JP6272510B2 - 新規なヘテロ環化合物 - Google Patents

新規なヘテロ環化合物

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Description

本発明は、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患または線維化症の予防または治療に有用に使用することができる、新規なヘテロ環化合物、その製造方法およびこれを含む薬学的組成物に関する。
ＰＲＳ（ｐｒｏｌｙｌ−ｔＲＮＡ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ）は、アミノアシル−ｔＲＮＡ合成酵素（ａｍｉｎｏａｃｙｌ−ｔＲＮＡ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ；ＡＲＳ）のファミリー酵素群の一つであって、蛋白質合成のためにアミノ酸を活性化させる役割を果たす。つまり、ＡＲＳは、アミノアシルアデニレート（ＡＡ−ＡＭＰ）を形成した後、活性化したアミノ酸を対応するｔＲＮＡの３番末端に移動させる役割（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を行う。ＡＲＳは蛋白質の合成に核心的な役割を果たすため、ＡＲＳ阻害は全ての細胞の生長と成長を抑制する。これにより、ＡＲＳは、抗生剤や細胞の過発現を抑制しなければならない疾病治療剤の有望なターゲットとして認識されている（Ｎａｔｕｒｅ，２０１３，４９４：１２１−１２５）。
ＰＲＳは、ＥＰＲＳ（Ｇｌｕｔａｍｙｌ−Ｐｒｏｌｙｌ−ｔＲＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ）形態の多重合成酵素複合体（ｍｕｌｔｉｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ ｃｏｍｐｌｅｘ、ＭＳＣ）の状態で存在し機能する。特に、多様なＭＳＣの中でも、ＥＰＲＳは、多様な固形癌と密接な関連性があると報告された（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，１１：７０８−７１８）。最近は、膵臓癌細胞のＰＡＮＣ−１細胞でＥＰＲＳが過発現することが報告された（Ｊ．Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｒｅｓ．，２０１２，１１：５５４−５６３）。
ＥＰＲＳは、インターフェロンガンマの刺激によりＭＳＣから分離された後、ＧＡＩＴ（Ｇａｍｍａ−ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ）複合体を形成して、Ｃｐ（ｃｅｒｕｌｏｐｌａｓｍｉｎ）をはじめとする他の炎症性蛋白質の合成を抑制することが知られた（Ｃｅｌｌ，２０１２，１４９：８８−１００）。
前記ＰＲＳ阻害剤として知られた物質は、ハロフジノン（ｈａｌｏｆｕｇｉｎｏｎｅ）が唯一である。ハロフジノンは、天然物由来のフェブリフジン（ｆｅｂｒｉｆｕｇｉｎｅ）の誘導体であって、抗マラリア効果および多様な抗炎効果を有し、動物飼料添加剤として使用されたりする。現在、抗癌剤、抗炎（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１４，１９２（５），２１６７−７６）、自己免疫疾患（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２０１４，６６（５），１１９５−２０７）、線維化疾患（Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１４，２０（４０），１４７７８−１４７８６）などの治療剤として臨床研究中にある（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，２２，１９９３−２００４）。
しかし、ハロフジノンは、多様なターゲットに作用し、毒性が非常に深刻で（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００７，１７：４１４０−４１４３）、しかも、遺伝毒性の危険性もあると報告された（Ｔｈｅ ＥＦＳＡ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００３，８：１−４５）。したがって、前記ハロフジノンのようなＰＲＳを阻害できる物質のうち、人体により安全なＰＲＳ阻害剤を発掘することは、抗線維化剤、抗炎剤、自己免疫治療剤、または単独または既存の標的抗癌剤と併用して使用可能な次世代抗癌剤を開発するという点で意義を有する。
そこで、本発明者らは、ＰＲＳ酵素阻害効果を有しながらも毒性が減少した新規な小分子化合物を発掘すべく研究努力をした結果、後述する新規な構造の化合物がＰＲＳを選択的に阻害することを確認して、本発明を完成した。
本発明は、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患または線維化症の予防または治療に有用に使用することができる、新規なヘテロ環化合物、その製造方法およびこれを含む薬学的組成物を提供する。
上記の課題を解決するために、本発明は、下記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
［化学式１］
前記化学式１において、
ｎは１、または２であり；
Ｒ１は水素、またはヒドロキシであり；
Ｒ１’は水素であり；
Ｒ２はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、またはＣ１−４アルコキシであり；Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであるか；またはＲ２およびＲ３が一緒にオキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、またはＣ１−４アルコキシイミノ（＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル））を形成し；
Ｙは
であり、
Ｙ１はＮ、ＣＨ、またはＣＲ４であり、
ここで、Ｒ４はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、または−（ＣＨ２）ｍＮＲ９Ｒ１０であり、前記ｍは１〜４の整数であり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、またはＣ１−４アルキルであり、
Ｙ２はＮ、またはＣＨであり、
Ａは６員環であって、ベンゼン、窒素原子を１個〜４個を含むヘテロアリール、またはシクロヘキセンであり、
ｋは０〜４の整数であり、
Ｒａはそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはカルボキシである。
好ましくは、Ｒ２はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、またはメトキシであり；Ｒ３は水素、フルオロ、メチル、またはトリフルオロメチルであるか；またはＲ２およびＲ３が一緒にオキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、またはメトキシイミノ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）を形成する。
また好ましくは、Ａはベンゼン、ピリジン、ピリミジン、またはシクロヘキセンである。
また好ましくは、Ｒ４はメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、アミノメチル、または（ジメチルアミノ）メチルである。
また好ましくは、Ｙは
であり、
Ｙ３はＮ、またはＣ−Ｒ５であり；Ｙ４はＮ、またはＣ−Ｒ６であり；Ｙ５はＮ、またはＣ−Ｒ７であり；Ｙ６はＮ、またはＣ−Ｒ８であり、
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはハロゲンであり；Ｒ６は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはカルボキシであり；Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノであり；Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、またはハロゲンである。より好ましくは、Ｒ５は水素、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、またはブロモであり；Ｒ６は水素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、またはカルボキシであり；Ｒ７は水素、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、またはブロモであり；Ｒ８は水素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、またはブロモである。
また好ましくは、Ｙは
であり；ｋは０〜２の整数である。より好ましくは、Ｒａはそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはカルボキシである。最も好ましくは、Ｒａはそれぞれ独立に、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、またはカルボキシである。
また好ましくは、前記化学式１において、
ｎは１、または２の整数であり；
Ｒ１は水素、またはヒドロキシであり；
Ｒ１’は水素であり；
Ｒ２はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルアミノ、またはＣ１−４アルコキシであり；Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであるか；またはＲ２およびＲ３が一緒にオキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、またはＣ１−４アルコキシイミノ（＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル））を形成し；
Ｙは
であり、
Ｙ１はＣＨ、またはＣＲ４であり、
ここで、Ｒ４はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノで置換されたＣ１−４アルキル、またはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−４アルキルであり、
Ｙ２はＮであり、
ｋは０〜２の整数であり、
Ｒａはそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、またはハロゲンである。
また好ましくは、前記化学式１において、
ｎは２であり；
Ｒ１はヒドロキシであり；
Ｒ１’は水素であり；
Ｒ２はヒドロキシであり；Ｒ３は水素であるか；またはＲ２およびＲ３が一緒にオキソ（＝Ｏ）を形成し；
Ｙは
であり、
Ｙ１はＣＨであり、
Ｙ２はＮであり、
ｋは０〜２の整数であり、
Ｒａはそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、またはシアノである。
前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の代表的な例は次の通りである：
１）１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
２）１−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
３）１−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
４）１−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
５）１−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
６）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
７）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
８）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
９）１−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
１０）１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
１１）１−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
１２）１−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
１３）１−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
１４）１−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
１５）１−（５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
１６）１−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
１７）１−（５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
１８）１−（５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
１９）１−（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
２０）１−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
２１）１−（４−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
２２）１−（５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
２３）１−（６−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
２４）１−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
２５）１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
２６）１−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
２７）１−（５，６−ジブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
２８）１−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
２９）１−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
３０）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オン、
３１）１−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
３２）１−（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
３３）１−（７−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
３４）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オン、
３５）１−（５−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
３６）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オン、
３７）１−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
３８）３−（３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−２−オキソプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
３９）１−（６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
４０）１−（６−ブロモ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
４１）１−（５，７−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
４２）１−（６−ブロモ−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
４３）３−（３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−２−オキソプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩、
４４）１−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン塩酸塩、
４５）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
４６）１−（５，６−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
４７）１−（４，５−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
４８）１−（５，６−ジクロロ−２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
４９）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オン、
５０）１−（５，６−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
５１）１−（５，６−ジクロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
５２）１−（２−（アミノメチル）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
５３）１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
５４）１−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
５５）１−（２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
５６）１−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
５７）１−（５−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
５８）１−（６−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
５９）１−（２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
６０）１−（２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
６１）１−（２−（ヒドロキシメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
６２）１−（２−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
６３）１−（５，６−ジクロロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
６４）１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンオキシム、
６５）１−（５，６−ジクロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンオキシム、
６６）１−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンオキシム、
６７）１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンＯ−メチルオキシム、
６８）１−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
６９）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
７０）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
７１）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
７２）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
７３）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
７４）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
７５）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
７６）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
７７）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
７８）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（６−ブロモ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
７９）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（６−ブロモ−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
８０）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−オール、
８１）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−フルオロプロピル）ピペリジン−３−オール、
８２）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフルオロプロピル）ピペリジン−３−オール、
８３）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−メトキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
８４）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−オール、
８５）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−（（５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
８６）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−（メチルアミノ）プロピル）ピペリジン−３−オール、
８７）１−（５，６−ジクロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
８８）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
８９）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
９０）（Ｓ）−１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
９１）１−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
９２）１−（６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
９３）１−（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
９４）１−（６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
９５）１−（３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−２−オキソプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
９６）１−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾ−ル−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
９７）１−（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾ−ル−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
９８）１−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
９９）１−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、および
１００）１−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン。
本発明の化合物は、塩、特に薬学的に許容可能な塩の形態で存在することができる。塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩のように、当業界で通常使用される塩を制限なく使用することができる。本発明の用語「薬学的に許容可能な塩」とは、患者に比較的非毒性であり無害な有効作用を有する濃度であって、この塩に起因した副作用が化学式１で表される化合物の良い効能を低下させない前記化合物の任意の全ての有機または無機付加塩を意味する。
酸付加塩は、通常の方法、例えば、化合物を過剰の酸水溶液に溶解させ、この塩を水混和性有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトン、またはアセトニトリルを用いて沈殿させて製造する。同モル量の化合物および水中の酸またはアルコール（例、グリコールモノメチルエーテル）を加熱し、次に、前記混合物を蒸発させて乾燥させたり、または析出した塩を吸引ろ過させることができる。
この時、遊離酸としては、有機酸と無機酸を使用することができ、無機酸としては、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸、酒石酸などを使用することができ、有機酸としては、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、マンデル酸、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｌｉｃ ａｃｉｄ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸（ｇｌｕｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、グルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ）などを使用することができ、これらに制限されない。
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、異なって指示されない限り、前記化学式１の化合物に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。
本発明のヘテロ環化合物の塩としては、薬学的に許容可能な塩であって、ヘテロ環化合物と同等のＰＲＳ酵素抑制活性を示すヘテロ環化合物の塩であれば制限なく全て使用可能である。
また、本発明に係る前記化学式１で表される化合物は、その薬学的に許容可能な塩だけでなく、これから製造できる可能な水和物などの溶媒和物および可能な全ての立体異性体を制限なく含む。前記化学式１で表される化合物の溶媒和物および立体異性体は、当業界で公知の方法を用いて、化学式１で表される化合物から製造することができる。
さらに、本発明に係る前記化学式１で表される化合物は、結晶形態または非結晶形態に製造されてもよいし、結晶形態に製造される場合、任意に水和または溶媒和される。本発明では、前記化学式１で表される化合物の化学量論的水和物だけでなく、多様な量の水を含有する化合物が含まれる。本発明に係る前記化学式１で表される化合物の溶媒和物は、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の全てを含む。
また、本発明は、前記化学式１で表される化合物の製造方法を提供する。一例として、下記反応式１のような化学式１で表される化合物の製造方法を提供する。
［反応式１］
前記反応式１において、ｎ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２、Ａ、Ｒａおよびｋは先に定義した通りであり、Ｐ１およびＰ２はそれぞれ独立に、保護基を意味する。ただし、Ｒ１が水素の場合、Ｏ−Ｐ２の代わりに水素が置換される。
好ましくは、Ｐ１はカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、パラ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、タート−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、およびパラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）から構成される群より選択されるいずれか１つの保護基である。好ましくは、Ｐ２はアセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベータ−メトキシエトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、パラ−メトキシベンジルエーテル（ＰＭＢ）、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリチル（トリフェニルメチル、Ｔｒ）、タート−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテル、およびエトキシエチルエーテル（ＥＥ）から構成される群より選択されるいずれか１つの保護基である。
前記段階１−１は、前記化学式１−１で表される化合物と前記化学式１−２で表される化合物とを反応させて、前記化学式１−３で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、塩基条件下で行うことが好ましい。前記塩基として、通常の無機塩基を使用することができ、その非制限的な例として、炭酸カリウム、炭酸セシウムが挙げられる。また、前記反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、またはテトラヒドロフランなどの極性溶媒中において、０〜１００℃で、１０分〜１２時間行うことが好ましい。
また、前記化学式１−１で表される化合物は、商業的に購入して使用したり、公知の方法（例えば、ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎおよびＥｖａｎｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，７５：５１８−５２１）により製造することができるが、これに制限されない。
前記段階１−２は、前記化学式１−３で表される化合物を脱保護化反応させて、本発明に係る化学式１で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、酸性条件下で行うことが好ましい。前記酸の非制限的な例として、塩酸、臭素酸、フッ酸、またはトリフルオロ酢酸などを使用することができる。好ましくは、反応溶媒は、極性有機溶媒を使用したり、使用しなくてもよい。好ましくは、極性有機溶媒を使用する場合、前記溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、またはテトラヒドロフランなどを使用することができ、常温〜１００℃で、１０分〜６時間反応を行うことができる。
前記反応式１は、本発明の目的を逸脱しない範囲で、必要に応じて変形可能であり、例えば、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲａの置換基に応じて保護基が必要な場合、最終段階の前までその置換基を予め保護基で保護することができる。
他の例として、本発明は、下記反応式２のような化学式１で表される化合物のうち、下記化学式２−１０、２−１１、２−１４、または２−１５で表される化合物の製造方法を提供する。
［反応式２］
前記反応式２において、ｎ、Ｒ１’、Ｒ４、Ａ、Ｒａおよびｋは先に定義した通りであり、Ｐ１およびＰ２は前記反応式１で定義した通りであり、Ｘはハロゲンである。好ましくは、Ｘはブロモである。
前記段階２−１は、前記化学式２−１で表される化合物を、塩基条件下で反応させて、前記化学式２−２で表される化合物を製造する段階である。前記塩基としては、通常の無機塩基を使用することができ、その非制限的な例として、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、またはボラン−テトラヒドロフランを使用することができる。また、前記反応は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、トルエン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどの極性溶媒中において、−７８℃〜２０℃で、１０分〜１２時間行うことができる。
前記段階２−２は、前記化学式２−２で表される化合物を、塩基条件下で反応させて、前記化学式２−３で表される化合物を製造する段階である。前記塩基としては、通常の無機塩基を使用することができ、その非制限的な例として、水酸化カリウム、水素化リチウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、炭酸カリウム、ポタシウムタート−ブトキシドを使用することができる。また、前記反応は、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの極性溶媒中において、０℃〜２０℃で、１０分〜２４時間行うことができる。
前記段階２−３は、前記化学式２−３で表される化合物を、アジド化ナトリウムおよび／またはトリメチルシリルアジドの存在下、酸条件下で反応させて、前記化学式２−４で表される化合物を製造する段階である。前記酸としては、通常の無機酸、有機酸を使用することができ、その非制限的な例として、塩化アンモニウム、テトラブチル塩化アンモニウム、パラトルエンスルホン酸、酢酸、塩酸、硫酸を使用することができる。また、前記反応は、メタノール、エタノール、タートブタノール、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水などの極性溶媒中において、２０℃〜１００℃で、１０分〜４８時間行うことができる。
前記段階２−４は、前記化学式２−４で表される化合物を、塩基条件下で反応させて、前記化学式２−５で表される化合物を製造する段階である。前記塩基としては、通常の無機塩基を使用することができ、その非制限的な例として、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、パラジウム、ニッケル、トリフェニルホスフィンを使用することができる。また、前記反応は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、トルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、水などの極性溶媒中において、２０℃〜８０℃で、１０分〜１８時間行うことができる。
前記段階２−５は、前記化学式２−５で表される化合物と前記化学式２−６で表される化合物とを、塩基条件下で反応させて、前記化学式２−７で表される化合物を製造する段階である。前記塩基としては、通常の無機塩基、有機塩基を使用することができ、有機塩基の非制限的な例として、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンを使用することができ、無機塩基の非制限的な例として、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウムを使用することができる。また、前記反応は、メタノール、エタノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムスルホキシド、クロロホルム、ジオキサン、アセトニトリルジエチルエーテル、ジクロロメタンなどの極性溶媒中において、２０℃〜１５０℃で、１０分〜２４時間行うことができる。
前記段階２−６は、前記化学式２−７で表される化合物を、水素と金属の存在下で反応させて、前記化学式２−８で表される化合物を製造する段階である。前記金属の非制限的な例として、パラジウム、ニッケル、酸化白金を使用することができる。また、前記反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、エチルアセテート、ジクロロメタン、水などの極性溶媒中において、５℃〜５０℃で、１０分〜１２時間行うことができる。
前記段階２−７は、前記化学式２−８で表される化合物を、ｉ）トリメチルオルトホルメートまたはトリエチルオルトホルメート、およびパラトルエンスルホン酸またはピリジニウムパラトルエンスルホネートの存在下、またはｉｉ）ギ酸の存在下で反応させて、前記化学式２−９で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトン、クロロホルム、エチルアセテート、ジクロロメタン、アセトニトリルなどの極性溶媒中において、２０℃〜１２０℃で、１０分〜１２時間行うことができる。
前記段階２−８は、前記化学式２−９で表される化合物を、酸条件下で反応させて、前記化学式２−１０で表される化合物を製造する段階である。前記酸の非制限的な例として、塩酸、臭素酸、フッ酸、またはトリフルオロ酢酸などを使用することができる。好ましくは、反応溶媒は、極性有機溶媒を使用したり、使用しなくてもよい。好ましくは、極性有機溶媒を使用する場合、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、またはテトラヒドロフランなどを使用することができ、常温〜１００℃で、１０分〜６時間反応を行うことができる。
前記段階２−９は、ｉ）前記化学式２−９で表される化合物を酸化剤と反応させる段階、およびｉｉ）の生成物を前記段階２−８と同様の方法で反応させて、前記化学式２−１１で表される化合物を製造する段階である。前記酸化剤の非制限的な例として、デスマーチンペルヨージナン、ハイドロジェンペルオキシド、または塩化オキサリルを使用することができる。また、前記反応は、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムスルホキシド、トルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリルジエチルエーテル、エチルアセテートなどの極性溶媒中において、−７８℃〜３０℃で、１０分〜１２時間行うことができる。
前記段階２−１０は、前記化学式２−８で表される化合物とＲ４が置換されたカルボン酸（Ｒ４−ＣＯＯＨ）とを、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルヒドロクロライド、１−エチル−（３−（３−ジメチルアミノ）プロピル）−カルボジイミドヒドロクロライド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−オール、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのアミド結合試薬と、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、または水酸化ナトリウムの塩基条件下で反応させて、前記化学式２−１２で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトンなどの極性溶媒中において、−２０℃〜８０℃で、５分〜１８時間行うことができる。
前記段階２−１１は、前記化学式２−１２で表される化合物を使用する点を除いて、前記段階２−７と同一である。
前記段階２−１２および段階２−１３は、前記化学式２−１３で表される化合物を使用する点を除いて、それぞれ前記段階２−８および段階２−９と同一である。
前記反応式２は、本発明の目的を逸脱しない範囲で、必要に応じて変形可能であり、例えば、Ｒ４および／またはＲａの置換基に応じて保護基が必要な場合、最終段階の前までその置換基を予め保護基で保護することができる。
また、本発明は、前記化学式１で表される化合物の製造に使用可能な中間体であって、下記化学式２−９で表される化合物、または下記化学式２−１３で表される化合物を提供する：
［化学式２−９］
［化学式２−１３］
前記化学式２−９および２−１３において、
Ｐ１およびＰ２は前記反応式１で定義した保護基であり、
ｎ、Ｒ１’、Ｒ４、Ａ、ｋおよびＲａは前記化学式１で定義した通りである。
前記化学式２−９で表される化合物は、前記反応式２の段階２−５〜２−７で製造することができる。また、前記化学式２−１３で表される化合物は、前記反応式２の段階２−５、２−６、２−１０、および２−１１で製造することができる。
また、本発明は、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む癌、炎症性疾患、自己免疫疾患または線維化症の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
本発明の用語「予防」は、本発明の組成物の投与で癌、炎症性疾患、自己免疫疾患または線維化症の発生、拡散および再発を抑制させたり遅延させる全ての行為を意味し、「治療」は、本発明の組成物の投与で前記疾患の症状が好転したり良く変更される全ての行為を意味する。
本発明の組成物は、ＰＲＳ酵素活性を阻害することによって、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患または線維化症の予防または治療に有用に使用できる。
本発明の組成物は、それぞれの使用目的に合わせて、通常の方法により、酸剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、エマルジョン、シロップ、エアロゾルなどの経口剤形、滅菌注射溶液の注射剤など多様な形態に剤形化して使用することができ、経口投与したり、静脈内、腹腔内、皮下、直腸、局所投与などを含む多様な経路を通して投与される。このような組成物に含まれる好適な担体、賦形剤、または希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アカシアガム、アルギネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレート、および鉱物油などが挙げられる。また、本発明の組成物は、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤、防腐剤などを追加的に含むことができる。
経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、酸剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は、前記組成物に少なくとも１つ以上の賦形剤、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース、ゼラチンなどを混合して剤形化する。また、単純な賦形剤のほか、マグネシウムステアレート、タルクのような潤滑剤が使用できる。
経口用液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが例示され、よく使用される単純希釈剤の水、液体パラフィンのほか、様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれる。
非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液剤、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、座薬が含まれる。非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、エチルオレートのような注射可能なエステルなどが使用できる。座薬の基剤としては、ウィテップゾール、マクロゴール、トゥイーン６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが使用できる。一方、注射剤には、溶解剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、防腐剤などといった従来の添加剤が含まれる。
前記剤形は、通常の混合、顆粒化またはコーティング方法によって製造されるとよいし、活性成分を約０．１〜７５重量％、好ましくは約１〜５０重量％の範囲で含有することができる。約５０〜７０ｋｇの哺乳動物に対する単位剤形は、約１０〜２００ｍｇの活性成分を含有する。
本発明の組成物は、薬学的に有効な量で投与する。本発明の用語「薬学的に有効な量」は、医学的治療に適用可能な合理的な恩恵／危険比率で疾患を治療するのに十分で副作用を起こさない程度の量を意味し、有効用量の水準は、患者の健康状態、疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与方法、投与時間、投与経路および排出比率、治療期間、配合または同時使用される薬物を含む要素およびその他の医学分野によく知られた要素に応じて決定される。本発明の組成物は、個別治療剤として投与したり、他の治療剤と併用して投与され、従来の治療剤と順次にまたは同時に投与され、単一または多重投与されてもよい。前記要素を全て考慮して副作用なく最小限の量で最大効果が得られる量を投与することが重要であり、これは当業者によって容易に決定可能である。
本発明の化合物の好ましい投与量は、患者の状態および体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路および期間に応じて異なるが、当業者によって適切に選択可能である。しかし、好ましい効果のために、本発明の化合物を、１日０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）で投与するのが良い。投与は、１日１回または分割して、経口または非経口的経路を通して投与される。
さらに、本発明は、前記薬学的組成物を、これを必要とする個体に投与する段階を含む、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患または線維化症を予防または治療する方法を提供する。
本発明の用語「個体」とは、前記癌が発病したり発病し得る、ヒトを含む猿、牛、馬、羊、豚、鶏、七面鳥、ウズラ、猫、犬、マウス、ネズミ、ウサギまたはギニアピッグを含む全ての動物を意味し、本発明の薬学的組成物を個体に投与することによって、前記疾患を効果的に予防または治療することができる。本発明の薬学的組成物は、既存の治療剤と並行して投与される。
本発明の用語「投与」とは、任意の適切な方法で患者に所定の物質を提供することを意味し、本発明の組成物の投与経路は、目的の組織に到達できる限り、いかなる一般的な経路を通して投与されてもよい。腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経口投与、局所投与、鼻内投与、肺内投与、直腸内投与されるが、これに制限されない。また、本発明の薬学的組成物は、活性物質が標的細胞に移動できる任意の装置によって投与されてもよい。好ましい投与方式および製剤は、静脈注射剤、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などである。注射剤は、生理食塩液、リンゲル液などの水性溶剤、植物油、高級脂肪酸エステル（例、オレイン酸エチルなど）、アルコール類（例、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリンなど）などの非水性溶剤などを用いて製造することができ、変質防止のための安定化剤（例、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＢＨＡ、トコフェロール、ＥＤＴＡなど）、乳化剤、ｐＨ調節のための緩衝剤、微生物発育を阻止するための保存剤（例、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、ベンジルアルコールなど）などの薬学的担体を含むことができる。
本発明の新規なヘテロ環化合物は、選択的にＰＲＳ酵素活性を抑制することができるので、ＰＲＳ活性異常によって引き起こされる疾患である、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患または線維化症の予防または治療に有用に使用できる。
本発明の一実施例の化合物に対する効果として、マウスの左心室の単位心筋個数あたりの局所溶解性壊死心筋個数の測定結果を示すものである。 本発明の一実施例の化合物に対する効果として、マウスの単位面積あたりのコラーゲン繊維の比率の測定結果を示すものである。 本発明の一実施例の化合物に対する効果として、マウスの単位面積あたりのコラーゲン繊維の比率の測定結果を示すものである。 本発明の一実施例の化合物に対する効果として、マウスのｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−ｂｅｔａ１（ＴＧＦ−β１）のｍＲＮＡの発現量を測定した結果を示すものである。
以下、本発明の理解のために好ましい実施例を提示する。しかし、下記の実施例は本発明をより容易に理解するために提供させるものに過ぎず、下記の実施例によって本発明の内容が限定されるものではない。
実施例１：１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
（段階１−１）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした後、炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を入れて、常温で１０分間撹拌した。その後、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を入れて、常温で３時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率８０％）を得た。
（段階１−２）１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
前記段階１−１から得られたベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸溶液（４ｍＬ）に溶かした後、１時間還流撹拌した。反応が終了すると、反応液を０℃に冷却させ、炭酸カリウムで中和（ｐＨ７）した。クロロホルムと少量のアセトン混合溶液で抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルで再結晶して、表題化合物（６６ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２：１−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
（段階２−１）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）−ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１と同様の方法で得られた化合物を、超臨界流体クロマトグラフィーを通して分離して、表題化合物（３８ｍｇ、収率４１％）を得た（分離条件：二酸化炭素／エタノール／ジエタノールアミン＝７０／３０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）、流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ、温度：３５℃、化合物のピーク停滞時間＝８．５ｍｉｎ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，６Ｈ），５．３４（ｔ，１Ｈ），５．１８−５．００（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｔ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），２．９６−２．８５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄ，９Ｈ），０．０２（ｍ，６Ｈ）。
（段階２−２）１−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、前記段階２−１から得られた（ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）−ピペリジン−１−カルボキシレートを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１５ｍｇ、収率８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｄｄ，１Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例３：１−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
（段階３−１）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）−ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記実施例２の段階２−１で得られた化合物を、超臨界流体クロマトグラフィーを通して実施例２の段階２−１と同一の分離条件で分離して（化合物のピーク停滞時間＝８．０９ｍｉｎ）、表題化合物（３５ｍｇ、収率３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．１９（ｍ，６Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），５．１６−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｔ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｄ，９Ｈ），−０．０２（ｍ，６Ｈ）。
（段階３−２）１−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）−ピペリジン−１−カルボキシレートを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１７ｍｇ、収率８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ），２．８１（ｄ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｄ，１Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ）。
実施例４：１−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
（段階４−１）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をメタノールとテトラヒドロフランの１：１混合溶媒（２０ｍＬ）に溶かした後、０℃に冷却した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（３９０ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を入れて、０℃で３０分間撹拌した後に、常温に温度を上げて１２時間を追加的に撹拌した。反応が完了すると、精製過程なく次の反応を行った。
（段階４−２）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（オキシラン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階４−１から得られたベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート反応液に、水少量に溶かした水酸化カリウム（２００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を入れて、常温で１時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝４：１）で精製して、表題化合物（３．４ｇ、２段階の収率８１％）を得た。
（段階４−３）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（−３−アジド−２−ヒドロキシプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階４−２から得られたベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（オキシラン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をメタノールと水の８：１混合溶媒（９０ｍＬ）に溶かした後、ソジウムアジド（２．７ｇ、４１ｍｍｏｌ）とアンモニウムクロライド（１．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）を入れて、７０℃で６時間還流撹拌した。反応が完了すると、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３：１）で精製して、表題化合物（３．８ｇ、収率９８％）を得た。
（段階４−４）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階４−３から得られたベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−アジド−２−ヒドロキシプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランと水の８：２混合溶媒（５０ｍＬ）に溶かした後、トリフェニルホスフィン（１．８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を入れて、常温で６時間撹拌した。反応が完了すると、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して、表題化合物（１．２ｇ、収率８１％）を得た。
（段階４−５）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（−３−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階４−４から得られたベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした後、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（９４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を入れて、８０℃で６時間還流撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝２：１）で精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率７１％）を得た。
（段階４−６）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（−３−（（２−アミノ−４−ブロモフェニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階４−５から得られたベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（−３−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶かした後、ラネーニッケルを適当量加えて水素風船を連結した後に、常温で１時間撹拌した。反応が完了すると、反応液をセライトでろ過し、減圧濃縮した後、精製過程なく次の反応を行った。
（段階４−７）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（−３−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階４−６から得られたベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（−３−（（２−アミノ−４−ブロモフェニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶かした後、パラ−トルエンスルホン酸（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とトリエチルオルトホルメート（１００ｕＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を入れて、４０℃で１２時間撹拌した。反応が完了すると、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：２）で精製して、表題化合物（６４ｍｇ、２段階の収率５５％）を得た。
（段階４−８）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階４−７から得られたベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした後、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンジオドキソール−３（１Ｈ）−オン（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を入れて、常温で３時間撹拌した。反応が完了すると、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製して、表題化合物（４９ｍｇ、収率７７％）を得た。
（段階４−９）１−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
前記段階４−８から得られたベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（２−オキソ−３−（４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸溶液（２ｍＬ）に溶かした後、１時間還流撹拌した。反応が完了すると、反応液を０℃に冷却させ、炭酸カリウムで中和（ｐＨ７）した。クロロホルムと少量のアセトン混合溶液で抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルで再結晶して、表題化合物（２０ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ），２．８２（ｄ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例５：１−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
前記実施例４の段階４−５において、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを使用することを除いては、前記実施例４の段階４−１から段階４−９まで同様の方法で反応を行って、表題化合物（８ｍｇ、収率６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），５．３３（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｄ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ）。
実施例６：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オンの製造
前記実施例４の段階４−５において、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに、１−フルオロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用することを除いては、前記実施例４の段階４−１から段階４−９まで同様の方法で反応を行って、表題化合物（９ｍｇ、収率４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），５．４２（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例７：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オンの製造
前記実施例４の段階４−５において、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに、２−フルオロ−１−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用することを除いては、前記実施例４の段階４−１から段階４−９まで同様の方法で反応を行って、表題化合物（１５ｍｇ、収率５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），５．４４（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ）。
実施例８：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オンの製造
前記実施例４の段階４−５において、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに、２−フルオロ−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用することを除いては、前記実施例４の段階４−１から段階４−９まで同様の方法で反応を行って、表題化合物（１４ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），５．４４（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ）。
実施例９：１−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２５ｍｇ、収率６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）：δ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄ，６Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０：１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１１ｍｇ、収率６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）：δ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄ，６Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１：１−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（３０ｍｇ、収率６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．５（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２：１−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、４，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（３２ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，２Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３：１−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１５ｍｇ、収率５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，２Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄ，１Ｈ），１．５５（ｄ，１Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４：１−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１７ｍｇ、収率６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５：１−（５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２９ｍｇ、収率９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），５．３２（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ），２．８１（ｄ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ）．１．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６：１−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（３３ｍｇ、収率７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，２Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ），２．８１（ｄ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１７：１−（５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２０ｍｇ、収率６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｄ，２Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄ，１Ｈ），１．５７（ｄ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８：１−（５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２０ｍｇ、収率６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），５．４２（ｄ，２Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄ，１Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１９：１−（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、５−メチル−４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１８ｍｇ、収率６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），５．３２（ｄ，２Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．８０（ｄ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，１Ｈ），１．５７（ｄ，１Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０：１−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１５ｍｇ、収率６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），５．３７（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例２１：１−（４−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、４−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２２ｍｇ、収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），５．３３−５．２９（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｔ，１Ｈ），３．３０−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄ，１Ｈ），１．５６（ｄ，１Ｈ），１．２６−１．２１（ｍ，１Ｈ）。
実施例２２：１−（５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２２ｍｇ、収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，２Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．８４（ｄ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２３：１−（６−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、６−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１０ｍｇ、収率４０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ）。
実施例２４：１−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１０ｍｇ、収率３６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ）。
実施例２５：１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２０ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），５．３４（ｄｄ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，１Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例２６：１−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１４ｍｇ、収率６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ），２．８１（ｄ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．８９（ｄ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２１（ｍ，２Ｈ）。
実施例２７：１−（５，６−ジブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、５，６−ジブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２２ｍｇ、収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，２Ｈ），５．３４（ｄｄ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．８４（ｄ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，１Ｈ），１．６０（ｄ，１Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例２８：１−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
前記実施例４の段階４−５において、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに、１−クロロ−３−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼンを使用することを除いては、前記実施例４の段階４−１から段階４−９まで同様の方法で反応を行って、表題化合物（４０ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，２Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｔ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例２９：１−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造

１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２０ｍｇ、収率６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，２Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄ，１Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ）。」
実施例３０：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを使用し、前記実施例１の段階１−１と同様の方法で反応を行い、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：４）で分離して中間体を得た（３８ｍｇ、収率３０％）。以降、前記実施例１の段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１２ｍｇ、収率５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），５．４４（ｄ，２Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄ，１Ｈ），１．５６（ｄ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例３１：１−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２２ｍｇ、収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４８（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，２Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ），２．８４（ｄ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ）。
実施例３２：１−（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２０ｍｇ、収率７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，２Ｈ），５．１０（ｂｒｓ １Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ）。
実施例３３：１−（７−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、７−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１５ｍｇ、収率５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ）。
実施例３４：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１７ｍｇ、収率６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）：δ８．３５（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ）。
実施例３５：１−（５−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、５−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１９ｍｇ、収率６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，２Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ）。
実施例３６：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを使用し、前記実施例１の段階１−１と同様の方法で反応を行い、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：４）で分離して中間体を得た（５９ｍｇ、収率４７％）。以降、前記実施例１の段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２１ｍｇ、収率６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），５．３９（ｄ，２Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．８９（ｄ，１Ｈ），１．５６（ｄ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例３７：１−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２１ｍｇ、収率７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４３（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，２Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｔ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ）。
実施例３８：３−（３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−２−オキソプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリルの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−カルボニトリルを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１１ｍｇ、収率４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７２（ｄ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），５．３８−５．５．３０（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），２．８４（ｄ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｄ，１Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ），１．３８−１．２６（ｍ，１Ｈ）。
実施例３９：１−（６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２５ｍｇ、収率７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３１（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｄ，２Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄ，１Ｈ），１．５７（ｄ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ）。
実施例４０：１−（６−ブロモ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、６−ブロモ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２７ｍｇ、収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２８（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄ，２Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例４１：１−（５，７−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、５，７−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２０ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，２Ｈ），４．７７（ｄ，１Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例４２：１−（６−ブロモ−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、６−ブロモ−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２２ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄ，２Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄ，１Ｈ），１．５５（ｄ，１Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ）。
実施例４３：３−（３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−２−オキソプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩の製造
（段階４３−１）メチル３−（３−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−２−イル）−２−オキソプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレートの製造
メチル３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした後、炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を入れて、常温で１０分間撹拌した。その後、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を入れて、常温で３時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率７９％）を得た。
（段階４３−２）３−（３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−２−オキソプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩の製造
前記段階４３−１から得られたメチル３−（３−（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−２−イル）−２−オキソプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（８８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸溶液（２ｍＬ）に溶かした後、１時間還流撹拌した。反応が終了すると、反応液を常温に冷却させ、溶媒を除去した。アセトンで再結晶し、ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物（４８ｍｇ、収率５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７６−８．６７（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｄ，２Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．２７−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，１Ｈ），２．７１（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），１．９３−１．８９（ｓ，１Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４０（ｍ，１Ｈ）。
実施例４４：１−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン塩酸塩の製造
メチル３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレートの代わりに、６−クロロ−９Ｈ−プリンを使用することを除いては、前記実施例４３の段階４３−１および段階４３−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１９ｍｇ、収率３６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６０（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．２９−３．１６（ｍ，３Ｈ），２．９９−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｄ，１Ｈ），１．８８（ｄ，１Ｈ），１．７５（ｄ，１Ｈ），１．６３（ｄ，１Ｈ）。
実施例４５：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１７ｍｇ、収率６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３３（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，２Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ）。
実施例４６：１−（５，６−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、５，６−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（８２ｍｇ、収率８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，２Ｈ），４．８４（ｄ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ），２．８２（ｄ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例４７：１−（４，５−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、４，５−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１０ｍｇ、収率４０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１５−７．３６（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｄ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，５Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ）。
実施例４８：１−（５，６−ジクロロ−２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、５，６−ジクロロ−２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２８ｍｇ、収率８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８２（ｄ，２Ｈ），５．３０（ｄｄ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．７０（ｑ，２Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄｄ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄ，１Ｈ），１．６０（ｄ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，４Ｈ）。
実施例４９：１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１２ｍｇ、収率６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２０（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例５０：１−（５，６−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、５，６−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２８ｍｇ、収率８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２０（ｄ，２Ｈ），５．５５（ｄｄ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，１Ｈ），１．９１（ｄ，１Ｈ），１．６０（ｄ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例５１：１−（５，６−ジクロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
（段階５１−１）Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジクロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミドの製造
ジメチルグリシン（５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした後、４，５−ジクロロベンゼン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を入れて、常温で３時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率８７％）を得た。
（段階５１−２）１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンの製造
前記段階５１−１から得られたＮ−（２−アミノ−４，５−ジクロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶かした後、６５℃で１時間加熱撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１）で精製して、表題化合物（１１５ｍｇ、収率９５％）を得た。
（段階５１−３）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階５１−２から得られた１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１１５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした後、炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を入れて、常温で１０分間撹拌した。その後、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を入れて、常温で３時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３：１）で精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率８４％）を得た。
（段階５１−４）１−（５，６−ジクロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
前記段階５１−３から得られたベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸溶液（５ｍＬ）に溶かした後、１時間還流撹拌した。反応が終了すると、反応液を０℃に冷却させ、炭酸カリウムで中和（ｐＨ７）した。クロロホルムと少量のアセトン混合溶液で抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルで再結晶して、表題化合物（６１ｍｇ、収率７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８７（ｄ，２Ｈ），５．３４（ｄｄ，２Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．８４（ｄ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例５２：１−（２−（アミノメチル）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
（段階５２−１）タート−ブチル（２−（（２−アミノ−４，５−ジクロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメートの製造
（タート−ブトキシカルボニル）グリシン（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした後、４，５−ジクロロベンゼン−１，２−ジアミン（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９７０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６００μＬ、３．４ｍｍｏｌ）を入れて、常温で３時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１）で精製して、表題化合物（４８０ｍｇ、収率８５％）を得た。
（段階５２−２）１−（２−（アミノメチル）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジクロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミドの代わりに、前記段階５２−１から得られたタート−ブチル（２−（（２−アミノ−４，５−ジクロロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメートを使用することを除いては、前記実施例５１の段階５１−２から段階５１−４まで同様の方法で反応を行って、表題化合物（１２０ｍｇ、収率８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８７（ｄ，２Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄ，１Ｈ），２．８２（ｄ，１Ｈ），２．７１（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，１Ｈ），１．９５（ｄｄ，１Ｈ），１．６１（ｄ，１Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）。
実施例５３：１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、２−（２−（（タート−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１５ｍｇ、収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．８５（ｍ，３Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，１Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例５４：１−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、（Ｒ）−２−（１−（（タート−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１５ｍｇ、収率７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｄｄ，２Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例５５：１−（２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、（Ｓ）−２−（１−（（タート−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１５ｍｇ、収率７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｄｄ，２Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，３Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例５６：１−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
（段階５６−１）２−（（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの製造
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（４２０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を入れて、常温で１０分間撹拌した。その後、タート−ブチルクロロジメチルシラン（２７０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を入れて、常温で３時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３：１）で精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、収率９０％）を得た。
（段階５６−２）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（２−（（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階５６−１から得られた２−（（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした後、炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を入れて、常温で１０分間撹拌した。その後、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れて、常温で３時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物（８６ｍｇ、収率９０％）を得た。
（段階５６−３）１−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
前記段階５６−２から得られたベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（２−（（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸溶液（３ｍＬ）に溶かした後、１時間還流撹拌した。反応が終了すると、０℃に冷却させ、炭酸カリウムで中和（ｐＨ７）した。クロロホルムと少量のアセトン混合溶液で抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルで再結晶して、表題化合物（３２ｍｇ、収率８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｄｄ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄ，１Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例５７：１−（５−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
（段階５７−１）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（オキシラン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７ｇ、１４ｍｍｏｌ）をメタノールとテトラヒドロフランを１：１で混合した溶液（３０ｍＬ）に溶かした後、ソジウムボロハイドライド（５５０ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）を入れて、０℃で３０分間撹拌した。その後、常温で１２時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、エタノール（１５０ｍｌ）に溶かした後、水酸化カリウム（８１０ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）を入れて、常温で３時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３：１）で精製して、表題化合物（４．７ｇ、収率８０％）を得た。
（段階５７−２）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−アジド−２−ヒドロキシプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階５７−１から得られたベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（オキシラン−２−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をメタノールと水の８：１混合溶液に入れて溶かした後、ソジウムアジド（２．４ｇ、３７ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（１．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で１２時間加熱撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３：１）で精製して、表題化合物（３．３ｇ、収率９９％）を得た。
（段階５７−３）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階５７−２から得られたベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−アジド−２−ヒドロキシプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）に溶かした後、トリフェニルホスフィン（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）と水（０．１３ｍＬ）を入れて、常温で６時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１＋１％トリエチルアミン）で精製して、表題化合物（２．０ｇ、収率８０％）を得た。
（段階５７−４）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階５７−３から得られたベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（４９０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を入れて、５０℃で６時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３：１）で精製して、表題化合物（５８０ｍｇ、収率４２％）を得た。
（段階５７−５）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（（４−ブロモ−２−（２−（（タート−ブチルジフェニルシリル）オキシ）アセトアミド）フェニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階５７−４から得られたベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶かした後、ラネーニッケル（１ｍＬ）を入れて水素ガスで充填後、常温で撹拌した。反応が完了するとろ過し、有機層を乾燥した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、２−（（タート−ブチルジフェニルシリル）オキシ）酢酸（２８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を入れて、常温で３時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３：１）で精製して、表題化合物（３６０ｍｇ、収率４６％）を得た。
（段階５７−６）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−２−（（（タート−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階５７−５から得られたベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（（４−ブロモ−２−（２−（（タート−ブチルジフェニルシリル）オキシ）アセトアミド）フェニル）アミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を酢酸（６ｍＬ）に入れて溶かした後、６５℃で３時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３：１）で精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率９２％）を得た。
（段階５７−７）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−２−（（（タート−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階５７−６から得られたベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−２−（（（タート−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした後、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンジオドキソール−３（１Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で入れて、同じ温度で１時間撹拌し、常温で３時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３：１）で精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率８８％）を得た。
（段階５７−８）１−（５−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
前記段階５７−７から得られたベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−２−（（（タート−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸溶液（４ｍＬ）に溶かした後、１時間還流撹拌した。反応が終了すると、反応液を０℃に冷却させ、炭酸カリウムで中和（ｐＨ７）した。クロロホルムと少量のアセトン混合溶液で抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルで再結晶して、表題化合物（１３ｍｇ、収率７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７７（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，２Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．８１（ｄ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ）。
実施例５８：１−（６−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
前記実施例５７の段階５７−４において、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼンを使用することを除いては、前記実施例５７の段階５７−１から段階５７−８まで同様の方法で反応を行って、表題化合物（１５ｍｇ、収率７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，１Ｈ），１．６０（ｄ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例５９：１−（２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
前記実施例５７の段階５７−４において、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに、２−フルオロ−１−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用することを除いては、前記実施例５７の段階５７−１から段階５７−８まで同様の方法で反応を行って、表題化合物（１６ｍｇ、収率５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．３８（ｍ，２Ｈ）。
実施例６０：１−（２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
前記実施例５７の段階５４−７において、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに、１−フルオロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用することを除いては、前記実施例５７の段階５７−１から段階５７−８まで同様の方法で反応を行って、表題化合物（１５ｍｇ、収率６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ），２．８１（ｄ，１Ｈ），２．６７（ｄ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．９２（ｄ，１Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ）。
実施例６１：１−（２−（ヒドロキシメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
前記実施例５７の段階５７−４において、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンの代わりに、２−フルオロ−１−ニトロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用することを除いては、前記実施例５７の段階５７−１から段階５７−８まで同様の方法で反応を行って、表題化合物（８ｍｇ、収率４６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６３（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例６２：１−（２−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、２−（（（タート−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（３６ｍｇ、収率７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１１（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，２Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ），２．８１（ｄ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，１Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例６３：１−（５，６−ジクロロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、５，６−ジクロロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２８ｍｇ、収率７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９１（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｄｄ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．００（Ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．８４（ｄ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例６４：１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンオキシムの製造
前記実施例２５から得られた１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）に溶かした後、ヒドロキシルアミン（２０μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）、ソジウムアセテート（７２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて、１時間還流撹拌した。反応が完了すると、減圧して溶媒を蒸発させ、エチルアセテートで抽出した。前記抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、結晶化して、表題化合物（１５ｍｇ、収率２９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），２．８９−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例６５：１−（５，６−ジクロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンオキシムの製造
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの代わりに、１−（５，６−ジクロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンを使用することを除いては、前記実施例６４と同様の方法で反応を行って、表題化合物（３５ｍｇ、収率７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８０−７．９５（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄ，２Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ）。
実施例６６：１−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンオキシムの製造
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの代わりに、１−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンを使用することを除いては、前記実施例６４と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２０ｍｇ、収率３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６−８．５１（ｍ，３Ｈ），５．１２（ｄ，２Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４８ ９ｍ，１Ｈ），１．１８−１．３９（ｍ ２Ｈ）。
実施例６７：１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンＯ−メチルオキシムの製造
ヒドロキシルアミンの代わりに、メチルヒドロキシアミンを使用することを除いては、前記実施例６４と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１５ｍｇ、収率２８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３８（ｄ，１Ｈ），７．８４−７．９８（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，３Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ．１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ）。
実施例６８：１−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、２−（（（タート−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２０ｍｇ、収率７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，２Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ），３．０３（ｄ，１Ｈ），２．８２（ｄ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，１Ｈ），１．５９（ｄ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例６９：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オールの製造
（段階６９−１）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、０℃に冷却した。ソジウムボロハイドライド（３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて、常温に上げた後、１時間撹拌した。反応が完了すると、水で反応を終結させ、エチルアセテートで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート）で精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率９０％）を得た。
（段階６９−２）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オールの製造
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、前記段階６９−１から得られたベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２４ｍｇ、収率７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５１（ｍ，４Ｈ）。
実施例７０：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オールの製造
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用することを除いては、前記実施例６９の段階６９−１および６９−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２２ｍｇ、収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．０６−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）。
実施例７１：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オールの製造
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用することを除いては、前記実施例６９の段階６９−１および６９−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２８ｍｇ、収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄ，１Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．５４（ｄ，１Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ）。
実施例７２：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オールの製造
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用することを除いては、前記実施例６９の段階６９−１および６９−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２１ｍｇ、収率７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例７３：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オールの製造
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用することを除いては、前記実施例６９の段階６９−１および６９−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１８ｍｇ、収率６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄ，１Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ）。
実施例７４：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オールの製造
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用することを除いては、前記実施例６９の段階６９−１および６９−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１７ｍｇ、収率６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ）。
実施例７５：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オールの製造
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用することを除いては、前記実施例６９の段階６９−１および段階６９−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２２ｍｇ、収率７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２９（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄ，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄ，１Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．５４（ｄ，１Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ）。
実施例７６：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オールの製造
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用することを除いては、前記実施例６９の段階６９−１および６９−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２２ｍｇ、収率７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ）。
実施例７７：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オールの製造
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用することを除いては、前記実施例６９の段階６９−１および６９−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２０ｍｇ、収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ）。
実施例７８：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（６−ブロモ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オールの製造
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（６−ブロモ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用することを除いては、前記実施例６９の段階６９−１および６９−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２７ｍｇ、収率７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄ，１Ｈ），１．８３（ｄ，１Ｈ），１．５２（ｄ，１Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｍ，１Ｈ）。
実施例７９：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（６−ブロモ−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オールの製造
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（６−ブロモ−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用することを除いては、前記実施例６９の段階６９−１および６９−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２０ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｍ，１Ｈ）。
実施例８０：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−オールの製造
（段階８０−１）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
メチルマグネシウムブロミド（４２０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした後、前記溶液にゆっくり滴加した。常温に上げた後に、３時間撹拌した。反応が完了すると、飽和アンモニウムクロライド溶液で反応を終結させ、エチルアセテートで抽出した。前記抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート）で精製して、表題化合物（４２ｍｇ、収率４６％）を得た。
（段階８０−２）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−オールの製造
前記段階８０−１から得られた（ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１の段階１−２と同様に反応を行って、表題化合物（１５ｍｇ、収率６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，６Ｈ），５．３４（ｔ，１Ｈ），５．１８−５．００（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｔ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），２．９６−２．８５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，１Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄ，９Ｈ），０．０２（ｍ，６Ｈ）。
実施例８１：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−フルオロプロピル）ピペリジン−３−オールの製造
（段階８１−１）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−フルオロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記実施例７０の段階７０−１から得られたベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした後、−７８℃に冷却した。ジクロロメタン（１ｍｌ）に溶かしたジエチルアミノトリフルオロスルフィド（１６μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加し、−７８℃で３０分間撹拌した。反応が完了すると、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を終結させ、ジクロロメタンで抽出した。前記抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート）で精製して、表題化合物（５１ｍｇ、収率６９％）を得た。
（段階８１−２）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−フルオロプロピル）ピペリジン−３−オールの製造
前記段階８１−１から得られた（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−フルオロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１の段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２４ｍｇ、収率６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），４．５７−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．９２（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２６（ｍ，３Ｈ）。
実施例８２：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフルオロプロピル）ピペリジン−３−オールの製造
（段階８２−１）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフルオロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした後、−７８℃に冷却した。ジエチルアミノトリフルオロスルフィド（６７μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加し、常温に上げた後、１２時間撹拌した。反応が完了すると、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応を終結させ、ジクロロメタンで抽出した。前記抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝２：１）で精製して、表題化合物（４２ｍｇ、収率４１％）を得た。
（段階８２−２）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフルオロプロピル）ピペリジン−３−オールの製造
前記段階８２−１から得られたベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフルオロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１の段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１７ｍｇ、収率６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），４．９５−４．８３（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．７３（ｄｄ，１Ｈ），２．９２−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．１９（ｍ，１Ｈ）。
実施例８３：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−メトキシプロピル）ピペリジン−３−オールの製造
（段階８３−１）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かした後、０℃に冷却した。ソジウムボロハイドライド（３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて、常温に上げた後、１時間撹拌した。反応が完了すると、水で反応を終結させ、エチルアセテートで抽出した。前記抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート）で精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率９０％）を得た。
（段階８３−２）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−メトキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階８３−１から得られたベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした後、０℃に冷却した。ソジウムボロハイドライド（３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、メチルアイオダイド（１６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を順次にゆっくり加えて、常温に上げた後、３時間撹拌した。反応が完了すると、水で反応を終結させ、エチルアセテートで抽出した。前記抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート１００％）で精製して、表題化合物（８０ｍｇ、収率７８％）を得た。
（段階８３−３）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−メトキシプロピル）ピペリジン−３−オールの製造
前記段階８３−２から得られたベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−メトキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸溶液（４ｍＬ）に完全に溶かした後に、１００℃で１時間撹拌した。反応が完了すると、室温まで冷ました後、炭酸カリウムを入れてｐＨ９に合わせた。過剰の水を入れて希釈させた後、クロロホルムで抽出した。前記抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、ジエチルエーテルで結晶化して、表題化合物（２２ｍｇ、収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），４．６０−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２５（ｍ，２Ｈ）。
実施例８４：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−オールの製造
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用することを除いては、前記実施例８０の段階８０−１および８０−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２２ｍｇ、収率７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）：δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２７（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）。
実施例８５：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−（（５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オールの製造
（段階８５−１）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−（（５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした後、０℃でトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（３６ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を入れて、タートブチルアンモニウムフルオライド（１９０ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）をゆっくり入れる。常温で１８時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物（６１ｍｇ、収率５５％）を得た。
（段階８５−２）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−（（５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オールの製造
前記段階８５−１から得られたベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−（（５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸溶液（３ｍＬ）に溶かした後、１時間還流撹拌した。反応が終了すると、反応液を０℃に冷却させ、炭酸カリウムで中和（ｐＨ７）した。クロロホルムと少量のアセトン混合溶液で抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルで再結晶して、表題化合物（２７ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ），３．４８（ｄ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄ，２Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ）。
実施例８６：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−（メチルアミノ）プロピル）ピペリジン−３−オールの製造
１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶かした後、メチルアミンヒドロクロライド（１９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（８６μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４１μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を入れて、常温で８時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を入れて、常温で８時間追加的に撹拌した後、反応が完了すると、反応液をセライトでろ過した。ろ過液を減圧濃縮して溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した。ジエチルエーテルで再結晶して、表題化合物（５ｍｇ、収率１０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ）。
実施例８７：１−（５，６−ジクロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノールの代わりに、（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノールを使用することを除いては、前記実施例５６の段階５６−１、段階５６−２、および段階５６−３と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２４ｍｇ、収率７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８７（ｄ，２Ｈ），５．３７（ｄｄ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．８２（ｄ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ）。
実施例８８：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オールの製造
（段階８８−１）２−（（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの製造
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノールの代わりに、（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノールを使用することを除いては、前記実施例５６の段階５６−１と同様の方法で反応を行って、表題化合物（８１ｍｇ、収率９２％）を得た。
（段階８８−２）（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（２−（（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階８８−１から得られた２−（（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした後、炭酸カリウム（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を入れて、常温で１０分間撹拌した。その後、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を入れて、常温で３時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３：１）で精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率９３％）を得た。
（段階８８−３）ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（２−（（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記段階８８−２から得られたベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（２−（（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした後、ソジウムボロハイドライド（１４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を入れて、常温で２時間撹拌した。反応が完了すると溶媒を除去し、エチルアセテートで希釈して飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３：１）で精製して、表題化合物（３６ｍｇ、収率４０％）を得た。
（段階８８−４）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オールの製造
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、前記段階８８−３から得られたベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（２−（（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１５ｍｇ、収率８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，１Ｈ），２．３８（ｄｔ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例８９：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オールの製造
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−オキソプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用することを除いては、前記実施例６９の段階６９−１および段階６９−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２ｍｇ、収率２２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，Ｈ），２．７８（ｄ，１Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｄ，１Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ）１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ）。
実施例９０：（Ｓ）−１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−３−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ベンジル（Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレートを使用することを除いては、前記実施例１の方法１−１および方法１−２と同様の方法で反応を行って、中間体化合物（６９ｍｇ、収率７７％）およびこれから合成された表題化合物（２１ｍｇ、収率６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８２（ｍ，１Ｈ）。
実施例９１：１−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（５ｍｇ、収率１３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２０（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ），２．９３（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，１Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ）。
実施例９２：１−（６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１１ｍｇ、収率２５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９２（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｄ，２Ｈ），４．７０（ｄ，１Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例９３：１−（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１５ｍｇ、収率２０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８８（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），５．５２（ｄ，２Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ）。
実施例９４：１−（６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１５ｍｇ、収率２２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｄ，２Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例９５：１−（３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−２−オキソプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、４−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２９ｍｇ、収率７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），５．２７（ｄ，２Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄ，１Ｈ），１．５４（ｄ，１Ｈ），１．３２（ｄ，１Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ）。
実施例９６：１−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、５−クロロ−１Ｈ−インダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１５ｍｇ、収率２９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｍ，５Ｈ），２．６６（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，１Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ）。
実施例９７：１−（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾールを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（２８ｍｇ、収率６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），５．４４（ｄ，２Ｈ），４．７４（ｄ，１Ｈ），２．９５−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ），２．８４（ｄ，１Ｈ），２．５３（ｄ，１Ｈ），２．３９−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，１Ｈ），１．８５（ｄ，１Ｈ），１．５３（ｄ，１Ｈ），１．３３−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，１Ｈ）。
実施例９８：１−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを使用することを除いては、前記実施例１の段階１−１および段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１０ｍｇ、収率１７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．８３（ｄ，１Ｈ），２．６８（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，１Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例９９：１−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールを使用し、前記実施例１の段階１−１と同様の方法で反応を行い、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１）で分離して中間体を得た。以降、前記実施例１の段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１２ｍｇ、収率６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｄ，２Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１００：１−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンの製造
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの代わりに、５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールを使用し、前記実施例１の段階１−１と同様の方法で反応を行い、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１）で分離して中間体を得た。以降、前記実施例１の段階１−２と同様の方法で反応を行って、表題化合物（１０ｍｇ、収率６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ）。
実験例１：試験管内のＰＲＳ酵素活性抑制活性
前記実施例で製造した化合物の生物学的活性を確認するために、ＰＲＳ酵素（ｐｒｏｌｙｌ−ｔＲＮＡ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ ｅｎｚｙｍｅ）活性に対するＩＣ５０値を算出した。
具体的には、ＥＰＲＳのｃＤＮＡ中においてＰＲＳに相応する部分をサブクローニングして得た高純度のＰＲＳ蛋白質を精製して実験に使用した。反応緩衝液（２０ｍＭ ＫＰＯ４（ｐＨ７．４）、６ｍＭ ＭｇＡｃ、５ｍＭ ＡＴＰ、４００ｍｇ／ｍＬ ｔＲＮＡ、０．５ｍＭ ＤＴＴ、２０ｍＣｉ［３Ｈ］プロリン（１ｍＣｉ／ｍＬ））に、前記実施例で製造した化合物（１μＭ）を入れて、３７℃で５分〜１０分間反応させた。反応は、５％ＴＣＡを添加して、予め乾燥しておいた３Ｍペーパーで終結させた。放射性（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ）は、液体閃光計数器（ｌｉｑｕｉｄ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｃｏｕｎｔｅｒ）を用いて測定した。
各化合物に対するＩＣ５０値の算出および結果の分析は、マイクロソフトエクセルまたはシグマプロット８．０を用いて行い、その結果を下記表１にＩＣ５０の範囲に応じてＡ、ＢおよびＣに区分して示した。導出されたＩＣ５０値が１００ｎＭ以下の場合をＡ、１００〜５００ｎＭの場合をＢ、５００ｎＭ以上の場合をＣで表記した。
実験例２：試験管内の癌細胞成長抑制活性
肺癌細胞株のＮＣＩ−Ｈ４６０細胞を、７５ｃｍ２の組織培養用フラスコを用いて、５％ＣＯ２、３７℃の培養器で培養した。評価時には９６−ウェルプレートを用いた。細胞株の成長速度に応じて６，０００〜１２，０００細胞／ウェルの濃度範囲で異なって適用して用意した。５％ＦＢＳを含有する培地を２００μｌ／ウェルで分注して使用した。２４時間培養して、顕微鏡で９６−ウェルプレートの細胞の状態と分注形態を確認した後、以降の実験に使用した。評価された化合物は１００、３０、１０、３、１、０．３、０．０３、０．０１μＭの濃度で評価し、既存の培地を除去した後、前記多様な濃度の化合物を２００μｌ／ウェルの量で処理した。化合物を処理したプレートを４８時間さらに培養し、ＭＴＴアッセイで細胞生存率を測定して、ＩＣ５０値を算出した。
各化合物に対するＩＣ５０値の算出および結果の分析はシグマプロット８．０を用いて行い、その結果を下記表２にＡ、ＢおよびＣで示した。導出されたＩＣ５０値が５μＭ以下の場合をＡ、５〜３０μＭの場合をＢ、３０μＭ以上の場合をＣで表記した。
実験例３：マウスの心臓線維症（Ｃａｒｄｉａｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）モデルでの治療効果
心臓線維化モデルはＴｒａｎｓｖｅｒｓｅ Ａｏｒｔａ Ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ（ＴＡＣ）法を利用し、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの（ｎ＝８〜１０）ｒｉｇｈｔ ｉｎｎｏｍｉｎａｔｅ ａｒｔｅｒｙとｌｅｆｔ ｃａｒｏｔｉｄ ａｒｔｅｒｙを部分結さつして、圧力過負荷による左心室の肥厚および線維化を誘発した。全ての薬物は、ＴＡＣ誘発後、２週間、１日１回１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与し、試験終了時点で組織病理学的分析法でＨ＆Ｅ染色後、左心室の単位心筋個数あたりの局所溶解性壊死心筋個数（Ｌｙｔｉｃ ｎｅｃｒｏｔｉｃ ｃａｒｄｉａｃ ｍｕｓｃｌｅ ｆｉｂｅｒ）の測定により心筋の損傷程度を確認し（図１）、ｓｉｒｉｕｓ ｒｅｄ染色後、単位面積あたりのｃｏｌｌａｇｅｎ繊維の比率（Ｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｆｉｂｅｒ、ｉｎｔｅｓｔｉｔｉａｌ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｆｉｂｅｒ）の測定により血管周囲の局所線維化程度を評価した（図２および図３）。また、試験終了時点の心臓組織のｍＲＮＡを抽出して、ＰＣＲ法で線維化性因子のｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−ｂｅｔａ１（ＴＧＦ−β１）のｍＲＮＡの発現量を測定した（図４）。

Claims (17)

  1. 下記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
    ［化学式１］
    前記化学式１において、
    ｎは１、または２であり；
    Ｒ１は水素、またはヒドロキシであり；
    Ｒ１’は水素であり；
    Ｒ２はヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、またはＣ１−４アルコキシであり；Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであるか；またはＲ２およびＲ３が一緒にオキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、またはＣ１−４アルコキシイミノ（＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル））を形成し；
    Ｙは
    であり、
    Ｙ１はＮ、ＣＨ、またはＣＲ４であり、
    ここで、Ｒ４はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、または−（ＣＨ２）ｍＮＲ９Ｒ１０であり、前記ｍは１〜４の整数であり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、またはＣ１−４アルキルであり、
    Ｙ２はＮ、またはＣＨであり、
    Ａは６員環であって、ベンゼン、窒素原子を１個〜４個を含むヘテロアリール、またはシクロヘキセンであり、
    ｋは０〜４の整数であり
    Ｒａはそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはカルボキシである。
  2. Ｒ２はヒドロキシ、フルオロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、またはメトキシであり；Ｒ３は水素、フルオロ、メチル、またはトリフルオロメチルであるか；またはＲ２およびＲ３が一緒にオキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、またはメトキシイミノ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）を形成することを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ａはベンゼン、ピリジン、ピリミジン、またはシクロヘキセンであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒ４はメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、アミノメチル、または（ジメチルアミノ）メチルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｙは
    であり、
    Ｙ３はＮ、またはＣ−Ｒ５であり、
    Ｙ４はＮ、またはＣ−Ｒ６であり、
    Ｙ５はＮ、またはＣ−Ｒ７であり、
    Ｙ６はＮ、またはＣ−Ｒ８であり、
    Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはハロゲンであり、
    Ｒ６は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはカルボキシであり、
    Ｒ７は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、またはシアノであり、
    Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、またはハロゲンであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｒ５は水素、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、
    Ｒ６は水素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、またはカルボキシであり、
    Ｒ７は水素、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、
    Ｒ８は水素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、クロロ、またはブロモであることを特徴とする、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. Ｙは
    であり、
    ｋは０〜２の整数であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. Ｒａはそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはカルボキシであることを特徴とする、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. Ｒａはそれぞれ独立に、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、またはカルボキシであることを特徴とする、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  10. ｎは１、または２の整数であり；
    Ｒ１は水素、またはヒドロキシであり；
    Ｒ１’は水素であり；
    Ｒ２はヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルアミノ、またはＣ１−４アルコキシであり；Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであるか；またはＲ２およびＲ３が一緒にオキソ（＝Ｏ）、ヒドロキシイミノ（＝Ｎ−ＯＨ）、またはＣ１−４アルコキシイミノ（＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル））を形成し；
    Ｙは
    であり、
    Ｙ１はＣＨ、またはＣＲ４であり、
    ここで、Ｒ４はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノで置換されたＣ１−４アルキル、またはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されたＣ１−４アルキルであり、
    Ｙ２はＮであり、
    ｋは０〜２の整数であり、
    Ｒａはそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアル
    コキシ、またはハロゲンであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  11. ｎは２であり；
    Ｒ１はヒドロキシであり；
    Ｒ１’は水素であり；
    Ｒ２はヒドロキシであり；Ｒ３は水素であるか；またはＲ２およびＲ３が一緒にオキソ（＝Ｏ）を形成し；
    Ｙは
    であり、
    Ｙ１はＣＨであり、
    Ｙ２はＮであり、
    ｋは０〜２の整数であり、
    Ｒａはそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、またはシアノであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  12. 前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、
    １）１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ２）１−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ３）１−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ４）１−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ５）１−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ６）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
    ７）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
    ８）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
    ９）１−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    １０）１−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    １１）１−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    １２）１−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    １３）１−（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    １４）１−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    １５）１−（５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    １６）１−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    １７）１−（５−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    １８）１−（５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    １９）１−（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ２０）１−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ２１）１−（４−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ２２）１−（５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ２３）１−（６−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ２４）１−（６−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ２５）１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ２６）１−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ２７）１−（５，６−ジブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ２８）１−（６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ２９）１−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ３０）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オン、
    ３１）１−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ３２）１−（６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ３３）１−（７−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ３４）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オン、
    ３５）１−（５−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ３６）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン−２−オン、
    ３７）１−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ３８）３−（３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−２−オキソプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
    ３９）１−（６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ４０）１−（６−ブロモ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ４１）１−（５，７−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ４２）１−（６−ブロモ−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ４３）３−（３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−２−オキソプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩、
    ４４）１−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン塩酸塩、
    ４５）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパン−２−オン、
    ４６）１−（５，６−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ４７）１−（４，５−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ４８）１−（５，６−ジクロロ−２−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ４９）１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）プロパン−２−オン、
    ５０）１−（５，６−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ５１）１−（５，６−ジクロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ５２）１−（２−（アミノメチル）−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ５３）１−（６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ５４）１−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ５５）１−（２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ５６）１−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ５７）１−（５−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ５８）１−（６−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ５９）１−（２−（ヒドロキシメチル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ６０）１−（２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ６１）１−（２−（ヒドロキシメチル）−７−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ６２）１−（２−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ６３）１−（５，６−ジクロロ−２−（メトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ６４）１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンオキシム、
    ６５）１−（５，６−ジクロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンオキシム、
    ６６）１−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンオキシム、
    ６７）１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンＯ−メチルオキシム、
    ６８）１−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ６９）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
    ７０）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
    ７１）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
    ７２）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
    ７３）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
    ７４）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
    ７５）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
    ７６）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
    ７７）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
    ７８）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（６−ブロモ−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
    ７９）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（６−ブロモ−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
    ８０）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−オール、
    ８１）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−フルオロプロピル）ピペリジン−３−オール、
    ８２）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２，２−ジフルオロプロピル）ピペリジン−３−オール、
    ８３）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−メトキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
    ８４）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−オール、
    ８５）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−（（５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
    ８６）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−（メチルアミノ）プロピル）ピペリジン−３−オール、
    ８７）１−（５，６−ジクロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ８８）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５，６−ジクロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
    ８９）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−（５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−オール、
    ９０）（Ｓ）−１−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３−（ピロリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ９１）１−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ９２）１−（６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ９３）１−（７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ９４）１−（６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ９５）１−（３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）−２−オキソプロピル）−４−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ９６）１−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−
    ３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ９７）１−（４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ９８）１−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、
    ９９）１−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オン、および
    １００）１−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−２−イル）プロパン−２−オンから構成される群より選択されるいずれか１つであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  13. １）下記化学式１−１で表される化合物と下記化学式１−２で表される化合物とを反応させて、下記化学式１−３で表される化合物を製造する段階と、
    ２）下記化学式１−３で表される化合物を脱保護化反応させて、下記化学式１で表される化合物を製造する段階とを含む、下記化学式１で表される化合物の製造方法：
    ［化学式１］
    ［化学式１−１］
    ［化学式１−２］
    ［化学式１−３］
    前記化学式１、１−１、１−２、および１−３において、
    ｎ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２、Ａ、ｋ、Ｒａは請求項１で定義した通りであり、
    Ｘはハロゲンであり、
    Ｐ１はカルボベンジルオキシ、パラ−メトキシベンジルカルボニル、タート−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、およびパラ−メトキシベンジルから構成される群より選択されるいずれか１つの保護基であり、
    Ｐ２はアセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベータ−メトキシエトキシメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、パラ−メトキシベンジルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル、テトラヒドロピラニル、トリチル、タート−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルエーテル、およびエトキシエチルエーテル（ＥＥ）から構成される群より選択されるいずれか１つの保護基であり、
    ただし、Ｒ１が水素の場合、前記化学式１−１および１−３において、Ｏ−Ｐ２の代わりに水素が置換される。
  14. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患または線維化症の予防または治療用薬学的組成物。
  15. 下記化学式２−９で表される化合物、または下記化学式２−１３で表される化合物：
    ［化学式２−９］
    ［化学式２−１３］
    前記化学式２−９および２−１３において、
    Ｐ １ はカルボベンジルオキシ、パラ−メトキシベンジルカルボニル、タート−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、およびパラ−メトキシベンジルから構成される群より選択されるいずれか１つの保護基であり、
    Ｐ ２ はアセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベータ−メトキシエトキシメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、パラ−メトキシベンジルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル、テトラヒドロピラニル、トリチル、タート−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルエーテル、およびエトキシエチルエーテル（ＥＥ）から構成される群より選択されるいずれか１つの保護基であり、
    ｎは１、または２であり；
    Ｒ１’は水素であり；
    Ｒ４はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、または−（ＣＨ２）ｍＮＲ９Ｒ１０であり、前記ｍは１〜４の整数であり、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、水素、またはＣ１−４アルキルであり、
    Ａは６員環であって、ベンゼン、窒素原子を１個〜４個を含むヘテロアリール、またはシクロヘキセンであり、
    ｋは０〜４の整数であり
    Ｒａはそれぞれ独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、またはカルボキシである。
  16. １）下記化学式２−５で表される化合物と下記化学式２−６で表される化合物とを、塩基条件下で反応させて、下記化学式２−７で表される化合物を製造する段階と、
    ２）下記化学式２−７で表される化合物を、水素と金属の存在下で反応させて、下記化学式２−８で表される化合物を製造する段階と、
    ３）下記化学式２−８で表される化合物を、ｉ）トリメチルオルトホルメートまたはトリエチルオルトホルメート、およびパラトルエンスルホン酸またはピリジニウムパラトルエンスルホネートの存在下、またはｉｉ）ギ酸の存在下で反応させて、下記化学式２−９で表される化合物を製造する段階とを含む、下記化学式２−９で表される化合物の製造方法：
    ［化学式２−５］
    ［化学式２−６］
    ［化学式２−７］
    ［化学式２−８］
    ［化学式２−９］
    前記化学式２−５〜２−９において、
    Ｐ１、Ｐ２、ｎ、Ｒ１’、Ａ、ｋおよびＲａは請求項１５で定義した通りである。
  17. １）下記化学式２−５で表される化合物と下記化学式２−６で表される化合物とを、塩基条件下で反応させて、下記化学式２−７で表される化合物を製造する段階と、
    ２）下記化学式２−７で表される化合物を、水素と金属の存在下で反応させて、下記化学式２−８で表される化合物を製造する段階と、
    ３）下記化学式２−８で表される化合物とＲ４が置換されたカルボン酸（Ｒ４−ＣＯＯＨ）とを、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルヒドロクロライド、１−エチル−（３−（３−ジメチルアミノ）プロピル）−カルボジイミドヒドロクロライド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−オール、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのアミド結合試薬と、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、または水酸化ナトリウムの塩基条件下で反応させて、下記化学式２−１２で表される化合物を製造する段階と、
    ４）下記化学式２−１２で表される化合物を、ｉ）トリメチルオルトホルメートまたはトリエチルオルトホルメート、およびパラトルエンスルホン酸またはピリジニウムパラトルエンスルホネートの存在下、またはｉｉ）ギ酸の存在下で反応させて、下記化学式２−１３で表される化合物を製造する段階とを含む、下記化学式２−１３で表される化合物の製造方法：
    ［化学式２−５］
    ［化学式２−６］
    ［化学式２−７］
    ［化学式２−８］
    ［化学式２−１２］
    ［化学式２−１３］
    前記化学式２−５〜２−８、２−１２、および２−１３において、
    Ｐ１、Ｐ２、ｎ、Ｒ１’、Ｒ４、Ａ、ｋおよびＲａは請求項１５で定義した通りである。
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