇中与(外消旋的)3-苄基哌啶在三乙胺存在下反应得到)的725ml甲醇溶液，然后在10°下搅拌2小时。按通常方法处理(氢氧化钠溶液／二氯甲烷)得到6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮，外消旋体(“C”)。
下列化合物可通过类似的方法用NaBH4处理而得到：用(S)-“A”(m．p．155-157°；〔α〕+18．8°；可通过“B”与3S-苄基哌啶反应得到)：得(S)-“C”；盐酸盐，m．p．209-211°；〔α〕+30．4°；用(R)-“A”(可通过“B”与3R-苄基哌啶反应得到)：得(R)-“C”；m．p．136-138°；盐酸盐m．p．209-211°；〔α〕+37．5°；用1，2，3，4-四氢-6-(2-(2-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)喹啉-2-酮(“D”；外消旋体；可通过“B”与2-苄基哌啶反应得到)：得6-(2-(2-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮，外消旋体(“E”)；用(S*)-“D”(可通过“B”与2S*-苄基哌啶反应得到)：得(S*)-“E”，胶状物；用(R*)-“D”(可通过“B”与2R*-苄基哌啶反应得到)：得(R*)-“E”，胶状物，用7-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)-2，3-二氢-1，4-苯并恶嗪-3-酮(“F”；可通过2，3-二氢-1，4-苯并恶嗪-3-酮与氯乙酰氯反应生成7-氯乙酰基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并恶嗪-3-酮(“G”)，然后与3-苄基哌啶反应得到)：得7-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并恶嗪-3-酮，外消旋体(“H”)；用(S)-“F”(可通过“G”与3S-苄基哌啶反应得到)：得(S)-“H”；盐酸盐，非晶体，在130°分解；〔α〕+25．0°；用(R)-“F”(可通过“G”与3R-苄基哌啶反应得到)：得(R)-“H”；盐酸盐，非晶体，在117°分解；〔α〕-24．5°；用7-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并恶嗪-3-酮(“I”；外消旋体；可通过“G”与2-苄基哌啶反应得到)：得7-(2-(2-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并恶嗪-3-酮，外消旋体(“J”)；用(S)-“I”(可通过“G”与2S*-苄基哌啶反应得到)：得(S)-“J”；m．p．132-135°；〔α〕-26．0°；用(R)-“I ”(可通过“G”与2R*-苄基哌啶反应得到)：得(R*)-“J”；m．p．135°(在在此分解)；〔α〕+27．0°；用5-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)-2，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(“K”；可通过2，3-二氢苯并咪唑-2-酮与氯乙酰氯反应生成5-氯乙酰基-2，3-二氢苯并咪唑-2-酮(“L”)，然后与3-苄基哌啶反应得到)：得5-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-2，3-二氢苯并咪唑-2-酮，外消旋体(“M”)；用(S)-“K”(可通过“L”与3S-苄基哌啶反应得到)：得(S)-“M”；m．p．164-167°；〔α〕+30．7°；用(R)-“K”(可通过“L”与3R-苄基哌啶反应得到)：得(R)-“M”；m．p．163-166°；〔α〕-31．7°；用5-(2-(2-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)-2，3-二氢苯并咪唑-2-酮(“N”；可通过“L”与2-苄基哌啶反应得到)：得5-(2-(2-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-2，3-二氢苯并咪唑-2-酮，外消旋体(“O”)；用(S*)-“N”(可通过“L”与2S*-苄基哌啶反应得到)：得(S*)-“O”；用(R*)-“N”(可通过“L”与2R*-苄基哌啶反应得到)：得(R*)-“O”；用6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)-2，3-二氢苯并恶唑-2-酮(“P”；可通过2，3-二氢苯并恶唑-2-酮与氯乙酰氯反应生成6-氯乙酰基-2，3-二氢苯并恶唑-2-酮(“Q”)，然后与30苄基哌啶反应得到)：得6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-2，3-二氢苯并咪唑-2-酮，外消旋体(“R”)；用(S)-“P”(可通过“Q”与3S-苄基哌啶反应得到)：得(S)-“R”，非晶体，在159°分解；〔α〕+23．8°；用(R)-“P”(可通过“Q”与3R-苄基哌啶反应得到)：得(R)-“R”，非晶体，在142°分解；〔α〕-24．0°；
实施例2
类似于实施例1，用NaBH4还原下列酮
6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮
6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基喹啉-2-酮
6-(2-(2-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基喹啉-2-酮
6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)-8-氯-1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基喹啉-2-酮
6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)-5-氯-1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基喹啉-2-酮
6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)-1，2-二氢-4H-3，1-苯并恶嗪-2-酮
6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮
6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基)-2，3-二氢苯并噻唑-2-酮或其对映体生成下列化合物：
6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮
6-(2-(3S-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮
6-(2-(3R-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮
6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基喹啉-2-酮
6-(2-(3S-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基喹啉-2-酮，盐酸盐，m．p．221-222°；〔α〕+46．8°
6-(2-(3R-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基喹啉-2-酮，盐酸盐，m．p．201-203°；〔α〕-29．1°
6-(2-(2-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基喹啉-2-酮
6-(2-(2S*-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基喹啉-2-酮
6-(2-(2R*-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基喹啉-2-酮
6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-8-氯-1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基喹啉-2-酮
6-(2-(3S-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-8-氯-1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基喹啉-2-酮
6-(2-(3R-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-8-氯-1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基喹啉-2-酮
6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-5-氯-1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基喹啉-2-酮
6-(2-(3S-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-5-氯-1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基喹啉-2-酮
6-(2-(3R-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-5-氯-1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基喹啉-2-酮
6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-1，2-二氢-4H-3，1-苯并恶嗪-2-酮
6-(2-(3S-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-1，2-二氢-4H-3，1-苯并恶嗪-2-酮
6-(2-(3R-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-1，2-二氢-4H-3，1-苯并恶嗪-2-酮
6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2-酮
6-(2-(3S-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2-酮；m．p．157-160°；〔α〕+29．7°
6-(2-(3R-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮；m．p．185-162°；〔α〕-27．9°
6-(2-(3-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-2，3-二氢苯并噻唑-2-酮
6-(2-(3S-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-2，3-二氢苯并噻唑-2-酮
6-(2-(3R-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-2，3-二氢苯并噻唑-2-酮
实施例3
在N2存在下将7．1g(+)β-氯二异松莰烯基甲硼烷的20ml乙醚溶液冷至-70℃并在搅拌下滴加1g(S)-“A”的15ml THF溶液。继续搅拌混合物2小时，放置16小时，温热至室温并用水／甲醇盐酸溶液处理。相分离后，水相用己烷洗涤并用NaOH调至碱性。用通常的方法处理得6-(2-(3S-苄基哌啶子基)-1R*-羟乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮，盐酸盐，m．p．218-219°(分解)。
同样地，用(S)-“A”作原料与(-)β-氯二异松莰烯基甲硼烷反应生成6-2-(3S-苄基哌啶子基)-1S*-羟乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮，，盐酸盐，m．p．221-223°。
实施例4
将100mg(S)-“A”的10ml乙醇溶液加到培养Rhodutorulamucilaginosa的100ml营养液中，该营养液中含1％的酵母提取物，2％的酪蛋白胨，2％的葡萄糖和0．1％的KH2PO4。所得混合物在28°下不断振动培养72小时。按通常的方法处理得到6-(2-3S-苄基哌啶子基)-1S*-羟乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮，盐酸盐，m．p．221-223°。
实施例5
煮沸18．9g 1，2，3，4-四氢-6-环氧乙基喹啉-2-酮(可通过“B”与NaBH4反应生成6-(2-氯-1-羟乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮，接着在20°时在乙醇中用三乙胺处理得到)，17．5g
3R-苄基哌啶，15g三乙胺和1000ml乙醇的混合物2小时。冷却后按常规方法处理得6-(2-3S-苄基哌啶子基)-1-羟乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮((R)-“C ”)，m．p．136-138°。
实施例66-(3-氯-1-氧代丙基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2-酮
将20g氯化铝(0．15mol)溶于100ml二氯甲烷中。在20℃以下搅拌分批加入7．43g 1，2，3，4-四氢喹唑啉-2-酮(0．05mol)。接着搅拌所得反应混合物30分钟。然后在不超过25℃的温度下搅拌滴加6．98g 3-氯丙酰基氯(0．055mol)的50ml二氯甲烷溶液，接着再搅拌所得混合物1小时。反应完成后在搅拌下将所得反应混合物加到300g冰中，抽滤出沉淀并用大量水和少量甲醇洗涤。该反应生成一种极性稍大的产物，这种产物可通过薄层色谱，用比例为95∶5的氯仿和甲醇混合物洗脱液洗脱而分出。最后得到11．37g 6-(3-氯-1-氧代丙基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2-酮(理论产量的95．3％)；m．p．＞270℃。
实施例75-(3-氯-1-氧代丙基)-6-氯-2，3-二氢苯并咪唑-2-酮
先将44．68g氯化铝(0．335mol)加到反应瓶中。搅拌下慢慢滴加4．9ml DMF，温度升高到约56℃向该混合物加入6．9ml 3-氯丙酰氯(0．072mol)。然后分批慢慢加入8．07g 6-氯-2，3-二氢苯并咪唑-2-酮(0．048mol)并在80℃搅拌所得混合物1小时。反应完成后；在搅拌下将反应混合物加到400g冰中，抽滤出沉淀并用大量水和少量丙酮洗涤。该反应生成了一种非极性略大的产物，这种产物可通过薄层色谱法用比例为9∶1的氯仿和甲醇混合液作洗脱液分离出来。最后得9．72g 5-(3-氯-1-氧代丙基)-6-氯-2，3-二氢苯并咪唑-2-酮(理论产物的78．2％)；m．p．201-204℃。
实施例86-{3-〔4-(4-氟苄基)-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2-酮
在室温下搅拌2．39g 6-(3-氯-1-氧代丙基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2-酮(0．01mol)，40ml乙腈，2．30g 4-(4-氟苄基)哌啶(0．01mol)和4．05g三乙胺(0．04mol)2小时。该反应生成一种比4-(4-氟苄基)哌啶非极性略大的产物，可通过薄层色谱法，用比例为9∶1的氯仿和甲醇混合物作洗脱液分离出这种产物。反应完成后，用水稀释反应混合物，抽滤出沉淀并且用丙酮洗涤。然后用硅胶柱色谱法纯化所得产物，这样得到的产物为无色晶体，用甲醇／乙醚混合物再次重结晶得：2．43g 6-{3-〔4-(4-氟苄基)-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2-酮(理论产量的61．5％)；m．p．206-208℃。
用类似方法另外制备下列化合物：用5-(3-氯-1-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮和4-(4-氯苄基)-哌啶得5-{3-〔4-(4-氟苄基)哌啶子基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮，m．p．187-190℃用5-(3-氯-1-氧代丙基)-2，3-二氢吲哚-2-酮和4-(4-氟苄基)哌啶得5-{3-〔4-(4-氟苄基)哌啶子基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氢吲哚-2-酮，m．p．172-173℃用7-氯-6-〔3-氯-1-氧代丙基)-1，2，3，4-四氢喹林-2-酮和4-(4-氟苄基)哌啶得6-(3-(4-(4-氟苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基)-7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮，m．p．151-156℃用5-氟-6-(3-氯-1-氧代丙基)-1H-2，3-二氢苯并咪唑-2-酮和4-(4-氟苄基)哌啶得5-〔3-〔4-(4-氟苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基〕-6-氟-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮，m．p．197-199℃用6-(3-氯-1-氧代丙基)-3-甲基-2，3-二氢苯并恶唑-2-酮和4-苄基哌啶得6-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氢-3-甲基苯并恶唑-2-酮，m．p．131-132℃用7-氯-6-(3-氯-1-氧代丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮和4-苄基哌啶得6-(3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基)-7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮，m．p．146-147℃。
实施例96-{3-〔4-(4-氟苄基)-1-哌啶基〕-1-羟丙基}-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2-酮
将1．60g 6-{3-〔4-(4-氟苄基)-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2-酮(0．00405mol)悬浮于20ml甲醇中，边搅拌边用冰／水混合物冷却下分批加入0．15g NaBH4(0．00405mol)。随后在室温下搅拌所得混合物16小时。为使原料完全反应，随后再小批量地加入一些NaBH4。然后用约50ml水稀释以应混合物，抽滤出所生成的沉淀，用水洗并用甲醇／水混合物重结晶。得：1．11g 6-{3-〔4-(4-氟苄基)-1-哌啶基〕-1-羟丙基}-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2-酮(理论产量的68．9％)；m．p．183-185℃。
用类似的方法另外制备下列化合物：用7-(3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并恶嗪-3-酮和NaBH4得7-(3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-羟丙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并恶嗪-3-酮和m．p．182-183℃用(-)-5-{3-〔(3R)-3-苄基哌啶子基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮和NaBH4得(-)-5-{3-〔(3R)-3-苄基哌啶子基〕-1-羟丙基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮和从95℃开始分解用(+)-5-{3-〔(3S)-3-苄基哌啶子基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮和NaBH4得(+)-5-{3-〔(3S)-3-苄基哌啶子基〕-1-羟丙基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮从96℃开始分解用5-〔3-(4-苄基哌啶子基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氢吲哚-2-酮和NaBH4得5-〔3-(4-苄基哌啶子基)-1-羟丙基〕-2，3-二氢吲哚-2-酮和m．p．127-129℃用(-)-5-{3-〔(3R)-3-苄基哌啶子基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氢吲哚--2-酮和NaBH4得(-)-5-{3-〔(3R)-3-苄基哌啶子基〕-1-羟丙基}-2，3-二氢吲哚--2-酮和m．p．160-164℃用(+)-5-{3-〔(3S)-3-苄基哌啶子基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氢吲哚--2-酮和NaBH4℃得(+)-5-{3-〔(3S)-3-苄基哌啶子基〕-1-羟丙基}-2，3-二氢吲哚--2-酮和m．p．160-164℃用6-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2-酮和NaBH4得6-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-羟丙基〕-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2-酮和m．p．146-149℃用(-)-6-{3-〔(3R)-3-苄基哌啶基〕-1-氧代丙基}-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2-酮和NaBH4得(-)-6-{3-〔(3R)-3-苄基哌啶基〕-1-羟丙基}-1，2，3，4-四氢，m．p．130-133℃用6-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-8-氯-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2-酮和NaBH4得6-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-羟丙基〕-8-氯-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2-酮m．p．93-95℃用(+)-{3-〔(3S)--2-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}--1，2，3，4-四氢喹唑啉-2-酮和NaBH4得(+)-{3-〔(3S)--2-苄基-1-哌啶基〕-1-羟丙基}--1，2，3，4-四氢喹唑啉-2-酮m．p．128-130℃用6-{3-〔(3R)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-8-氯-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮和NaBH4得6-{3-〔(3R)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-羟丙基}-8-氯-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮，胶状物用6-{3-〔(3S)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-8-氯-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮和NaBH4得6-{3-〔(3S)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-羟丙基}-8-氯-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮，胶状物用7-(3-((3S)-3-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并恶嗪-3-酮和NaBH4得7-(3-((3S)-3-苄基-1-哌啶基)-1-羟丙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并恶嗪-3-酮，m．p．128-132℃用7-(3-((3R)-3-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并恶嗪-3-酮和NaBH4得7-(3-((3R)-3-苄基-1-哌啶基)-1-羟丙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并恶嗪-3-酮，m．p．132-140℃用6-〔3-(4-苄基哌啶子基)-1-氧代丙基〕-5-氯-2，3-二氢苯并恶唑-2-酮和NaBH4得6-〔3-(4-苄基哌啶子基)-1-羟丙基〕-5-氯-2，3-二氢苯并恶唑-2-酮，从94℃开始分解用(-)-6-{3-〔(3R)-3-苄基哌啶子基)-1-氧代丙基〕-5-氯-2，3-二氢苯并恶唑-2-酮和NaBH4，得(-)-6-{3-〔(3R)-3-苄基哌啶子基)-1-羟丙基〕-5-氯-2，3-二氢苯并恶唑-2-酮，从98℃开始分解用(+)-6-{3-〔(3S)-3-苄基哌啶子基)-1-氧代丙基〕-5-氯-2，3-二氢苯并恶唑-2-酮和NaBH4，得(+)-6-{3-〔(3S)-3-苄基哌啶子基)-1-羟丙基〕-5-氯-2，3-二氢苯并恶唑-2-酮，从98℃开始分解用6-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮和NaBH4，得6-〔3-(4-苄基-1-哌啶)-1-羟丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮m．p．137-138℃用6-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮和NaBH4得6-〔3-(4-苄基-1-哌啶)-1-羟丙基〕-7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮，m．p．181-184℃用(-)-6-{〔3-〔(3R)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮和NaBH4得(-)-6-{〔3-〔(3R)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-羟丙基}-7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮，m．p．182℃用6-{〔3-〔(3S)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮和NaBH4得用6-{〔3-〔(3S)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-羟丙基〕-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮，m．p．182-185℃用(+)-6-(3S)-3-苄基-1-哌啶基-1-氧代丙基)-7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮和NaBH4得(+)-6-(3S)-3-苄基-1-哌啶基-1-羟丙基)-7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮m．p．123-125℃用(-)-6-(3S)-3-苄基-1-哌啶基-1-氧代丙基)-7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮和NaBH4得(-)-6-(3S)-3-苄基-1-哌啶基-1-羟丙基)-7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮m．p．122-125℃用6-(3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代乙基)-5-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮和NaBH4得6-(3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-羟乙基)-5-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮，m．p．224-227℃用5-{3-〔4-(4-氟苄基)-哌啶子基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮和NaBH4得5-{3-〔4-(4-氟苄基)-哌啶子基〕-1-羟丙基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮，m．p218-221℃用5-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-6-氯-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮和NaBH4得用5-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-羟丙基〕-6-氯-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮，m．p．233-236℃用(-7-5-{〔3-(3R)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-6-氯-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮和NaBH4得(-7-5-{〔3-(3R)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-羟丙基}-6-氯-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮，从115℃开始分解用(+)-5-{3-〔(3S)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-6-氯-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮和NaBH4得用(+)-5-{3-〔(3S)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-羟丙基}-6-氯-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮，从94℃开始分解用6-氯-5-{3-〔4-(4-氟苄基)-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮和NaBH4得6-氯-5-{3-〔4-(4-氟苄基)-1-哌啶基〕-1-羟丙基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮，m．p．246-248℃用6-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氢苯并恶唑-2-酮和NaBH4得6-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-羟丙基〕-2，3-二氢苯并恶唑-2-酮，m．p．177-178℃用5-{3-〔4-(4-氨苄基)-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氢吲哚-2-酮和NaBH4得5-{3-〔4-(4-氨苄基)-1-哌啶基〕-1-羟丙基}-2，3-二氢吲哚-2-酮，m．p．154-155℃用7-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-2-酮和NaBH4得7-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-羟丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-2-酮，m．p．140-141℃用6-(3-(4-氟苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基)-7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮和NaBH4得6-(3-(4-氟苄基-1-哌啶基)-1-羟丙基)-7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮，m．p．220-222℃用7-{3-〔(3R)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-2-酮和NaBH4得7-{3-〔(3R)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-羟丙基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-2-酮，胶状物用(-)-6-{2-〔(3S)-3-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基〕-5-氯-2，3-二氢苯并恶唑-2-酮和NaBH4得(-)-6-{2-〔(3S)-3-苄基哌啶子基〕-1-羟乙基〕-5-氯-2，3-二氢苯并恶唑-2-酮盐酸盐，147℃开始分解用(+)-6-{2-〔(3R)-3-苄基哌啶子基)-1-氧代乙基〕-5-氯-2，3-二氢苯并恶唑-2-酮和NaBH4得(+)-6-{2-〔(3R)-3-苄基哌啶子基)-1-羟乙基〕-5-氯-2，3-二氢苯并恶唑-2-酮盐酸盐，144℃开始分解用(+)-6-{2-〔(3S)-3-苄基-1-哌啶基)-1-氧代乙基〕-7-氯-1，2，3，4-二氢喹啉-2-酮和NaBH4得(+)-6-{2-〔(3S)-3-苄基-1-哌啶基)-1-羟乙基〕-7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮，107-117℃开始分解用(-)-6-{2-〔(3R)-3-苄基-1-哌啶基)-1-氧代乙基〕-7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮和NaBH4得(-)-6-{2-〔(3R)-3-苄基-1-哌啶基)-1-羟乙基〕-7-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮，非晶形体用7-〔2-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代乙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-2-酮和NaBH4得7-〔2-(4-苄基-1-哌啶基)-1-羟乙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-2-酮盐酸盐，238-239℃开始分解用(-)-7-{7-2-〔(3R)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代乙基}-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-2-酮和NaBH4得(-)-7-{7-2-〔(3R)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-羟乙基}-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-2-酮和NaBH4二盐酸盐水合物，m．p．115-118℃用(+)-7-{2-〔(3S)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代乙烯-2，3，4，5-四-1H-1-苯并氮杂-2-酮和NaBH4得(+)-7-{2-〔(3S)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代乙基}-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-2-酮和NaBH4二盐酸盐水合物，m．p．115-118℃用(+)-6-(2-((3S)-3-苄基-1-哌啶基)-1-氧代乙基-5-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮和NaBH4得(+)-6-(2-((3S)-3-苄基-1-哌啶基)-1-羟乙基-5-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮，m．p．119-120℃用(-)-6-(2-((3R)-3-苄基-1-哌啶基)-1-氧代乙基-5-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮和NaBH4，得(-)-6-(2-((3R)-3-苄基-1-哌啶基)-1-羟乙基-5-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮，m．p．119-125℃用5-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-6-氟-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮和NaBH4得5-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-羟丙基〕-6-氟-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮，m．p．244-247℃用(-)-5-{3-(3R)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-6-氟-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮和NaBH4得(-)-5-{3-(3R)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-羟丙基}-6-氟-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮〔d〕20=-15．1°(DMSO)用(+)-5-{3-(3S)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-6-氟-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮和NaBH4得(+)-5-{3-(3S)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-羟丙基}-6-氟-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮和NaBH4〔d〕D20=-15．8°(DMSO)用5-{3-〔4-(4-氟苄基)-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-6-氟-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮和NaBH4得5-{3-〔4-(4-氟苄基)-1-哌啶基〕-1-羟丙基}-6-氟-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮，m．p．202-205℃实施105-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氢苯并咪唑-2-酮a)将类似于实施例6制备的5-(3-氯-1-氧代丙基)-2，3-二氢苯并咪唑-2-酮2．25g(0．01mol)溶于40ml乙腈中。搅拌下向此混合物中加入1．75g4-苄基哌啶(0．01mol)和3．04g三乙胺(0．03mol)。在室温下搅拌所得反应混合物2小时。然后用100ml二氯甲烷稀释反应液并加入70ml水振摇。分层并分离。有机相干燥后减压蒸出溶剂。得：3．64g 5-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氢苯并咪唑-2-酮。b)如同a)一样进行反应，但反应中生成的沉淀经抽滤并水洗几遍。然后将粗产物溶于200ml二氯甲烷和10ml甲醇中。过滤所得溶液并干燥。干燥后减压蒸除溶剂混合物。残余物用硅胶柱色谱法分离，用二氯甲烷／甲醇混合物作洗脱液，除反应产物外还得到非极性杂质。所得黄色结晶状产物在丙酮中煮沸并重结晶。得：1．52g 5-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧化丙基〕-2，3-二氢苯并咪唑-2-酮(理论产量的41．9％)；m．p：183-186℃。
用类似的方法另外制备下列化合物：用6-(3-氯-1-氧代丙基)-2，3-二氢苯并恶唑-2-酮和4-苄基哌啶得6-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氢苯并恶唑-2-酮，m．p．161-162℃用7-(3-氯-1-氧代丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-2-酮和4-苄基哌啶得7-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧丙基〕-2，3，4，5-四氢-1H-1苯并氮杂-2-酮，胶状物用7-(3-氯-1-氧代丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-2-酮和3-R-苄基哌啶得7-{3-〔(3R)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂-2-酮，胶状物用6-氟-5-(3-氯-1-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮和4-苄基哌啶得5-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-6-氟-2，3-二氢-12H-苯并咪唑-2-酮，m．p．205-206℃用5-(3-氯-1-氧代丙基)-2，3-二氢-1-甲基-苯并咪唑-2-酮和4-苄基哌啶得5-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-2，3-二氢-1-甲基-苯并咪唑-2-酮，m．p．154-157℃用6-氟-5-(3-氯-1-氧代丙基)-1H-2，3-二氢苯并咪唑-2-酮和3-R-苄基哌啶得(-)-5-{3-〔(3R)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-6-氟-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮，m．p．193-194℃用6-氟-5-(3-氯-1-氧代丙基)-1H-2，3-二氢苯并咪唑-2-酮和3-S-苄基哌啶得(+)-5-{3-〔(3S)-3-苄基-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-6-氟-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮，m．p．192-194℃用6-(3-氯-1-氧代丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮和4-苄基哌啶得6-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-氧代丙基〕-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2-酮，m．p．196-199℃用6-(3-氯-1-氧代丙基)-2，3-二氢苯并恶唑-2-酮和4-(4-氟苄基哌啶得6-{3-〔4-(4-氟苄基)-1-哌啶基〕-1-氧代丙基}-2，3-二氢苯并恶唑-2-酮，m．p．168-173℃。
实施例115-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-羟丙基〕-2，3-二氢-2-氧代苯并咪唑
将实施例10的反应产物3．64g(0．01mol)悬浮于40ml甲醇中。边搅拌边在冰／水混合物冷却下分批向所得悬浮液中加入0．38g(0．01mol)NaBH4。随后在室温下搅拌所得混合物1小时。用60ml水稀释所得反应混合物并再搅拌30分钟。抽滤出生成的沉淀并与50ml甲醇共煮直至形成细的淡黄色晶体。抽滤出晶体并用乙醚洗涤。得：2．34g5-〔3-(4-苄基-1-哌啶基)-1-羟丙基〕-2，3-二氢-2-氧代苯并咪唑(理论产量的64．1％)；m．p：240-244℃。
下列实施例涉及的是药物制剂
实施例A：注射瓶
用2N的盐酸将100g式I活性化合物和5g磷酸氢二钠的3升双蒸水溶液调至PH6．5，过滤灭菌，装入注射用的小瓶中，无菌条件下冻干并无菌地密封。每一注射用小瓶中含5mg活性化合物。
实施例B：栓剂
将20g式I活性化合物与100g豆卵磷脂，1400g可可油共熔，倒入模子中冷却即可。每一粒栓剂含20mg活性化合物。
实施例C：溶液
将1g式I活性化合物，9．38g NaH2PO4×2H2O，28．48gNa2HPO4×12H2O和0．1g氯化苄烷铵加到940ml双蒸水中配成溶液。调此溶液的PH至6．8，补加双蒸水至1升并照射灭菌。这种药水可被用作，例如滴眼液。
实施例D：软膏
500mg式I活性化合物与99．5g凡士林在无菌条件下混合而成。
实施例E：片剂
用常规方法将1kg式I活性化合物，4kg乳糖，1．2kg土豆淀粉，0．2kg滑石和0．1kg硬脂酸镁的混合物压成片，每片含10mg活性化合物。
实施例F：糖衣片
类似于实施例E压片，然后按常规方法外包含蔗糖，土豆淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂的糖衣。
实施例G：胶囊
按常规方法将2kg式I活性化合物填充到硬的明胶胶囊中做成每粒含20mg活性化合物的胶囊。
实施例H：安瓿
将1kg式I活性化合物的60升双蒸水溶液过滤灭菌，装入安瓿，无菌条件下冻干并无菌密封。每支安瓿中含10mg活性化合物。

Claims (6)

1．式I苄基哌啶衍生物及其盐
Figure 95118553000279
其中R1是H，Hal或硝基，R2是在哌啶环2-，3-，或4-位上的未取代的或其芳环上被Hal取代的苄基，条件是如果X是-CO-，Y和Z是-CH2-以及R1是H时，R2≠4-苄基，R3是H或A，X是-CO-或-SO2-，Y是-CH2-，-NH-，-O-，-S-或者当X是-CO-以及
Z是-NH-或-NA-时Y为-CO-，Z是-CH2-，-C(A)2-，-CH2CH2-，-CH=CH-，-CO-，-NH-，-NA-，-O-或一键，此处，基团X，Y和Z之一可以是-O-，-S-或-NH-，但X-Y或Y-Z不能是-O-O-，-S-S-，-NH-O-，-O-NH-，-NH-NH-，-O-S-或-S-O-，A是含有1-6个C原子的烷基，B是O，H+OH，Hal是F，Cl，Br或I以及n是0，1或2。
2．根据权利要求1的苄基哌啶衍生物或其盐，它是
a)1，2，3，4-四氢-6-(1-羟基-2-(3-苄基-哌啶子基)乙基)喹啉-2-酮，该化合物的非对映体和对映体，以及这些化合物的盐；
b)5-[3-(4-苄基哌啶子基)-1-羟丙基]-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑；
c)5-{3-[4-(4-氟苄基)哌啶子基]-1-氧代丙基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮。
3．制备权利要求1中的式I苄基哌啶衍生物及其盐的方法，其特征在于一种式II化合物其中E1是O或H+OH，E2是Cl，Br，I或活性酯化的OH基或E1和E2可共同为O原子并且R1，R3，X，Y，Z和n具有给定含义，与一种式III化合物反应其中：R2具有给定含义，
和／或特征在于用一种还原剂处理一种化合物，该化合物含有一个或多个可还原基团和／或一条或多条附加键代替一个或多个H原子，否则其与式I相当，和／或特征在于用一种酸处理一种已得到的式I的碱，将其转变成它的一种酸加成盐。
4．药物组合物，其特征在于它含有至少一种权利要求1中通式I化合物和／或其一种生理上可接受的盐。
5．权利要求1中的式I化合物或其生理上可接受的盐在药物生产中的应用。
6．权利要求1中的式I化合物或其生理上可接受的盐在生产用于治疗局部缺血症的药物中的应用。
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