JP6605624B2 - 新規なヘテロ環化合物、その製造方法およびこれを含む薬学的組成物 - Google Patents
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Description
[化学式1]
式中、
Aは、ベンゼン環またはピリジン環であり、
Xは、COまたはCHOHであり、
R1は、水素またはC1−4ヒドロキシアルキルであり、
R2は、フェニル、ピラゾリル、ピリジン−2−オニル、ピロリジニル、またはチアゾリルであり、
ここで、R2は、非置換であるか、またはC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、およびシアノから構成される群よりそれぞれ独立に選択される1個または2個の置換基で置換され、
R3は、水素またはC1−4アルキルである。
Aは、ベンゼン環であり、
Xは、COまたはCHOHであり、
R1は、水素またはC1−4ヒドロキシアルキルであり、
R2は、フェニル、ピラゾリル、ピリジン−2−オニル、またはチアゾリルであり、
ここで、R2は、非置換であるか、またはC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、およびシアノから構成される群よりそれぞれ独立に選択される1個または2個の置換基で置換され、
R3は、水素またはC1−4アルキルである。
Aは、Aに融合されたイミダゾール環と共に
を形成し、
Xは、COであり、
R1は、水素であり、
R2は、フェニルであり、
ここで、R2は、C1−4ハロアルキルまたはハロゲンで置換され、
R3は、水素である。
Aは、Aに融合されたイミダゾール環と共に
を形成し、
Xは、COであり、
R1は、水素であり、
R2は、フェニルまたはピロリジニルであり、
ここで、R2は、非置換であるか、またはC1−4ハロアルキルおよびハロゲンから構成される群よりそれぞれ独立に選択される1個または2個の置換基で置換され、
R3は、水素である。
Aは、Aに融合されたイミダゾール環と共に
を形成し、
Xは、COまたはCHOHであり、
R1は、水素であり、
R2は、フェニルであり、
ここで、R2は、C1−4ハロアルキルまたはハロゲンで置換され、
R3は、水素である。
1)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(4−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロパン−2−オン、
2)1−(4−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
3)1−(4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
4)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロパン−2−オン、
5)1−(4−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
6)1−(4−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
7)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(4−(ピロリジン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロパン−2−オン、
8)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(5−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロパン−2−オン、
9)1−(5−(2−フルオロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
10)1−(5−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
11)1−(5−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
12)1−(5−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
13)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)プロパン−2−オン、
14)1−(6−(3−クロロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
15)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)プロパン−2−オン、
16)1−(5−(3−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
17)1−(5−(3−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
18)1−(5−(2−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
19)1−(5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
20)3−(1−(3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−2−オキソプロピル)−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ベンゾニトリル、
21)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(4−メチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロパン−2−オン、
22)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(5−(3−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロパン−2−オン、
23)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(4−メチル−5−(チアゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロパン−2−オン、
24)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(6−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロパン−2−オン、
25)1−(6−(3−フルオロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
26)1−(6−(2−クロロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
27)1−(6−(3−クロロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
28)1−(6−(4−クロロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
29)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロパン−2−オン、
30)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(6−(m−トリル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロパン−2−オン、
31)1−(6−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
32)1−(6−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
33)1−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
34)1−(6−(3−クロロ−5−メチルフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
35)1−(6−(3−クロロ−5−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
36)3−クロロ−5−(1−(3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−2−オキソプロピル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)ベンゾニトリル、
37)1−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
38)1−(6−(1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
39)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(6−(チアゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロパン−2−オン、
40)5−(1−(3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−2−オキソプロピル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン、
41)1−(6−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
42)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)プロパン−2−オン、
43)1−(5−(2−フルオロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
44)1−(5−(3−フルオロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
45)1−(5−(4−フルオロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
46)1−(5−(3−クロロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
47)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)プロパン−2−オン、
48)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(7−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロパン−2−オン、
49)1−(7−(3−フルオロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
50)1−(7−(3−クロロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
51)1−(7−(4−クロロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
52)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(7−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロパン−2−オン、
53)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(7−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロパン−2−オン、
54)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロパン−2−オン、
55)1−(2−(ヒドロキシメチル)−5−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
56)1−(5−(3−フルオロフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
57)1−(2−(ヒドロキシメチル)−6−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
58)1−(6−(2−フルオロフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
59)1−(6−(3−フルオロフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
60)1−(6−(4−フルオロフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
61)1−(2−(ヒドロキシメチル)−6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
62)(2R,3S)−2−(3−(6−(3−クロロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−2−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−3−オール、および
63)(2R,3S)−2−(3−(5−(3−クロロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−3−オール。
[反応式1]
(前記反応式1において、A、X、R1、R2およびR3は、先に定義した通りであり、R4およびR5は、それぞれ独立に、ハロゲンであり、P1およびP2は、それぞれ独立に、保護基を意味する。前記保護基としては、(タート−ブチルジメチルシリル)オキシまたはベンジルオキシカルボニルが挙げられる。)
[反応式2]
(前記反応式2において、A、R2およびR3は、先に定義した通りであり、R4は、ハロゲンであり、P1およびP2は、それぞれ独立に、保護基を意味する。前記保護基としては、(タート−ブチルジメチルシリル)オキシまたはベンジルオキシカルボニルが挙げられる。)
[反応式3]
(前記反応式3において、A、X、R2およびR3は、先に定義した通りであり、R4は、ハロゲンであり、P1およびP2は、それぞれ独立に、保護基を意味する。前記保護基としては、(タート−ブチルジメチルシリル)オキシまたはベンジルオキシカルボニルが挙げられる。)
[化学式16]
[化学式21]
前記化学式16および21において、
P1およびP2は、それぞれ独立に、保護基であり、
A、R1およびR3は、前記化学式1で定義した通りであり、
R4は、ハロゲンである。
段階1−1:ベンジル(2R,3S)−2−(3−ブロモ−2−ヒドロキシプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートの製造
ベンジル(2R,3S)−2−(3−ブロモ−2−オキソプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(5g、10.32mmol)をメタノールとテトラヒドロフラン1:1の混合溶媒(20mL、0.5M)に溶かした後、0℃に冷却した。その後、水素化ホウ素ナトリウム(390mg、10.32mmol)を入れて、0℃で30分間撹拌してから、常温に温度を上げて12時間追加的に撹拌した。反応が完了すると、ワークアップと精製過程なく次の反応を行った。
前記段階1−1から得たベンジル(2R,3S)−2−(3−ブロモ−2−ヒドロキシプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート反応液に水少量に溶かした水酸化カリウム(203mg、3.61mmol)を入れて、常温で1時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=4:1)で精製して、表題化合物(3.4g、2段階の収率81%)を得た。
前記段階1−2から得たベンジル(2R,3S)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(オキシレン−2−イルメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(3.4g、8.38mmol)をメタノールと水8:1の混合溶媒(90mL、0.09mmol)に溶かした後、ソジウムアジド(2.7g、41.92mmol)とアンモニウムクロライド(1.3g、25.15mmol)を入れて、70℃で6時間還流撹拌した。反応が完了すると、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=3:1)で精製して、表題化合物(3.8g、収率98%)を得た。
前記段階1−3から得たベンジル(2R,3S)−2−(3−アジド−2−ヒドロキシプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.5g、3.34mmol)をテトラヒドロフランと水8:2の混合溶媒(50mL、0.08M)に溶かした後、トリフェニルホスフィン(1.8g、6.69mmol)を入れて、常温で6時間撹拌した。反応が完了すると、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=9:1)で精製して、表題化合物(1.2g、収率81%)を得た。
前記段階1−4から得たベンジル(2R,3S)−2−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(120mg、0.27mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL、0.3M)に溶かした後、1−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロベンゼン(59mg、0.27mmol)とジイソプロピルエチルアミン(94mg、0.54mmol)を入れて、80℃で6時間還流撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=2:1)で精製して、表題化合物(120mg、収率71%)を得た。
前記段階1−5から得たベンジル(2R,3S)−2−(3−((3−ブロモ−2−ニトロフェニル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(120mg、0.19mmol)をメタノール(6mL、0.03M)に溶かした後、ラネーニッケルを適当量加えて水素バルーンを連結してから、常温で1時間撹拌した。反応が完了すると、反応液をセライトでろ過し、減圧濃縮した後、精製過程なく次の反応を行った。
前記段階1−6から得たベンジル(2R,3S)−2−(3−((2−アミノ−3−ブロモフェニル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(120mg、0.20mmol)をトルエン(1mL、0.3M)に溶かした後、パラ−トルエンスルホン酸(7mg、0.04mmol)とトリエチルオルトホルメート(100uL、0.42mmol)を入れて、40℃で12時間撹拌した。反応が完了すると、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=1:2)で精製して、表題化合物(64mg、2段階の収率55%)を得た。
前記段階1−7から得たベンジル(2R,3S)−2−(3−(4−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(64mg、0.11mmol)をジクロロメタン(1mL、0.1M)に溶かした後、デスマーチンペルヨージナン(54mg、0.13mmol)を入れて、常温で3時間撹拌した。反応が完了すると、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1)で精製して、表題化合物(49mg、収率77%)を得た。
前記段階1−8から得たベンジル(2R,3S)−2−(3−(4−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−2−オキソプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(49mg、0.08mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL、0.03M)に溶かした後、フェニルボロン酸(15mg、0.12mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19mg、0.02mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(300uL、0.3M)を入れて、マイクロウェーブ機器を用いて、120℃で45分間撹拌した。反応が完了すると、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート100%)で精製して、表題化合物(42mg、収率85%)を得た。
前記段階1−9から得たベンジル(2R,3S)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(2−オキソ−3−(4−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロピル)ピペリジン−1−カルボキシレート(42mg、0.07mmol)を6N塩化水素溶液(2mL0.04M)に溶かした後、1時間還流撹拌した。反応が完了すると、反応液を0℃に冷却させ、炭酸カリウムで中和(pH7)した。クロロホルムと少量のアセトンの混合溶液で抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルで再結晶して、表題化合物(17mg、収率70%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.01(s,1H),7.67(d,1H),7.43(m,3H),7.23(m,3H),6.99(d,1H),4.82(dd,2H),4.64(m,1H),2.77(m,1H),2.68(d,1H),2.25(m,1H),2.22(m,2H),1.78(m,1H),1.68(m,1H),1.48(m,1H),1.25(m,1H),1.12(m,1H)
段階2−1:ベンジル(2R,3S)−2−(3−(4−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−2−オキソプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートの製造
4−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(204mg、1.03mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL、0.25M)に溶かした後、炭酸カリウム(285mg、2.06mmol)を入れて、常温で10分間撹拌した。その後、ベンジル(2R,3S)−2−(3−ブロモ−2−オキソプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(500mg、1.03mmol)を入れて、常温で3時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物(554mg、収率89%)を得た。
前記段階2−1から得たベンジル(2R,3S)−2−(3−(4−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−2−オキソプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(91mg、0.15mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL、0.05M)に溶かした後、(3−フルオロフェニル)ボロン酸(31mg、0.23mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(35mg、0.03mmol)、2M炭酸ナトリウム(0.3mL、0.61mmol)を順次に入れて、常温で5分間撹拌した。その後、microwaveを用いて、130℃、45分間反応させた。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=1:2)で精製して、表題化合物(61mg、収率65%)を得た。
前記段階2−2から得たベンジル(2R,3S)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(3−(4−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−2−オキソプロピル)ピペリジン−1−カルボキシレート(61mg、0.10mmol)を6N塩化水素溶液(3mL0.03M)に溶かした後、1時間還流撹拌した。反応が終了すると、反応液を0℃に冷却させ、炭酸カリウムで中和(pH7)した。クロロホルムと少量のアセトンの混合溶液で抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルで再結晶して、表題化合物(19mg、収率52%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.64(d,1H),8.59(d,1H),8.44(d,1H),8.33(s,1H),7.56−7.61(m,2H),7.29−7.32(m,1H),5.46(m,2H),5.01(s,1H),3.12(bs,1H),3.00(dd,1H),2.89(d,1H),2.81(s,1H),1.92(m,1H),1.63(d,1H),1.23−1.46(m,3H)。
(3−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(3−クロロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、実施例2と同様の方法で表題化合物(18mg、収率33%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.86(s,1H),8.74(d,1H),8.44(d,1H),8.34(s,1H),7.52−7.60(m,3H),5.42(m,2H),4.92(s,1H),3.07(m,1H),2.98(dd,1H),2.86(d,1H),2.73(m,1H),1.61(d,1H),1.24−1.43(m,3H)。
(3−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を用いることを除けば、実施例2と同様の方法で表題化合物(22mg、収率39%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ9.16(s,1H),9.08(d,1H),8.48(d,1H),8.36(s,1H),7.79−7.85(m,2H),7.60(d,1H),5.46(m,2H),4.95(s,1H),3.09(bs,1H),2.99(dd,1H),2.87(d,1H),2.77(s,1H),1.92(m,1H),1.62(d,1H),1.27−1.44(m,3H)。
(3−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(3−クロロ−5−フルオロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、実施例2と同様の方法で表題化合物(19mg、収率34%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.78(s,1H),8.59(d,1H),8.45(d,1H),8.38(s,1H),7.62(d,1H),7.55(m,1H),5.46(m,1H),4.92(m,1H),3.09(m,1H),2.98(dd,1H),2.86(d,1H),2.74(m,1H),1.92(m,1H),1.61(d,1H),1.25−1.40(m,3H)。
(3−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(3,5−ジクロロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、実施例2と同様の方法で表題化合物(20mg、収率36%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.85(d,2H),8.47(d,1H),8.38(s,1H),7.72(m,1H),7.62(m,1H),5.46(m,2H),4.93bs,1H),3.07(m,1H),2.98(dd,1H),2.86(d,1H),2.75(m,1H),1.92(m,1H),1.61(d,1H),1.25−1.41(m,3H)。
段階7−1:ベンジル(2R,3S)−2−(3−(4−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−2−オキソプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートの製造
実施例2の段階2−1と同様の方法で、4−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(204mg、1.03mmol)から表題化合物(554mg、収率89%)を得た。
前記段階7−1から得たベンジル(2R,3S)−2−(3−(4−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−2−オキソプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100mg、0.17mmol)をエタノール(3mL、0.05M)に溶かした後、ピロリジン(27μL、0.33mmol)とトリエチルアミン(93μL、0.66mmol)を順次に入れて、80℃で72時間還流撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=1:2)で精製して、表題化合物(88mg、収率89%)を得た。
前記段階7−2から得たベンジル(2R,3S)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(3−(4−(ピロリジン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−2−オキソプロピル)ピペリジン−1−カルボキシレート(88mg、0.15mmol)を6N塩酸溶液(3mL、0.05M)に溶かした後、1時間還流撹拌した。反応が終了すると、反応液を0℃に冷却させ、炭酸カリウムで中和(pH7)した。クロロホルムと少量のアセトンの混合溶液で抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルで再結晶して、表題化合物(23mg、収率45%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ7.87(s,1H),87.73(d,1H),6.65(d,1H),5.25(m,2H),4.97(s,1H),3.84(s,4H),3.23(s,1H),2.87−3.09 9m,2H),2.78(S,1H),1.94(m,5H),1.64(d,1H),1.42(m,1H),1.31(s,2H)。
前記実施例1の段階1−5で1−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼンを用いることを除けば、実施例1と同様の方法で表題化合物(25mg、収率81%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.08(s,1H),7.89(s,1H),7.69(d,2H),7.52(d,2H),7.45(m,2H),7.33(m,1H),5.34(dd,2H),4.85(d,1H),3.16(m,1H),2.93(m,1H),2.80(m,1H),2.65(m,1H),2.38(m,2H),1.89(m,1H),1.56(m,1H),1.35(m,1H),1.22(m,1H)
段階9−1:ベンジル(2R,3S)−2−(3−(5−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−2−オキソプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートの製造
5−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(245mg、1.24mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL、0.25M)に溶かした後、炭酸カリウム(324mg、2.48mmol)を入れて、常温で10分間撹拌した。その後、ベンジル(2R,3S)−2−(3−ブロモ−2−オキソプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(600mg、1.24mmol)を入れて、常温で3時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物(300mg、収率40%)を得た。
前記段階9−1から得たベンジル(2R,3S)−2−(3−(5−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−2−オキソプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.08mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL、0.05M)に溶かした後、(2−フルオロフェニル)ボロン酸(18mg、0.13mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(20mg、0.02mmol)、2M炭酸ナトリウム(0.2mL、0.33mmol)を順次に入れて、常温で5分間撹拌した。その後、microwaveを用いて、150℃で30分間反応させた。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=1:2)で精製して、表題化合物(40mg、収率78%)を得た。
前記段階9−2から得たベンジル(2R,3S)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(3−(5−(2−フルオロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−2−オキソプロピル)ピペリジン−1−カルボキシレート(40mg、0.06mmol)を6N塩化水素溶液(3mL、0.02M)に溶かした後、1時間還流撹拌した。反応が終了すると、反応液を0℃に冷却させ、炭酸カリウムで中和(pH7)した。クロロホルムと少量のアセトンの混合溶液で抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルで再結晶して、表題化合物(17mg、収率70%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.36(s,1H),8.00(d,1H),7.94(t,1H),7.66(d,1H),7.46(m,1H),7.53(m,2H),5.40(dd,2H),4.86(d,1H),3.03(m,1H),2.95(dd,1H),2.83(d,1H),2.70(m,1H),2.42(m,1H),2.39(m,1H),1.92(d,1H),1.59(d,1H),1.35(m 1H),1.23(m,1H)。
(2−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(3−フルオロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例9と同様の方法で表題化合物(18mg、収率72%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.34(s,1H),7.99(t,2H),7.93(m,2H),7.54(dd,1H),7.23(dt,1H),5.40(dd,2H),4.85(d,1H),3.00(m,1H),2.95(dd,1H),2.83(d,1H),2.69(m,1H),2.45(m,1H),2.38(t,1H),1.92(d,1H),1.59(d,1H),1.35(m,1H),1.25(m,1H)。
(2−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(4−フルオロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例9と同様の方法で表題化合物(17mg、収率70%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.32(s,1H),8.17(m,2H),7.89(dd,1H),7.86(dd,1H),7.33(m,2H),5.39(dd,2H),4.84(d,1H),3.02(m,1H),2.95(dd,1H),2.83(d,1H),2.69(m,1H),2.43(m,1H),2.38(m,1H),1.92(d,1H),1.59(d,1H),1.35(m,1H),1.25(m,1H)。
(2−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(3−クロロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例9と同様の方法で表題化合物(19mg、収率80%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.35(s,1H),8.18(s,1H),8.10(d,1H),8.01(d,1H),7.94(d,1H),7.52(t,1H),7.47(d,1H),5.40(dd,2H),4.85(d,1H),3.05(m,1H),2.94(dd,1H),2.83(d,1H),2.69(m,1H),2.43(m,1H),2.38(m,1H),1.92(d,1H),1.59(d,1H),1.35(m,1H),1.25(m,1H)。
(2−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例9と同様の方法で表題化合物(20mg、収率75%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.47(s,1H),8.43(m,1H),8.37(d,1H),8.04(m,2H),7.74(m,2H),5.42(dd,2H),4.84(d,1H),3.03(m,1H),2.96(dd,1H),2.83(d,1H),2.68(m,1H),2.44(m,1H),2.38(m,1H),1.92(d,1H),1.59(d,1H),1.35(m,1H),1.25(m,1H)。
段階14−1:ベンジル(2R,3S)−2−(3−(6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−2−オキソプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートの製造
6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(204mg、1.03mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL、0.34M)に溶かした後、炭酸カリウム(285mg、2.06mmol)を入れて、常温で10分間撹拌した。その後、ベンジル(2R,3S)−2−(3−ブロモ−2−オキソプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(500mg、1.03mmol)を入れて、常温で3時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物(266mg、収率43%)を得た。
前記段階14−1から得たベンジル(2R,3S)−2−(3−(6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−2−オキソプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(75mg、0.13mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL、0.07M)に溶かした後、(3−クロロフェニル)ボロン酸(29mg、0.19mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(30mg、0.03mmol)、2M炭酸ナトリウム(0.25mL、0.5mmol)を順次に入れて、常温で5分間撹拌した。その後、microwaveを用いて、150℃で30分間反応させた。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=1:2)で精製して、表題化合物(62mg、収率78%)を得た。
前記段階14−2から得たベンジル(2R,3S)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(3−(6−(3−クロロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−2−オキソプロピル)ピペリジン−1−カルボキシレート(62mg、0.1mmol)を6N塩化水素溶液(3mL、0.03M)に溶かした後、1時間還流撹拌した。反応が終了すると、反応液を0℃に冷却させ、炭酸カリウムで中和(pH7)した。クロロホルムと少量のアセトンの混合溶液で抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルで再結晶して、表題化合物(28mg、収率75%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.65(d,1H),8.41(d,1H),8.35(s,1H),7.84(s,1H),7.74(d,1H),7.48(t,1H),7.44(d,1H),5.36(dd,2H),4.79(d,1H),2.99(m,2H),2.81(d,1H),2.67(m,1H),2.47(m,1H),2.37(m,1H),1.90(m,1H),1.58(d,1H),1.35(m,1H),1.24(m,1H)。
(3−クロロフェニル)ボロン酸の代わりに(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例14と同様の方法で表題化合物(33mg、収率76%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.70(d,1H),8.48(d,1H),8.38(s,1H),8.09(m,2H),7.75(m,1H),5.37(dd,2H),4.80(d,1H),3.00(m,2H),2.82(d,1H),2.68(m,1H),2.51(m,1H),2.38(m,1H),1.90(m,1H),1.59(d,1H),1.35(m,1H),1.26(m,1H)。
段階16−1:ベンジル(2R,3S)−2−(3−(5−ブロモ−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−2−オキソプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートの製造
5−ブロモ−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(86.53mg、0.41mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL、0.20M)に溶かした後、炭酸カリウム(114.09mg、0.83mmol)を入れて、常温で10分間撹拌した。その後、ベンジル(2R,3S)−2−(3−ブロモ−2−オキソプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(200mg、0.41mmol)を入れて、常温で3時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=5:1)で精製して、表題化合物(217mg、収率86%)を得た。
前記段階16−1から得たベンジル(2R,3S)−2−(3−(5−ブロモ−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−2−オキソプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.08mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL、0.05M)に溶かした後、(3−フルオロフェニル)ボロン酸(16.79mg、0.12mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(23.11mg、0.02mmol)、2M炭酸ナトリウム(0.3mL、0.27mmol)を順次に入れて、常温で5分間撹拌した。その後、microwaveを用いて、130℃で45分間反応させた。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=1:3)で精製して、表題化合物(36.3mg、収率72%)を得た。
前記段階16−2から得たベンジル(2R,3S)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(3−(5−(3−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−2−オキソプロピル)ピペリジン−1−カルボキシレート(36.3mg、0.06mmol)を6N塩化水素溶液(2mL、0.03M)に溶かした後、1時間還流撹拌した。反応が終了すると、反応液を0℃に冷却させ、炭酸カリウムで中和(pH7)した。クロロホルムと少量のアセトンの混合溶液で抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルで再結晶して、表題化合物(11mg、収率48%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.08(d,1H),7.50(d,1H),7.35(d,1H),7.23−7.12(m,3H),7.10(s,1H),5.38−5.5.30(m,2H),4.82(d,1H),3.33(s,1H),2.96(d,1H),2.84(d,2H),2.81(s,2H),2.51(s,3H),2.06(s,1H),1.90(d,1H),1.58(d,1H),1.38−1.26(m,1H)。
(3−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(3−クロロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例16と同様の方法で表題化合物(11mg、収率55%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.08(s,1H),7.50−7.43(m,3H),7.37−7.34(m,2H)7.10(s,1H)5.39−5.30(m,2H),4.81(d,1H),3.01(s,1H),2.96−2.92(dd,1H),2.81(d,2H),2.65(d,2H),2.51(s,3H),2.05(s,1H),1.90(d,1H),1.57(d,1H),1.38−1.26(m,1H)。
(3−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(2−クロロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例16と同様の方法で表題化合物(4.0mg、収率14.8%)を得た。
1H−NMR(500MHz,MeOD):δ8.11(s,1H),7.65−7.62(m,1H),7.57−7.50(m,1H)7.37−7.28(m,3H)7.04(d,1H),3.49−3.48(m,1H),3.11(d,1H),3.00−2.98(m,1H),2.62(t,1H),2.57−2.55(m,2H),2.35(s,3H),2.04(d,1H),1.77(d,1H),1.58−1.56(m,1H),1.42−1.40(m,1H)。
(3−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(4−クロロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例16と同様の方法で表題化合物(4.0mg、収率15.4%)を得た。
1H−NMR(500MHz,MeOD):δ8.10(s,1H),7.42(d,2H),7.34−7.32(m,3H),7.15(d,1H),3.48−3.44(m,1H),3.16−3.07(m,1H),2.93(s,1H),2.86(d,1H),2.53(t,2H),2.51(s,3H),2.03(d,1H),1.73(d,1H),1.55−1.53(m,1H),1.39−37(m,1H)。
(3−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(3−シアノフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例16と同様の方法で表題化合物(3.5mg、収率20.8%)を得た。
1H−NMR(500MHz,MeOD):δ8.12(s,1H),7.72−7.56(m,4H),7.36(d,1H),7.36(d,1H),3.49−3.45(m,1H),3.16−3.08(m,1H),2.94(s,1H),2.88(d,1H),2.60−2.55(m,2H),2.52(s,3H),2.04(d,1H),1.73(d,1H),1.56−1.53(m,1H),1.40−38(m,1H)。
(3−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例16と同様の方法で表題化合物(8.6mg、収率38.2%)を得た。
1H−NMR(500MHz,MeOD):δ8.12(s,1H),7.65−7.61(m,4H),7.36(d,1H),7.18(d,1H),3.22−3.07(m,2H),2.92(d,2H),2.87−2.84(m,2H),2.57−2.55(m,2H),2.52(s,3H),2.04(d,1H),1.72(d,1H),1.54−1.52(m,1H),1.41−1.36(m,1H)。
(3−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(3−メトキシフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例16と同様の方法で表題化合物(5.0mg、収率33.5%)を得た。
1H−NMR(500MHz,MeOD):δ8.09(s,1H),7.35−7.29(m,2H),7.16(d,1H),6.91−6.87(m,3H),3.82(s,3H),3.51−3.44(m,1H),3.23−3.07(m,1H),2.93(d,1H),2.88−2.87(m,1H),2.59−2.54(m,2H),2.51(s,3H),2.03(d,1H),1.73(d,1H),1.55−1.52(m,1H),1.41−1.37(m,1H)。
(3−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(チアゾール−4−イル)ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例16と同様の方法で表題化合物(10mg、収率50%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.00(s,1H),7.60(m,1H),7.25(d,1H),7.09(t,1H),6.99(d,1H),5.29(m,2H),4.82(d,1H),3.01(m,1H),2.92(dd,1H),2.82(d,1H),2.67(d,2H),2.54(s,3H),2.41(m,2H),1.90(d,1H),1.58(d,1H),1.21−1.37(m,2H)。
前記実施例1の段階1−5で1−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼンを用いることを除けば、実施例1と同様の方法で表題化合物(22mg、収率75%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.06(s,1H),7.77(d,1H),7.66(m,3H),7.52(m,1H),7.43(m,2H),7.33(m,1H),5.37(d,2H),4.92(m,1H),3.05(m,1H),2.97(m,1H),2.81(m,1H),2.68(m,1H),2.36(m,2H),1.85(m,1H),1.55(m,1H),1.36(m,1H),1.22(m,1H)
前記実施例1の段階1−5で1−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼンを用い、前記実施例1の段階1−9でフェニルボロン酸の代わりに(3−フルオロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、実施例1と同様の方法で表題化合物(19mg、収率77%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.10(s,1H),7.86(d,1H),7.71(d,1H),7.55(m,2H),7.51(m,2H),7.17(m,1H),5.38(dd,2H),4.82(m,1H),3.01(m,1H),2.98(dd,1H),2.82(d,1H),2.69(m,1H),2.37(m,1H),2.11(m,1H),1.90(d,1H),1.56(m,1H),1.35(m,1H),1.23(m,1H)
前記実施例1の段階1−5で1−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼンを用い、前記実施例1の段階1−9でフェニルボロン酸の代わりに(2−クロロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、実施例1と同様の方法で表題化合物(17mg、収率70%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.10(s,1H),7.71(d,1H),7.58(s,1H),7.57(d,1H),7.40(m,3H),7.26(d,1H),5.36(dd,2H),4.77(d,1H),2.99(m,1H),2.94(dd,1H),2.75(d,1H),2.66(m,1H),2.43(dd,1H),2.33(t,1H),1.88(d,1H),1.55(d,1H),1.33(m,1H),1.22(m,1H)。
前記実施例1の段階1−5で1−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼンを用い、前記実施例1の段階1−9でフェニルボロン酸の代わりに(3−クロロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、実施例1と同様の方法で表題化合物(18mg、収率72%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.09(s,1H),7.86(s,1H),7.72(d,2H),7.67(d,1H),7.54(d,1H),7.48(t,1H),7.40(d,1H),5.40(dd,2H),4.83(d,1H),3.01(m,1H),2.89(dd,1H),2.84(d,1H),2.70(m,1H),2.45(m,1H),2.36(m,1H),1.90(m,1H),1.59(d,1H),1.37(m,1H),1.24(m,1H)。
前記実施例1の段階1−5で1−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼンを用い、前記実施例1の段階1−9でフェニルボロン酸の代わりに(4−クロロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、実施例1と同様の方法で表題化合物(17mg、収率70%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.08(s,1H),7.82(s,1H),7.71(m.3H),7.52(m,3H),5.39(dd,2H),4.82(d,1H),3.01(m,1H),2.95(dd,1H),2.82(d,1H),2.69(m,1H),2.43(m,1H),2.38(m,1H),1.92(d,1H),1.59(d,1H),1.36(m,1H),1.25(m,1H)。
前記実施例1の段階1−5で1−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼンを用い、前記実施例1の段階1−9でフェニルボロン酸の代わりに(3−トリフルオロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、実施例1と同様の方法で表題化合物(18mg、収率73%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.11(s,1H),7.99(m,1H),7.96(s,1H),7.75(d,1H),7.70(d,2H),7.58(m,1H),5.39(dd,2H),4.85(d,1H),3.02(m,1H),2.97(dd,1H),2.82(d,1H),2.71(m,1H),2.44(m,1H),2.38(m,1H),1.91(m,1H),1.58(d,1H),1.34(m,1H),1.25(m,1H)。
前記実施例1の段階1−5で1−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼンを用い、前記実施例1の段階1−9でフェニルボロン酸の代わりに(3−メチルフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、実施例1と同様の方法で表題化合物(20mg、収率70%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.06(s,1H),7.78(d,1H),7.69(d,1H),7.49(d,1H),7.45(m,2H),7.34(m,1H),7.15(m,1H),5.41(dd,2H),4.81(m,1H),3.02(m,1H),2.95(dd,1H),2.82(d,1H),2.68(m,1H),2.45(m,2H),2.36(s,3H),1.90(m,1H),1.57(m,1H),1.35(m,1H),1.24(m,1H)
前記実施例1の段階1−5で1−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼンを用い、前記実施例1の段階1−9でフェニルボロン酸の代わりに(3,5−ジクロロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、実施例1と同様の方法で表題化合物(19mg、収率77%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.12(s,1H),7.92(s,1H),7.73(m,3H),7.59(m,2H),5.41(dd,2H),4.89(d,1H),3.05(m,1H),2.99(dd,1H),2.87(d,1H),2.74(m,1H),2.45(m,2H),1.92(d,1H),1.58(d,1H),1.36(m,1H),1.24(m,1H)。
前記実施例1の段階1−5で1−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼンを用い、前記実施例1の段階1−9でフェニルボロン酸の代わりに(3−クロロ−5−フルオロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、実施例1と同様の方法で表題化合物(17mg、収率70%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.21(s,1H),7.92(s,1H),7.73(d,1H),7.63(s,1H),7.59(dd,1H),7.39(dd,1H),5.40(dd,2H),4.87(d,1H),3.03(m,1H),2.99(dd,1H),2.85(d,1H),2.72(m,1H),2.44(m,2H),1.92(s,1H),1.60(d,1H),1.35(m,1H),1.26(m,1H)。
前記実施例1の段階1−5で1−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼンを用い、前記実施例1の段階1−9でフェニルボロン酸の代わりに(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、実施例1と同様の方法で表題化合物(18mg、収率74%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.09(s,1H),7.86(m,2H),7.69(m,2H),7.51(m,2H),5.39(dd,2H),4.83(d,1H),3.00(m,1H),2.98(dd,1H),2.83(d,1H),2.70(m,1H),2.41(m,2H),1.91(d,1H),1.59(d,1H),1.34(m,1H),1.27(m,1H)。
前記実施例1の段階1−5で1−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼンを用い、前記実施例1の段階1−9でフェニルボロン酸の代わりに(3−クロロ−5−メチルフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、実施例1と同様の方法で表題化合物(17mg、収率70%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.09(s,1H),7.84(s,1H),7.71(d,1H),7.51(m,3H),7.23(s,1H),5.38(dd,2H),4.88(d,1H),3.05(m,1H),2.89(dd,1H),2.86(d,1H),2,73(m,1H),2.44(m,2H),2.37(s,3H),1.92(d,1H),1.60(d,1H),1.36(m,1H),1.27(m,1H)。
前記実施例1の段階1−5で1−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼンを用い、前記実施例1の段階1−9でフェニルボロン酸の代わりに(3−クロロ−5−メトキシフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、実施例1と同様の方法で表題化合物(19mg、収率75%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.09(s,1H),7.85(s,1H),7.70(d,1H),7.55(d,1H),7.35(s,1H),7.19(s,1H),7.00(s,1H),5.40(dd,2H),4.91(d,1H),3.81(s,3H),3.06(m,1H),2.96(dd,1H),2.87(d,1H),2.75(m,1H),2.40(m,1H),1.89(d,1H),1.60(d,1H),1.36(m,1H),1.27(m,1H)。
前記実施例1の段階1−5で1−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼンを用い、前記実施例1の段階1−9でフェニルボロン酸の代わりに(3−クロロ−5−シアノフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、実施例1と同様の方法で表題化合物(17mg、収率69%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.14(m,3H),7.99(m,2H),7.75(d,1H),7.65(d,1H),5.39(dd,2H),4.90(d,1H),3.05(m,1H),3.00(dd,1H),2.86(d,1H),2.74(m,1H),2.42(m,1H),1.92(d,1H),1.60(d,1H),1.36(m,1H),1.27(m,1H)。
前記実施例1の段階1−5で1−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼンを用い、前記実施例1の段階1−9でフェニルボロン酸の代わりにタート−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレートを用いることを除けば、実施例1と同様の方法で表題化合物(10mg、収率50%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.10(s,1H),7.89(s,1H),7,87(s,1H),7.66(s,1H),7.60(d,1H),7.45(d,1H),5.32(dd,2H),4.88(d,1H),3.04(m,1H),2.97(dd,1H),2.85(d,1H),2.72(m,1H),2.45(m,2H),1.93(m,1H),1.58(m,1H),1.36(m,1H),1.27(m,1H)。
前記実施例1の段階1−5で1−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼンを用い、前記実施例1の段階1−9でフェニルボロン酸の代わりに(1−(タート−ブトキシ−カルボニル)−1H−ピラゾール−3−イル)ボロン酸を用いることを除けば、実施例1と同様の方法で表題化合物(14mg、収率60%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.10(s,1H),7.77(m,3H),7,30(m,1H),6.53(d,1H),5.32(dd,2H),4.88(d,1H),3.04(m,1H),2.97(dd,1H),2.85(d,1H),2.72(m,1H),2.45(m,2H),1.93(m,1H),1.58(m,1H),1.36(m,1H),1.27(m,1H)。
前記実施例1の段階1−5で1−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼンを用い、前記実施例1の段階1−9でフェニルボロン酸の代わりにチアゾール−4−イルボロン酸を用いることを除けば、実施例1と同様の方法で表題化合物(15mg、収率62%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ9.19(s,1H),8.10(m,3H),7.85(d,1H),7.69(d,1H),5.39(dd,2H),4.82(d,1H),3.01(m,1H),2.99(dd,1H),2.85(d,1H),2.69(m,1H),2.44(m,2H),1.91(m,1H),1.60(d,1H),1.38(m,1H),1.25(m,1H)。
前記実施例1の段階1−5で1−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼンを用い、前記実施例1の段階1−9でフェニルボロン酸の代わりに(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)ボロン酸を用いることを除けば、実施例1と同様の方法で表題化合物(13mg、収率55%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.06(d,1H),8.04(s,1H),7.82(dd,1H),7.67(m,2H),7.41(d,1H),6.50(m,1H),5.33(dd,2H),4.90(d,1H),3.05(m,1H),2.98(dd,1H),2.85(d,1H),2.73(m,1H),2.42(m,2H),1.90(m,1H),1.61(d,1H),1.38(m,1H),1.29(m,1H)。
段階41−1:ベンジル(2R,3S)−2−(3−(6−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−2−オキソプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートの製造
6−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(204mg、1.03mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(3mL、0.34M)に溶かした後、炭酸カリウム(285mg、2.06mmol)を入れて、常温で10分間撹拌した。その後、ベンジル(2R,3S)−2−(3−ブロモ−2−オキソプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(500mg、1.03mmol)を入れて、常温で3時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物(266mg、収率43%)を得た。
前記段階41−1から得たベンジル(2R,3S)−2−(3−(6−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−2−オキソプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(75mg、0.13mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL、0.07M)に溶かした後、(3−クロロフェニル)ボロン酸(29mg、0.19mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(30mg、0.03mmol)、2M炭酸ナトリウム(0.25mL、0.5mmol)を順次に入れて、常温で5分間撹拌した。その後、microwaveを用いて、150℃で30分間反応させた。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=1:2)で精製して、表題化合物(62mg、収率78%)を得た。
前記段階41−2から得たベンジル(2R,3S)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(3−(6−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−2−オキソプロピル)ピペリジン−1−カルボキシレート(62mg、0.1mmol)を6N塩化水素溶液(3mL、0.03M)に溶かした後、1時間還流撹拌した。反応が終了すると、反応液を0℃に冷却させ、炭酸カリウムで中和(pH7)した。クロロホルムと少量のアセトンの混合溶液で抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルで再結晶して、表題化合物(28mg、収率75%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.76(d,1H),8.35(s,1H),8.30(d,1H),7.78(s,1H),7.73(d,1H),7.53(t,1H),7.47(d,1H),5.43(dd,2H),4.86(d,1H),3.04(m,1H),2.99(dd,1H),2.83(d,1H),2.71(m,1H),2.46(m,1H),2.39(m,1H),1.90(m,1H),1.59(d,1H),1.35(m,1H),1.23(m,1H)。
(3−クロロフェニル)ボロン酸の代わりに(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例41と同様の方法で表題化合物(33mg、収率76%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.80(d,1H),8.37(s,1H),8.34(d,1H),8.07(d,1H),8.03(s,1H),7.76(m,2H),5.45(dd,2H),4.87(d,1H),3.03(m,1H),2.98(dd,1H),2.81(d,1H),2.71(m,1H),2.46(m,1H),2.38(m,1H),1.91(m,1H),1.58(d,1H),1.36(m,1H),1.24(m,1H)。
段階43−1:ベンジル(2R,3S)−2−(3−(5−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−2−オキソプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートの製造
5−ブロモ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(245mg、1.24mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL、0.25M)に溶かした後、炭酸カリウム(324mg、2.48mmol)を入れて、常温で10分間撹拌した。その後、ベンジル(2R,3S)−2−(3−ブロモ−2−オキソプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(600mg、1.24mmol)を入れて、常温で3時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物(300mg、収率40%)を得た。
前記段階43−1から得たベンジル(2R,3S)−2−(3−(5−ブロモ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−2−オキソプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(50mg、0.08mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL、0.05M)に溶かした後、(2−フルオロフェニル)ボロン酸(18mg、0.13mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(20mg、0.02mmol)、2M炭酸ナトリウム(0.2mL、0.33mmol)を順次に入れて、常温で5分間撹拌した。その後、microwaveを用いて、150℃で30分間反応させた。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=1:2)で精製して、表題化合物(40mg、収率78%)を得た。
前記段階43−2から得たベンジル(2R,3S)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(3−(5−(2−フルオロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−2−オキソプロピル)ピペリジン−1−カルボキシレート(40mg、0.06mmol)を6N塩化水素溶液(3mL、0.02M)に溶かした後、1時間還流撹拌した。反応が終了すると、反応液を0℃に冷却させ、炭酸カリウムで中和(pH7)した。クロロホルムと少量のアセトンの混合溶液で抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルで再結晶して、表題化合物(17mg、収率70%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.37(s,1H),8.19(d,1H),7.95(t,1H),7.71(d,1H),7.48(dd,1H),7.34(m,2H),5.38(dd,2H),4.77(d,1H),3.01(dd,2H),2.78(d,1H),2.68(m,1H),2.46(m,1H),2.356(t,1H),1.93(m,1H),1.57(d,1H),1.33(m,1H),1.23(m,1H)。
(2−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(3−フルオロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例43と同様の方法で表題化合物(18mg、収率72%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.34(s,1H),8.18(d,1H),7.96(m,3H),7.53(m,2H),7.24(dt,1H),5.41(dd,2H),4.80(d,1H),3.02(m,2H),2.82(d,1H),2.70(m,1H),2.54(m,1H),2.38(m,1H),1.92(m,1H),1.59(d,1H),1.37(m,1H),1.27(m,1H)。
(2−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(4−フルオロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例43と同様の方法で表題化合物(17mg、収率70%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.32(s,1H),8.17(m,3H),7.87(d,1H),7.31(t,2H),5.38(dd,2H),4.78(d,1H),3.02(m,2H),2.81(d,1H),2.68(m,1H),2.48(m,1H),2.36(t,1H),1.92(m,1H),1.58(d,1H),1.34(m,1H),1.24(m,1H)。
(2−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(3−クロロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例43と同様の方法で表題化合物(19mg、収率80%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.34(s,1H),8.18(m,2H),8.10(d,1H),7.95(d,1H),7.51(t,1H),7.48(d,1H),5.41(dd,1H),4.79(d,1H),3.01(m,2H),2.82(d,1H),2.69(m,1H),2.51(m,1H),2.38(m,1H),1.92(m,1H),1.58(d,1H),1.35(m,1H),1.27(m,1H)。
(2−フルオロフェニル)ボロン酸の代わりに(3−(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を用いることを除けば、前記実施例43と同様の方法で表題化合物(20mg、収率75%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.44(d,2H),8.37(d,1H),8.21(dd,1H),8.02(dd,1H),7.78(d,1H),7.73(t,1H),5.42(dd,2H),4.78(d,1H),3.03(d,2H),2.80(d,1H),2.68(m,1H),2.52(m,1H),2.36(t,1H),1.92(m,1H),1.58(d,1H),1.34(m,1H),1.24(m,1H)。
前記実施例1の段階1−5で1−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに1−ブロモ−2−フルオロ−3−ニトロベンゼンを用いることを除けば、実施例1と同様の方法で表題化合物(12mg、収率65%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.04(s,1H),7.70(d,1H),7.45(m,3H),7.27(m,3H),7.01(dd,1H),4.82(d,2H),4.67(m,1H),2.85(m,1H),2.71(m,1H),2.62(m,1H),2.37(m,1H),2.29(m,1H),1.80(m,1H),1.74(m,1H),1.50(m,1H),1.31(m,1H),1.15(m,1H)
前記実施例1の段階1−5で1−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに1−ブロモ−2−フルオロ−3−ニトロベンゼンを用い、前記実施例1の段階1−9でフェニルボロン酸の代わりに(3−フルオロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、実施例1と同様の方法で表題化合物(27mg、収率80%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.06(s,1H),7.72(d,1H),7.48(d,1H),7.28(m,2H),7.15(m,2H),7.04(m,1H),4.87(dd,2H),4.61(d,1H),2.79(m,1H),2.70(d,1H),2.36(d,2H),2.26(m,1H),1.79(m,2H),1.73(m,1H),1.51(d,1H),1.27(m,1H)
前記実施例1の段階1−5で1−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに1−ブロモ−2−フルオロ−3−ニトロベンゼンを用い、前記実施例1の段階1−9でフェニルボロン酸の代わりに(3−クロロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、実施例1と同様の方法で表題化合物(22mg、収率76%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.04(s,1H),7.70(d,1H),7.49(m,1H),7.45(m,1H),7.32(s,1H),7.23(m,2H),7.02(m,1H),4.85(d,2H),4.58(m,1H),2.77(m,1H),2.69(d,1H),2.34(m,2H),2.26(m,1H),1.75(m,2H),1.50(m,1H),1.27(m,1H),1.13(m,1H)
前記実施例1の段階1−5で1−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに1−ブロモ−2−フルオロ−3−ニトロベンゼンを用い、前記実施例1の段階1−9でフェニルボロン酸の代わりに(4−クロロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、実施例1と同様の方法で表題化合物(18mg、収率72%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.04(s,1H),7.69(d,1H),7.48(d,2H),7.28(d,2H),7.24(t,1H),6.98(d,1H),4.86(s,2H),4.60(m,1H),2.79(m,1H),2.70(d,1H),2.36(m,2H),2.25(m,1H),1.76(m,2H),1.50(m,1H),1.28(m,1H),1.25(m,1H)
前記実施例1の段階1−5で1−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに1−ブロモ−2−フルオロ−3−ニトロベンゼンを用い、前記実施例1の段階1−9でフェニルボロン酸の代わりに(2−トリフルオロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、実施例1と同様の方法で表題化合物(11mg、収率55%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ7.99(d,1H),7.88(m,1H),7.68(m,3H),7.22(m,2H),6.96(d,1H),4.88(t,1H),4.57(m,1H),4.22(t,1H),2.82(m,1H),2.75(m,1H),2.45(m,1H),2.25(m,1H),1.79(m,2H),1.65(m,1H),1.51(m,1H),1.22(m,1H),1.14(m,1H)
前記実施例1の段階1−5で1−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに1−ブロモ−2−フルオロ−3−ニトロベンゼンを用い、前記実施例1の段階1−9でフェニルボロン酸の代わりに(3−トリフルオロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、実施例1と同様の方法で表題化合物(19mg、収率64%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.07(s,1H),7.80(d,1H),7.74(d,1H),7.68(t,1H),7.61(m,2H),7.28(t,1H),7.06(d,1H),4.86(d,2H),4.58(m,1H),2.75(m,1H),2.66(d,1H),2.35(d,1H),2.25(m,2H),1.79(d,1H),1.65(m,1H),1.57(m,1H),1.24(m,1H),1.17(m,1H)
前記実施例1の段階1−5で1−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに1−ブロモ−2−フルオロ−3−ニトロベンゼンを用い、前記実施例1の段階1−9でフェニルボロン酸の代わりに(4−トリフルオロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、実施例1と同様の方法で表題化合物(25mg、収率75%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.06(s,1H),7.78(d,2H),7.73(d,1H),7.50(d,2H),7.27(t,1H),7.04(d,1H),4.86(d,2H),4.53(m,1H),2.74(m,1H),2.68(d,1H),2.31(m,2H),2.20(m,1H),1.79(m,1H),1.68(m,1H),1.49(m,1H),1.25(m,1H),1.12(m,1H)
段階55−1:ベンジル(2R,3S)−2−(3−((4−ブロモ−2−ニトロフェニル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートの製造
実施例1の段階1−4で得たベンジル(2R,3S)−2−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(980mg、2.21mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL、0.22M)に溶かした後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.77mL、4.43mmol)と4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(487mg、2.21mmol)を入れて、50℃で6時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=3:1)で精製して、表題化合物(580mg、収率42%)を得た。
前記段階55−1から得たベンジル(2R,3S)−2−(3−((4−ブロモ−2−ニトロフェニル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(550mg、0.88mmol)をメチルアルコール(6mL、0.15M)に溶かした後、ラネーニッケル(1mL)を入れて、水素ガスで充填した後、常温で撹拌した。反応が完了するとろ過し、有機層を乾燥した後、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL、0.09M)に溶かし、2−((タート−ブチルジフェニルシリル)オキシ)酢酸(280mg、0.88mmol)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(502mg、1.32mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.38mL、2.21mmol)を入れて、常温で3時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=3:1)で精製して、表題化合物(365mg、収率46%)を得た。
前記段階55−2から得たベンジル(2R,3S)−2−(3−((4−ブロモ−2−(2−((タート−ブチルジフェニルシリル)オキシ)アセトアミド)フェニル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(163mg、0.18mmol)を酢酸(6mL、0.03M)に入れて溶かした後、65℃で3時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=3:1)で精製して、表題化合物(144mg、収率92%)を得た。
前記段階55−3から得たベンジル(2R,3S)−2−(3−(5−ブロモ−2−(((タート−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−2−ヒドロキシプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(144mg、0.17mmol)をジクロロメタン(5mL、0.04M)に溶かした後、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾヨードキソール−3(1H)−オン(105mg、0.25mmol)を0℃で入れて、同じ温度で1時間撹拌し、常温で3時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=3:1)で精製して、表題化合物(126mg、収率88%)を得た。
前記段階55−4から得たベンジル(2R,3S)−2−(3−(5−ブロモ−2−(((タート−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−2−オキソプロピル)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(63mg、0.07mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL、0.04M)に溶かした後、フェニルボロン酸(13mg、0.11mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(17mg、0.02mmol)、2M炭酸ナトリウム(0.15mL、0.29mmol)を順次に入れて、常温で5分間撹拌した。その後、microwaveを用いて、150℃で30分間反応させた。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:エチルアセテート=3:1)で精製して、表題化合物(26mg、収率41%)を得た。
前記段階55−5から得たベンジル(2R,3S)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(3−(2−(((タート−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−5−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−2−オキソプロピル)ピペリジン−1−カルボキシレート(26mg、0.03mmol)を6N塩化水素溶液(3mL、0.02M)に溶かした後、1時間還流撹拌した。反応が終了すると、反応液を0℃に冷却させ、炭酸カリウムで中和(pH7)した。クロロホルムと少量のアセトンの混合溶液で抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルで再結晶して、表題化合物(8mg、収率70%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ7.83(s,1H),7.69(d,2H),7.52(m,2H),7.45(t,2H),7.32(t,1H),5.38(dd,2H),4.82(d,1H),3.00(m,1H),2.98(dd,1H),2.83(d,1H),2.68(m,1H),2.42(m,2H),1.91(m,1H),1.59(d,1H),1.35(m,1H),1.25(m,1H)。
前記実施例55の段階55−5でフェニルボロン酸の代わりに(3−フルオロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、実施例55と同様の方法で表題化合物(10mg、収率75%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ7.90(s,1H),7.54(m,5H),7.15(t,1H),5.39(dd,2H),4.82(d,1H),4.61(s,2H),3.00(m,1H),2.98(dd,1H),2.83(d,1H),2.68(m,1H),2.42(m,2H),1.91(m,1H),1.35(m,1H),1.23(m,1H)。
前記実施例55の段階55−1で4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼンを用いることを除けば、実施例55と同様の方法で表題化合物(10mg、収率75%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ7.78(s,1H),7.69(d,2H),7.64(m,1H),7.47(m,3H),7.33(m,1H),5.42(dd,2H),4.81(d,1H),4.60(s,2H),2.99(m,1H),2.82(d,1H),2.69(m,1H),2.41(m,2H),1.91(m,1H),1.59(d,1H),1.34(m,1H),1.245(m,2H)。
前記実施例55の段階55−1で4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼンを用い、前記実施例55の段階55−5でフェニルボロン酸の代わりに(2−フルオロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、実施例55と同様の方法で表題化合物(10mg、収率75%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ7.66(m,2H),7.53(m,1H),7.39(m,1H),7.34(d,1H),7.29(m,2H),5.39(dd,2H),4.80(d,1H),4.61(s,2H),2.99(m,2H),2.79(m,1H),2.68(m,1H),2.44(dd,1H),2.36(t,1H),1.90(m,1H),1.58(d,1H),1.33(m,1H),1.26(m,1H)。
前記実施例55の段階55−1で4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼンを用い、前記実施例55の段階55−5でフェニルボロン酸の代わりに(3−フルオロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、実施例55と同様の方法で表題化合物(16mg、収率78%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ7.84(s,1H),7.64(m,1H),7.54(m,3H),7.17(m,1H),5.43(dd,2H),4.82(d,1H),4.61(s,2H),2.97(m,2H),2.82(d,1H),2.68(m,1h),2.42(m,2H),1.90(m,1H),1.59(d,1H),1.36(m,1h),1.25(m,2H)。
前記実施例55の段階55−1で4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼンを用い、前記実施例55の段階55−5でフェニルボロン酸の代わりに(4−フルオロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、実施例55と同様の方法で表題化合物(13mg、収率75%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ7.82(s,1H),7.72(m,2H),7.65(d,1H),7.47(d,1H),7.29(m,2H),5.44(dd,2H),4.64(s,2H),3.20(m,1H),3.06(dd,1H),2.93(m,2H),2.63(m,2H),1.92(m,1H),1.68(d,1H),1.47(m,1H),1.33(m,1H)。
前記実施例55の段階55−1で4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼンの代わりに4−ブロモ−2−フルオロ−1−ニトロベンゼンを用い、前記実施例55の段階55−5でフェニルボロン酸の代わりに(3−トリフルオロフェニル)ボロン酸を用いることを除けば、実施例55と同様の方法で表題化合物(14mg、収率73%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.00(m,3H),7.69(m,3H),7.57(d,1H),5.46(dd,2H),4.62(s,2H),3.09(m,1H),3.03(dd,1H),2.87(d,1H),2.80(m,1H),2.40(m,2H),1.91(m,1H),1.62(d,1H),1.38(m,1H),1.29(m,1H)。
段階62−1:ベンジル(2R,3S)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(3−(5−(3−クロロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−1−カルボキシレートの製造
ベンジル(2R,3S)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(3−(5−(3−クロロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−2−オキソプロピル)ピペリジン−1−カルボキシレート(110mg、0.17mmol)をメチルアルコール(5mL、0.03M)に溶かした後、水素化ホウ素ナトリウム(20mg、0.52mmol)を入れて、0℃で30分間撹拌した。その後、常温で1時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物(94mg、収率85%)を得た。
前記段階62−1から得たベンジル(2R,3S)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(3−(5−(3−クロロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−1−カルボキシレート(37mg、0.06mmol)を6N塩化水素溶液(3mL、0.02M)に溶かした後、1時間還流撹拌した。反応が終了すると、反応液を0℃に冷却させ、炭酸カリウムで中和(pH7)した。クロロホルムと少量のアセトンの混合溶液で抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥およびろ過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルで再結晶して、表題化合物(17mg、収率76%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.42(s,1H),8.21(s,1H),8.16(d,1H),8.12(d,1H),7.93(d,1H),7.53(t,1H),7.49(t,1H),4.64(d,1H),4.37(m,1H),4.22(m,2H),2.97(m,1H),2.80(d,1H),2.44(m,1H),2.38(m,1H),1.85(m,2H),1.56(d,1H),1.37(m,2H),1.21(m,1H)。
ベンジル(2R,3S)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(3−(5−(3−クロロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−2−オキソプロピル)ピペリジン−1−カルボキシレートの代わりにベンジル(2R,3S)−3−((タート−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(3−(6−(3−クロロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−2−オキソプロピル)ピペリジン−1−カルボキシレートを用いることを除けば、前記実施例62と同様の方法で表題化合物(14mg、収率73%)を得た。
1H−NMR(500MHz,DMSO−d6):δ8.17(s,1H),7.94(s,1H),7.77(s,1H),7.69(d,2H),7.49(m,2H),7.39(m,1H),4.63(d,1H),4.34(dd,1H),4.16(dd,1H),4.08(m,1H),2.95(m,1H),2.77(d,1H),2.41(m,1H),2.29(m,1H),1.82(m,2H),1,54(d,1H),1.36(m,1H),1.24(m,2H)。
前記実施例で製造した化合物の生物学的活性を確認するために、PRS酵素(phosphoribosylpyrophosphate synthetase enzyme)活性に対する%阻害またはIC50値を算出した。
肺癌細胞株のNCI−H460細胞を75cm2の組織培養用フラスコを用いて、5%CO2、37℃の培養器で培養した。評価時には96−ウェルプレートを用いた。細胞株の成長速度に応じて6,000〜12,000細胞/ウェルの濃度範囲で異なって適用して準備した。5%FBSを含有する培地を200μL/ウェルで分注して使用した。24時間培養して、顕微鏡で96−ウェルプレートの細胞の状態と分注形態を確認した後、後の実験に使用した。評価された化合物は100、30、10、3、1、0.3、0.03、0.01μMの濃度で評価し、既存の培地を除去した後、前記多様な濃度の化合物を200μL/ウェルの量で処理した。化合物を処理したプレートを48時間さらに培養し、MTTアッセイで細胞生存率を測定してIC50値を算出した。
Claims (14)
- R1は、水素またはヒドロキシメチルであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R2は、非置換であるか、またはC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、およびシアノから構成される群よりそれぞれ独立に選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニル;非置換のピラゾリル;非置換のピリジン−2−オニル;非置換のピロリジニル;または非置換のチアゾリルであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R2は、非置換であるか、またはメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、およびシアノから構成される群よりそれぞれ独立に選択される1個または2個の置換基で置換されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3は、水素またはメチルであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- Aは、ベンゼン環であり、
Xは、COまたはCHOHであり、
R1は、水素またはC1−4ヒドロキシアルキルであり、
R2は、フェニル、ピラゾリル、ピリジン−2−オニル、またはチアゾリルであり、
ここで、R2は、非置換であるか、またはC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、ハロゲン、およびシアノから構成される群よりそれぞれ独立に選択される1個または2個の置換基で置換され、
R3は、水素またはC1−4アルキルであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 前記化学式1で表される化合物は、
1)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(4−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロパン−2−オン、
2)1−(4−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
3)1−(4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
4)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(4−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロパン−2−オン、
5)1−(4−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
6)1−(4−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
7)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(4−(ピロリジン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)プロパン−2−オン、
8)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(5−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロパン−2−オン、
9)1−(5−(2−フルオロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
10)1−(5−(3−フルオロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
11)1−(5−(4−フルオロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
12)1−(5−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
13)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)プロパン−2−オン、
14)1−(6−(3−クロロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
15)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)プロパン−2−オン、
16)1−(5−(3−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
17)1−(5−(3−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
18)1−(5−(2−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
19)1−(5−(4−クロロフェニル)−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
20)3−(1−(3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−2−オキソプロピル)−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)ベンゾニトリル、
21)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(4−メチル−5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロパン−2−オン、
22)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(5−(3−メトキシフェニル)−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロパン−2−オン、
23)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(4−メチル−5−(チアゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロパン−2−オン、
24)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(6−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロパン−2−オン、
25)1−(6−(3−フルオロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
26)1−(6−(2−クロロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
27)1−(6−(3−クロロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
28)1−(6−(4−クロロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
29)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロパン−2−オン、
30)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(6−(m−トリル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロパン−2−オン、
31)1−(6−(3,5−ジクロロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
32)1−(6−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
33)1−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
34)1−(6−(3−クロロ−5−メチルフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
35)1−(6−(3−クロロ−5−メトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
36)3−クロロ−5−(1−(3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−2−オキソプロピル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)ベンゾニトリル、
37)1−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
38)1−(6−(1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
39)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(6−(チアゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロパン−2−オン、
40)5−(1−(3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−2−オキソプロピル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)ピリジン−2(1H)−オン、
41)1−(6−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
42)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)プロパン−2−オン、
43)1−(5−(2−フルオロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
44)1−(5−(3−フルオロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
45)1−(5−(4−フルオロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
46)1−(5−(3−クロロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
47)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(5−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)プロパン−2−オン、
48)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(7−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロパン−2−オン、
49)1−(7−(3−フルオロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
50)1−(7−(3−クロロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
51)1−(7−(4−クロロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
52)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(7−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロパン−2−オン、
53)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(7−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロパン−2−オン、
54)1−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)−3−(7−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)プロパン−2−オン、
55)1−(2−(ヒドロキシメチル)−5−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
56)1−(5−(3−フルオロフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
57)1−(2−(ヒドロキシメチル)−6−フェニル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
58)1−(6−(2−フルオロフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
59)1−(6−(3−フルオロフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
60)1−(6−(4−フルオロフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
61)1−(2−(ヒドロキシメチル)−6−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−3−((2R,3S)−3−ヒドロキシピペリジン−2−イル)プロパン−2−オン、
62)(2R,3S)−2−(3−(6−(3−クロロフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)−2−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−3−オール、および
63)(2R,3S)−2−(3−(5−(3−クロロフェニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−3−オールから構成される群より選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患または線維化症の予防または治療用薬学的組成物。
- 1)下記化学式11で表される化合物と下記化学式12で表される化合物とを、塩基条件下で反応させて、下記化学式13で表される化合物を製造する段階と、
2)下記化学式13で表される化合物を、水素と金属の存在下で反応させて、下記化学式14で表される化合物を製造する段階と、
3)下記化学式14で表される化合物を、i)トリメチルオルトホルメートまたはトリエチルオルトホルメート、およびパラトルエンスルホン酸またはピリジニウムパラトルエンスルホネートの存在下、またはii)ギ酸の存在下で反応させて、下記化学式15で表される化合物を製造する段階と、
4)下記化学式15で表される化合物を、酸化剤と反応させて、下記化学式16で表される化合物を製造する段階とを含む、下記化学式16で表される化合物の製造方法:
[化学式11]
[化学式12]
[化学式13]
[化学式14]
[化学式15]
[化学式16]
前記化学式11〜16において、
P1およびP2は、それぞれ独立に、(タート−ブチルジメチルシリル)オキシ又はベンジルオキシカルボニルであり、
Aは、ベンゼン環またはピリジン環であり、
R 3 は、水素またはC1−4アルキルであり、
R4は、ハロゲンである。
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