KR102277538B1 - 신규한 헤테로 고리 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 헤테로 고리 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 PRS(prolyl-tRNA synthetase) 활성 이상에 의하여 야기되는 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112015055060006-pat00096

상기 화학식 1에서, A, X, R1, R2, 및 R3는 명세서 내에 정의한 바와 같다.

Description

신규한 헤테로 고리 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물{Novel hetero-ring compound, its preparation method, and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 PRS(prolyl-tRNA synthetase) 활성 이상에 의하여 야기되는 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있는 신규한 구조의 헤테로 고리 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
PRS(prolyl-tRNA synthetase)는 아미노아실-tRNA 합성효소(aminoacyl-tRNA synthetase; ARS) 패밀리 효소군 중의 하나로서, 단백질 합성을 위해 아미노산을 활성화시키는 역할을 한다. 즉, ARS는 아미노아실 아데닐레이트(AA-AMP)를 형성한 후 활성화된 아미노산을 대응하는 tRNA의 3번 말단으로 이동시키는 역할(translational function)을 수행한다. ARS는 단백질 합성에 핵심적인 역할을 수행하기 때문에, ARS 저해는 모든 세포의 생장과 성장을 억제한다. 이에 따라, ARS는 항생제나 세포 과발현을 억제해야 하는 질병 치료제의 유망한 타겟으로 인식되고 있다(Nature, 2013, 494: 121-125).
PRS는 EPRS(Glutamyl-Prolyl-tRNA Synthetase) 형태의 다중합성효소 복합체(multisynthetase complex, MSC) 상태로 존재하고 기능한다. 특히, 다양한 MSC 중에서도 EPRS는 혈관신생(angiogenesis)의 핵심인자인 VEGF A(vascular endothelial growth factor A)의 생성을 억제하는 전사침묵자(translational silencer)로서 기능을 하며, 또한 다양한 고형암과 밀접한 관련성이 있다고 보고되었다(Nat. Rev. Cancer, 2011, 11, 708-718).
상기 PRS 저해제로 알려진 물질은 할로퓨지논(halofuginone)이 유일하다. 할로퓨지논은 천연물로부터 유래된 페브리푸진(febrifugine)의 유도체로서 항말라리아 효과 및 다양한 항염 효과를 가지며, 동물 사료첨가제로 사용되기도 한다. 현재 항암제, 항염(J Immunol, 2014, 192(5), 2167-76), 자가면역질환(Arthritis Rheumatol, 2014, 66(5), 1195-207), 섬유화 질환(World J Gastroenterol, 2014, 20(40), 14778-14786) 등의 치료제로서 임상 연구 중에 있다(Bioorg. Med. Chem. 2014, 22, 1993-2004).
하지만, 할로퓨지논은 다양한 타겟에 작용하며 독성이 상당히 심하고, 심지어 유전독성의 위험성도 있는 것으로 보고되었다(The EFSA Journal, 2003, 8: 1-45). 따라서 상기 할로퓨지논과 같이 PRS를 저해할 수 있는 물질 중 인체에 보다 안전한 PRS 저해제를 발굴하는 것은 항섬유화제, 항염제, 자가면역 치료제, 또는 단독 또는 기존 표적 항암제와의 병용하여 사용할 수 있는 차세대 항암제를 개발한다는 점에서 의의를 갖는다.
이에 본 발명자들은 PRS 효소 저해효과를 가지면서도 독성이 감소된 신규한 화합물을 발굴하고자 연구 노력한 결과, 후술할 신규한 구조의 화합물이 PRS를 선택적으로 저해함을 확인하고 본 발명을 완성하였다. 본 발명에 속하는 화합물들은 주로 그 자체로는 PRS 효소 저해 활성을 가지나, 체내에 흡수된 후 특수한 체내 환경에 의해 혹은 대사과정의 산물 등이 효능제로서 약리작용을 나타낼 가능성도 배제하지는 않는다.
본 발명은 암, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 섬유화증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있는 신규한 구조의 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112015055060006-pat00001
상기 식에서,
A는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이고,
X는 CO 또는 CHOH이고,
R1은 수소 또는 C1 -4 하이드록시알킬이고,
R2는 페닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐 또는 싸이아졸릴이고,
여기서 R2는 비치환되거나, 또는 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, 할로겐 및 시아노로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되고,
R3는 수소 또는 C1 -4 알킬이다.
바람직하게는, A는 A에 융합된 이미다졸 고리와 함께
Figure 112015055060006-pat00002
,
Figure 112015055060006-pat00003
,
Figure 112015055060006-pat00004
또는
Figure 112015055060006-pat00005
의 구조를 형성한다.
또한 바람직하게는, R1은 수소 또는 하이드록시메틸이다.
또한 바람직하게는, R2는 비치환되거나, 또는 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, 할로겐 및 시아노로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐; 비치환된 피라졸릴; 비치환된 피리딘-2-오닐; 비치환된 피롤리디닐; 또는 비치환된 싸이아졸릴이다.
또한 바람직하게는, R2는 비치환되거나, 또는 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로 및 시아노로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다.
또한 바람직하게는, R3는 수소 또는 메틸이다.
또한 바람직하게는,
A는 벤젠 고리이고,
X는 CO 또는 CHOH이고,
R1은 수소 또는 C1 -4 하이드록시알킬이고,
R2는 페닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐 또는 싸이아졸릴이고,
여기서 R2는 비치환되거나, 또는 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, 할로겐 및 시아노로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되고,
R3는 수소 또는 C1 -4 알킬이다.
또한 바람직하게는,
A는 A에 융합된 이미다졸 고리와 함께
Figure 112015055060006-pat00006
를 형성하고,
X는 CO이고,
R1은 수소이고,
R2는 페닐이고,
여기서 R2는 C1 -4 할로알킬 또는 할로겐으로 치환되고,
R3는 수소이다.
또한 바람직하게는,
A는 A에 융합된 이미다졸 고리와 함께
Figure 112015055060006-pat00007
를 형성하고,
X는 CO이고,
R1은 수소이고,
R2는 페닐 또는 피롤리디닐이고,
여기서 R2는 비치환되거나, 또는 C1 -4 할로알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되고,
R3는 수소이다.
또한 바람직하게는,
A는 A에 융합된 이미다졸 고리와 함께
Figure 112015055060006-pat00008
를 형성하고,
X는 CO 또는 CHOH이고,
R1은 수소이고,
R2는 페닐이고,
여기서 R2는 C1 -4 할로알킬 또는 할로겐으로 치환되고,
R3는 수소이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다:
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18) 1-(5-(2-클로로페닐)-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
19) 1-(5-(4-클로로페닐)-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
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34) 1-(6-(3-클로로-5-메틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
35) 1-(6-(3-클로로-5-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
36) 3-클로로-5-(1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-2-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)벤조니트릴,
37) 1-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
38) 1-(6-(1H-피라졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
39) 1-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-3-(6-(싸이아졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판-2-온,
40) 5-(1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-2-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온,
41) 1-(6-(3-클로로페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
42) 1-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-3-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)프로판-2-온,
43) 1-(5-(2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
44) 1-(5-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
45) 1-(5-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
46) 1-(5-(3-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
47) 1-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-3-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)프로판-2-온,
48) 1-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-3-(7-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판-2-온,
49) 1-(7-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
50) 1-(7-(3-클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
51) 1-(7-(4-클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
52) 1-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-3-(7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판-2-온,
53) 1-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-3-(7-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판-2-온,
54) 1-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-3-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판-2-온,
55) 1-(2-(하이드록시메틸)-5-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
56) 1-(5-(3-플루오로페닐)-2-(하이드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
57) 1-(2-(하이드록시메틸)-6-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
58) 1-(6-(2-플루오로페닐)-2-(하이드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
59) 1-(6-(3-플루오로페닐)-2-(하이드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
60) 1-(6-(4-플루오로페닐)-2-(하이드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
61) 1-(2-(하이드록시메틸)-6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
62) (2R,3S)-2-(3-(6-(3-클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-하이드록시프로필)피페리딘-3-올, 및
63) (2R,3S)-2-(3-(5-(3-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-2-하이드록시프로필)피페리딘-3-올.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다. 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄술폰산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산, 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
약학적으로 허용가능하지 않은 화학식 1로 표시되는 화합물의 염 또는 용매화물은 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물 제조에서 중간체로 이용할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물 및 수화물은 본 발명이 속하는 분야의 통상적인 방법들을 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 제조하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 화학식 1로 표시되는 화합물이 결정 형태로 제조될 경우, 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1과 같이 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다:
[반응식 1]
Figure 112015055060006-pat00009
(상기 반응식 1에서, A, X, R1, R2 및 R3는 앞서 정의한 바와 같고, R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로겐이고, P1 및 P2는 각각 독립적으로 보호기를 의미한다. 상기 보호기로는 (터트-부틸디메틸실릴)옥시 또는 벤질옥시카보닐을 들 수 있다.)
상기 단계 1-1은, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 염기 조건 하에 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 염기로는 통상의 무기 염기, 유기 염기를 사용할 수 있으며, 유기 염기의 비제한적인 예로 디아이소프로필에틸아민, 트리에틸아민을 사용할 수 있으며, 무기 염기의 비제한적인 예로 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산세슘, 탄산칼슘을 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메틸포름설폭사이드, 클로로포름, 다이옥산, 아세토니트릴 디에틸에테르, 디클로로메탄 등의 극성 용매 중에서, 20℃ 내지 150 ℃에서, 10분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 1-2는, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물과 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐 디클로라이드, 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐의 촉매와, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 세슘칼륨, 또는 탄산수소나트륨의 무기 염기 조건 하에 반응시켜 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은, 메탄올, 에탄올, 터트 부탄올, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 다이옥산, 디메틸포름아미드, 에틸렌글라이콜 디메틸에테르, 물 등의 극성 용매 중에서, 70℃ 내지 150℃에서, 5분 내지 18시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 1-3은, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 산 조건 하에 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 산의 비제한적인 예로 염산, 브롬산, 불산 또는 트리플루오로아세트산 등을 사용할 수 있다. 바람직하게, 반응 용매는 극성 유기 용매를 사용하거나, 사용하지 않을 수 있다. 바람직하게, 극성 유기 용매를 사용하는 경우, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 다이옥산 또는 테트라하이드로퓨란 등을 사용할 수 있으며, 상온 내지 100℃에서, 10분 내지 6시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
또 다른 예로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 중 R1이 수소인 경우, 하기 반응식 2와 같이 제조할 수 있다:
[반응식 2]
Figure 112015055060006-pat00010
(상기 반응식 2에서, A, R2 및 R3는 앞서 정의한 바와 같고, R4는 할로겐이고, P1 및 P2는 각각 독립적으로 보호기를 의미한다. 상기 보호기로는 (터트-부틸디메틸실릴)옥시 또는 벤질옥시카보닐을 들 수 있다.)
상기 단계 2-1은, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 염기 조건 하에 반응시켜 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 화학식 7로 표시되는 화합물은 공지의 방법(예컨대, McLaughlin 및 Evans, J. Org. Chem., 2010, 75: 518-521)에 따라 제조할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 염기로는 통상의 무기 염기를 사용할 수 있으며, 그 비제한적인 예로 수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬, 탄산나트륨, 포름산나트륨, 염화세륨, 보란-테트라하이드로퓨란을 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 톨루엔, 디에틸에테르, 디클로로메탄 등의 극성 용매 중에서, -78℃ 내지 20℃에서, 10분 내지 12시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 2-2는, 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 염기 조건 하에 반응시켜 상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 염기로는 통상의 무기 염기를 사용할 수 있으며, 그 비제한적인 예로 수산화칼륨, 수소화리튬, 플루오르화칼륨, 수소화나트륨, 나트륨에톡시드, 탄산칼륨, 포타슘 터트-부톡시드를 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은, 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 다이옥산, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등의 극성 용매 중에서, 0℃ 내지 20℃에서, 10분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 2-3은, 상기 화학식 9로 표시되는 화합물을 아지드화나트륨 및/또는 트리메틸실릴아지드 존재 하에 산 조건 하에 반응시켜 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 산으로는 통상의 무기산, 유기산을 사용할 수 있으며, 그 비제한적인 예로 염화암모늄, 테트라뷰틸염화암모늄, 파라톨루엔설폰산, 아세트산, 염산, 황산을 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은, 메탄올, 에탄올, 터트부탄올, 아세톤, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 등의 극성 용매 중에서, 20℃ 내지 100℃에서, 10분 내지 48시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 2-4는, 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물을 염기 조건 하에 반응시켜 상기 화학식 11로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 염기로는 통상의 무기 염기를 사용할 수 있으며, 그 비제한적인 예로 수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬, 팔라듐, 니켈, 트리페닐포스핀을 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 톨루엔, 다이옥산, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 물 등의 극성 용매 중에서, 20℃ 내지 80℃에서, 10분 내지 18시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 2-5는, 상기 화학식 11로 표시되는 화합물과 상기 화학식 12로 표시되는 화합물을 염기 조건 하에 반응시켜 상기 화학식 13으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 염기로는 통상의 무기 염기, 유기 염기를 사용할 수 있으며, 유기 염기의 비제한적인 예로 디아이소프로필에틸아민, 트리에틸아민을 사용할 수 있으며, 무기 염기의 비제한적인 예로 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산세슘, 탄산칼슘을 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디메틸포름설폭사이드, 클로로포름, 다이옥산, 아세토니트릴 디에틸에테르, 디클로로메탄 등의 극성 용매 중에서, 20℃ 내지 150 ℃에서, 10분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 2-6은, 상기 화학식 13으로 표시되는 화합물을 수소와 금속 존재 하에 반응시켜, 상기 화학식 14로 표기되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 금속의 비제한적인 예로 팔라듐, 니켈, 산화백금을 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 물 등의 극성 용매 중에서, 5℃ 내지 50℃에서, 10분 내지 12시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 2-7은, 상기 화학식 14로 표시되는 화합물을 i) 트리메틸오르쏘포메이트 또는 트리에틸오르쏘포메이트, 및 파라톨루엔설포닉산 또는 피리디늄 파라톨루엔설포네이트 존재 하에서, 또는 ii) 포름산 존재 하에서 반응시켜, 상기 화학식 15로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 다이옥산, 디메틸포름아미드, 아세톤, 클로로포름, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등의 극성 용매 중에서, 20℃ 내지 120℃에서, 10분 내지 12시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 2-8은, 상기 화학식 15로 표시되는 화합물을 산화제와 반응시켜, 상기 화학식 16으로 표기되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 산화제의 비제한적인 예로, 데스마틴 퍼아이오디난, 하이드로젠 퍼옥사이드, 또는 염화옥살릴을 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 디메틸포름설폭사이드, 톨루엔, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 아세토니트릴 디에틸에테르, 에틸아세테이트 등의 극성 용매 중에서, -78℃ 내지 30℃에서, 10분 내지 12시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 2-9는, 상기 화학식 16으로 표시되는 화합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐 디클로라이드, 또는 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐의 촉매와, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 세슘칼륨, 또는 탄산수소나트륨의 무기 염기 조건 하에 상기 화학식 17로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 18로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은, 메탄올, 에탄올, 터트 부탄올, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 다이옥산, 디메틸포름아미드, 에틸렌글라이콜 디메틸에테르, 물 등의 극성 용매 중에서, 70℃ 내지 150℃에서, 5분 내지 18시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 2-10은, 상기 화학식 18로 표시되는 화합물을 산 조건 하에 반응시켜 상기 화학식 1'로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 산의 비제한적인 예로 염산, 브롬산, 불산 또는 트리플루오로아세트산 등을 사용할 수 있다. 바람직하게, 반응 용매는 극성 유기 용매를 사용하거나, 사용하지 않을 수 있다. 바람직하게, 극성 유기 용매를 사용하는 경우, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 다이옥산 또는 테트라하이드로퓨란 등을 사용할 수 있으며, 상온 내지 100℃에서, 10분 내지 6시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
상기 단계 2-11은, 상기 화학식 18로 표시되는 화합물을 염기 조건 하에 반응시켜 상기 화학식 19로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 염기로는 통상의 무기 염기를 사용할 수 있으며, 그 비제한적인 예로 수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬, 탄산나트륨, 포름산나트륨, 염화세륨, 보란-테트라하이드로퓨란을 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 톨루엔, 디에틸에테르, 디클로로메탄 등의 극성 용매 중에서, -78℃ 내지 20℃에서, 10분 내지 12시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 2-12는, 상기 화학식 19로 표시되는 화합물을 산 조건 하에 반응시켜 상기 화학식 1''로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 산의 비제한적인 예로 염산, 브롬산, 불산 또는 트리플루오로아세트산 등을 사용할 수 있다. 바람직하게, 반응 용매는 극성 유기 용매를 사용하거나, 사용하지 않을 수 있다. 바람직하게, 극성 유기 용매를 사용하는 경우, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 다이옥산 또는 테트라하이드로퓨란 등을 사용할 수 있으며, 상온 내지 100℃에서, 10분 내지 6시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
또 다른 예로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 중 R1이 C1 -4 하이드록시 알킬인 경우, 일례로 하기 반응식 3과 같이 제조할 수 있다:
[반응식 3]
Figure 112015055060006-pat00011
(상기 반응식 3에서, A, X, R2 및 R3는 앞서 정의한 바와 같고, R4는 할로겐이고, P1 및 P2는 각각 독립적으로 보호기를 의미한다. 상기 보호기로는 (터트-부틸디메틸실릴)옥시 또는 벤질옥시카보닐을 들 수 있다.)
상기 단계 3-1은, 상기 화학식 14로 표시되는 화합물과 R1이 치환된 카르복실산(R1-COOH)을 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 하이드로클로라이드, 1-에틸-(3-(3-디메틸아미노)프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-올, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트의 아마이드 결합 시약과 트리에틸아민, 디아이소프로필 에틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, 디메틸아미노 피리딘 또는 수산화나트륨의 염기 조건하에 반응시켜 상기 화학식 20으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 다이옥산, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세톤 등의 극성 용매 중에서, -20℃ 내지 80℃에서, 5분 내지 18시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 3-2는, 상기 화학식 20으로 표시되는 화합물을 i) 트리메틸오르쏘포메이트 또는 트리에틸오르쏘포메이트, 및 파라톨루엔설포닉산 또는 피리디늄 파라톨루엔설포네이트 존재 하에서, 또는 ii) 포름산 존재 하에서 반응시켜, 상기 화학식 21로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 다이옥산, 디메틸포름아미드, 아세톤, 클로로포름, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등의 극성 용매 중에서, 20℃ 내지 120℃에서, 10분 내지 12시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 3-3은, 상기 화학식 21로 표시되는 화합물을 산화제와 반응시켜, 상기 화학식 22로 표기되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 산화제의 비제한적인 예로, 데스마틴 퍼아이오디난, 하이드로젠 퍼옥사이드, 또는 염화옥살릴을 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 디메틸포름설폭사이드, 톨루엔, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 아세토니트릴 디에틸에테르, 에틸아세테이트 등의 극성 용매 중에서, -78℃ 내지 30 ℃에서, 10분 내지 12시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 3-4는, 상기 화학식 22로 표시되는 화합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐 디클로라이드, 또는 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐의 촉매와, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 세슘칼륨, 또는 탄산수소나트륨의 무기 염기 조건 하에 상기 화학식 24로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응은, 메탄올, 에탄올, 터트 부탄올, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 다이옥산, 디메틸포름아미드, 에틸렌글라이콜 디메틸에테르, 물 등의 극성 용매 중에서, 70℃ 내지 150℃에서, 5분 내지 18시간 동안 수행할 수 있다.
상기 단계 3-5는, 상기 화학식 23으로 표시되는 화합물을 산 조건 하에 반응시켜 상기 화학식 1"'로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 산의 비제한적인 예로 염산, 브롬산, 불산 또는 트리플루오로아세트산 등을 사용할 수 있다. 바람직하게, 반응 용매는 극성 유기 용매를 사용하거나, 사용하지 않을 수 있다. 바람직하게, 극성 유기 용매를 사용하는 경우, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 다이옥산 또는 테트라하이드로퓨란 등을 사용할 수 있으며, 상온 내지 100℃에서, 10분 내지 6시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조에 사용할 수 있는 중간체로서, 하기 화학식 16으로 표시되는 화합물 또는 하기 화학식 21로 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 16]
Figure 112015055060006-pat00012
[화학식 21]
Figure 112015055060006-pat00013
상기 화학식 16 및 21에서,
P1 및 P2는 각각 독립적으로 보호기이고,
A, R1 및 R3는 앞서 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
R4는 할로겐이다.
바람직하게는, P1 및 P2는 각각 독립적으로 (터트-부틸디메틸실릴)옥시 또는 벤질옥시카보닐이다.
또한 바람직하게는, R4는 브로모, 클로로 또는 플루오로이다.
상기 화학식 16으로 표시되는 화합물은, 앞서 반응식 2의 단계 2-5 내지 2-8로 제조할 수 있다. 또한, 상기 화학식 21로 표시되는 화합물은, 앞서 반응식 3의 단계 3-1 및 3-2로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 PRS(prolyl-tRNA synthetase) 활성 이상에 의하여 야기되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 PRS 효소 활성을 억제할 수 있으며, 이에 따라 PRS(prolyl-tRNA synthetase) 활성 이상에 의하여 야기되는 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. 상기 PRS(prolyl-tRNA synthetase) 활성 이상에 의하여 야기되는 질환의 예로는, 암, 염증성 질환, 자가면역 질환 및 섬유화증을 들 수 있다.
후술할 실시예와 같이 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 PRS 효소 활성을 유의미하게 억제할 수 있고, 또한 암세포 성장을 억제할 수 있는바, 상기 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 표준 약학적 실시에 따라 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액 등의 첨가물을 함유할 수 있다. 적당한 담체로는 예를 들어, 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일 및 아이소프로필미리스테이트 등이 있고, 희석액으로는 예를 들어 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 화합물들은 주사 용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 또한, 국소 작용을 위해 본 발명의 화합물을 연고나 크림으로 제형화할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물을 1일 0.0001 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg(체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
투여 방법에 따라, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 0.001 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 60 중량% 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 PRS 효소 활성을 억제할 수 있으며, 이에 따라 PRS(prolyl-tRNA synthetase) 활성 이상에 의하여 야기되는 질환, 예컨대 암, 염증성 질환, 자가면역 질환 및 섬유화증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 1-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)-3-(4- 페닐 -1H- 벤조[d]이 미다졸-1-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00014
단계 1-1: 벤질 (2R,3S)-2-(3- 브로모 -2- 하이드록시프로필 )-3-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
벤질 (2R,3S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(5 g, 10.32 mmol)를 메탄올과 테트라하이드로퓨란 1:1 혼합용매(20 mL, 0.5 M)에 녹인 후 0℃로 냉각하였다. 그 후 수소화붕소나트륨(390 mg, 10.32 mmol)를 넣고 0℃에서 30분 동안 교반한 후에 상온으로 온도를 올리고 12시간을 추가적으로 교반하였다. 반응이 완결되면 워컵과 정제 과정 없이 다음 반응을 수행하였다.
단계 1-2: 벤질 (2R,3S)-3-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-2-( 옥시렌 -2- 일메틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 1-1로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-2-(3-브로모-2-하이드록시프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 반응액에 물 소량에 녹인 수산화칼륨(203 mg, 3.61 mmol)을 넣고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제하여, 표제 화합물(3.4 g, 두 단계 수율 81%)을 수득하였다.
단계 1-3: 벤질 (2R,3S)-2-(3- 아자이도 -2- 하이드록시프로필 )-3-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 1-2로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(옥시렌-2-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(3.4 g, 8.38 mmol)를 메탄올과 물 8:1 혼합용매(90 mL, 0.09 mmol)에 녹인 후 소듐 아지이드(2.7 g, 41.92 mmol)와 암모늄 클로라이드(1.3 g, 25.15 mmol)를 넣고 70℃에서 6시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 완결되면 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여, 표제 화합물(3.8 g, 수율 98%)을 수득하였다.
단계 1-4: 벤질 (2R,3S)-2-(3-아미노-2- 하이드록시프로필 )-3-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 1-3로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-2-(3-아자이도-2-하이드록시프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(1.5 g, 3.34 mmol)를 테트라히드로퓨란과 물 8:2 혼합용매(50 mL, 0.08 M)에 녹인 후 트리페닐포스핀(1.8 g, 6.69 mmol)를 넣고 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=9:1)로 정제하여, 표제 화합물(1.2 g, 수율 81%)을 수득하였다.
단계 1-5: 벤질 (2R,3S)-2-(3-((3- 브로모 -2- 니트로페닐 )아미노)-2- 하이드록시프로필 )-3-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 1-4로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-2-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(120 mg, 0.27 mmol) 를 N,N-디메틸포름아마이드(1 mL, 0.3 M)에 녹인 후 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠(59 mg, 0.27 mmol)과 디아이소프로필에틸아민(94 mg, 0.54 mmol)을 넣고 80℃ 에서 6시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여, 표제 화합물(120 mg, 수율 71%)을 수득하였다.
단계 1-6: 벤질 (2R,3S)-2-(3-((2-아미노-3- 브로모페닐 )아미노)-2- 하이드록시프로필 )-3-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 1-5로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-2-(3-((3-브로모-2-니트로페닐)아미노)-2-하이드록시프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(120 mg, 0.19 mmol)를 메탄올(6 mL, 0.03 M)에 녹인 후 레이니니켈을 적당량 가하고 수소 풍선을 연결한 후에 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 반응액을 셀라이트로 여과하고 감압 농축한 후 정제 과정 없이 다음 반응을 수행하였다.
단계 1-7: 벤질 (2R,3S)-2-(3-(4- 브로모 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 1-6로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-2-(3-((2-아미노-3-브로모페닐)아미노)-2-하이드록시프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(120 mg, 0.20 mmol)를 톨루엔(1 mL, 0.3M)에 녹인 후 파라-톨루엔설포닉산(7 mg, 0.04 mmol)과 트리에틸오르쏘포메이트(100 uL, 0.42 mmol)를 넣고 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:2)로 정제하여, 표제 화합물(64 mg, 두 단계 수율 55%)을 수득하였다.
단계 1-8: 벤질 (2R,3S)-2-(3-(4- 브로모 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-2- 옥소프로필 )- 3-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 1-7로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-2-((S)-3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-하이드록시프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(64 mg, 0.11 mmol)을 디클로로메탄(1 mL, 0.1 M)에 녹인 후 데스-마틴 퍼아이오디난(54 mg, 0.13 mmol)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=15:1)로 정제하여, 표제 화합물(49 mg, 수율 77%)을 수득하였다.
단계 1-9: 벤질 (2R,3S)-3-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-2-(2-옥소-3-(4- 페닐 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로필)피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 1-8로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-옥소프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(49 mg, 0.08 mmol)를 N,N-디메틸포름아마이드(3 mL, 0.03 M)에 녹인 후 페닐보로닉 에시드(15 mg, 0.12 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(19 mg, 0.02 mmol), 2M 탄산나트륨 수용액(300 uL, 0.3 M)을 넣고 마이크로웨이브 기기를 이용하여 120℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 100%)로 정제하여, 표제 화합물(42 mg, 수율 85%)을 수득하였다.
단계 1-10: 1-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)-3-(4- 페닐 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로판-2-온의 제조
상기 단계 1-9로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(2-옥소-3-(4-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(42 mg, 0.07 mmol)를 6N 염화수소 용액(2 mL 0.04 M)에 녹인 후 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 완결되면, 반응액을 0℃로 냉각시키고, 탄산칼륨으로 중화(pH 7)하였다. 클로로포름과 소량의 아세톤 혼합용액으로 추출하고, 유기층을 모아, 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 감압 농축하였다. 디에틸에테르로 재결정하여, 표제 화합물(17 mg, 수율 70%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.01 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.23 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 4.82 (dd, 2H), 4.64 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.68 (d, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.12 (m, 1H)
실시예 2: 1-(4-(3- 플루오로페닐 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00015
단계 2-1: 벤질 (2R,3S)-2-(3-(4- 브로모 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일)-2-옥소프로필)-3-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
4-브로모-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(204 mg, 1.03 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드(4 mL, 0.25 M)에 녹인 후 탄산칼륨(285 mg, 2.06 mmol)을 넣고 상온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후 벤질 (2R,3S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 1.03 mmol)를 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고,감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여, 표제 화합물(554 mg, 수율 89%)을 수득하였다.
단계 2-2: 벤질 (2R,3S)-3-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-2-(3-(4-(3- 플루오로페닐 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일)-2- 옥소프로필 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 2-1로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-2-옥소프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(91 mg, 0.15 mmol)를 N,N-디메틸포름아마이드(3 mL, 0.05 M)에 녹인 후 (3-플루오로페닐)보로닉 에시드(31 mg, 0.23 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(35 mg, 0.03 mmol), 2M 탄산나트륨(0.3 mL, 0.61 mmol)을 차례로 넣어주고 상온에서 5분간 교반하였다. 그 후 microwave를 이용하여 130℃, 45분 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:2)로 정제하여, 표제 화합물(61 mg, 수율 65%)을 수득하였다.
단계 2-3: 1-(4-(3- 플루오로페닐 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일) 프포판 -2-온의 제조
상기 단계 2-2로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-(4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-2-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(61 mg, 0.10 mmol)를 6N 염화수소 용액(3 mL 0.03 M)에 녹인 후 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 종료되면, 반응액을 0℃로 냉각시키고, 탄산칼륨으로 중화(pH 7)하였다. 클로로포름과 소량의 아세톤 혼합용액으로 추출하고, 유기층을 모아, 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 감압 농축하였다. 디에틸에테르로 재결정하여, 표제 화합물(19 mg, 수율 52%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.64 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 1H), 5.46 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 3.12 (bs, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.89 (d, 1H), 2.81 (s, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.63 (d, 1H), 1.23-1.46 (m, 3H).
실시예 3: 1-(4-(3-클로로 페닐 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00016
(3-플루오로페닐)보로닉 에시드 대신 (3-클로로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물(18 mg, 수율 33%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.86 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.52-7.60 (m, 3H), 5.42 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.73 (m, 1H), 1.61 (d, 1H), 1.24-1.43 (m, 3H).
실시예 4: 1-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)-3-(4-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00017
(3-플루오로페닐)보로닉 에시드 대신 (3-(트리플루오로메틸)페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물(22 mg, 수율 39%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 9.16 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 5.46 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 3.09 (bs, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.77 (s, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.62 (d, 1H), 1.27-1.44 (m, 3H).
실시예 5: 1-(4-(3- 클로로 -5- 플루오로페닐 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일)-3-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00018
(3-플루오로페닐)보로닉 에시드 대신 (3-클로로-5-플루오로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물(19 mg, 수율 34%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.78 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.74 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.61 (d, 1H), 1.25-1.40 (m, 3H).
실시예 6: 1-(4-(3,5-디 클로로페닐 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00019
(3-플루오로페닐)보로닉 에시드 대신 (3,5-디클로로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물(20 mg, 수율 36%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.85 (d, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 5.46 (m, 2H), 4.93 bs, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.61 (d, 1H), 1.25-1.41 (m, 3H).
실시예 7: 1-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)-3-(4-( 피롤리딘 -1-일)-1H-이 미다조[4,5-c]피리 딘-1-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00020
단계 7-1: 벤질 (2R,3S)-2-(3-(4- 브로모 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일)-2-옥소프로필)-3-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
실시예 2의 단계 2-1과 동일한 방법으로, 4-브로모-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(204 mg, 1.03 mmol)으로부터 표제 화합물(554 mg, 수율 89%)을 수득하였다.
단계 7-2: 벤질 (2R,3S)-3-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-2-(3-(4-( 피롤리딘 -1-일)-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -1-일)-2- 옥소프로필 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 7-1로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-2-(3-(4-브로모-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-2-옥소프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.17 mmol)를 에탄올 (3 mL, 0.05 M)에 녹인 후 피롤리딘(27 μL, 0.33 mmol)과 트리에틸아민(93 μL, 0.66 mmol)을 차례로 넣어주고 80℃에서 72시간 동안 환류교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:2)로 정제하여, 표제 화합물(88 mg, 수율 89%)을 수득하였다.
단계 7-3: 1-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)-3-(4-( 피롤리딘 -1-일)-1H-이 미다조[4,5-c]피리 딘-1-일)프로판-2- 온 의 제조
상기 단계 7-2로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-(4-(피롤리딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-2-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(88 mg, 0.15 mmol)를 6N 염산 용액(3 mL, 0.05 M)에 녹인 후 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 종료되면, 반응액을 0℃로 냉각시키고, 탄산칼륨으로 중화(pH 7)하였다. 클로로포름과 소량의 아세톤 혼합용액으로 추출하고, 유기층을 모아, 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 감압 농축하였다. 디에틸에테르로 재결정하여, 표제 화합물(23 mg, 수율 45%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 7.87 (s, 1H), 87.73 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.25 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 3.84 (s, 4H), 3.23 (s, 1H), 2.87-3.09 9m, 2H), 2.78 (S, 1H), 1.94 (m, 5H), 1.64 (d, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.31 (s, 2H).
실시예 8: 1-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)-3-(5- 페닐 -1H- 벤조[d]이 미다졸-1-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00021
상기 실시예 1의 단계 1-5에서 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 대신 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(25 mg, 수율 81%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.08 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 5.34 (dd, 2H), 4.85 (d, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.22 (m, 1H)
실시예 9: 1-(5-(2- 플루오로페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00022
단계 9-1: 벤질 (2R,3S)-2-(3-(5- 브로모 -1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-일)-2-옥소프로필)-3-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
5-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(245 mg, 1.24 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드(5 mL, 0.25 M)에 녹인 후 탄산칼륨(324 mg, 2.48 mmol)을 넣고 상온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후 벤질 (2R,3S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(600 mg, 1.24 mmol)를 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여, 표제 화합물(300 mg, 수율 40%)을 수득하였다.
단계 9-2: 벤질 (2R,3S)-3-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-2-(3-(5-(2- 플루오로페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-일)-2- 옥소프로필 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 9-1로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-2-(3-(5-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-2-옥소프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(50 mg, 0.08 mmol)를 N,N-디메틸포름아마이드(2 mL, 0.05 M)에 녹인 후 (2-플루오로페닐)보로닉 에시드(18 mg, 0.13 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(20 mg, 0.02 mmol), 2M 탄산나트륨(0.2 mL, 0.33 mmol)을 차례로 넣어주고 상온에서 5분간 교반하였다. 그 후 microwave를 이용하여 150℃에서 30분 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고,감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:2)로 정제하여, 표제 화합물(40 mg, 수율 78%)을 수득하였다.
단계 9-3: 1-(5-(2- 플루오로페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
상기 단계 9-2로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-(5-(2-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-2-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(40 mg, 0.06 mmol)를 6N 염화수소 용액(3 mL, 0.02 M)에 녹인 후 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 종료되면, 반응액을 0℃로 냉각시키고, 탄산칼륨으로 중화(pH 7)하였다. 클로로포름과 소량의 아세톤 혼합용액으로 추출하고, 유기층을 모아, 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 감압 농축하였다. 디에틸에테르로 재결정하여, 표제 화합물(17 mg, 수율 70%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.36 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 5.40 (dd, 2H), 4.86 (d, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.92 (d, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.35 (m 1H), 1.23 (m, 1H).
실시예 10: 1-(5-(3- 플루오로페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00023
(2-플루오로페닐)보로닉 에시드 대신 (3-플루오로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 표제 화합물(18 mg, 수율 72%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.34 (s, 1H), 7.99 (t, 2H), 7.93 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.23 (dt, 1H), 5.40 (dd, 2H), 4.85 (d, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.38 (t, 1H), 1.92 (d, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.35(m, 1H), 1.25 (m, 1H).
실시예 11: 1-(5-(4- 플루오로페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00024
(2-플루오로페닐)보로닉 에시드 대신 (4-플루오로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 표제 화합물(17 mg, 수율 70%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.32 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.89 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.33 (m, 2H), 5.39 (dd, 2H), 4.84 (d, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.92 (d, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).
실시예 12: 1-(5-(3- 클로로페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00025
(2-플루오로페닐)보로닉 에시드 대신 (3-클로로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 표제 화합물(19 mg, 수율 80%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.35 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.40 (dd, 2H), 4.85 (d, 1H), 3.05 (m, 1H), 2. 94 (dd, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.92 (d, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).
실시예 13: 1-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)-3-(5-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00026
(2-플루오로페닐)보로닉 에시드 대신 (3-(트리플루오로메틸)페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 표제 화합물(20 mg, 수율 75%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.47 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 5.42 (dd, 2H), 4.84 (d, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.92 (d, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).
실시예 14: 1-(6-(3- 클로로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00027
단계 14-1: 벤질 (2R,3S)-2-(3-(6- 브로모 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-2-옥 소프로 필)-3-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(204 mg, 1.03 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드(3 mL, 0.34 M)에 녹인 후 탄산칼륨(285 mg, 2.06 mmol)을 넣고 상온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후 벤질 (2R,3S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 1.03 mmol)를 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여, 표제 화합물(266 mg, 수율 43%)을 수득하였다.
단계 14-2: 벤질 (2R,3S)-3-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-2-(3-(6-(3- 클로로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-2- 옥소프로필 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 14-1로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-2-옥소프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(75 mg, 0.13 mmol)를 N,N-디메틸포름아마이드(2 mL, 0.07 M)에 녹인 후 (3-클로로페닐)보로닉 에시드(29 mg, 0.19 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(30 mg, 0.03 mmol), 2M 탄산나트륨(0.25 mL, 0.5 mmol)을 차례로 넣어주고 상온에서 5분간 교반하였다. 그 후 microwave를 이용하여 150℃에서 30분 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:2)로 정제하여, 표제 화합물(62 mg, 수율 78%)을 수득하였다.
단계 14-3: 1-(6-(3- 클로로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
상기 단계 14-2로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-(6-(3-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-2-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(62 mg, 0.1 mmol)를 6N 염화수소 용액(3 mL, 0.03 M)에 녹인 후 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 종료되면, 반응액을 0℃로 냉각시키고, 탄산칼륨으로 중화(pH 7)하였다. 클로로포름과 소량의 아세톤 혼합용액으로 추출하고, 유기층을 모아, 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 감압 농축하였다. 디에틸에테르로 재결정하여, 표제 화합물(28 mg, 수율 75%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.65 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.36 (dd, 2H), 4.79 (d, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.81 (d, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.24 (m, 1H).
실시예 15: 1-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)-3-(6-(3-( 트리플루오로 메틸) 페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00028
(3-클로로페닐)보로닉 에시드 대신 (3-(트리플루오로메틸)페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(33 mg, 수율 76%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.70 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 5.37 (dd, 2H), 4.80 (d, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.82 (d, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.26 (m, 1H).
실시예 16: 1-(5-(3- 플루오로페닐 )-4- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00029
단계 16-1: 벤질 (2R,3S)-2-(3-(5- 브로모 -4- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-2-옥 소프로 필)-3-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(86.53 mg, 0.41 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드(2 mL, 0.20 M)에 녹인 후 탄산칼륨(114.09 mg, 0.83 mmol)을 넣고 상온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후 벤질 (2R,3S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.41 mmol)를 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=5:1)로 정제하여, 표제 화합물(217 mg, 수율 86%)을 수득하였다.
단계 16-2: 벤질 (2R,3S)-3-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-2-(3-(5-(3- 플루오로페닐 )-4- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-2- 옥소프로필 )피페리딘-1- 카복실레이트의 제조
상기 단계 16-1로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-2-(3-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-옥소프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(50 mg, 0.08 mmol)를 N,N-디메틸포름아마이드(1.5 mL, 0.05 M)에 녹인 후 (3-플루오로페닐)보로닉 에시드(16.79 mg, 0.12 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(23.11 mg, 0.02 mmol), 2M 탄산나트륨(0.3 mL, 0.27 mmol)을 차례로 넣어주고 상온에서 5분간 교반하였다. 그 후 microwave를 이용하여 130℃에서 45분 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:3)로 정제하여, 표제 화합물(36.3 mg, 수율 72%)을 수득하였다.
단계 16-3: 1-(5-(3- 플루오로페닐 )-4- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일) 프포판 -2-온의 제조
상기 단계 16-2로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-(5-(3-플루오로페닐)-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-옥소프로필)피페리딘-1-카복실레이트(36.3 mg, 0.06 mmol)를 6N 염화수소 용액(2 mL, 0.03 M)에 녹인 후 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 종료되면, 반응액을 0℃로 냉각시키고, 탄산칼륨으로 중화(pH 7)하였다. 클로로포름과 소량의 아세톤 혼합용액으로 추출하고, 유기층을 모아, 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 감압 농축하였다. 디에틸에테르로 재결정하여, 표제 화합물(11 mg, 수율 48%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.08 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.23-7.12 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 5.38-5.5.30 (m, 2H), 4.82 (d, 1H), 3.33 (s, 1H), 2.96 (d, 1H), 2.84 (d, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.06 (s, 1H), 1.90 (d, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.38-1.26 (m, 1H).
실시예 17: 1-(5-(3- 클로로페닐 )-4- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00030
(3-플루오로페닐)보로닉 에시드 대신 (3-클로로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(11 mg, 수율 55%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.08 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 3H), 7.37-7.34 (m, 2H) 7.10 (s, 1H) 5.39-5.30 (m, 2H), 4.81 (d, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.96-2.92 (dd, 1H), 2.81 (d, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.90 (d, 1H), 1.57 (d, 1 H), 1.38-1.26 (m, 1H).
실시예 18: 1-(5-(2- 클로로페닐 )-4- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00031
(3-플루오로페닐)보로닉 에시드 대신 (2-클로로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(4.0 mg, 수율 14.8%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, MeOD) : δ 8.11 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H) 7.37-7.28 (m, 3H) 7.04 (d, 1H), 3.49-3.48 (m, 1H), 3.11 (d, 1H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.62 (t, 1H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.04 (d, 1H), 1.77 (d, 1H), 1.58-1.56 (m, 1H), 1.42-1.40 (m, 1H).
실시예 19: 1-(5-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00032
(3-플루오로페닐)보로닉 에시드 대신 (4-클로로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(4.0 mg, 수율 15.4%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, MeOD) : δ 8.10 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.34-7.32 (m, 3H) , 7.15 (d, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.53 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.03 (d, 1H), 1.73 (d, 1H), 1.55-1.53 (m, 1H), 1.39-37 (m, 1H).
실시예 20: 3-(1-(3-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)-2- 옥소프로필 )-4-메틸-1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 벤조니트릴의 제조
Figure 112015055060006-pat00033
(3-플루오로페닐)보로닉 에시드 대신 (3-시아노페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(3.5 mg, 수율 20.8%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, MeOD) : δ 8.12 (s, 1H), 7.72-7.56 (m, 4H), 7.36 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.88 (d, 1H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.04 (d, 1H), 1.73 (d, 1H), 1.56-1.53 (m, 1H), 1.40-38 (m, 1H).
실시예 21: 1-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)-3-(4- 메틸 -5-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00034
(3-플루오로페닐)보로닉 에시드 대신 (3-(트리플루오로메틸)페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(8.6 mg, 수율 38.2%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, MeOD) : δ 8.12 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 4H), 7.36 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.22-3.07 (m, 2H), 2.92 (d, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.04 (d, 1H), 1.72 (d, 1H), 1.54-1.52 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 1H).
실시예 22: 1-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)-3-(5-(3- 메톡시페닐 )-4-메틸-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00035
(3-플루오로페닐)보로닉 에시드 대신 (3-메톡시페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(5.0 mg, 수율 33.5%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, MeOD) : δ 8.09 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.91-6.87 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.23-3.07 (m, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.88-2.87 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.03 (d, 1H), 1.73 (d, 1H), 1.55-1.52 (m, 1H), 1.41-1.37 (m, 1H).
실시예 23: 1-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)-3-(4- 메틸 -5-( 싸이아졸 -4-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00036
(3-플루오로페닐)보로닉 에시드 대신 (싸이아졸-4-일)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(10 mg, 수율 50%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.00 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.29 (m, 2H), 4.82 (d, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.67 (d, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 1.90 (d, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.21-1.37 (m, 2H).
실시예 24: 1-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)-3-(6- 페닐 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00037
상기 실시예 1의 단계 1-5에서 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 대신 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(22 mg, 수율 75%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.06 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 5.37 (d, 2H), 4.92 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.22 (m, 1H)
실시예 25: 1-(6-(3- 플루오로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00038
상기 실시예 1의 단계 1-5에서 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 대신 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 1-9에서 페닐보로닉 에시드 대신 (3-플루오로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(19 mg, 수율 77%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.10 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 5.38 (dd, 2H), 4.82 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90 (d, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.23 (m, 1H)
실시예 26: 1-(6-(2- 클로로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-3-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00039
상기 실시예 1의 단계 1-5에서 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 대신 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 1-9에서 페닐보로닉 에시드 대신 (2-클로로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(17 mg, 수율 70%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.10 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 5.36 (dd, 2H), 4.77 (d, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.75 (d, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.33 (t, 1H), 1.88 (d, 1H), 1.55 (d, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.22 (m, 1H).
실시예 27: 1-(6-(3- 클로로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-3-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00040
상기 실시예 1의 단계 1-5에서 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 대신 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 1-9에서 페닐보로닉 에시드 대신 (3-클로로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(18 mg, 수율 72%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.09 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.40 (dd, 2H), 4.83 (d, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.24 (m, 1H).
실시예 28: 1-(6-(4- 클로로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-3-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00041
상기 실시예 1의 단계 1-5에서 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 대신 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 1-9에서 페닐보로닉 에시드 대신 (4-클로로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(17 mg, 수율 70%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.08 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (m. 3H), 7.52 (m, 3H), 5.39 (dd, 2H), 4.82 (d, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.92 (d, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).
실시예 29: 1-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)-3-(6-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00042
상기 실시예 1의 단계 1-5에서 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 대신 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 1-9에서 페닐보로닉 에시드 대신 (3-트리플루오로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(18 mg, 수율 73%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.11 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.58 (m, 1H), 5.39 (dd, 2H), 4.85 (d, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).
실시예 30: 1-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)-3-(6-(m- 톨릴 )-1H- 벤 조[ d]이미다졸 -1-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00043
상기 실시예 1의 단계 1-5에서 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 대신 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 1-9에서 페닐보로닉 에시드 대신 (3-메틸페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(20 mg, 수율 70%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 5.41 (dd, 2H), 4.81 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.24 (m, 1H)
실시예 31: 1-(6-(3,5- 디클로로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록시피페리 딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00044
상기 실시예 1의 단계 1-5에서 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 대신 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 1-9에서 페닐보로닉 에시드 대신 (3,5-디클로로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(19 mg, 수율 77%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.59 (m, 2H), 5.41 (dd, 2H), 4.89 (d, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 1.92 (d, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.24 (m, 1H).
실시예 32: 1-(6-(3- 클로로 -5- 플루오로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00045
상기 실시예 1의 단계 1-5에서 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 대신 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 1-9에서 페닐보로닉 에시드 대신 (3-클로로-5-플루오로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(17 mg, 수율 70%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.21 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 5.40 (dd, 2H), 4.87 (d, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.60 (d, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.26 (m, 1H).
실시예 33: 1-(6-(3- 클로로 -4- 플루오로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00046
상기 실시예 1의 단계 1-5에서 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 대신 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 1-9에서 페닐보로닉 에시드 대신 (3-클로로-4-플루오로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(18 mg, 수율 74%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.09 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 5.39 (dd, 2H), 4.83 (d, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 1.91 (d, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.27 (m, 1H).
실시예 34: 1-(6-(3- 클로로 -5- 메틸페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00047
상기 실시예 1의 단계 1-5에서 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 대신 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 1-9에서 페닐보로닉 에시드 대신 (3-클로로-5-메틸페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(17 mg, 수율 70%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 5.38 (dd, 2H), 4.88 (d, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.86 (d, 1H), 2,73 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.92 (d, 1H), 1.60 (d, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.27 (m, 1H).
실시예 35: 1-(6-(3- 클로로 -5- 메톡시페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00048
상기 실시예 1의 단계 1-5에서 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 대신 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 1-9에서 페닐보로닉 에시드 대신 (3-클로로-5-메톡시페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(19 mg, 수율 75%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.09 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.40 (dd, 2H), 4.91 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.89 (d, 1H), 1.60 (d, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.27 (m, 1H).
실시예 36: 3- 클로로 -5-(1-(3-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)-2- 옥소 프로필)-1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일) 벤조나이트릴의 제조
Figure 112015055060006-pat00049
상기 실시예 1의 단계 1-5에서 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 대신 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 1-9에서 페닐보로닉 에시드 대신 (3-클로로-5-시아노페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(17 mg, 수율 69%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.14 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 5.39 (dd, 2H), 4.90 (d, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.92 (d, 1H), 1.60 (d, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.27 (m, 1H).
실시예 37: 1-(6-(1H- 피라졸 -4-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00050
상기 실시예 1의 단계 1-5에서 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 대신 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 1-9에서 페닐보로닉 에시드 대신 터트-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(10 mg, 수율 50%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.10 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 5.32 (dd, 2H), 4.88 (d, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.27 (m, 1H).
실시예 38: 1-(6-(1H- 피라졸 -3-일)-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00051
상기 실시예 1의 단계 1-5에서 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 대신 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 1-9에서 페닐보로닉 에시드 대신 (1-(터트-부톡시-카르보닐)-1H-피라졸-3-일)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(14 mg, 수율 60%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.10 (s, 1H), 7.77 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.32 (dd, 2H), 4.88 (d, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.27 (m, 1H).
실시예 39: 1-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)-3-(6-( 싸이아졸 -4-일)-1H-벤 조[d]이미다 졸-1-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00052
상기 실시예 1의 단계 1-5에서 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 대신 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 1-9에서 페닐보로닉 에시드 대신 싸이아졸-4-일보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(15 mg, 수율 62%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 9.19 (s, 1H), 8.10 (m, 3H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 5.39 (dd, 2H), 4.82 (d, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.60 (d, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).
실시예 40: 5-(1-(3-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)-2- 옥소프로필 )-1H-벤 조[d]이미다 졸-6-일)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00053
상기 실시예 1의 단계 1-5에서 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 대신 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 1-9에서 페닐보로닉 에시드 대신 (6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(13 mg, 수율 55%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.06 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 6.50 (m, 1H), 5.33 (dd, 2H), 4.90 (d, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.61 (d, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.29 (m, 1H).
실시예 41: 1-(6-(3- 클로로페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00054
단계 41-1: 벤질 (2R,3S)-2-(3-(6- 브로모 -1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-일)-2-옥 소프로 필)-3-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (204 mg, 1.03 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드(3 mL, 0.34 M)에 녹인 후 탄산칼륨(285 mg, 2.06 mmol)을 넣고 상온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후 벤질 (2R,3S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 1.03 mmol)를 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여, 표제 화합물(266 mg, 수율 43%)을 수득하였다.
단계 41-2: 벤질 (2R,3S)-3-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-2-(3-(6-(3- 클로로페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-일)-2- 옥소프로필 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 41-1로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-2-(3-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-2-옥소프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(75 mg, 0.13 mmol)를 N,N-디메틸포름아마이드(2 mL, 0.07 M)에 녹인 후 (3-클로로페닐)보로닉 에시드(29 mg, 0.19 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(30 mg, 0.03 mmol), 2M 탄산나트륨(0.25 mL, 0.5 mmol)을 차례로 넣어주고 상온에서 5분간 교반하였다. 그 후 microwave를 이용하여 150℃에서 30분 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:2)로 정제하여, 표제 화합물(62 mg, 수율 78%)을 수득하였다.
단계 41-3: 1-(6-(3- 클로로페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
상기 단계 41-2로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-(6-(3-클로로페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-2-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(62 mg, 0.1 mmol)를 6N 염화수소 용액(3 mL, 0.03 M)에 녹인 후 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 종료되면, 반응액을 0℃로 냉각시키고, 탄산칼륨으로 중화(pH 7)하였다. 클로로포름과 소량의 아세톤 혼합용액으로 추출하고, 유기층을 모아, 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 감압 농축하였다. 디에틸에테르로 재결정하여, 표제 화합물(28 mg, 수율 75%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.76 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.43 (dd, 2H), 4.86 (d, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.23 (m, 1H).
실시예 42: 1-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)-3-(6-(3-( 트리플루오로 메틸) 페닐 )-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -1-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00055
(3-클로로페닐)보로닉 에시드 대신 (3-(트리플루오로메틸)페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 41과 동일한 방법으로 표제 화합물(33 mg, 수율 76%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.80 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 5.45 (dd, 2H), 4.87 (d, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.24 (m, 1H).
실시예 43: 1-(5-(2- 플루오로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00056
단계 43-1: 벤질 (2R,3S)-2-(3-(5- 브로모 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-2-옥 소프로 필)-3-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
5-브로모-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (245 mg, 1.24 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드(5 mL, 0.25 M)에 녹인 후 탄산칼륨(324 mg, 2.48 mmol)을 넣고 상온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후 벤질 (2R,3S)-2-(3-브로모-2-옥소프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(600 mg, 1.24 mmol)를 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여, 표제 화합물(300 mg, 수율 40%)을 수득하였다.
단계 43-2: 벤질 (2R,3S)-3-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-2-(3-(5-(2- 플루오로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-2- 옥소프로필 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 43-1로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-2-(3-(5-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-2-옥소프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(50 mg, 0.08 mmol)를 N,N-디메틸포름아마이드(2 mL, 0.05 M)에 녹인 후 (2-플루오로페닐)보로닉 에시드(18 mg, 0.13 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(20 mg, 0.02 mmol), 2M 탄산나트륨(0.2 mL, 0.33 mmol)을 차례로 넣어주고 상온에서 5분간 교반하였다. 그 후 microwave를 이용하여 150℃에서 30분 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:2)로 정제하여, 표제 화합물(40 mg, 수율 78%)을 수득하였다.
단계 43-3: 1-(5-(2- 플루오로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
상기 단계 43-2로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-(5-(2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-2-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(40 mg, 0.06 mmol)를 6N 염화수소 용액(3 mL, 0.02 M)에 녹인 후 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 종료되면, 반응액을 0℃로 냉각시키고, 탄산칼륨으로 중화(pH 7)하였다. 클로로포름과 소량의 아세톤 혼합용액으로 추출하고, 유기층을 모아, 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 감압 농축하였다. 디에틸에테르로 재결정하여, 표제 화합물(17 mg, 수율 70%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.37 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.34 (m, 2H), 5.38 (dd, 2H), 4.77 (d, 1H), 3.01 (dd, 2H), 2.78 (d, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.356 (t, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.57 (d, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.23 (m, 1H).
실시예 44: 1-(5-(3- 플루오로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00057
(2-플루오로페닐)보로닉 에시드 대신 (3-플루오로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 43과 동일한 방법으로 표제 화합물(18 mg, 수율 72%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.34 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.24 (dt, 1H), 5.41 (dd, 2H), 4.80 (d, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.82 (d, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.27 (m, 1H).
실시예 45: 1-(5-(4- 플루오로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00058
(2-플루오로페닐)보로닉 에시드 대신 (4-플루오로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 43과 동일한 방법으로 표제 화합물(17 mg, 수율 70%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.32 (s, 1H), 8.17 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.31(t, 2H), 5.38 (dd, 2H), 4.78 (d, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.81 (d, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.36 (t, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.24 (m, 1H).
실시예 46: 1-(5-(3- 클로로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00059
(2-플루오로페닐)보로닉 에시드 대신 (3-클로로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 43과 동일한 방법으로 표제 화합물(19 mg, 수율 80%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.34 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.79 (d, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.82 (d, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.27 (m, 1H).
실시예 47: 1-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)-3-(5-(3-( 트리플루오로 메틸) 페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00060
(2-플루오로페닐)보로닉 에시드 대신 (3-(트리플루오로메틸)페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 43과 동일한 방법으로 표제 화합물(20 mg, 수율 75%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.44 (d, 2H), 8.37 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 5.42 (dd, 2H), 4.78 (d, 1H), 3.03 (d, 2H), 2.80 (d, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.36 (t, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.24 (m, 1H).
실시예 48: 1-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)-3-(7- 페닐 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00061
상기 실시예 1의 단계 1-5에서 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 대신 1-브로모-2-플루오로-3-니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(12 mg, 수율 65%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.04 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.27 (m, 3H), 7.01 (dd, 1H), 4.82 (d, 2H), 4.67 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.15 (m, 1H)
실시예 49: 1-(7-(3- 플루오로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00062
상기 실시예 1의 단계 1-5에서 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 대신 1-브로모-2-플루오로-3-니트로벤젠을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 1-9에서 페닐보로닉 에시드 대신 (3-플루오로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(27 mg, 수율 80%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.06 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 4.87 (dd, 2H), 4.61 (d, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.70 (d, 1H), 2.36 (d, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.51 (d, 1H), 1.27 (m, 1H)
실시예 50: 1-(7-(3- 클로로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00063
상기 실시예 1의 단계 1-5에서 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 대신 1-브로모-2-플루오로-3-니트로벤젠을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 1-9에서 페닐보로닉 에시드 대신 (3-클로로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(22 mg, 수율 76%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.04 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 4.85 (d, 2H), 4.58 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.69 (d, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 1.13 (m, 1H)
실시예 51: 1-(7-(4- 클로로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00064
상기 실시예 1의 단계 1-5에서 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 대신 1-브로모-2-플루오로-3-니트로벤젠을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 1-9에서 페닐보로닉 에시드 대신 (4-클로로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(18 mg, 수율 72%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.04 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.70 (d, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.25 (m, 1H)
실시예 52: 1-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)-3-(7-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00065
상기 실시예 1의 단계 1-5에서 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 대신 1-브로모-2-플루오로-3-니트로벤젠을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 1-9에서 페닐보로닉 에시드 대신 (2-트리플루오로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(11 mg, 수율 55%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 7.99 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.22 (t, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.22 (m, 1H), 1.14 (m, 1H)
실시예 53: 1-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)-3-(7-(3-( 트리플루오로 메틸) 페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00066
상기 실시예 1의 단계 1-5에서 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 대신 1-브로모-2-플루오로-3-니트로벤젠을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 1-9에서 페닐보로닉 에시드 대신 (3-트리플루오로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(19 mg, 수율 64%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.07 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.86 (d, 2H), 4.58 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.66 (d, 1H), 2.35 (d, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.79 (d, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.24 (m, 1H), 1.17 (m, 1H)
실시예 54: 1-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)-3-(7-(4-( 트리플루오로 메틸) 페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00067
상기 실시예 1의 단계 1-5에서 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠 대신 1-브로모-2-플루오로-3-니트로벤젠을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 1-9에서 페닐보로닉 에시드 대신 (4-트리플루오로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(25 mg, 수율 75%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.86 (d, 2H), 4.53 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.68 (d, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.12 (m, 1H)
실시예 55: 1-(2-( 하이드록시메틸 )-5- 페닐 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00068
단계 55-1: 벤질 (2R,3S)-2-(3-((4- 브로모 -2- 니트로페닐 )아미노)-2- 하이드록시프로필 )-3-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
실시예 1의 단계 1-4에서 수득한 벤질 (2R,3S)-2-(3-아미노-2-하이드록시프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(980 mg, 2.21 mmol)를 N,N-디메틸포름아마이드(10 mL, 0.22 M)에 녹인 후 N,N-디이소프로필에틸아민(0.77 mL, 4.43 mmol)과 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠(487 mg, 2.21 mmol)을 넣고 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여, 표제 화합물(580 mg, 수율 42%)을 수득하였다.
단계 55-2: 벤질 (2R,3S)-2-(3-((4- 브로모 -2-(2-(( 터트 - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 ) 아세트아미도 ) 페닐 )아미노)-2- 하이드록시프로필 )-3-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 )옥 시 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 55-1로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-2-(3-((4-브로모-2-니트로페닐)아미노)-2-하이드록시프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(550 mg, 0.88 mmol)를 메틸알콜(6 mL, 0.15 M)에 녹인 후 레이니 니켈(1 mL)을 넣고 수소 가스로 충진한 후 상온에서 교반하였다. 반응이 완결되면 여과하고, 유기층을 건조한 후 N,N-디메틸포름아마이드(10 mL, 0.09 M)에 녹이고, 2-((터트-부틸디페닐실릴)옥시)아세틱 에시드(280 mg, 0.88 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(502 mg, 1.32 mmol), 디이소프로필에틸아민(0.38 mL, 2.21 mmol)을 넣어주고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여, 표제 화합물(365 mg, 수율 46%)을 수득하였다.
단계 55-3: 벤질 (2R,3S)-2-(3-(5- 브로모 -2-((( 터트 - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-2- 하이드록시프로필 )-3-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 )옥 시 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 55-2로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-2-(3-((4-브로모-2-(2-((터트-부틸디페닐실릴)옥시)아세트아미도)페닐)아미노)-2-하이드록시프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(163 mg, 0.18 mmol)를 아세트산(6 mL, 0.03 M)에 넣어 녹인 후 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여, 표제 화합물(144 mg, 수율 92%)을 수득하였다
단계 55-4: 벤질 (2R,3S)-2-(3-(5- 브로모 -2-((( 터트 - 부틸디페닐실릴 ) 옥시 ) 메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-2- 옥소프로필 )-3-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ) 피페 리딘-1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 55-3으로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-2-(3-(5-브로모-2-(((터트-부틸디페닐실릴)옥시)meth일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-하이드록시프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(144 mg, 0.17 mmol)를 디클로로메탄(5 mL, 0.04 M)에 녹인 후 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디하이드로-1,2-벤지오독솔-3(1H)-온(105 mg, 0.25 mmol)을 0℃에서 넣어주고 같은 온도에서 1시간 동안 교반하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여, 표제 화합물(126 mg, 수율 88%)을 수득하였다.
단계 55-5: 벤질 (2R,3S)-3-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-2-(3-(2-((( 터트 -부틸디페닐실릴) 옥시 ) 메틸 )-5- 페닐 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-2- 옥소프로필 ) 피페리 딘-1- 카르복실레이트의 제조
상기 단계 55-4로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-2-(3-(5-브로모-2-(((터트-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-옥소프로필)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(63 mg, 0.07 mmol)를 N,N-디메틸포름아마이드(2 mL, 0.04 M)에 녹인 후 페닐보로닉 에시드(13 mg, 0.11 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(17 mg, 0.02 mmol), 2M 탄산나트륨(0.15 mL, 0.29 mmol)을 차례로 넣어주고 상온에서 5분간 교반하였다. 그 후 microwave를 이용하여 150℃에서 30분 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여, 표제 화합물(26 mg, 수율 41%)을 수득하였다.
단계 55-6: 1-(2-( 하이드록시메틸 )-5- 페닐 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
상기 단계 55-5로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-(2-(((터트-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-5-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(26 mg, 0.03 mmol)를 6N 염화수소 용액(3 mL, 0.02 M)에 녹인 후 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 종료되면, 반응액을 0℃로 냉각시키고, 탄산칼륨으로 중화(pH 7)하였다. 클로로포름과 소량의 아세톤 혼합용액으로 추출하고, 유기층을 모아, 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 감압 농축하였다. 디에틸에테르로 재결정하여, 표제 화합물(8 mg, 수율 70%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 7.83 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.32 (t, 1H), 5.38 (dd, 2H), 4.82 (d, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).
실시예 56: 1-(5-(3- 플루오로페닐 )-2-( 하이드록시메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-3-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00069
상기 실시예 55의 단계 55-5에서 페닐보로닉 에시드 대신 (3-플루오로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 55와 동일한 방법으로 표제 화합물(10 mg, 수율 75%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 7.90 (s, 1H), 7.54 (m, 5H), 7.15 (t, 1H), 5.39 (dd, 2H), 4.82 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.23 (m, 1H).
실시예 57: 1-(2-( 하이드록시메틸 )-6- 페닐 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-3-((2R,3S)-3-하 이드록 시피페리딘-2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00070
상기 실시예 55의 단계 55-1에서 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 대신 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 55와 동일한 방법으로 표제 화합물(10 mg, 수율 75%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 7.78 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.33 (m, 1H), 5.42 (dd, 2H), 4.81 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.34 (m,1H), 1.245 (m, 2H).
실시예 58: 1-(6-(2- 플루오로페닐 )-2-( 하이드록시메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-3-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00071
상기 실시예 55의 단계 55-1에서 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 대신 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠을 사용하고, 상기 실시예 55의 단계 55-5에서 페닐보로닉 에시드 대신 (2-플루오로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 55와 동일한 방법으로 표제 화합물(10 mg, 수율 75%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 7.66 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 5.39 (dd, 2H), 4.80 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.36 (t, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.26 (m, 1H).
실시예 59: 1-(6-(3- 플루오로페닐 )-2-( 하이드록시메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-3-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00072
상기 실시예 55의 단계 55-1에서 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 대신 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠을 사용하고, 상기 실시예 55의 단계 55-5에서 페닐보로닉 에시드 대신 (3-플루오로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 55와 동일한 방법으로 표제 화합물(16 mg, 수율 78%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 7.84 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 5.43 (dd, 2H), 4.82 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.82 (d, 1H), 2.68 (m, 1h), 2.42 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.36 (m, 1h), 1.25 (m, 2H).
실시예 60: 1-(6-(4- 플루오로페닐 )-2-( 하이드록시메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-3-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00073
상기 실시예 55의 단계 55-1에서 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 대신 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠을 사용하고, 상기 실시예 55의 단계 55-5에서 페닐보로닉 에시드 대신 (4-플루오로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 55와 동일한 방법으로 표제 화합물(13 mg, 수율 75%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 7.82 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 5.44 (dd, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.68 (d, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.33 (m, 1H).
실시예 61: 1-(2-( 하이드록시메틸 )-6-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-3-((2R,3S)-3- 하이드록시피페리딘 -2-일)프로판-2-온의 제조
Figure 112015055060006-pat00074
상기 실시예 55의 단계 55-1에서 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 대신 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠을 사용하고, 상기 실시예 55의 단계 55-5에서 페닐보로닉 에시드 대신 (3-트리플루오로페닐)보로닉 에시드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 55와 동일한 방법으로 표제 화합물(14 mg, 수율 73%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.00 (m, 3H), 7.69 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 5.46 (dd, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.09 (m,1H), 3.03 (dd, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.62 (d, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.29 (m, 1H).
실시예 62: (2R,3S)-2-(3-(5-(3- 클로로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-2- 하이드록시프로필 )피페리딘-3-올의 제조
Figure 112016048664010-pat00097
단계 62-1: 벤질 (2R,3S)-3-(( 터트 - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-2-(3-(5-(3- 클로로페닐 )-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3-일)-2- 하이드록시프로필 )피페리딘-1- 카르복실레 이트의 제조
벤질 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-(5-(3-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-2-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(110 mg, 0.17 mmol)를 메틸알콜(5 mL, 0.03 M)에 녹인 후 수소화 붕소나트륨(20 mg, 0.52 mmol)을 넣고 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되면 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석하여 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고,감압 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여, 표제 화합물(94 mg, 수율 85%)을 수득하였다.
단계 62-2: (2R,3S)-2-(3-(5-(3-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-2-하이드록시프로필)피페리딘-3-올의 제조
상기 단계 62-1로부터 수득한 벤질 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-(5-(3-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-2-하이드록시프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(37 mg, 0.06 mmol)를 6N 염화수소 용액(3 mL, 0.02 M)에 녹인 후 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응이 종료되면, 반응액을 0℃로 냉각시키고, 탄산칼륨으로 중화(pH 7)하였다. 클로로포름과 소량의 아세톤 혼합용액으로 추출하고, 유기층을 모아 황산나트륨으로 건조 및 여과하고, 감압 농축하였다. 디에틸에테르로 재결정하여, 표제 화합물(17 mg, 수율 76%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.42 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.56 (d, 1H), 1.37 (m, 2H), 1.21 (m, 1H).
실시예 63: (2R,3S)-2-(3-(6-(3- 클로로페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-2- 하이드록시프로필 )피페리딘-3-올의 제조
Figure 112016048664010-pat00098
벤질 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-(5-(3-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-2-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 대신 벤질 (2R,3S)-3-((터트-부틸디메틸실릴)옥시)-2-(3-(6-(3-클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 62와 동일한 방법으로 표제 화합물(14 mg, 수율 73%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 4.08 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.77 (d, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1,54(d, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.24 (m, 2H).
실험예 1: PRS 효소 활성 억제 실험
상기 실시예에서 제조한 화합물의 생물학적 활성을 확인하기 위하여, PRS 효소(phosphoribosylpyrophosphate synthetase enzyme) 활성에 대한 % 저해 또는 IC50 값을 산출하였다.
구체적으로, EPRS의 cDNA 중에서 PRS에 상응하는 부분을 서브클로닝하여 수득한 고순도의 PRS 단백질을 정제하여 실험에 사용하였다. 반응 완충액(20 mM KPO4(pH 7.4), 6 mM MgAc, 5 mM ATP, 400 mg/mL tRNA, 0.5 mM DTT, 20 mCi[3H]프롤린(1 mCi/mL))에 상기 실시예에서 제조한 화합물(1 μM)을 넣고 37℃에서 5분 내지 10분 동안 반응시켰다. 반응은 5% TCA를 첨가하여 미리 말려둔 3M 페이퍼에서 종결시켰다. 방사성(radioactivity)은 액체섬광계수기(liquid scintillation counter)를 이용하여 측정하였다.
각 화합물에 대한 % 저해 및 IC50 값의 산출 및 결과 분석은 마이크로소프트 엑셀 또는 시그마플롯 8.0을 이용하여 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 하기 표 1에서, IC50 범위에 따라 A, B 및 C로 구분하여 나타내었으며, 도출된 IC50 값이 100 nM 이하인 경우를 A, 100 내지 500 nM인 경우를 B, 500 nM 이상인 경우를 C로 표기하였다.
실시예 번호 PRS IC50 실시예 번호 PRS IC50 실시예 번호 PRS IC50 실시예 번호 PRS IC50
1 B 17 B 33 A 49 A
2 C 18 C 34 A 50 B
3 C 19 B 35 A 51 B
4 C 20 C 36 A 52 C
5 C 21 B 37 A 53 C
6 C 22 C 38 B 54 B
7 23 A 39 B 55 C
8 C 24 A 40 C 56 C
9 C 25 A 41 A 57 A
10 C 26 A 42 B 58 A
11 C 27 A 43 B 59 A
12 C 28 A 44 A 60 A
13 C 29 A 45 A 61 B
14 B 30 A 46 A 62 A
15 C 31 A 47 A 63 B
16 B 32 A 48 B
실험예 2: 암세포 성장 억제 실험
폐암 세포주인 NCI-H460 세포를 75 ㎠ 조직배양용 플라스크를 이용하여, 5% CO2, 37℃ 배양기에서 배양하였다. 평가 시에는 96-웰 플레이트를 사용하였다. 세포주의 성장속도에 따라 6,000 내지 12,000 세포/웰의 농도 범위에서 다르게 적용하여 준비하였다. 5% FBS를 함유하는 배지를 200 ㎕/웰로 분주하여 사용하였다. 24시간 동안 배양하여, 현미경으로 96-웰 플레이트의 세포 상태와 분주형태를 확인한 후, 이후 실험에 사용하였다. 평가된 화합물은 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.03, 0.01 μM 농도로 평가하였으며, 기존 배지를 제거한 후 상기 다양한 농도의 화합물을 200 ㎕/웰의 양으로 처리하였다. 화합물을 처리한 플레이트를 48시간 더 배양하고, MTT 어세이로 세포 생존율을 측정하여 IC50 값을 산출하였다.
각 화합물에 대한 % 저해 및 IC50 값의 산출 및 결과 분석은 시그마플롯 8.0을 이용하여 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 하기 표 2에서, IC50 범위에 따라 A, B 및 C로 구분하여 나타내었으며, 도출된 IC50 값이 3 μM 이하인 경우를 A, 3 내지 10 μM인 경우를 B, 10 μM 이상인 경우를 C로 표기하였다.
실시예 번호 NCI-H460 IC50 실시예 번호 NCI-H460 IC50 실시예 번호 NCI-H460 IC50 실시예 번호 NCI-H460 IC50
1 C 24 B 36 B 49 A
7 C 25 A 37 C 50 C
8 C 26 B 38 C 51 C
14 C 27 A 39 C 54 C
16 C 28 B 40 C 56 C
17 C 29 A 41 C 57 B
18 C 30 B 43 A 58 B
19 C 31 B 44 A 59 A
20 C 32 A 45 B 60 C
21 C 33 B 46 A 61 A
22 C 34 B 47 A 62 C
23 C 35 B 48 C 63 C

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112015055060006-pat00077

    상기 식에서,
    A는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이고,
    X는 CO 또는 CHOH이고,
    R1은 수소 또는 C1 -4 하이드록시알킬이고,
    R2는 페닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐 또는 싸이아졸릴이고,
    여기서 R2는 비치환되거나, 또는 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, 할로겐 및 시아노로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되고,
    R3는 수소 또는 C1 -4 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A는 A에 융합된 이미다졸 고리와 함께
    Figure 112015055060006-pat00078
    ,
    Figure 112015055060006-pat00079
    ,
    Figure 112015055060006-pat00080
    또는
    Figure 112015055060006-pat00081
    의 구조를 형성하는 것을 특징으로 하는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 하이드록시메틸인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R2는 비치환되거나, 또는 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, 할로겐 및 시아노로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐; 비치환된 피라졸릴; 비치환된 피리딘-2-오닐; 비치환된 피롤리디닐; 또는 비치환된 싸이아졸릴인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R2는 비치환되거나, 또는 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로 및 시아노로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R3는 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    A는 벤젠 고리이고,
    X는 CO 또는 CHOH이고,
    R1은 수소 또는 C1 -4 하이드록시알킬이고,
    R2는 페닐, 피라졸릴, 피리딘-2-오닐 또는 싸이아졸릴이고,
    여기서 R2는 비치환되거나, 또는 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬, 할로겐 및 시아노로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되고,
    R3는 수소 또는 C1 -4 알킬인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    A는 A에 융합된 이미다졸 고리와 함께
    Figure 112015055060006-pat00082
    를 형성하고,
    X는 CO이고,
    R1은 수소이고,
    R2는 페닐이고,
    여기서 R2는 C1 -4 할로알킬 또는 할로겐으로 치환되고,
    R3는 수소인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    A는 A에 융합된 이미다졸 고리와 함께
    Figure 112015055060006-pat00083
    를 형성하고,
    X는 CO이고,
    R1은 수소이고,
    R2는 페닐 또는 피롤리디닐이고,
    여기서 R2는 비치환되거나, 또는 C1 -4 할로알킬 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되고,
    R3는 수소인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    A는 A에 융합된 이미다졸 고리와 함께
    Figure 112015055060006-pat00084
    를 형성하고,
    X는 CO 또는 CHOH이고,
    R1은 수소이고,
    R2는 페닐이고,
    여기서 R2는 C1 -4 할로알킬 또는 할로겐으로 치환되고,
    R3는 수소인 것을 특징으로 하는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
    1) 1-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-3-(4-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판-2-온,
    2) 1-(4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    3) 1-(4-(3-클로로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    4) 1-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-3-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로판-2-온,
    5) 1-(4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    6) 1-(4-(3,5-디클로로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    7) 1-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-3-(4-(피롤리딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)프로판-2-온,
    8) 1-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-3-(5-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판-2-온,
    9) 1-(5-(2-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    10) 1-(5-(3-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    11) 1-(5-(4-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    12) 1-(5-(3-클로로페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    13) 1-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-3-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)프로판-2-온,
    14) 1-(6-(3-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    15) 1-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-3-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)프로판-2-온,
    16) 1-(5-(3-플루오로페닐)-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    17) 1-(5-(3-클로로페닐)-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    18) 1-(5-(2-클로로페닐)-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    19) 1-(5-(4-클로로페닐)-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    20) 3-(1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-2-옥소프로필)-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)벤조니트릴,
    21) 1-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-3-(4-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판-2-온,
    22) 1-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-3-(5-(3-메톡시페닐)-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판-2-온,
    23) 1-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-3-(4-메틸-5-(싸이아졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판-2-온,
    24) 1-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-3-(6-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판-2-온,
    25) 1-(6-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    26) 1-(6-(2-클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    27) 1-(6-(3-클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    28) 1-(6-(4-클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    29) 1-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-3-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판-2-온,
    30) 1-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-3-(6-(m-톨릴)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판-2-온,
    31) 1-(6-(3,5-디클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    32) 1-(6-(3-클로로-5-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    33) 1-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    34) 1-(6-(3-클로로-5-메틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    35) 1-(6-(3-클로로-5-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    36) 3-클로로-5-(1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-2-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)벤조니트릴,
    37) 1-(6-(1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    38) 1-(6-(1H-피라졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    39) 1-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-3-(6-(싸이아졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판-2-온,
    40) 5-(1-(3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-2-옥소프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피리딘-2(1H)-온,
    41) 1-(6-(3-클로로페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    42) 1-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-3-(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)프로판-2-온,
    43) 1-(5-(2-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    44) 1-(5-(3-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    45) 1-(5-(4-플루오로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    46) 1-(5-(3-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    47) 1-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-3-(5-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)프로판-2-온,
    48) 1-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-3-(7-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판-2-온,
    49) 1-(7-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    50) 1-(7-(3-클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    51) 1-(7-(4-클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    52) 1-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-3-(7-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판-2-온,
    53) 1-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-3-(7-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판-2-온,
    54) 1-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)-3-(7-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판-2-온,
    55) 1-(2-(하이드록시메틸)-5-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    56) 1-(5-(3-플루오로페닐)-2-(하이드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    57) 1-(2-(하이드록시메틸)-6-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    58) 1-(6-(2-플루오로페닐)-2-(하이드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    59) 1-(6-(3-플루오로페닐)-2-(하이드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    60) 1-(6-(4-플루오로페닐)-2-(하이드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    61) 1-(2-(하이드록시메틸)-6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-((2R,3S)-3-하이드록시피페리딘-2-일)프로판-2-온,
    62) (2R,3S)-2-(3-(6-(3-클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-하이드록시프로필)피페리딘-3-올, 및
    63) (2R,3S)-2-(3-(5-(3-클로로페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)-2-하이드록시프로필)피페리딘-3-올
    으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는,
    화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 섬유화증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 하기 화학식 16으로 표시되는 화합물 또는 하기 화학식 21로 표시되는 화합물:
    [화학식 16]
    Figure 112015055060006-pat00085

    [화학식 21]
    Figure 112015055060006-pat00086

    상기 화학식 16 및 21에서,
    P1 및 P2는 각각 독립적으로 보호기이고,
    A는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이고,
    R1은 수소 또는 C1 -4 하이드록시알킬이고,
    R3는 수소 또는 C1 -4 알킬이고,
    R4는 할로겐이다.
  14. 1) 하기 화학식 11로 표시되는 화합물과 하기 화학식 12로 표시되는 화합물을 염기 조건 하에 반응시켜 하기 화학식 13으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    2) 하기 화학식 13으로 표시되는 화합물을 수소와 금속 존재 하에 반응시켜, 하기 화학식 14로 표기되는 화합물을 제조하는 단계;
    3) 하기 화학식 14로 표시되는 화합물을 i) 트리메틸오르쏘포메이트 또는 트리에틸오르쏘포메이트, 및 파라톨루엔설포닉산 또는 피리디늄 파라톨루엔설포네이트 존재 하에서, 또는 ii) 포름산 존재 하에서 반응시켜, 하기 화학식 15로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    4) 하기 화학식 15로 표시되는 화합물을 산화제와 반응시켜, 하기 화학식 16으로 표기되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,
    하기 화학식 16으로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    [화학식 11]
    Figure 112015055060006-pat00087

    [화학식 12]
    Figure 112015055060006-pat00088

    [화학식 13]
    Figure 112015055060006-pat00089

    [화학식 14]
    Figure 112015055060006-pat00090

    [화학식 15]
    Figure 112015055060006-pat00091

    [화학식 16]
    Figure 112015055060006-pat00092

    상기 화학식 11 내지 16에서,
    P1, P2, A, R3 및 R4는 청구항 13항에서 정의한 바와 같다.
  15. 1) 하기 화학식 14로 표시되는 화합물과 R1이 치환된 카르복실산(R1-COOH)을 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포릴 하이드로클로라이드, 1-에틸-(3-(3-디메틸아미노)프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-(피롤리디노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 벤조트리아졸-올, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N′-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트의 아마이드 결합 시약과 트리에틸아민, 디아이소프로필 에틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, 디메틸아미노 피리딘 또는 수산화나트륨의 염기 조건하에 반응시켜 하기 화학식 20으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    2) 하기 화학식 20으로 표시되는 화합물을 i) 트리메틸오르쏘포메이트 또는 트리에틸오르쏘포메이트, 및 파라톨루엔설포닉산 또는 피리디늄 파라톨루엔설포네이트 존재 하에서, 또는 ii) 포름산 존재 하에서 반응시켜, 하기 화학식 21로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,
    하기 화학식 21로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    [화학식 14]
    Figure 112015055060006-pat00093

    [화학식 20]
    Figure 112015055060006-pat00094

    [화학식 21]
    Figure 112015055060006-pat00095

    상기 화학식 14, 20 및 21에서,
    P1, P2, A, R1, R3 및 R4는 청구항 13항에서 정의한 바와 같다.
KR1020150080722A 2015-06-08 2015-06-08 신규한 헤테로 고리 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 KR102277538B1 (ko)

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