JP2015506363A - ハロフジノール誘導体、および化粧料組成物および医薬組成物におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35 U.S.C.§119(e)に基づき、本明細書に援用する2012年1月13日に出願された米国仮特許出願第61/586,271号明細書に対する優先権を主張する。
本発明は、米国国立衛生研究所(National Insitutes of Health)が交付するGM089885による米国政府支援を受けてなされた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
R1は水素、アシル、任意選択的に置換されたC1〜6アルキルまたは保護基であり;
R2はハロゲン、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、−ORA、−N(RC)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA2)2、−SORA1、−SO2RA1、−CNおよび−CF3から選択される任意選択的に置換された基であり;
R3はハロゲン、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、−ORB、−N(RD)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA2)2、−SORA1、−SO2RA1、−CNおよび−CF3から選択される任意選択的に置換された基であり;
R4は各々独立に水素、ハロゲン、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SORA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNおよび−NO2から選択される任意選択的に置換された基であり;
RA1は各々独立に水素、アミノ保護基、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される任意選択的に置換された基であり;
RA2は各々独立に水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される任意選択的に置換された基であるか、あるいは2つのRA2基はその間に介在する原子と一緒になって、任意選択的に置換された複素環を形成し;
RAおよびRBは独立に水素、ヒドロキシル保護基、アシルまたは任意選択的に置換されたアルキルであり;
RCは水素、アミノ保護基、アシルまたは任意選択的に置換されたアルキルであるか;あるいは2つのRCはその間に介在する原子と一緒になって、任意選択的に置換された複素環を形成し;
RDは水素、アミノ保護基、アシルまたはアルキルであるか;あるいは2つのRDはその間に介在する原子と一緒になって、任意選択的に置換された複素環を形成し;
nは0、1、2、3または4であり;かつ
mは0または1である)
またはその薬学的に許容される塩である。
R1は水素、アシル、任意選択的に置換されたC1〜6アルキルまたは保護基であり;
R2は−ORAまたは−N(RC)2であり;
R3は−ORBまたは−N(RD)2であり;
R4は各々独立に水素、ハロゲン、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SORA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNおよび−NO2から選択される任意選択的に置換された基であり、式中、RA1は各々独立に水素、アミノ保護基、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される任意選択的に置換された基であり;RA2は各々独立に水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される任意選択的に置換された基であるか、あるいは2つのRA2基はその間に介在する原子と一緒になって、任意選択的に置換された複素環を形成し;
RAおよびRBは独立に水素、ヒドロキシル保護基、アシルまたは任意選択的に置換されたアルキルであり;
RCは水素、アミノ保護基、アシルまたは任意選択的に置換されたアルキルであるか;あるいは2つのRCはその間に介在する原子と一緒になって、任意選択的に置換された複素環を形成し;
RDは水素、アミノ保護基、アシルまたはアルキルであるか;あるいは2つのRDはその間に介在する原子と一緒になって、任意選択的に置換された複素環を形成し;
nは0、1、2、3または4であり;かつ
mは0または1である)
またはその薬学的に許容される塩である。
R1は水素、アシル、任意選択的に置換されたC1〜6アルキルまたは保護基であり;
R2はハロゲン、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、−ORA、−N(RC)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA2)2、−SORA1、−SO2RA1、−CNおよび−CF3から選択される任意選択的に置換された基であり;
R3は−ORBであり;
R3’はC1〜6アルキル、C1〜6アルケニルまたはC1〜6アルキニルであり;
R4は各々独立に水素、ハロゲン、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SORA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNおよび−NO2から選択される任意選択的に置換された基であり;
RA1は各々独立に水素、アミノ保護基、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される任意選択的に置換された基であり;
RA2は各々独立に水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される任意選択的に置換された基であるか、あるいは2つのRA2基はその間に介在する原子と一緒になって、任意選択的に置換された複素環を形成し;
RAおよびRBは独立に水素、ヒドロキシル保護基、アシルまたは任意選択的に置換されたアルキルであり;
RCは水素、アミノ保護基、アシルまたは任意選択的に置換されたアルキルであるか;あるいは2つのRCはその間に介在する原子と一緒になって、任意選択的に置換された複素環を形成し;
RDは水素、アミノ保護基、アシルまたはアルキルであるか;あるいは2つのRDはその間に介在する原子と一緒になって、任意選択的に置換された複素環を形成し;
nは0、1、2、3または4であり;かつ
mは0または1である)
またはその薬学的に許容される塩である。
具体的な官能基および化学用語の定義について以下により詳細に記載する。本発明において、化学元素は、Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.,inside coverにより特定され、個々の官能基は一般にそこに記載された通りに定義される。加えて、有機化学の一般原理ならびに特定の官能部分および反応性は、Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999;Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
本発明の化合物はハロフジノールおよびその誘導体を含む。本明細書に提供する化合物は、驚くべき生物活性および/または安定性を有することが分かっている。いくつかの実施形態では、本発明の化合物はtRNAシンテターゼを阻害する。特に、本発明の化合物はグルタミル−プロリルtRNAシンテターゼ(EPRS)(たとえば、哺乳動物EPRS、ヒトEPRS)を阻害する。特定の実施形態では、本発明の化合物は、非後生動物のプロリルtRNAシンテターゼ(たとえば、原生動物のプロリルtRNAシンテアーゼを阻害する。特定の実施形態では、提供する化合物はエフェクターT細胞のサブセット(すなわち、Th17細胞)の分化を抑制する。特定の実施形態では、提供する化合物はIL−17の産生を抑制する。特定の実施形態では、提供する化合物はアミノ酸飢餓応答(AAR)を活性化する。
R1は水素、アシル、任意選択的に置換されたC1〜6アルキルまたは保護基であり;
R2はハロゲン、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、−ORA、−N(RC)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA2)2、−SORA1、−SO2RA1、−CNおよび−CF3から選択される任意選択的に置換された基であり;
R3はハロゲン、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、−ORB、−N(RD)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA2)2、−SORA1、−SO2RA1、−CNおよび−CF3から選択される任意選択的に置換された基であり;
R4は各々独立に水素、ハロゲン、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SORA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNおよび−NO2から選択される任意選択的に置換された基であり;
RA1は各々独立に水素、アミノ保護基、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される任意選択的に置換された基であり;
RA2は各々独立に水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される任意選択的に置換された基であるか、あるいは2つのRA2基はその間に介在する原子と一緒になって、任意選択的に置換された複素環を形成し;
RAおよびRBは独立に水素、ヒドロキシル保護基、アシルまたは任意選択的に置換されたアルキルであり;
RCは水素、アミノ保護基、アシルまたは任意選択的に置換されたアルキルであるか;あるいは2つのRCはその間に介在する原子と一緒になって、任意選択的に置換された複素環を形成し;
RDは水素、アミノ保護基、アシルまたはアルキルであるか;あるいは2つのRDはその間に介在する原子と一緒になって、任意選択的に置換された複素環を形成し;
nは0、1、2、3または4であり;かつ
mは0または1である)
またはその薬学的に許容される塩である。
R1は水素、アシル、任意選択的に置換されたC1〜6アルキルまたは保護基であり;
R2は−ORAまたは−N(RC)2であり;
R3は−ORBまたは−N(RD)2であり;
R4は各々独立に水素、ハロゲン、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SORA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNおよび−NO2から選択される任意選択的に置換された基であり、式中、RA1は各々独立に水素、アミノ保護基、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される任意選択的に置換された基であり;RA2は各々独立に水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される任意選択的に置換された基であるか、あるいは2つのRA2基はその間に介在する原子と一緒になって、任意選択的に置換された複素環を形成し;
RAおよびRBは独立に水素、ヒドロキシル保護基、アシルまたは任意選択的に置換されたアルキルであり;
RCは水素、アミノ保護基、アシルまたは任意選択的に置換されたアルキルであるか;あるいは2つのRCはその間に介在する原子と一緒になって、任意選択的に置換された複素環を形成し;
RDは水素、アミノ保護基、アシルまたはアルキルであるか;あるいは2つのRDはその間に介在する原子と一緒になって、任意選択的に置換された複素環を形成し;
nは0、1、2、3または4であり;かつ
mは0または1である)
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1は水素、アシル、任意選択的に置換されたC1〜6アルキルまたは保護基であり;
R2はハロゲン、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、−ORA、−N(RC)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA2)2、−SORA1、−SO2RA1、−CNおよび−CF3から選択される任意選択的に置換された基であり;
R3は−ORBであり;
R3’はC1〜6アルキル、C1〜6アルケニルまたはC1〜6アルキニルであり;
R4は各々独立に水素、ハロゲン、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SORA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNおよび−NO2から選択される任意選択的に置換された基であり;
RA1は各々独立に水素、アミノ保護基、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される任意選択的に置換された基であり;
RA2は各々独立に水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される任意選択的に置換された基であるか、あるいは2つのRA2基はその間に介在する原子と一緒になって、任意選択的に置換された複素環を形成し;
RAおよびRBは独立に水素、ヒドロキシル保護基、アシルまたは任意選択的に置換されたアルキルであり;
RCは水素、アミノ保護基、アシルまたは任意選択的に置換されたアルキルであるか;あるいは2つのRCはその間に介在する原子と一緒になって、任意選択的に置換された複素環を形成し;
nは0、1、2、3または4であり;かつ
mは0または1である)
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明により提供される化合物は、当業者に公知の任意の合成経路により調製することができる。たとえば、本化合物は本化合物の市販されている単純な出発材料から調製しても、より複雑な出発材料、たとえばハロフジノンまたはフェブリフジンを使用して半合成調製してもよい。本発明の化合物は、下記文献の手順を用いて調製することができる。米国特許第4,762,838号明細書;米国特許出願公開第2008/0188498号明細書;Emmanuvel et al.,「A concise enantioselective synthesis of(+)−febrifugine」Tetrahedron:Asymmetry 20(1):84−88,2009;Ooi et al.,「A Concise Enantioselective Synthesis of Antimalarial Febrifugine Alkaloids」Organic Letters 3(6):953−955,2001;Ashoorzadeh et al.,「Synthetic evaluation of an enantiopure tetrahydropyridine N−oxide.Synthesis of(+)−febrifugine」Tetrahedron 65(24):4671−4680,2009;Sukemoto et al.,「Concise asymmetric synthesis of(+)−febrifugine utilizing trans−selective intramolecular conjugate addition」Synthesis(19):3081−3087,2008;Kikuchi et al.,「Exploration of a New Type of Antimalarial Compounds Based on Febrifugine」Journal of Medicinal Chemistry 49(15):4698−4706,2006;Takaya et al.,「New Type of Febrifugine Analogues,Bearing a Quinolizidine Moiety,Show Potent Antimalarial Activity against Plasmodium Malaria Parasite」Journal of Medicinal Chemistry 42(16):3163−3166,1999;米国特許出願公開第2011/0263532号明細書。本発明の化合物はまた、以下の合成スキームを用いて市販されている出発材料から調製してもよい。以下のスキームは、本発明の化合物を調製する合成有機化学者に利用可能な経路を例示することのみを意図している。当業者に容易に明らかなように、これらの例示的なスキームを変更して異なる出発材料、試薬および/または反応条件を使用してもよい。
本明細書に記載の特定の化合物は、後生動物のグルタミル−プロリルtRNAシンテターゼ(EPRS)または非後生動物のプロリルtRNAシンテターゼの阻害剤として働く。特定の実施形態では、EPRSは真核生物EPRSである。特定の実施形態では、EPRSはヒトEPRSである。特定の実施形態では、プロリルtRNAシンテターゼは原虫プロリルtRNAシンテターゼである。これらの阻害剤の構造的特徴はピペリジン環もしくはピロリジン環、またはそのアナログである。特定の理論に拘泥するわけではないが、本発明の化合物のピペリジン環またはピロリジン環は、プロリンのピロリジン環のようにtRNAシンテターゼの活性部位に結合して、アミノ酸プロリンのtRNAシンテターゼへのチャージを阻止することにより作用すると考えられる。
提供する化合物は、スクリーニングを行って、所望の生物活性、たとえば、EPRSを阻害することでTh17細胞、たとえば、IL−17分泌細胞の発生および/または増殖を調節する能力、を有する化合物を特定してもよい。IL−17発現エフェクターT細胞の発生および/または増殖、たとえば、Th17の発生および/または増殖などのIL−17発現細胞の発生および/または増殖の選択的阻害剤をスクリーニングするためのアッセイは、T細胞の発生および/または増殖を可能にするのに十分な条件下、ナイーブT細胞集団を被検化合物と接触させること、細胞集団を培養すること、細胞集団におけるIL−17の発現レベルおよび/またはTh17細胞数を検出することを含み、細胞集団におけるIL−17の発現レベルに変化がないまたは低下すると、被検化合物が選択的Th17阻害剤であることが示され、および/または、細胞集団におけるTh17細胞数に変化がないまたは減少すると、被検化合物が選択的Th17阻害剤であることが示される。細胞集団におけるIL−17の発現レベルおよび/またはTh17細胞数の判定は、たとえばIL−17または他のTh17細胞のマーカーに結合する検出剤、たとえば、Th17特異的転写因子RORgammat(RORγt)を使用することにより達成することができる。特定の実施形態では、検出剤は抗体である。検出剤は、放射性同位元素または酵素標識に結合して、IL−17または他のTh17マーカーへの検出剤の結合を標識化合物の検出により判定できるようにしてもよい。たとえば、検出剤は125I、35S、14Cまたは3Hで直接的あるいは間接的に標識してもよく、放射線放出(radioemission)の直接測定により、またはシンチレーション測定により放射性同位元素を検出する。あるいは、検出剤は、たとえば、西洋わさびペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼまたはルシフェラーゼで酵素標識して、酵素標識を、適切な基質の生成物への変換を判定することにより検出してもよい。
ハロフジノンおよびそのアナログは、細胞性傷害、持続性炎症および自己免疫に関連する、Th17系譜から分かれたT細胞の発生を特異的に変化させることが分かっている。特定の実施形態では、本発明の化合物はTh17系譜から分かれたT細胞の発生を変化させる。
本発明はさらに、本明細書に言及した疾患および/または状態の処置および/または予防および/または軽減に利用される医薬組成物を製造するための、提供する化合物の使用に関する。
本発明の種々の実施形態では、好適なインビトロまたはインビボ研究を行い、IL−17発現エフェクターT細胞などのIL−17発現細胞、たとえばTh17細胞の発生を調節する特定の治療剤の投与が、所定の被検体または被検体集団の処置に適応となるかどうかを判定する。たとえば、IL−17発現エフェクターT細胞の発生などのIL−17発現細胞の発生、たとえばTh17細胞の発生を調節する化合物を使用した処置を必要とする被検体は、IL−17発現エフェクターT細胞などのIL−17発現細胞、たとえばTh17細胞のサンプルを所定の被験者から採取し、細胞のサンプルを増殖させることにより特定される。細胞集団が増殖するにつれ、種々の炎症性サイトカインマーカー、たとえばIL−17、IL−17F、IL−6、IL−21、IL−2およびTNFαのいずれかの濃度も上昇する場合、被験者は、本明細書に記載の化合物、組成物および方法のいずれかを使用した処置の候補となる。
本発明の種々の実施形態では、好適なインビトロまたはインビボ研究を行い、IL−17発現エフェクターT細胞などのIL−17発現細胞、たとえばTh17細胞の発生を調節する特定の治療剤の作用、およびその投与が所定の被検体または被検体集団の処置の適応となるかどうかを判定する。たとえば、患者由来のサンプルにおけるIL−17の産生のレベルおよび/またはIL−17発現エフェクターT細胞などのIL−17発現細胞、たとえばTh17細胞の数を測定することにより、選択的Th17阻害剤、たとえば本発明の化合物の生物学的作用をモニターする。本発明の化合物の生物学的作用は、Th17関連および/またはIL−17関連疾患、たとえば自己免疫疾患、持続性炎症性疾患または感染症に罹患している、またはそれを発症するリスクがある患者の身体および/または臨床観察によっても測定される。たとえば、Th17関連疾患および/またはIL−17関連疾患に罹患している患者への特定のTh17阻害剤の投与は、障害に関連する徴候または症状の1つまたは複数が緩和される、減少する、阻害される、あるいはそれ以上の状態、すなわち、より悪い状態に進行しない場合、成功と見なされる。
EPRSのプロリルtRNAシンテターゼドメイン(ProRS)の活性を、チャージされたtRNAプールへの3H Proの取り込みとして測定した。この反応に、ハロフジノン(HF)またはHFol(HFolA)の活性ジアステレオマーを表記の濃度で加えた。HFolAはProRSの強力な阻害剤であるが、HFより約2倍弱い(図24)。ヒトEPRSのプロリルtRNAシンテターゼドメイン(ProRS)を、6−Hisタグを用いて大腸菌(E.coli)に発現させ、記載されたように精製した(Heacock et al.Bioorganic Chemistry 24(1996))。精製した酵素は、Laemmliのゲル電気泳動/Coomassie染色により単一バンドとして可視化した。酵素活性については、チャージされたtRNA画分を、迅速なバッチ法によるMono Qセファロース(GE Healthcare)への結合により単離し(Jahn et al.Nucleic Acids Res.19:2786(1991))、液体シンチレーション計測法により定量したこと以外は、本質的に記載された通り3H ProのtRNA画分への取り込みによりアッセイした(Ting et al.,J.Biol.Chem.267:17701−9(1992))。HFolBも同様に試験し、本アッセイにおいて非活性であることが示された(図25)。
初代ヒト線維芽細胞におけるAAR活性化を、AAR応答遺伝子シスタチオナーゼを誘導するものとしてハウスキーピング遺伝子対照(GAPDH)と比較して測定した。細胞を表記の濃度のHFまたはHFolAで処理し、下記のようなRoche LightCycle UPRシステムを用いたQ−RT−PCRによる遺伝子発現の解析のため4時間後に回収した。HFolAは、HFと比較して5〜10倍以内の効力でシスタチオナーゼを誘導した。
HFはT細胞および線維芽細胞においてAAR経路を活性化し、AAR経路が活性化されると、プロ炎症性Th17細胞の発生が選択的に阻害される(Sundrud et al.Science 324:1334−8(2009))。インタクトな細胞では、tRNAへのアミノ酸の取り込みは、tRNAのチャージに関与する酵素を阻害することにより、あるいは、輸送、合成もしくは異化に対する作用を通して細胞内のアミノ酸レベルが低下することにより限定され得る。これらの可能性を区別するため、本発明者らは、翻訳におけるアミノ酸の利用性を直接制御することができる無細胞インビトロ翻訳系(ウサギ網状赤血球ライセート、RRL)においてHFおよびフェブリフジン(FF)の作用を試験した。HFおよびFFの両方がRRLにおいてルシフェラーゼRNAの翻訳を阻害した。RRLに過剰のアミノ酸を補充すると、プロリンのみがHFにより阻害された翻訳を回復することが確認された(図2A)。FFおよびHFの抗マラリア薬としての活性(Kobayashi et al.J.Org.chem.64:6833−6841(1999))およびHFのTh17細胞分化阻害剤としての活性(Sundrud et al.Science 324:1334−8(2009))は、エナンチオ特異的である。FFの絶対配置と一致するHFの2R,3S異性体(2)は、生物活性を示す。これらの観察結果を裏付けるように、HFの2S,3R異性体はやはりRRLアッセイにおいて活性を有しない(図2B)。加えて、細胞ベースのアッセイにおいて活性が見られないHF誘導体(MAZ1310(3)およびMAZ1442(4))もRRLアッセイにおいて活性を有しない(図2B)。これらのデータから、プロリン利用を阻害するFFおよびHFの能力がこれらの化合物の生物活性と機能的に関連していることが示唆される。
HFによるEPRSの阻害のメカニズムを直接調べるため、本発明者らは、異所的に発現させて精製したEPRSのプロリルtRNAシンテターゼドメイン(ProRS)を用いてtRNAproのチャージに対するHFの作用を試験した。阻害キネティクスの予備的な解析から、ProRSに対するHFの見掛けのKiはtRNAチャージアッセイにおけるProRS酵素の濃度と同程度であることが示された。この環境では、アッセイにおいて全阻害剤のかなりの割合が酵素に結合し、したがってミカエリス−メンテン解析は適用できない。強結合阻害剤に対する別の解析アプローチが記載されており(Ruan et al.J.Biol.Chem.280:571−7(2005)、Copelandに要約されている(Copeland Methods Biochem.Anal.46:1−265(2005))。このアプローチでは阻害の様式を阻害剤のIC50と様々な基質濃度との関係から判定することができる。強結合の競合的阻害剤の場合、この関係は、IC50=Ki(1+[S]/Km)+0.5*Etにより得られ、Etは反応における活性酵素の濃度である(Copelandにより記載された方法により定量される(Copeland Methods Biochem.Anal.46:1−265(2005))、図10)。競合的阻害は、IC50と[S]との直線関係(正の傾きを有する)に反映される。Kiは、IC50と[S]/Kmとの関係を示す図の傾きから得ることができる。この関係を、プロリン濃度20〜480nMで判定されたIC50値(図11)および図10に示すように判定されたKm(Pro)を使用して、図2Aの阻害剤としてのHFおよび基質としてのプロリンに対してプロットする。これらのデータを、プロリンと競合的に作用する強結合阻害剤の予測モデルにフィッティングさせる。得られた直線の傾きから、HFのKi18.3nM+/−0.5が得られる。HF誘導体MAZ1310はProRS活性に対して阻害作用を有さず(図9)、RRL(図2B)および生物学的アッセイ(Sundrud et al.Science 324:1334−8(2009))においてその活性が見られないことと整合する。
ProRS結合におけるHFとプロリンとの競合キネティクス(competition kinetics)から、HFolがProRSの酵素活性部位に直接結合することが強く予測される。この仮説を裏付けるように、高濃度のプロリンは、EPRSの固定化したProRSドメインへの[3H]−HFolの結合を阻害した(図3b)。チャージ反応中間体プロリルアデニレートのスルファモイルアナログ(Heacock et al.Bioorganic Chemistry 24(1996))、5−O−[N−(L−プロリル)−スルファモイル]アデノシン(ProSAd、7)は、[3H]−HFolのProRSへの結合を非常に強力に阻害したことから(10nM)、HFが触媒ポケット内に結合するという解釈が裏付けられた(図4A)。より高濃度(50nM)のアラニルアデンリラートアナログ、AlaSAdがProRSへの[3H]−HFolの結合を一部阻害したことから、ProRSがアラニンなどの対応しないアミノアシルアデニレートを酵素活性部位に取り込むことができることが反映されていると考えられる(Splan et al.J.Biol.Chem.283:7128−34(2008))。
インビトロでの翻訳に対するHFの作用を救出するプロリンの能力(図2)、およびHFが精製酵素アッセイにおいてプロリンと競合的に阻害すること(図3)から、インタクトな細胞にプロリンを補充すると、HFの作用が特異的に打ち消され得ることが示唆される。したがって本発明者らは、プロリンの補充が、インタクトな細胞においてHFによるAAR経路の活性化を抑制するかどうかを調べた。この考えを裏付けるように、線維芽細胞のHF/FFによるGCN2リン酸化の刺激は2mMのプロリンの添加により阻害された(図5A)。プロリンが添加されると、GCN2リン酸化の下流AAR経路成分のHF依存性活性化、たとえばCHOP誘導(図5B)およびeIF2aリン酸化(図15)が阻止されたことから、ウサギ網状赤血球ライセート(RRL)と同様に、プロリン利用がインタクトな細胞におけるHF作用の主要な標的であることが示された。予想通り、これらのHFに対する下流のAAR応答はGCN2−/−線維芽細胞において劇的に低下した(図5B)。mTOR経路も、AARと同様に、アミノ酸利用性の細胞センサーとして働くが、mTORシグナル伝達はAARと異なり、tRNAシンテターゼ活性の阻害により阻止されない。T細胞および線維芽細胞がHF処理されると、AAR経路は活性化されるが、同時にmTORC1シグナル伝達が阻害されることはない(図16)。本発明者らは、HFがインタクトな細胞においてアミノ酸レベルを変化させるのではなく、tRNAのチャージを限定するように作用するモデルと整合して、HFがmTORC1シグナル伝達に対して直接作用を発揮しないと結論する。プロリンが、インタクトな細胞においてHFの取り込みまたは蓄積を妨害することによりHFの作用を阻止するという可能性を排除するため、本発明者らは、ELISAアッセイにおいて抗HF抗体を使用して過剰のプロリンの存在下または非存在下で細胞内のHFレベルを直接測定した。HFの細胞内蓄積は、プロリンの添加による影響を受けなかったことから(図17)、細胞内のプロリン利用を促進することでプロリンがAAR活性化に対するHFの作用を打ち消すという本発明者らの解釈が裏付けられた。
初代ヒト前立腺ストローマ(hPrSc)細胞を低血清培地(0.2%)に24時間放置し、表記の濃度で2回連続して48時間ハロフジノン(HF)処理またはハロフジノール(HFol)処理した。筋線維芽細胞マーカーα1コラーゲン1型(col1a1)の相対mRNAレベルを、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)を内部対照としてリアルタイム定量PCRにより測定した。
初代ヒト前立腺ストローマ(hPrSc)細胞を低血清培地(0.2%)に24時間放置し、腫瘍増殖因子β(TGF;10ng/ml)を用いてあるいは用いずに、表記の濃度で2回連続して48時間ハロフジノン(HF)処理またはハロフジノール(HFol)処理した。線維症/組織浸潤マーカーs100a4の相対mRNAレベルを、グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)を内部対照としてリアルタイム定量PCRにより測定した。
付属の標準アミノ酸ミックスをアッセイ用に5倍希釈した以外は、製造者の指示(Promega)に従いウサギ網状赤血球ライセート(RRL)を用いて、無細胞タンパク質翻訳に対するHF、HF誘導体および添加アミノ酸の作用をアッセイした。一部の実験では、RRLを別のRNA(hALK4)と30℃でプレインキュベートして内在性のチャージされたtRNAを枯渇させた。ルシフェラーゼアッセイキット(Promega)を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。RRLにおけるtRNAチャージをアッセイするため、25μlのRRLを1μCiの14C Proまたは35S Met、1μgの添加ウシtRNAおよび2μMのピューロマイシン(タンパク質翻訳のためのチャージされたtRNAの利用を防止するため)とインキュベートした。20分後、miRVANA small RNA isolation kit(Ambion)を用いて全tRNAを抽出し、取り込まれた放射能をシンチレーションカウンターで測定した。
EPRSのノックダウンのため、製造者の指示(Invitrogen)に従いリポフェクタミンRNAiMAXを用いてヒト肺線維芽細胞(IMR90)に、EPRSおよび対照に対するsiRNA(ヒトEPRSにはON−TARGETplus SMART pool L−008245−00−0005、および対照としてON−TARGETplus non−targeting Pool D−001810−10−05;Thermo Scientific)をトランスフェクトした。qPCR実験では、細胞を無血清培地に2時間放置し、次いで無血清培地中、HFで6時間処理してから、RNAをトリゾールで回収し、Roche UPR Light−Cycler systemを用いて遺伝子発現をRT−PCRにより定量した。ウエスタンブロット実験では、細胞を、血清を含まない培地に2時間放置し、HFでさらに2時間処理してから(無血清培地中)、RIPA緩衝液とプロテアーゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤とを用いてタンパク質ライセートを回収した。
ヒトEPRSのプロリルtRNAシンテターゼドメイン(ProRS)を、6−Hisタグを用いて大腸菌(E.coli)に発現させ、記載されたように精製した(Heacock et al.Bioorganic Chemistry 24(1996))。精製した酵素は、Laemmliのゲル電気泳動/Coomassie染色により単一バンドとして可視化した。酵素活性については、チャージされたtRNA画分を、迅速なバッチ法によるMono Qセファロース(GE Healthcare)への結合により単離し(Jahn et al.Nucleic Acids Res.19:2786(1991))、液体シンチレーション計測法により定量したこと以外は、本質的に記載された通り3H ProのtRNA画分への取り込みによりアッセイした(Ting et al.J.Biol.Chem.267:17701−9(1992))。予備実験では、アッセイは、使用した時間(6分)および条件(30℃、2mMのATP、ウサギ肝臓から精製された1μg/μlの全tRNA)において線形であることが確認された。すべてのキネティックアッセイでは、反応における活性酵素の濃度(Copelandに記載されているような阻害剤滴定により測定)は40nMであった。HFによる同様の阻害は、細菌から精製されたヒトProRSドメイン、およびラット肝臓から精製された全長EPRSを用いても確認された(Ting et al.J.Biol.Chem.267:17701−9(1992))。
ProRSへのHFの結合を調べるため、MAZ1310(3)のケトンをNaB3H4で還元し、続いて10%トリフルオロ酢酸を含むジクロロメタンでBoc保護基を除去し、3H HFolのHPLC精製を行うことで、3H HFolをAmerican Radiochemicals(St.Louis)が合成した。100nMの3H HFolを、50mMのトリス pH7.5、5mMのMgCl2、20mMのイミダゾール、1mMのDTT、10%グリセロール、およびヌクレオチド、プロリンまたはHF誘導体中、Ni−NTAビーズ(Pierce)に固定化したProRSと表記のように室温で10分インキュベートした。インキュベーション後、ビーズを氷冷洗浄用緩衝液(50mMのトリス 7.5;20mMのイミダゾール;1mMのDTT、20%グリセロール)で2回洗浄した。洗浄後に結合した3H HFolを液体シンチレーション計測法で測定した。全実験において、タグ付きProRSを欠いている大腸菌(E.coli)抽出物とインキュベートしたNi−NTAビーズをバックグラウンドリファレンスとして使用した。
T細胞におけるHF作用のプロリン救出を調査するため、初代マウスCD4+CD25−T細胞を野生型C57B/6マウス(Jackson laboratories)の脾臓および末梢リンパ節から単離し、T細胞の活性化、分化、HFによる処理、およびアミノ酸補充を記載されたように行った(Sundrud et al.Science 324:1334−8(2009))。一部の実験では、T細胞培養物に上記および以前に記載されたように過剰の個々のアミノ酸を補充した(Sundrud et al.Science 324:1334−8(2009))。すべてのFACSデータをFACSCaliburフローサイトメーター(BD Pharmingen)により取得し、FlowJoソフトウェア(Treestar,Inc.)を用いて解析した。T細胞のFACS染色に使用したプロトコルおよび抗体は、以前記載されている(Sundrud et al.Science 324:1334−8(2009))。簡単に説明すると、ブレフェルジンA(10mg/ml)の存在下、ホルボールミリステートアセテート(PMA;10nM)およびイオノマイシン(1mM)で4〜5時間再刺激後、Th17分化(IL−17+IFNg−細胞の割合)を培養4日目のT細胞について判定した。再刺激した細胞におけるサイトカイン発現は、記載された通り細胞内サイトカイン染色により判定した(Sundrud et al.Science 324:1334−8(2009))。一部の実験では、上記のような再刺激および細胞内サイトカイン染色から5日目に、非優位条件(ThN)、Th1条件またはTh2条件で活性化した細胞サイトカイン産生を判定した。誘導性制御性T(iTreg)分化をCD25により評価し、活性化から3日目のFoxp3のアップレギュレーションを、市販されているFoxp3細胞内染色キット(eBioscience)を用いて評価した。
線維芽細胞に対するHFおよびプロリンの作用に関するアッセイのため、マウス胎仔線維芽細胞を10%FCS/DMEMで増殖させた。TGFβシグナル伝達、全タンパク質への35Sメチオニンの取り込み、およびコラーゲン産生の調査のため、細胞を0.2%FCS/DMEMに24時間移動してから、HFまたはプロリンを添加した。タンパク質発現およびリン酸化の調査のため、5mMのEDTA、1×PhosStop(Roche)および1×コンプリートプロテアーゼインヒビターミックス(Roche)を含むRIPAで細胞を溶解し、上記のようなウエスタンブロットによりアッセイした。遺伝子発現の解析では、細胞をトリゾール(Invitrogen)で溶解し、Roche UPR Light−Cycler systemを用いて定量RT−PCRにより遺伝子発現を定量した。
PropepポリペプチドおよびNoPropepポリペプチドのタンパク質配列:
Myc−Propep:
6−Hisタグ付きヒトProRS(Dr.K.Musier−Forsythから提供されたpKS509)をBL21(DE3)株に発現させ、以前記載された内容を改変して精製した(Heacock et al.Bioorganic Chemistry 24(1996))。空ベクター(pET−19b)を発現する細胞の抽出物を対照として使用した。簡単に説明すると、細胞ペレットを氷冷溶解緩衝液(100mMのKH2PO4(pH7.8)、300mMのNaCl、2mMのβ−ME、1mMのPMSF、1×コンプリートプロテアーゼインヒビターカクテル(EDTA)(Roche Applied Science))に再懸濁した(50μl/1mlの細菌培養液)。細胞を音波処理により溶解した。遠心分離後、上清を1/5量の溶解緩衝液で平衡化した50%HIsPur Ni−NTAレジンスラリー(Thermo Scientific)と1〜4時間インキュベートした。ビーズを氷冷洗浄用緩衝液(100mMのKH2PO4(pH6.0)、300mMのNaCl、2mMのβ−ME、10%グリセロール)で数回洗浄し、続いて200mMのイミダゾールを補充した洗浄用緩衝液で数回洗浄した。ProRSの精製では、タンパク質を、500mMのイミダゾールを補充した洗浄用緩衝液で溶出した。溶出液にグリセロールを50%になるように補充し、−20℃で保存した。固定化したProRSでは、ビーズを氷冷平衡緩衝液[HEPES(pH7.5)、2mMのβ−ME、10%グリセロール]で数回洗浄し、続いて氷冷保存用緩衝液[HEPES(pH7.5)、2mMのβ−ME、50%グリセロール]で数回洗浄した。ビーズは−20℃の保存用緩衝液に50%スラリーとして保存した。活性酵素の濃度は、Copelandに記載されているように阻害剤滴定により判定した(Copeland Methods Biochem.Anal.46:1−265(2005))。図10を参照されたい。
EPRSのノックダウンのため、製造者の指示(Invitrogen)に従いリポフェクタミンRNAiMAXを用いてヒト肺線維芽細胞(IMR90)に、EPRSおよび対照に対するsiRNA(ヒトEPRSにはON−TARGETplus SMART pool L−008245−00−0005、および対照としてON−TARGETplus non−targeting Pool D−001810−10−05;Thermo scientific)をトランスフェクトした。簡単に説明すると、6pmolのsiRNAを、24ウェルプレートの各ウェルの血清を含まないOpti−MEM I Medium 100μlに希釈し、穏やかに混合した。リポフェクタミンRNAiMAX(1μl)を各ウェルに加え、穏やかに混合し、15分室温でインキュベートした。細胞(24ウェルプレートの12500細胞/ウェル)を500μlの抗生物質を含まない増殖培地に希釈して、プレーティングから24時間後30〜50%コンフルエントにした。500μlの希釈細胞をsiRNA−リポフェクタミンRNAiMAX複合体と共に各ウェルに加え、プレートを前後に揺すって穏やかに混合した。培地をトランスフェクションから24時間後に交換し、細胞を、抗生物質を含む培地(血清を含む)に48時間放置した。
シンテターゼ反応混合物からアミノアシル化tRNAproを迅速に定量的に単離するため、反応を100μlの20mMの氷冷MOPS pH6.2、200mMのNaCl、10mMのEDTA、30%グリセロールで止めて、氷上に置いた。サンプルを、同じ緩衝液で平衡化した15μlの充填Mono Q HPビーズ(GE Healthcare)に加えた。サンプルをビーズと氷上で10分インキュベートし、ビーズを卓上マイクロフュージで5secの遠心分離によりペレット状にし、1mlの洗浄用緩衝液(20mMのMOPS pH6.2、50mMのNaCl)で3×洗浄し、回収したペレットを液体シンチレーションカウンターでカウントした。3H Proのビーズへのバックグラウンド結合(酵素を添加しないあるいはtRNAを添加しない反応ミックスを使用)は、無視できる程度であった(20〜40cpm)。
Q−PCRは、Roche LightCycle UPR systemを用い、以下のプライマーおよびプローブを使用して行った:
キナゾリノンに連結したリンカーを含み、第一級アミノ基を末端に持つHF誘導体(MAZ1356、図1)に結合したKLHでウサギを免疫して、ポリクローナル抗HF抗体を産生させた。抗体を、NHS−アガロースに結合したMAZ1356を使用してアフィニティ精製した。ELISAアッセイでは(図17)、MAZ1356を96ウェルReacti−bind Plates(Pierce)に結合した。結合後、プレートを、10%ヤギ血清を含むPBS/0.2%Tween−20(PBST)でブロッキングした。予備実験では、一定範囲の濃度のMAZ1356結合および抗HF抗体を試験して、10〜100nMの範囲でHFの感度のよい線形の最適な検出が得られる濃度を判定した。HF濃度の標準曲線を作成するため、既知濃度のHFの存在下、10%ヤギ血清/PBST中、MAZ1356結合プレートをアフィニティ精製した抗HF抗体と2時間室温でインキュベートし、次いでPBSTで5回洗浄し、10%ヤギ血清/PBST中、ヤギ抗ウサギHRPとインキュベートした。捕捉抗体を、TMBを用いた比色検出(Pierce)により定量し、HF濃度の標準曲線を比色データからフィッティングした。細胞におけるHF濃度をアッセイするため、マウス胎仔線維芽細胞を表記の濃度のHFと2時間インキュベートし、200μlの1%NP40緩衝液に溶解させた。全タンパク質を0.1Mの酢酸とのインキュベーションにより沈殿させ、10分間遠心分離した。透明なライセートをトリス pH7.5で中和させた。細胞におけるHF濃度を判定するため、8μlの透明なライセート(または対照緩衝液)をMAZ1356結合ウェル中、抗HF抗体とインキュベートし、捕捉抗体を検出し、上記のように定量した。次いで細胞サンプルの比色分析結果をHF濃度の標準曲線にフィッティングさせてHF濃度を判定した。図17のデータは、溶解細胞の正確な細胞内量が不明であり、したがって細胞におけるHFの絶対濃度は推定するしかないため「任意単位」としてプロットされる。5×105マウス胎仔線維芽細胞の総血球容積を4μlと推定すると(Pierce NE−PERキット)、20nMのHFとインキュベートした細胞の内側で約800nMのHFの絶対値が得られる。これらのデータから、HFの細胞内分布が不明であるため、サイトゾルにおける有効濃度は信頼性高く推定することはできないものの、かなりの濃度の培地由来のHFが存在することが示唆される。
Plouffeおよび共同研究者の方法を改変した形態を用いて(Plouffe et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 105:9059−64(2008))、熱帯熱マラリア原虫(P.falciparum)(DD2)に対するインビトロでの効力を評価した。寄生虫を黒色Greiner GNFクリアボトムプレートを用いて、薬剤の存在下、2.5%ヘマトクリットおよび血液中の当初の寄生虫含有量(parasitemia)0.3%で全量を50μlとして4.16mg/mlのAlbumaxを含むRPMI(Sigma)で培養した。培養物を95%N2、4%CO2および3%O2下、72時間37℃でインキュベートした。インキュベーションの終了時、SYBRグリーンを1:10,000に希釈して加え、プレートを一晩(または読み取る準備ができるまで)−80℃で保存した。読み取る直前に、プレートを700rpmで遠心し、励起波長480nmおよび発光波長530nmを用いて蛍光を読み取った。化合物濃度により寄生虫複製が阻害されると、寄生虫DNAに結合したSYBRグリーンの蛍光強度が低下する。
インタクトな細胞においてHFおよび関連する化合物がEPRSを阻害する能力は、アミノ酸応答の活性化に必要とされる用量より約10倍高い用量で、細胞タンパク質合成を限定する能力に反映される。細胞におけるエナンチオマーMAZ1907およびMAZ1908の相対活性を試験するため、増殖している初代マウス胎仔線維芽細胞(MEF)集団においてそれらがタンパク質合成を限定する能力を測定した。エナンチオマーMAZ1907およびMAZ1908を、DMEM/10%ウシ胎仔血清中のMEFが指数関数的に増殖している培養物に表記の濃度で加えた。細胞を48時間後に洗浄し、1%NP40に溶解させ、ライセートについてタンパク質含有量をアッセイした。タンパク質含有量の減少を化合物用量の関数として図29に示す。
上記は、本発明の特定の非限定的な好ましい実施形態に関する記載である。当業者であれば、以下の特許請求の範囲により規定される本発明の精神または範囲を逸脱することなく、この記載に対する様々な変更および修正をなし得ることを理解するであろう。
Claims (119)
- 下記式(I)の化合物:
R1は水素、アシル、任意選択的に置換されたC1〜6アルキルまたは保護基であり;
R2はハロゲン、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、−ORA、−N(RC)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA2)2、−SORA1、−SO2RA1、−CNおよび−CF3から選択される任意選択的に置換された基であり;
R3はハロゲン、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、−ORB、−N(RD)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA2)2、−SORA1、−SO2RA1、−CNおよび−CF3から選択される任意選択的に置換された基であり;
R4は各々独立に水素、ハロゲン、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SORA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNおよび−NO2から選択される任意選択的に置換された基であり;
RA1は各々独立に水素、アミノ保護基、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される任意選択的に置換された基であり;
RA2は各々独立に水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される任意選択的に置換された基であるか、あるいは2つのRA2基はその間に介在する原子と一緒になって、任意選択的に置換された複素環を形成し;
RAおよびRBは独立に水素、ヒドロキシル保護基、アシルまたは任意選択的に置換されたアルキルであり;
RCは水素、アミノ保護基、アシルまたは任意選択的に置換されたアルキルであり;あるいは2つのRCはその間に介在する原子と一緒になって、任意選択的に置換された複素環を形成し;
RDは水素、アミノ保護基、アシルまたはアルキルであるか;あるいは2つのRDはその間に介在する原子と一緒になって、任意選択的に置換された複素環を形成し;
nは0、1、2、3または4であり;かつ
mは0または1である)
またはその薬学的に許容される塩。 - 下記式(II)の化合物:
R1は水素、アシル、任意選択的に置換されたC1〜6アルキルまたは保護基であり;
R2は−ORAまたは−N(RC)2であり;
R3は−ORBまたは−N(RD)2であり;
R4は各々独立に水素、ハロゲン、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SORA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNおよび−NO2から選択される任意選択的に置換された基であり、式中、RA1は各々独立に水素、アミノ保護基、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される任意選択的に置換された基であり;RA2は各々独立に水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される任意選択的に置換された基であるか、あるいは2つのRA2基はその間に介在する原子と一緒になって、任意選択的に置換された複素環を形成し;
RAおよびRBは独立に水素、ヒドロキシル保護基、アシルまたは任意選択的に置換されたアルキルであり;
RCは水素、アミノ保護基、アシルまたは任意選択的に置換されたアルキルであるか;あるいは2つのRCはその間に介在する原子と一緒になって、任意選択的に置換された複素環を形成し;
RDは水素、アミノ保護基、アシルまたはアルキルであるか;あるいは2つのRDはその間に介在する原子と一緒になって、任意選択的に置換された複素環を形成し;
nは0、1、2、3または4であり;かつ
mは0または1である)
またはその薬学的に許容される塩。 - R1は水素である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1は保護基である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1はアシルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R1はC1〜6アルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R2は−ORAである、請求項1または2に記載の化合物。
- R2は−OHである、請求項7に記載の化合物。
- R2は−Oアシルである、請求項7に記載の化合物。
- R2は−Oアルキルである、請求項7に記載の化合物。
- RAはC1〜6アルキルまたはC1〜6アシルである、請求項7に記載の化合物。
- RAはヒドロキシル保護基である、請求項7に記載の化合物。
- R2は−N(RC)2である、請求項1または2に記載の化合物。
- R2は−NHRCである、請求項13に記載の化合物。
- R2は−NH2である、請求項1または2に記載の化合物。
- RCはC1〜6アルキルまたはC1〜6アシルである、請求項14に記載の化合物。
- RCはアミノ保護基である、請求項14に記載の化合物。
- R3は−ORBである、請求項1または2に記載の化合物。
- R3は−OHである、請求項18に記載の化合物。
- R3は−Oアシルである、請求項18に記載の化合物。
- R3は−Oアルキルである、請求項18に記載の化合物。
- RBはC1〜6アルキルまたはC1〜6アシルである、請求項18に記載の化合物。
- RBはヒドロキシル保護基である、請求項18に記載の化合物。
- R3は−N(RD)2である、請求項1または2に記載の化合物。
- R3は−NHRDである、請求項24に記載の化合物。
- R3は−NH2である、請求項1または2に記載の化合物。
- RDはC1〜6アルキルまたはC1〜6アシルである請求項25に記載の化合物。
- RDはアミノ保護基である、請求項25に記載の化合物。
- nは0である、請求項1または2に記載の化合物。
- nは1である、請求項1または2に記載の化合物。
- nは2である、請求項1または2に記載の化合物。
- R4は各々ハロゲンである、請求項31に記載の化合物。
- 1つのR4はブロモであり、他方のR4はクロロである、請求項32に記載の化合物。
- R4は任意選択的に置換されたアルキニルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R4はエチニルである、請求項34に記載の化合物。
- mは0である、請求項1または2に記載の化合物。
- mは1である、請求項1または2に記載の化合物。
- 前記化合物は下記式の化合物:
- 前記化合物は下記式の化合物:
- R1は水素であり、R2およびR3は−OHである、請求項1または2に記載の化合物。
- 前記化合物は下記式の化合物:
- 前記化合物は下記式の化合物:
- 前記化合物は下記式の化合物:
- 前記化合物は下記式の化合物:
- 前記化合物は下記式の化合物:
- 前記化合物は下記式の化合物:
- 前記化合物は下記式の化合物:
- 前記化合物は下記式の化合物:
- 前記化合物は下記式の化合物:
- 前記化合物は下記式の化合物:
- 前記化合物は下記式の化合物:
- 前記化合物は下記式の化合物:
- 前記化合物は下記式の化合物:
- 下記式(III)の化合物:
R1は水素、アシル、任意選択的に置換されたC1〜6アルキルまたは保護基であり;
R2はハロゲン、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、−ORA、−N(RC)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA2)2、−SORA1、−SO2RA1、−CNおよび−CF3から選択される任意選択的に置換された基であり;
R3は−ORBであり;
R3’はC1〜6アルキル、C1〜6アルケニルまたはC1〜6アルキニルであり;
R4は各々独立に水素、ハロゲン、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ORA1、−N(RA2)2、−SRA1、−C(=O)RA1、−C(=O)ORA1、−C(=O)N(RA2)2、−OC(=O)RA1、−NRA2C(=O)RA2、−NRA2C(=O)ORA1、−NRA2C(=O)N(RA2)2、−C(=NRA2)N(RA2)2、−NRA2C(=NRA2)RA2−NRA2C(=NRA2)N(RA2)2、−SORA1、−SO2RA1、−NRA2SO2RA1、−SO2N(RA2)2、−CN、−SCNおよび−NO2から選択される任意選択的に置換された基であり;
RA1は各々独立に水素、アミノ保護基、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される任意選択的に置換された基であり;
RA2は各々独立に水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される任意選択的に置換された基であるか、あるいは2つのRA2基はその間に介在する原子と一緒になって、任意選択的に置換された複素環を形成し;
RAおよびRBは独立に水素、ヒドロキシル保護基、アシルまたは任意選択的に置換されたアルキルであり;
RCは水素、アミノ保護基、アシルまたは任意選択的に置換されたアルキルであるか;あるいは2つのRCはその間に介在する原子と一緒になって、任意選択的に置換された複素環を形成し;
nは0、1、2、3または4であり;かつ
mは0または1である)
またはその薬学的に許容される塩。 - R3は−OHである、請求項54に記載の化合物。
- R1は水素である、請求項54または55に記載の化合物。
- R2は−OHである、請求項54〜56のいずれか1項に記載の化合物。
- mは1である、請求項54〜57のいずれか1項に記載の化合物。
- nは0である、請求項54〜58のいずれか1項に記載の化合物。
- nは2である、請求項54〜58のいずれか1項に記載の化合物。
- R4の各例はハロゲンである、請求項60に記載の化合物。
- 1つのR4はブロモであり、他方はクロロである、請求項61に記載の化合物。
- R3’はC1〜6アルキルである、請求項54〜62のいずれか1項に記載の化合物。
- R3’はC1〜3アルキルである、請求項63に記載の化合物。
- R3’はメチルである、請求項64に記載の化合物。
- R3’はC1〜6アルケニルである、請求項54〜62のいずれか1項に記載の化合物。
- R3’はC1〜3アルケニルである、請求項66に記載の化合物。
- R3’はアリルである、請求項67に記載の化合物。
- 前記化合物は単離されている、請求項1〜68のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物は他のジアステレオマーを実質的に含まない、請求項1〜69のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物は実質的に純粋である、請求項1〜70のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜71のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩;および任意選択的に薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- プロ炎症性サイトカインの発現または活性を阻害する第2の作用物質をさらに含む、請求項72に記載の組成物。
- 前記プロ炎症性サイトカインはTNFα、IFNγ、GM−CSF、MIP−2、IL−12、IL−1α、IL−IβおよびIL−23の1つまたは複数から選択される、請求項73に記載の組成物。
- 前記プロ炎症性サイトカインはTNFαである、請求項74に記載の組成物。
- TNFαを阻害する前記作用物質は抗TNFα抗体または可溶性TNF受容体を含む、請求項75に記載の組成物。
- 前記プロ炎症性サイトカインはIL−6またはIL−21である、請求項73に記載の組成物。
- 第2の抗炎症薬をさらに含む、請求項72に記載の組成物。
- 前記第2の抗炎症薬は小分子である、請求項78に記載の組成物。
- 前記第2の抗炎症薬は非ステロイド系抗炎症薬である、請求項78に記載の組成物。
- 前記第2の抗炎症薬はステロイド系抗炎症薬である、請求項78に記載の組成物。
- 前記第2の抗炎症薬はラパマイシンまたはその誘導体である、請求項78に記載の組成物。
- 前記第2の抗炎症薬はサリドマイド、レナリドマイドまたはその誘導体である、請求項78に記載の組成物。
- 第2の抗炎症薬はメトホルミンまたは別のビグアナイドである、請求項78に記載の組成物。
- 前記第2の抗炎症薬はHDAC阻害剤である、請求項78に記載の組成物。
- 請求項1〜71のいずれか1項に記載の化合物またはその塩;および任意選択的に化粧品として許容される賦形剤を含む化粧料組成物。
- グルタミル−プロリルtRNAシンテターゼを請求項1〜71のいずれか1項に記載の化合物と接触させることを含む、グルタミル−プロリルtRNAシンテターゼを阻害する方法。
- 前記グルタミル−プロリルtRNAシンテターゼはインビトロで接触される、請求項87に記載の方法。
- 前記グルタミル−プロリルtRNAシンテターゼは精製されている、請求項88に記載の方法。
- 前記グルタミル−プロリルtRNAシンテターゼは細胞内で接触される、請求項87に記載の方法。
- 前記グルタミル−プロリルtRNAシンテターゼは被検体内で接触される、請求項87に記載の方法。
- Th17介在性状態を処置する方法であって、それを必要とする被検体に請求項1〜71のいずれか1項に記載の化合物またはその組成物を投与することを含む方法。
- 前記Th17介在性状態は自己免疫疾患、ドライアイ症候群、線維症、瘢痕形成、血管新生、虚血障害、炎症性疾患および神経変性疾患からなる群から選択される、請求項92に記載の方法。
- 前記Th17介在性状態はセルライトまたは皮膚線条から選択される、請求項92に記載の方法。
- プロ炎症性サイトカインの発現または活性を阻害する第2の作用物質を投与することをさらに含む、請求項92に記載の方法。
- 前記プロ炎症性サイトカインはTNFα、IFNγ、GM−CSF、MIP−2、IL−12、IL−1α、IL−IβおよびIL−23の1つまたは複数から選択される、請求項95に記載の方法。
- 前記プロ炎症性サイトカインはTNFαである、請求項96に記載の方法。
- TNFαを阻害する前記作用物質は抗TNFα抗体または可溶性TNF受容体を含む、請求項97に記載の方法。
- 前記プロ炎症性サイトカインはIL−6またはIL−21である、請求項95に記載の方法。
- 第2の抗炎症薬をさらに含む、請求項92に記載の方法。
- 前記第2の抗炎症薬は小分子である、請求項100に記載の方法。
- 前記第2の抗炎症薬は非ステロイド系抗炎症薬である、請求項100に記載の方法。
- 前記第2の抗炎症薬はステロイド系抗炎症薬である、請求項100に記載の方法。
- 前記第2の抗炎症薬はラパマイシンまたはその誘導体である、請求項100に記載の方法。
- 前記第2の抗炎症薬はサリドマイド、レナリドマイドまたはその誘導体である、請求項100に記載の方法。
- 第2の抗炎症薬はメトホルミンまたは別のビグアナイドである、請求項100に記載の方法。
- 前記第2の抗炎症薬はHDAC阻害剤である、請求項100に記載の方法。
- グルタミル−プロリルtRNAシンテターゼ介在性状態を処置する方法であって、それを必要とする被検体に請求項1〜71のいずれか1項に記載の化合物またはその組成物を投与することを含む方法。
- 前記グルタミル−プロリルtRNAシンテターゼ介在性状態はコラーゲン合成を含む、請求項108に記載の方法。
- 線維症を処置する方法であって、請求項1〜71のいずれか1項に記載の化合物またはその組成物を被検体に投与することを含む方法。
- 移植用のドナー臓器を保護する方法であって、前記臓器を請求項1〜71のいずれか1項に記載の化合物またはその組成物と接触されることを含む方法。
- AAR介在性状態を処置する方法であって、それを必要とする被検体に請求項1〜71のいずれか1項に記載の化合物またはその組成物を投与することを含む方法。
- 前記AAR介在性状態は線維症、瘢痕形成、自己免疫疾患、ドライアイ症候群、移植片対宿主病、血管新生、癌、黄斑変性、脈絡膜血管新生、喘息、慢性炎症、循環器疾患、糖尿病、ウイルス感染、マラリア、原虫感染症、真菌感染、セルライトおよび皮膚線条からなる群から選択される、請求項112に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患は多発性硬化症、関節リウマチ、ループス、乾癬、強皮症またはドライアイ症候群から選択される、請求項113に記載の方法。
- 前記AAR介在性状態はウイルス感染である、請求項113に記載の方法。
- セルライトを処置する方法であって、それを必要とする被検体に請求項1〜71のいずれか1項に記載の化合物またはその組成物を投与することを含む方法。
- 原生動物疾患を処置する方法であって、それを必要とする被検体に請求項1〜71のいずれか1項に記載の化合物またはその組成物を投与することを含む方法。
- T細胞新生物を処置する方法であって、それを必要とする被検体に請求項1〜71のいずれか1項に記載の化合物またはその組成物を投与することを含む方法。
- 前記T細胞新生物は成熟T細胞白血病、T細胞前リンパ球性白血病(T−PLL)、T細胞大顆粒リンパ性白血病(T−LGL)、NK細胞の慢性リンパ増殖性疾患、侵攻性NK細胞白血病、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)、結節性末梢T細胞リンパ腫(PTCL)、特定不能の末梢T細胞リンパ腫(PTCL−NOS)、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫(AITL)、未分化大細胞リンパ腫(ALCL、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)陽性)、未分化大細胞リンパ腫(ALCL、ALK陰性)、節外性PTCL、節外性NK細胞/T細胞リンパ腫、鼻型腸管症関連T細胞リンパ腫(EATL)、脾臓T細胞リンパ腫(HSTL)、皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫(SPTCL)、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、菌状息肉腫(MF)、セザリー症候群(SS)、原発性皮膚CD30+T細胞リンパ増殖性疾患、原発性皮膚ALCL(C−ALCL)、リンパ腫様丘疹症(LYP)、原発性皮膚PTCL、γδT細胞リンパ腫、CD8+進行性表皮向性細胞傷害性、およびCD4+小/中細胞型からなる群から選択される、請求項118に記載の方法。
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