CN106458923B - 杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于预防和治疗脯氨酰‑tRNA合成酶(PRS)活性异常所致的疾病的由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐、用于制备它们的方法以及包含它们的药物组合物。

Description

杂环化合物
技术领域
本发明涉及可有效地用于预防或治疗癌症、炎症性疾病、自身免疫疾病或纤维化的杂环化合物、用于制备所述杂环化合物的方法以及包含所述杂环化合物的药物组合物。
背景技术
PRS(脯氨酰-tRNA合成酶)是氨酰-tRNA合成酶(ARS)家族的酶组并且用于激活用于蛋白质合成的氨基酸。也就是说，ARS进行转译功能以形成氨酰腺苷酸(AA-AMP)，并且然后转移激活的氨基酸到相应tRNA的3-端。由于ARS在蛋白质的合成中起重要作用，ARS抑制剂抑制所有细胞的生长。因此，ARS已被公认为是用于治疗应抑制抗生素或细胞过表达的疾病的治疗剂的潜在靶点(Nature，2013，494：121-125)。
PRS以EPRS(谷氨酰-脯氨酰-tRNA合成酶)的形式存在于多合成酶复合体(MSC) 中或作为多合成酶复合体(MSC)起作用。特别地，在各种MSC中，已报道EPRS与各种实体瘤紧密相关(参见，Nat.Rev.Cancer，2011，11，708-718)。近年来，已报道EPRS 在作为胰腺癌细胞的PANC-1细胞中过表达(J.Proteome Res，2012，11：554-563)。
已知EPRS通过刺激干扰素-γ与MSC分离以形成GAIT(γ-干扰素激活的转译抑制剂)复合体，从而抑制包括Cp(血浆铜蓝蛋白)的不同炎症性蛋白质的合成(Cell，2012，149：88-100)。
被称为PRS抑制剂的唯一物质是常山酮(halofuginone)。常山酮是衍生自天然产物的常山碱的衍生物并且具有抗疟作用和各种抗炎症作用。其也可用作动物饲料添加剂。目前，正在进行常山酮作为抗癌剂、抗炎症剂(J Immunol，2014，192(5)，2167-76)、用于治疗自身免疫疾病的治疗剂(Arthritis Rheumatol，2014，66(5)，1195-207)和用于治疗纤维化疾病的治疗剂(World J Gastroenterol，2014，20(40),14778-14786)(Bioorg.Med.Chem.2014，22，1993-2004)的临床研究。
然而，已报道常山酮作用于各种靶点并且具有非常严重的毒性(Bioorg.Med.Chem. Lett.，2007，17:4140-4143)，此外还有遗传毒性的风险(EFSAJournal，2003，8：1-45)。因此，在能够抑制PRS如常山酮的物质中发现具有更高人体安全性的PRS抑制剂对于开发可用作抗纤维化剂、抗炎症剂、单独的或与现有靶向抗癌剂结合的自身免疫治疗剂的下一代抗癌剂具有重要意义。
就这一点而言，本发明人已进行了大量研究以开发具有降低的毒性同时具有PRS酶抑制作用的新型小分子化合物，并且已经发现具有下文将描述的新型结构的化合物选择性地抑制PRS，从而完成本发明。
发明内容
[技术问题]
本发明提供可有效地用于预防或治疗癌症、炎症性疾病、自身免疫疾病或纤维化的新型杂环化合物、用于制备所述杂环化合物的方法以及包含所述杂环化合物的药物组合物。
[技术方案]
为了实现以上目标，本发明提供由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
在化学式1中，
n为1或2，
R1为氢或羟基，
R1’为氢，
R2为羟基、卤素、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基；R3为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；或R2和R3一起形成氧代(＝O)、羟基亚氨基(＝N-OH) 或C1-4烷氧基亚氨基(＝N-O-(C1-4烷基))；
Y为
Y1为N、CH或CR4，
其中R4为C1-4烷基、C1-4羟基烷基、被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基或-(CH2)mNR9R10，其中m为1至4的整数，并且R9和R10各自独立地为氢或C1-4烷基、
Y2为N或CH，
A为作为六元环的苯、具有1至4个氮原子的杂芳基或环己烯，
k为0至4的整数，并且
每个Ra独立地为C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、卤素、氰基或羧基。
优选地，R2为羟基、氟、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或甲氧基；R3为氢、氟，甲基或三氟甲基；或R2和R3一起形成氧代(＝O)、羟基亚氨基(＝N-OH)或甲氧基亚氨基 (＝N-OCH3)。
另外优选地，A为苯、吡啶、嘧啶或环己烯。
另外优选地，R4为甲基、乙基、羟基甲基、羟基乙基、1-羟基乙基、三氟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基或(二甲基氨基)甲基。
另外优选地，Y为
Y3为N或C-R5；Y4为N或C-R6；Y5为N或C-R7；Y6为N或C-R8，
R5为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或卤素；R6为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、卤素、氰基或羧基；R7为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、卤素或氰基；R8为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或卤素。更优选地，R5为氢、甲基、三氟甲基、氟、氯或溴；R6为氢、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、氰基或羧基；R7为氢、甲基、三氟甲基、氟、氯或溴；并且R8为氢、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氯或溴。
另外优选地，Y为 k为0至2的整数。更优选地，每个Ra独立地为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、卤素、氰基或羧基。最优选地，每个Ra独立地为甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、氰基或羧基。
另外优选地，在化学式1中，
n为1或2的整数，
R1为氢或羟基，
R1’为氢、
R2为羟基、卤素、C1-4烷氨基或C1-4烷氧基；R3为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；或R2和R3一起形成氧代(＝O)、羟基亚氨基(＝N-OH)或C1-4烷氧基亚氨基 (＝N-O-(C1-4烷基))；
Y为
Y1为CH或CR4，
其中R4为C1-4烷基、C1-4羟基烷基、被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、被氨基取代的C1-4烷基或被二(C1-4烷基)氨基取代的C1-4烷基，
Y2为N，
k为0至2的整数，
每个Ra独立地为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或卤素。
此外，优选地，在化学式1中，
n为2，
R1为羟基，
R1’为氢，
R2为羟基；R3为氢；或R2和R3一起形成氧代(＝O)；
Y为
Y1为CH，
Y2为N，
k为0至2的整数，
每个Ra独立地为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素或氰基。
由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐的典型实例如下：
1)1-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
2)1-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
3)1-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
4)1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
5)1-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
6)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，
7)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，
8)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，
9)1-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
10)1-(5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
11)1-(4,5-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
12)1-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
13)1-(5-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
14)1-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
15)1-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
16)1-(4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
17)1-(5-氟-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙 -2-酮，
18)1-(5-溴-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙 -2-酮，
19)1-(4-溴-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
20)1-(5-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
21)1-(4-氯-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
22)1-(5-溴-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
23)1-(6-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
24)1-(6-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
25)1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
26)1-(6-溴-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
27)1-(5,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
28)1-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
29)1-(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
30)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙 -2-酮，
31)1-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
32)1-(6-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
33)1-(7-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
34)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-2-酮，
35)1-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
36)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙 -2-酮，
37)1-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
38)3-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈，
39)1-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙 -2-酮，
40)1-(6-溴-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙 -2-酮，
41)1-(5,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2- 酮，
42)1-(6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2- 酮，
43)3-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸盐酸盐，
44)1-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮盐酸盐，
45)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，
46)1-(5,6-二氯-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2- 酮，
47)1-(4,5-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2- 酮，
48)1-(5,6-二氯-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2- 酮，
49)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙-2-酮，
50)1-(5,6-二氯-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮，
51)1-(5,6-二氯-2-((二甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
52)1-(2-(氨基甲基)-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮，
53)1-(6-氟-2-(2-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮，
54)1-(2-((R)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙 -2-酮，
55)1-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙 -2-酮，
56)1-(2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
57)1-(5-溴-2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙 -2-酮，
58)1-(6-溴-2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙 -2-酮，
59)1-(2-(羟基甲基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶 -2-基)丙-2-酮，
60)1-(2-(羟基甲基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
61)1-(2-(羟基甲基)-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
62)1-(2-(羟基甲基)-4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2- 基)丙-2-酮，
63)1-(5,6-二氯-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2- 基)丙-2-酮，
64)1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮肟，
65)1-(5,6-二氯-2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮肟，
66)1-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮肟，
67)1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮邻甲基肟，
68)1-(2-(羟基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙 -2-酮，
69)(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-3-醇，
70)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-3-醇，
71)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-3-醇，
72)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-3- 醇，
73)(2R,3S)-2-(3-(4-溴-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-3-醇，
74)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-3-醇，
75)(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-3-醇，
76)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-3-醇，
77)(2R,3S)-2-(3-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-羟基丙基)哌啶-3- 醇，
78)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-羟基丙基)哌啶-3- 醇，
79)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-羟基丙基)哌啶-3-醇，
80)(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-3-醇，
81)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟丙基)哌啶-3-醇，
82)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,2-二氟丙基)哌啶-3-醇，
83)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙基)哌啶-3-醇，
84)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-3- 醇，
85)(2R,3S)-2-(2-((5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)哌啶-3-醇，
86)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(甲基氨基)丙基)哌啶-3-醇，
87)1-(5,6-二氯-2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮，
88)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-3-醇，
89)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-3-醇，
90)(S)-1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(吡咯烷-2-基)丙-2-酮，
91)1-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
92)1-(6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
93)1-(7-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
94)1-(6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
95)1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -5-甲腈，
96)1-(5-氯-1H-吲唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
97)1-(4-溴-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
98)1-(5-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
99)1-(5-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，和
100)1-(6-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮。
根据本发明的化合物可以以盐、特别是药学上可接受的盐的形式存在。作为盐，可以使用，但不限于，本领域常用的盐，诸如使用药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。本文所使用的术语“药学上可接受的盐”是指化学式1的化合物的任何有机或无机加成盐，其浓度展现出对患者相对无毒和无害的有效作用，并且其副作用不降低以上化合物的有益功效。
酸加成盐可使用常规方法来制备，例如，通过将化合物溶解于过量的酸的水溶液中，之后使用水混溶性有机溶剂诸如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈沉淀所得到的盐。可以加热相同摩尔量的化合物和于水中的酸或醇(例如，二醇单甲基醚)，随后，所得到的混合物可以通过蒸发来干燥，或沉淀的盐可通过抽吸来过滤。
作为游离酸，可以使用无机酸和有机酸。无机酸的实例可以包括盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、酒石酸等。有机酸的实例可以包括甲磺酸、对甲苯磺酸、醋酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等，但是并不限于此。
除非另外指出，本发明的化合物的药学上可接受的盐包括可存在于化学式1的化合物中的酸性或碱性基团的盐。
可以使用，但不限于，本发明的杂环化合物的盐(其为药学上可接受的盐)，如果它们为展现出等同于杂环化合物的PRS酶抑制活性的杂环化合物的盐。
根据本发明的由化学式1表示的化合物包括其药学上可接受的盐以及可由其制备的所有可能的水合物、溶剂化物和所有可能的立体异构体，但是并不限于此。由化学式1表示的化合物的溶剂化物和立体异构体可使用本领域已知方法通过由化学式1表示的化合物制备。
另外，根据本发明的由化学式1表示的化合物可以以晶体形式或非晶体形式制备。当化合物以晶体形式产生时，其可以任选地为水合的或溶剂化的(solvated)。本发明可以不仅包括由化学式1表示的化合物的化学计量水合物，还包括含有不同量的水的化合物。根据本发明的由化学式1表示的化合物的溶剂化物包括化学计量溶剂化物和非化学计量溶剂化物两者。
本发明还提供用于制备由化学式1表示的化合物的方法。例如，本发明提供如于以下反应方案1中所显示的用于制备由化学式1表示的化合物的方法：
[反应方案1]
在反应方案1中，R1、R1’、R2、R3、Y1、Y2、A、Ra和k如前文所定义，P1和 P2各自独立地意指保护基。然而，当R1为氢时，用氢取代O-P2。
优选地，P1为选自由以下组成的组的任何一个保护基：苄氧基羰基(Cbz)、对-甲氧基苄基羰基(Moz)、叔丁基氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、苄基(Bn)和对-甲氧基苄基(PMB)。优选地，P2为选自由以下组成的组的任何一个保护基：乙酰基、苯甲酰基、苄基、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、甲氧基甲基醚(MOM)、对-甲氧基苄基醚(PMB)、甲硫基甲基醚、特戊酰基(Piv)、四氢吡喃基(THP)、三苯甲基(trityl)(三苯基甲基(triphenylmethyl)、Tr)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)，三异丙基甲硅烷基(TIPS)醚和乙氧基乙基醚(EE)。
步骤1-1为通过使由化学式1-1表示的化合物与由化学式1-2表示的化合物反应制备由化学式1-3表示的化合物的步骤。优选地，反应在碱存在下进行。常规的无机碱可用作所述碱。无机碱的非限制性实例可以包括碳酸钾或碳酸铯。另外，优选地，反应可以于极性溶剂诸如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二噁烷或四氢呋喃中在0℃至100 ℃进行10分钟至12小时。
此外，由化学式1-1表示的化合物为市售的或可通过使用已知方法来制备(例如，McLaughlin和Evans，J.Org Chem，2010，75：518-521)，但是并不限于此。
步骤1-2为通过使由化学式1-3表示的化合物进行脱保护反应来制备根据本发明的由化学式1表示的化合物的步骤。优选地，反应在酸性条件下进行。酸的非限制性实例可以包括盐酸、溴酸、氢氟酸、三氟乙酸等。优选地，反应溶剂可以或可以不使用极性有机溶剂。优选地，当使用极性有机溶剂时，二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃等可用作溶剂，并且反应可以在室温至100℃进行10分钟至6小时。
如需要，可以在不背离本发明的目的的范围内修改以上反应方案1。例如，当依据取代基R2、R3和/Ra，需要保护基时，其取代基可以先前用保护基保护直至最终步骤。
作为又一实例，如以下反应方案2中所示，本发明提供用于制备在由化学式1表示的化合物中的由化学式2-10、2-11、2-14或2-15表示的化合物的方法：
[反应方案2]
在反应方案2中，n、R1’、R4、A、Ra和k如前文所定义，P1和P2如反应方案1 中定义，且X为卤素。优选地，X为溴。
步骤2-1为通过使由化学式2-1表示的化合物在碱存在下反应来制备由化学式2-2表示的化合物的步骤。作为碱，可以使用常规无机碱，并且其非限制性实例可以包括硼氢化钠、氢化铝锂、碳酸钠、甲酸钠、氯化铈或硼烷-四氢呋喃。此外，反应可以在极性溶剂诸如甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、甲苯、乙醚或二氯甲烷中在-78℃至20 ℃进行10分钟至12小时。
步骤2-2为通过使由化学式2-2表示的化合物在碱存在下反应来制备由化学式2-3表示的化合物的步骤。作为碱，可以使用常规无机碱，并且其非限制性实例可以包括氢氧化钾、氢化锂、氟化钾、氢化钠、乙醇钠、碳酸钾或叔丁醇钾。此外，反应可以于极性溶剂诸如甲醇、四氢呋喃、丙酮、二噁烷、乙醚、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或乙腈中在0℃至20℃进行10分钟至24小时。
步骤2-3为通过使由化学式2-3表示的化合物在酸性条件下在叠氮化钠和/或三甲基甲硅烷基叠氮化物存在下反应来制备由化学式2-4表示的化合物的步骤。作为酸，可以使用常规无机酸或有机酸，并且其非限制性实例可以包括氯化铵、四丁基氯化铵、对甲苯磺酸、醋酸、盐酸或硫酸。此外，反应可以于极性溶剂诸如甲醇、乙醇、叔丁醇、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈或水中在20℃至100℃进行10分钟至48小时。
步骤2-4为通过使由化学式2-4表示的化合物在碱存在下反应来制备由化学式2-5表示的化合物的步骤。作为碱，可以使用常规无机碱，并且其非限制性实例可以包括硼氢化钠、氢化铝锂、钯、镍或三苯基膦。此外，反应可以于极性溶剂诸如甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮、甲苯、二噁烷、二甲基甲酰胺、乙腈、乙醚、二氯甲烷或水中在20℃至80℃进行10分钟至18小时。
步骤2-5为通过使由化学式2-5表示的化合物和由化学式2-6表示的化合物在碱存在下反应来制备由化学式2-7表示的化合物的步骤。作为碱，可以使用常规无机碱或有机碱，并且有机碱的非限制性实例可以包括二异丙基乙胺或三甲基胺。无机碱的非限制性实例可以包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、或碳酸钙。此外，反应可以于极性溶剂诸如甲醇、乙醇、丁醇、四氢呋喃、丙酮、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜(dimethylformsulfoxide)、氯仿、二噁烷、乙腈、乙醚或二氯甲烷中在20℃至 150℃进行10分钟至24小时。
步骤2-6为通过使由化学式2-7表示的化合物在氢和金属存在下反应来制备由化学式2-8表示的化合物的步骤。金属的非限制性实例可以包括钯、镍或铂氧化物。此外，反应可以于极性溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷或水中在5℃至50℃进行10分钟至12小时。
步骤2-7为通过由化学式2-8表示的化合物i)在原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯以及对-甲苯磺酸或对-甲苯磺酸吡啶鎓存在下反应，或ii)在甲酸存在下反应，来制备由化学式2-9表示的化合物的步骤。反应可以在极性溶剂诸如甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯、二噁烷、二甲基甲酰胺、丙酮、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷或乙腈中在20℃至120 ℃进行10分钟至12小时。
步骤2-8为通过使由化学式2-9表示的化合物在酸性条件下反应来制备由化学式2-10表示的化合物的步骤。酸的非限制性实例可以包括盐酸、溴酸、氢氟酸、三氟乙酸等。优选地，反应溶剂可以或可以不使用极性有机溶剂。优选地，当使用极性有机溶剂时，可以使用二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃等，并且反应可以在室温至100℃进行10分钟至6小时。
步骤2-9为通过i)使由化学式2-9表示的化合物与氧化剂反应，和ii)使反应产物以与步骤2-8相同的方式反应，来制备由化学式2-11表示的化合物的步骤。氧化剂的非限制性实例可以包括戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)、过氧化氢、或草酰氯(oxaly chloride)。此外，反应可以于极性溶剂诸如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、氯仿、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二乙醚或乙酸乙酯中在-78℃至30℃进行10分钟至12小时。
步骤2-10为通过使由化学式2-8表示的化合物与R4取代的羧酸(R4-COOH)在双 -(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰基盐酸盐、1-乙基-(3-(3-二甲基氨基)丙基)-碳二亚胺盐酸盐、苯并三唑-1-基氧基-三-(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐、苯并三唑-醇、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N,N'-四甲基脲六氟磷酸盐的酰胺偶联试剂，以及三乙胺、二-异丙基乙胺、吡啶、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶或氢氧化钠的碱的存在下进行反应来制备由化学式2-12表示的化合物的步骤。反应可以于极性溶剂诸如甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、甲苯、二噁烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈或丙酮中在-20℃至80℃进行5分钟至18小时。
步骤2-11以与步骤2-7相同的方式进行，不同的是使用由化学式2-12表示的化合物。
步骤2-12和步骤2-13以与步骤2-8和步骤2-9相同的方式进行，不同的是使用由化学式2-13表示的化合物。
如需要，可以在不背离本发明的目的的范围内修改以上反应方案2。例如，当依据取代基R4和/或Ra，需要保护基时，这些取代基可以先前用保护基保护直至最终步骤。
此外，本发明提供由化学式2-9表示的化合物或由化学式2-13表示的化合物，作为可用于制备由化学式1表示的化合物的中间体。
[化学式2-9]
[化学式2-13]
在化学式2-9和2-13中，
P1和P2各自独立地为如反应方案1中定义的保护基，并且
n、R1’、R4、A、k和Ra如化学式1中定义。
由化学式2-9表示的化合物可以通过以上提及的反应方案2的步骤2-5至步骤2-7来制备。另外，由化学式2-13表示的化合物可以通过以上提及的反应方案2的步骤 2-5、2-6、2-10和2-11来制备。
此外，本发明提供用于预防或治疗癌症、炎症性疾病、自身免疫疾病或纤维化的药物组合物，所述药物组合物包含由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
本文所使用的术语“预防”是指通过施用本发明的组合物来延迟或抑制癌症、炎症性疾病、自身免疫疾病或纤维化的发生、蔓延或复发的任何措施，并且“治疗”是指通过施用本发明的组合物来改善或改变以上疾病的症状好转的任何措施。
本发明的组合物可有效地用于通过抑制PRS酶活性来预防或治疗癌症、炎症性疾病、自身免疫疾病或纤维化。
本发明的组合物可以以各种形式(诸如粉末、颗粒、片剂、胶囊、混悬剂、乳剂、糖浆剂、气雾剂的口服剂型和无菌注射溶液的注射液)使用，其通过常规方法根据各预期用途的目的来配制。组合物可以通过包括口服施用或静脉内、腹膜内、皮下、直肠和局部施用的各种途径来施用。可包括于该组合物中的适合的载体、赋形剂或稀释剂的实例可以包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、金合欢橡胶、海藻酸、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油等。此外，本发明的组合物还可以包含填充剂、抗凝剂、润滑剂、保湿剂、芳香剂、乳化剂、防腐剂等。
用于口服施用的固体制剂包括片剂、丸剂、粉末、颗粒、胶囊等，并且此类固体剂型通过将本发明的组合物与一种或多种赋形剂诸如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖、明胶等混合来配制。另外，除了简单的赋形剂以外，可以使用润滑剂诸如硬脂酸镁和滑石。
用于口服施用的液体制剂可以体现为混悬剂、溶液、乳剂、糖浆剂等，并且除了作为常用的稀释剂的水和液体石蜡之外，可包括各种赋形剂诸如保湿剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂等。
用于胃肠外施用的制剂包括无菌水性溶液、非水性溶剂、混悬剂、乳剂、冻干剂和栓剂。非水性溶剂和助悬剂可以包括丙二醇、聚乙二醇、植物油诸如橄榄油，和可注射的酯诸如油酸乙酯。作为栓剂的基质，可以使用Witepsol、Macrogol、Tween 61、可可脂(cacaobutter)、三月桂酸甘油酯黄油(laurin butter)、甘油明胶等。另一方面，注射液可以包括常规添加剂诸如增溶剂、等渗剂、助悬剂、乳化剂、稳定剂或防腐剂。
制剂可以根据常规混合、制粒或包衣方法来制备，并且可以含有在约0.1％至75％重量，优选地，约1％至50％重量的范围内的活性成分。对于约50kg至70kg的哺乳动物的单位制剂含有约10mg至200mg活性成分。
本发明的组合物以药物有效量施用。本文所使用的术语“药物有效量”是指足以以适用于任何医学治疗的合理利益/风险比治疗疾病的量，并且其也是不至于引起副作用的量。有效量的水平可以根据以下来确定：患者健康状况的类型和严重度、疾病类型、疾病的严重度、药物活性、对药物的灵敏度、施用方法、施用时间、施用途径、排泄速率、治疗持续时间、联合、包括在相同时间使用其他药品的因素和在医学领域中熟知的其他因素。本发明的组合物可以作为单独治疗施用或与其他治疗联合施用，并且其可以与常规治疗同时施用或相继施用，并且可施用一次或多次。重要的是，考虑到所有以上因素，施用可提供最大作用而无副作用的最小量，所述最小量可易于被本领域技术人员确定。
根据本发明的化合物的优选剂量可以根据患者的状况和重量、疾病严重度、药物类型，以及施用的途径和持续时间而变化，但是其可由本领域技术人员适合地选择。然而，为了实现期望的作用，本发明化合物可以每日以0.0001mg/kg至100mg/kg(体重)，且优选地，0.001mg/kg至100mg/kg(体重)的剂量施用。所述施用可以通过口服或胃肠外途径每天进行一次或每天按分次剂量进行。
此外，本发明提供用于预防或治疗受试者的癌症、炎症性疾病、自身免疫疾病或纤维化的方法，其包括向有需要的受试者施用上述药物组合物。
如本文所使用，术语“受试者”是指包含具有癌症或潜在具有癌症的人、猴、牛、马、绵羊、猪、小鸡、火鸡、鹌鹑、猫、犬、小鼠、大鼠、家兔或豚鼠的动物。通过向受试者施用本发明的药物组合物，可有效地预防或治疗以上疾病。本发明的药物组合物可与常规治疗剂联合施用。
如本文所使用，术语“施用”意指以某种适合的方法将处方量的物质引入到患者中，并且本发明的组合物可以经由任何一般途径来施用，只要所述组合物可达到目标组织。具体地，各种各样的施用模式是符合预期的，包括腹膜内、静脉内、肌内、皮下、皮内、口服、局部、鼻内、肺内和直肠内，但是本发明不限于这些例示的施用模式。另外，本发明的药物组合物可以使用能够向靶细胞递送活性成分的任何装置来施用。优选的施用模式和制剂为静脉注射、皮下注射、皮内注射、肌内注射、滴注等。注射制剂可使用盐水、水溶液诸如林格氏溶液以及非水溶液，诸如植物油、高脂肪酸酯(例如油酸乙酯等)、醇(例如，乙醇、苯甲醇、丙二醇、甘油等)来制备。可注射制剂可以包含药物载体，包括用于防止降解的稳定剂(例如，抗坏血酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、 BHA、生育酚、EDTA等)、乳化剂、用于pH控制的缓冲剂和用于抑制微生物生长的防腐剂(例如，硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯铵、苯酚、甲酚、苯甲醇等)。
[有益效果]
本发明的新型杂环化合物可选择性抑制PRS酶活性，因此其可有效地用于预防和治疗癌症、炎症性疾病、自身免疫疾病或纤维化(其为PRS活性异常所致的疾病)。
附图说明
图1图示说明了小鼠左心室每单位数量的肌纤维的局部溶解和坏死的心肌纤维的数量的测量结果，所述测量结果显示根据本发明的一个实施例的化合物的作用。
图2和3图示说明了小鼠的每单位面积的胶原纤维百分比的测量结果，所述测量结果显示根据本发明的一个实施例的化合物的作用。
图4图示说明了小鼠转化生长因子-β1(TGF-β1)的mRNA表达水平的测量结果，所述测量结果显示根据本发明的一个实施例的化合物的作用。
具体实施方式
下文中，提供了优选的实施例以更好理解本发明。然而，以下实施例仅用于例证性目的，并且本发明不旨在受这些实施例限制。
实施例1：制备1-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
(步骤1-1)制备(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯
将1H-苯并[d]咪唑(50mg，0.42mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其加入碳酸钾(120mg，0.85mmol)并且在室温搅拌10分钟。然后，向其加入(2R,3S)-2-(3- 溴-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(210mg，0.42mmol)并且在室温搅拌3小时。当反应结束时，除去溶剂，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀释，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后通过柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化以获得标题化合物(180mg，收率：80％)。
(步骤1-2)制备1-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
将获自步骤1-1的(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(180mg，0.34mmol)溶解于6N盐酸溶液(4mL)中，然后在回流下搅拌1小时。当反应结束时，将反应溶液冷却至0℃，用碳酸钾中和(pH 7)，并用氯仿和少量丙酮的混合溶液萃取。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后用乙醚重结晶以获得标题化合物(66mg，收率：70％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.18(s，1H)，7.64(d，1H)，7.45(d，1H)，7.18(m， 2H)，5.32(s，2H)，4.83(m，1H)，3.00(m，1H)，2.94(dd，1H)，2.83(d，1H)，2.69(m， 1H)，2.42(m，2H)，1.89(m，1H)，1.49(m，1H)，1.35(m，1H)，1.25(m，1H)。
实施例2：制备1-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
(步骤2-1)制备(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)-2-氧代丙基)-哌啶-1-羧酸苄酯
该化合物以与实施例1的步骤1-1相同的方式获得，不同的是使用5-氯-1H-苯并[d] 咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，该化合物经由超临界流体色谱法分离以获得标题化合物(38 mg，收率：41％)(分离条件：二氧化碳/乙醇/二乙醇胺70/30/0.1(v/v/v)，流速：2.5mL/min，温度：35℃，化合物峰保留时间＝8.5min)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.14(s，1H)，7.75(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.29(m， 6H)，5.34(t，1H)，5.18-5.00(m，2H)，4.61(t，1H)，3.95(m，1H)，3.79(dd，1H)，3.12(dd， 1H)，2.96-2.85(m，2H)，1.78(m，2H)，1.52(d，1H)，1.37(m，1H)，0.82(d，9H)，0.02(m， 6H)。
(步骤2-2)制备1-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用获自步骤2-1的 (2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-哌啶-1-羧酸苄酯代替(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯，从而获得标题化合物(15mg，收率：85％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.08(s，1H)，7.66(dd，2H)，7.20(dd，1H)，5.33(dd，2H)，4.82(d，1H)，3.01(m，1H)，2.95(dd，1H)，2.83(d，1H)，2.66(m，1H)，2.41(m， 2H)，2.13(s，1H)，1.90(dd，1H)，1.59(d，1H)，1.35(m，1H)，1.25(m，1H)。
实施例3：制备1-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
(步骤3-1)制备(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)-2-氧代丙基)-哌啶-1-羧酸苄酯
该化合物获自实施例2的步骤2-1，经由超临界流体色谱法在与实施例2的步骤 2-1相同的分离条件下分离(化合物峰保留时间＝8.09min)，从而获得标题化合物(35mg，收率：38％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.07(s，1H)，7.66-7.59(m，2H)，7.30-7.19(m， 6H)，5.29(m，1H)，5.16-4.97(m，2H)，4.60(t，1H)，3.90(m，1H)，3.76(dd，1H)，3.10(m， 1H)，2.88(m，2H)，1.75(m，2H)，1.49(d，1H)，1.34(m，1H)，0.78(d，9H)，-0.02(m， 6H)。
(步骤3-2)制备1-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-哌啶-1-羧酸苄酯代替 (2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯，从而获得标题化合物(17mg，收率：81％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.11(s，1H)，7.70(d，1H)，7.50(d，1H)，7.25(dd， 1H)，5.34(dd，2H)，4.82(d，1H)，3.01(m，1H)，2.93(dd，1H)，2.81(d，1H)，2.66(m， 1H)，2.38(m，2H)，2.08(s，1H)，1.90(d，1H)，1.58(d，1H)，1.34(m，1H)，1.24(m， 1H)。
实施例4：制备1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
(步骤4-1)制备(2R,3S)-2-(3-溴-2-羟基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯
将(2R,3S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-l-羧酸苄酯(5.0g，10.3mmol)溶解于甲醇和四氢呋喃(1：1)的混合溶剂(20mL)中，然后冷却至0℃。然后，向其加入硼氢化钠(390mg，10.3mmol)并且在0℃搅拌30分钟。将温度升至室温并将混合物进一步搅拌12小时。当反应结束时，进行后续反应而无纯化程序。
(步骤4-2)制备(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)哌啶-1- 羧酸苄酯
将溶解于少量水中的氢氧化钾(200mg，3.6mmol)加至获自步骤4-1的(2R,3S)-2-(3- 溴-2-羟基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯反应溶液，然后在室温搅拌 1小时。当反应结束时，除去溶剂，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀释，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后通过柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝4:1)纯化以获得标题化合物(3.4g，两步骤收率：81％)。
(步骤4-3)制备(2R,3S)-2-(-3-叠氮基-2-羟基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶 -1-羧酸苄酯
将获自步骤4-2的(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(环氧乙烷-2-基甲基) 哌啶-1-羧酸苄酯(3.4g，8.4mmol)溶解于甲醇和水(8:1)的混合溶剂(90mL)中，向其加入叠氮化钠(2.7g，41mmol)和氯化铵(1.3g，25mmol)，然后在回流下于70℃搅拌6小时。当反应结束时，反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，然后通过柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝3:1) 纯化以获得标题化合物(3.8g，收率：98％)。
(步骤4-4)制备(2R,3S)-2-(-3-氨基-2-羟基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1- 羧酸苄酯
将获自步骤4-3的(2R,3S)-2-((S)3-叠氮基-2-羟基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基) 哌啶-1-羧酸苄酯(1.5g，3.3mmol)溶解于四氢呋喃和水(8:2)的混合溶剂(50mL)中，向其加入三苯基膦(1.8g，6.7mmol)，然后在室温搅拌6小时。当反应结束时，反应混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后通过柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝9:1)纯化以获得标题化合物(1.2g，收率： 81％)。
(步骤4-5)制备(2R,3S)-2-(-3-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)-2-羟基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯
将获自步骤4-4的(2R,3S)-2-(-3-氨基-2-羟基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶 -1-羧酸苄酯(120mg，0.27mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，向其加入4-溴-1- 氟-2-硝基苯(59mg，0.27mmol)和二异丙基乙胺(94mg，0.54mmol)，然后在回流下于80℃搅拌6小时。当反应结束时，除去溶剂，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后通过柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化以获得标题化合物(120mg，收率：71％)。
(步骤4-6)制备(2R,3S)-2-(3-((2-氨基-4-溴苯基)氨基)-2-羟基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯
将获自步骤4-5的(2R,3S)-2-(-3-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)-2-羟基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(120mg，0.19mmol)溶解于甲醇(6mL)中，向其加入适合量的兰尼镍(Raney nickel)。在连接氢气球后，将混合物在室温搅拌1小时。当反应结束时，反应溶液通过硅藻土过滤且减压浓缩。进行后续反应而无纯化程序。
(步骤4-7)制备(2R,3S)-2-(-3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯
将获自步骤4-6的(2R,3S)-2-(-3-((2-氨基-4-溴苯基)氨基)-2-羟基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(120mg，0.20mmol)溶解于甲苯(1mL)中，向其加入对甲苯磺酸(7mg，0.04mmol)和原甲酸三乙酯(100uL，0.42mmol)，然后在40℃搅拌12 小时。当反应结束时，所得到的混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后通过柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝1:2) 纯化以获得标题化合物(64mg，两步收率：55％)。
(步骤4-8)制备(2R,3S)-2-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯
将获自步骤4-7的(2R,3S)-2-(3-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(64mg，0.11mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中，向其加入1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(54mg，0.13mmol)，然后在室温搅拌3小时。当反应结束时，所得到的混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后通过柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化以获得标题化合物(49mg，收率：77％)。
步骤4-9：制备1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
将获自步骤4-8的(2R,3S)-2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(2-氧代-3-(4-苯基-1H-苯并 [d]咪唑-1-基)丙基)哌啶-1-羧酸苄酯(49mg，0.08mmol)溶解于6N盐酸溶液(2mL)中，然后在回流下搅拌1小时。当反应结束时，将反应溶液冷却至0℃，用碳酸钾中和(pH 7)，然后用氯仿和少量丙酮的混合溶液萃取。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后用二乙醚重结晶以获得标题化合物(20mg，收率：70％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.09(s，1H)，7.84(d，1H)，7.36(dd，1H)，5.33(dd，2H)，4.82(d，1H)，2.98(m，1H)，2.92(dd，1H)，2.82(d，1H)，2.67(m，1H)，2.39(m， 1H)，1.90(m，1H)，1.59(d，1H)，1.35(m，1H)，1.22(m，1H)。
实施例5：制备1-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
反应以与实施例4的步骤4-1至步骤4-9相同的方式进行，不同的是在实施例4 的步骤4-5中使用4-溴-2-氟-1-硝基苯代替4-溴-1-氟-2-硝基苯，从而获得标题化合物(8mg，收率：61％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.05(s，1H)，7.79(d，1H)，7.58(s，1H)，7.29(dd， 1H)，5.33(m，2H)，4.84(d，1H)，3.02(m，1H)，2.93(dd，1H)，2.84(m，1H)，2.67(m， 2H)，2.39(m，1H)，2.11(s，1H)，1.92(m，1H)，1.59(m，1H)，1.39(m，1H)，1.28(m， 1H)。
实施例6：制备1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)丙-2-酮
反应以与实施例4的步骤4-1至步骤4-9相同的方式进行，不同的是在实施例4 的步骤4-5中使用1-氟-2-硝基-4-(三氟甲基)苯代替4-溴-1-氟-2-硝基苯，从而获得标题化合物(9mg，收率：47％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.26(s，1H)，8.03(s，1H)，7.79(d，1H)，7.56(d， 1H)，5.42(m，2H)，4.85(d，1H)，3.03(m，1H)，2.94(dd，1H)，2.82(m，1H)，2.67(m， 1H)，2.44(m，1H)，2.37(m，1H)，1.91(m，1H)，1.59(m，1H)，1.37(m，1H)，1.23(m， 1H)。
实施例7：制备1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)丙-2-酮
反应以与实施例4的步骤4-1至步骤4-9相同的方式进行，不同的是在实施例4 的步骤4-5中使用2-氟-1-硝基-4-(三氟甲基)苯代替4-溴-1-氟-2-硝基苯，从而获得标题化合物(15mg，收率：58％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.28(s，1H)，8.26(s，1H)，7.85(d，1H)，7.51(d， 1H)，5.44(m，2H)，4.82(d，1H)，3.03(m，1H)，2.96(dd，1H)，2.83(d，1H)，2.68(m， 1H)，2.45(m，1H)，2.39(m，1H)，1.92(m，1H)，1.60(m，1H)，1.38(m，1H)，1.24(m， 1H)。
实施例8：制备1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)丙-2-酮
反应以与实施例4的步骤4-1至步骤4-9相同的方式进行，不同的是在实施例4 的步骤4-5中使用2-氟-1-硝基-3-(三氟甲基)苯代替4-溴-1-氟-2-硝基苯，从而获得标题化合物(14mg，收率：70％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.28(s，1H)，8.26(s，1H)，7.85(d，1H)，7.51(d， 1H)，5.44(m，2H)，4.82(d，1H)，3.03(m，1H)，2.96(dd，1H)，2.83(d，1H)，2.68(m， 1H)，2.45(m，1H)，2.39(m，1H)，1.92(m，1H)，1.60(m，1H)，1.38(m，1H)，1.24(m， 1H)。
实施例9：制备1-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(25mg，收率：63％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3-d)：δ7.70(s，1H)，7.53(s，1H)，6.97(s，1H)，3.15-3.20(m，1H)，2.96(dd，1H)，2.91(m，1H)，2.79(m，1H)，2.53(m，1H)，2.39(m，1H)，2.31(d， 6H)，2.01(m，2H)，1.69(m，2H)，1.46(m，2H)。
实施例10：制备1-(5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(11mg，收率：64％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3-d)：δ7.70(s，1H)，7.57(s，1H)，7.07(s，1H)，3.15-3.20(m，1H)，2.96(dd，1H)，2.91(m，1H)，2.79(m，1H)，2.53(m，1H)，2.39(m，1H)，2.31(d， 6H)，2.01(m，2H)，1.69(m，2H)，1.46(m，2H)。
实施例11：制备1-(4,5-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙 -2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用4,5-二氟-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(30mg，收率：60％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.16(s，1H)，7.22-7.5(m，2H)，5.77(m，2H)， 4.82(d，1H)，3.00(m，1H)，2.98(m，1H)，2.81(m，1H)，2.66(m，1H)，2.35-2.42(m， 2H)，1.91(m，1H)，1.58(m，1H)，1.35(m，1H)，1.26(m，1H)。
实施例12：制备1-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用4,5-氯-1H- 苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(32mg，收率：70％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.20(s，1H)，7.51(d，1H)，7.44(d，1H)，5.39(dd，2H)，5.02(s，1H)，3.11(m，1H)，2.98(dd，1H)，2.90(d，1H)，2.81(m，1H)，1.91(m， 1H)，1.64(d，1H)，1.43(m，1H)，1.29(m，1H)。
实施例13：制备1-(5-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2- 基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用5-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(15mg，收率：55％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.05(s，1H)，7.25(m，1H)，7.02(t，1H)，5.28(dd， 2H)，4.79(d，1H)，2.99(m，1H)，2.89(m，1H)，2.79(d，1H)，2.64(m，1H)，2.50(s， 3H)，2.41(m，1H)，2.05(m，1H)，1.88(d，1H)，1.55(d，1H)，1.33(m，1H)，1.25(m， 1H)。
实施例14：制备1-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2- 基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(17mg，收率：60％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.06(s，1H)，7.30(d，1H)，7.22(d，1H)，5.30(s， 2H)，4.79(m，1H)，2.99(m，1H)，2.88(m，1H)，2.78(d，1H)，2.64(m，1H)，2.49(s， 3H)，2.36(m，2H)，1.88(m，1H)，1.58(m，1H)，1.34(m，1H)，1.23(m，1H)。
实施例15：制备1-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2- 基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(29mg，收率：91％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.06(s，1H)，7.38(d，1H)，7.27(d，1H)，5.32(m， 2H)，5.81(d，1H)，3.00(m，1H)，2.91(dd，1H)，2.81(d，1H)，2.66(m，1H)，2.59(s， 3H)，2.41(m，2H)，1.90(m，1H)，1.58(m，1H)，1.34(m，1H)。1.25(m，1H)。
实施例16：制备1-(4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(33mg，收率：72％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.93(s，1H)，7.13(d，1H)，7.00(d，1H)，5.24(dd，2H)，4.79(d，1H)，3.00(m，1H)，2.90(dd，1H)，2.81(d，1H)，2.64(m，1H)，2.46(s， 3H)，2.39(m，2H)，2.32(s，3H)，1.90(m，1H)，1.58(d，1H)，1.33(m，1H)，1.21(m， 1H)。
实施例17：制备1-(5-氟-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用5-氟-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(20mg，收率：67％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.27(s，1H)，7.81(m，1H)，7.32(m，1H)，5.41(d， 2H)，4.83(d，1H)，2.94(m，1H)，2.91(m，1H)，2.80(d，1H)，2.67(m，1H)，2.42(m， 1H)，2.36(m，1H)，1.90(d，1H)，1.57(d，1H)，1.35(m，1H)，1.23(m，1H)。
实施例18：制备1-(5-溴-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用5-溴-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(20mg，收率：67％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.26(s，1H)，7.72(d，1H)，7.65(d，1H)，5.42(d，2H)，4.85(s，1H)，3.02(m，1H)，2.93(d，1H)，2.83(d，1H)，2.68(m，1H)，2.42(m， 2H)，1.91(m，1H)，1.58(m，1H)，1.36(m，1H)，1.24(m，1H)。
实施例19：制备1-(4-溴-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2- 基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用5-甲基-4-溴-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(18mg，收率：63％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.07(s，1H)，7.36(d，1H)，7.18(d，1H)，5.32(d， 2H)，4.81(m，1H)，2.99(m，1H)，2.90(d，1H)，2.80(d，1H)，2.66(m，1H)，2.42(s， 3H)，2.34(m，2H)，1.89(d，1H)，1.57(d，1H)，1.33(m，1H)，1.25(m，1H)。
实施例20：制备1-(5-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用5-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(15mg，收率：61％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.14(s，1H)，7.45(m，1H)，7.32(d，1H)，5.37(m，2H)，4.82(m，1H)，2.99(m，1H)，2.90(d，1H)，2.80(m，1H)，2.65(m，1H)，2.37(m， 2H)，1.89(m，1H)，1.59(m，1H)，1.34(m，1H)，1.22(m，1H)。
实施例21：制备1-(4-氯-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用4-氯-5-氟-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(22mg，收率：75％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.14(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.60(dd，1H)， 5.33-5.29(m，2H)，4.81(t，1H)，3.30-2.99(m，1H)，2.93-2.88(m，1H)，2.80(s，1H)， 2.66-2.62(m，1H)，2.43-2.34(m，1H)，1.88(d，1H)，1.56(d，1H)，1.26-1.21(m，1H)。
实施例22：制备1-(5-溴-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮，
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用5-溴-4-氯-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(22mg，收率：75％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.17(s，1H)，7.56(d，1H)，7.45(d，1H)，5.37(dd， 2H)，4.87(d，1H)，3.03(m，1H)，2.94(dd，1H)，2.84(d，1H)，2.70(m，1H)，2.42(m， 2H)，1.91(m，1H)，1.60(d，1H)，1.34(m，1H)，1.25(m，1H)。
实施例23：制备1-(6-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2- 基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用6-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(10mg，收率：40％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.14(s，1H)，7.83(d，1H)，7.62(d，1H)，5.30(m， 2H)，4.84(s，1H)，3.02(m，1H)，2.94(m，1H)，2.82(m，1H)，2.68(m，1H)，2.43(m， 1H)，2.39(m，1H)，1.91(m，1H)，1.59(m，1H)，1.36(m，1H)，1.26(m，1H)。
实施例24：制备1-(6-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2- 基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用6-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(10mg，收率：36％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.16(s，1H)，7.87(d，1H)，7.70(d，1H)，5.30(m，2H)，4.84(s，1H)，3.02(m，1H)，2.94(m，1H)，2.82(m，1H)，2.68(m，1H)，2.43(m， 1H)，2.39(m，1H)，1.91(m，1H)，1.59(m，1H)，1.36(m，1H)，1.26(m，1H)。
实施例25：制备1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(20mg，收率：70％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.16(s，1H)，7.93(d，2H)，5.34(dd，2H)，4.82(d， 1H)，3.00(m，1H)，2.94(dd，1H)，2.83(d，1H)，2.66(m，1H)，2.39(m，2H)，1.91(d， 1H)，1.58(d，1H)，1.33(m，1H)，1.22(m，1H)。
实施例26：制备1-(6-溴-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用6-溴-5-氟-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(14mg，收率：65％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.13(s，1H)，7.83(d，1H)，7.64(d，1H)，5.30(m，2H)，4.82(s，1H)，3.00(m，1H)，2.91(dd，1H)，2.81(d，1H)，2.65(m，1H)，2.41(m， 1H)，2.35(m，1H)，2.08(s，1H)，1.89(d，1H)，1.59(m，1H)，1.39-1.21(m，2H)。
实施例27：制备1-(5,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用5,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(22mg，收率：75％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.13(s，1H)，8.06(d，2H)，5.34(dd，2H)，4.82(d， 1H)，3.00(m，1H)，2.94(dd，1H)，2.84(d，1H)，2.66(m，1H)，2.39(m，2H)，1.91(d， 1H)，1.60(d，1H)，1.33(m，1H)，1.22(m，1H)。
实施例28：制备1-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2- 基)丙-2-酮
反应以与实施例4的步骤4-1至步骤4-9相同的方式进行，不同的是在实施例4 的步骤4-5中使用1-氯-3-氟-2-甲基-4-硝基苯代替4-溴-1-氟-2-硝基苯，从而获得标题化合物(40mg，收率：70％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.00(s，1H)，7.49(d，1H)，7.23(d，1H)，5.52(dd， 2H)，4.78(d，1H)，2.97(m，2H)，2.80(d，1H)，2.65(m，1H)，2.44(m，1H)，2.34(t， 1H)，1.89(m，1H)，1.58(d，1H)，1.33(m，1H)，1.22(m，1H)。
实施例29：制备1-(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(20mg，收率：68％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.31(s，1H)，8.08(d，1H)，7.48(d，1H)，5.32(dd， 2H)，4.80(d，1H)，3.00(m，2H)，2.81(d，1H)，2.67(m，1H)，2.37(m，1H)，1.90(d， 1H)，1.58(d，1H)，1.34(m，1H)，1.23(m，1H)。
实施例30：制备1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-b] 吡啶-1-基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1相同的方式进行，不同的是使用5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，然后通过柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝1:4)分离，从而获得中间体(38mg，收率：30％)。随后，反应以与实施例1的步骤1-2相同的方式进行，从而获得标题化合物(12mg，收率：56％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.53(s，1H)，8.16(d，1H)，7.76(d，1H)，5.44(d， 2H)，4.82(s，1H)，2.94(m，1H)，2.91(m，1H)，2.79(d，1H)，2.66(m，1H)，2.45(m， 1H)，2.36(m，1H)，1.89(d，1H)，1.56(d，1H)，1.34(m，1H)，1.23(m，1H)。
实施例31：制备1-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(22mg，收率：75％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.48(d，1H)，8.33(s，1h)，8.29(s，1H)，5.37(dd， 2H)，4.86(d，1H)，3.03(m，1H)，2.96(dd，1H)，2.84(d，1H)，2.70(m，1H)，2.43(m， 1H)，1.90(m，1H)，1.60(d，1H)，1.36(m，1H)，1.26(m，1H)。
实施例32：制备1-(6-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(20mg，收率：72％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.76(s，1H)，8.24(s，1H)，7.72(s，1H)，5.39(dd， 2H)，5.10(brs 1H)，3.18(m，1H)，3.01(m，1H)，2.92(m，2H)，2.55(m，2H)，1.90(m， 1H)，1.67(d，1H)，1.43(m，1H)，1.32(m，1H)。
实施例33：制备1-(7-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用7-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(15mg，收率：51％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3-d6)：δ8.88(s，1H)，8.64(s，1H)，8.03(s，1H)，5.24(m，1H)，5.11(m，1H)，4.41(d，1H)，3.27(m，1H)，2.99-3.08(m，2H)，2.59(m，1H)，2.09(m， 1H)，1.75(m，1H)。
实施例34：制备1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-2- 酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(17mg，收率：65％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3-d6)：δ8.35(d，1H)，8.09(dd，1H)，8.06(s，1H)，5.19(s，2H)，3.28(m，1H)，3.09(dd，1H)，2.97(m，1H)，2.88(m，1H)，2.60(m，2H)，2.08(m， 1H)，1.73(m，1H)，1.51(m，1H)，1.34(m，1H)。
实施例35：制备1-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(19mg，收率：65％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.33(s，1H)，7.91(d，1H)，7.47(d，1H)，5.39(dd， 2H)，4.85(d，1H)，3.01(m，1H)，2.92(dd，1H)，2.66(m，1H)，2.37(m，2H)，1.90(m， 1H)，1.58(d，1H)，1.36(m，1H)，1.24(m，1H)。
实施例36：制备1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b] 吡啶-3-基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1相同的方式进行，不同的是使用5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，然后通过柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝1:4)分离，从而获得中间体(59mg，收率：47％)。随后，反应以与实施例1的步骤1-2相同的方式进行，从而获得标题化合物(21mg，收率：63％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.55(s，1H)，8.36(d，1H)，7.78(d，1H)，5.39(d， 2H)，4.77(d，1H)，3.00(m，2H)，2.79(d，1H)，2.66(m，1H)，2.36(m，1H)，2.02(s， 1H)，1.89(d，1H)，1.56(d，1H)，1.35(m，1H)，1.22(m，1H)。
实施例37：制备1-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(21mg，收率：71％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.43(d，1H)，8.40(d，1H)，8.35(s，1H)，5.32(dd， 2H)，4.77(d，1H)，2.97(m，2H)，2.80(d，1H)，2.65(m，1H)，2.45(m，1H)，2.36(t， 1H)，1.90(m，1H)，1.58(d，1H)，1.33(m，1H)，1.26(m，1H)。
实施例38：制备3-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-甲腈代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(11mg，收率：48％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.72(d，2H)，8.52(s，1H)，5.38-5.5.30(m，2H)， 4.82(d，1H)，3.33(s，1H)，2.96(d，1H)，2.84(d，2H)，2.81(s，2H)，2.06(s，1H)，1.90(d， 1H)，1.58(d，1H)，1.38-1.26(m，1H)。
实施例39：制备1-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(25mg，收率：77％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.31(m，2H)，5.29(d，2H)，4.75(d，1H)，2.96(m， 2H)，2.78(d，1H)，2.62(s，3H)，2.42(m，1H)，2.32(m，1H)，1.99(m，1H)，1.88(d， 1H)，1.57(d，1H)，1.37(m，1H)，1.28(m，1H)。
实施例40：制备1-(6-溴-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用6-溴-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(27mg，收率：75％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.28(m，2H)，5.27(d，2H)，4.75(d，1H)，2.94(m， 2H)，2.77(d，1H)，2.43(m，1H)，2.33(m，1H)，1.98(m，1H)，1.88(m，1H)，1.53(m， 1H)，1.31(m，1H)，1.25(m，1H)。
实施例41：制备1-(5,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2- 基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用5,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(20mg，收率：70％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.42(s，1H)，7.64(s，1H)，5.34(dd，2H)，4.77(d，1H)，2.99(m，2H)，2.81(d，1H)，2.65(m，1H)，2.46(m，1H)，2.36(m，1H)，1.90(m， 1H)，1.58(d，1H)，1.33(m，1H)，1.23(m，1H)。
实施例42：制备1-(6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶 -2-基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(22mg，收率：70％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.57(s，1H)，8.42(s，1H)，5.34(d，2H)，4.75(d，1H)，2.96(m，2H)，2.77(d，1H)，2.63(m，1H)，2.43(m，1H)，2.35(m，1H)，1.88(d， 1H)，1.55(d，1H)，1.33(m，1H)，1.24(m，1H)。
实施例43：制备3-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸盐酸盐
(步骤43-1)制备3-(3-((2R,3S)-1-((苄基氧基)羰基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸甲酯
将3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸甲酯(44mg，0.25mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺 (2mL)中，向其加入碳酸钾(69mg，0.50mmol)，然后在室温搅拌10分钟。然后，向其加入(2R,3S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(120 mg，0.25mmol)并在室温搅拌3小时。当反应结束时，除去溶剂，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀释，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后通过柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，从而获得标题化合物(110 mg，收率：79％)。
(步骤43-2)制备3-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-2-氧代-丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸盐酸盐
将获自步骤43-1的3-(3-((2R,3S)-1-((苄基氧基)羰基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基) 哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸甲酯(88mg，0.15mmol)溶解于6N盐酸溶液(2mL)中，然后在回流下搅拌1小时。当反应结束时，将反应溶液冷却至室温并去除溶剂。所得到的产物于丙酮中重结晶并用乙醚洗涤，从而获得标题化合物 (48mg，收率：53％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.76-8.67(d，2H)，7.93(s，1H)，5.71(d，2H)， 3.28(s，1H)，3.27-3.14(m，2H)，2.99-2.94(m，1H)，2.81(d，1H)，2.71(s，1H)，2.19(s， 1H)，1.93-1.89(s，1H)，1.76-1.68(m，2H)，1.46-1.40(m，1H)。
实施例44：制备1-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮盐酸盐
反应以与实施例43的步骤43-1和步骤43-2相同的方式进行，不同的是使用6-氯 -9H-嘌呤代替3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸甲酯，从而获得标题化合物(19mg，收率：36％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.60(d，1H)，8.26(s，1H)，5.06(s，2H)，3.53(s， 1H)，3.29-3.16(m，3H)，2.99-2.92(m，1H)，2.85-2.73(m，1H)，2.06(s，1H)，1.90(d， 1H)，1.88(d，1H)，1.75(d，1H)，1.63(d，1H)。
实施例45：制备1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(17mg，收率：67％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.33(s，1H)，5.15(d，2H)，4.75(d，1H)，2.97(m，2H)，2.75(d，1H)，2.70(m，2H)，2.66(m，2H)，2.40(m，1H)，2.37(m，1H)，1.99(m， 1H)，1.91(m，2H)，1.87(m，1H)，1.85(m，2H)，1.55(m，1H)，1.33(m，1H)，1.21(m， 1H)。
实施例46：制备1-(5,6-二氯-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶 -2-基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用5,6-二氯-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(82mg，收率： 87％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.82(s，1H)，7.77(s，1H)，5.30(dd，2H)，4.84(d， 1H)，3.00(m，1H)，2.93(dd，1H)，2.82(d，1H)，2.67(m，1H)，2.43(m，1H)，2.38(s， 3H)，1.90(m，1H)，1.58(d，1H)，1.34(m，1H)，1.23(m，1H)。
实施例47：制备1-(4,5-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶 -2-基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用4,5-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(10mg，收率： 40％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.15-7.36(m，2H)，5.33(m，2H)，4.84(d，1H)， 3.02(m，1H)，2.97(dd，1H)，2.82(m，1H)，2.69(m，1H)，2.43(m，5H)，1.9(m，1H)， 1.59(m，1H)，1.35(m，1H)，1.24(m，1H)。
实施例48：制备1-(5,6-二氯-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶 -2-基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用5,6-二氯-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(28mg，收率： 83％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.82(d，2H)，5.30(dd，2H)，4.82(d，1H)，3.00(m， 1H)，2.94(dd，1H)，2.70(q，2H)，2.66(m，1H)，2.41(dd，1H)，2.37(m，1H)，1.89(d， 1H)，1.60(d，1H)，1.34(m，1H)，1.23(m，4H)。
实施例49：制备1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1- 基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用2-甲基 -1H-咪唑并[4,5-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(12mg，收率：66％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.20(d，1H)，7.93(d，1H)，7.21(m，1H)，5.30(m， 2H)，4.78(m，1H)，2.98(m，1H)，2.80(m，1H)，2.66(m，1H)，2.39(m，2H)，2.01(m， 1H)，1.90(m，1H)，1.58(d，1H)，1.34(m，1H)，1.22(m，1H)。
实施例50：制备1-(5,6-二氯-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用5,6-二氯-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(28mg，收率：80％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.20(d，2H)，5.55(dd，2H)，4.82(d，1H)，3.00(m，2H)，2.84(d，1H)，2.65(m，1H)，2.37(dd，1H)，1.91(d，1H)，1.60(d，1H)，1.37(m， 1H)，1.25(m，1H)。
实施例51：制备1-(5,6-二氯-2-((二甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
(步骤51-1)制备N-(2-氨基-4,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺
将二甲基甘氨酸(58mg，0.57mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其加入4,5-二氯苯-1,2-二胺(100mg，0.57mmol)，O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(320mg，0.85mmol)和N,N-二异丙基乙胺(200μL，1.1mmol)，然后在室温搅拌3小时。当反应结束时，除去溶剂，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀释，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后通过柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，从而获得标题化合物(130mg，收率：87％)。
(步骤51-2)制备1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二甲基甲胺
将获自步骤51-1的N-(2-氨基-4,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺(130mg，0.50 mmol)溶解于醋酸(10mL)中，然后在65℃加热下搅拌1小时。当反应结束时，除去溶剂，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后通过柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化以获得标题化合物(115mg，收率：95％)。
(步骤51-3)制备(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯-2-((二甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯
将获自步骤51-2的1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二甲基甲胺(115mg， 0.47mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其加入碳酸钾(130mg，0.94mmol)并在室温搅拌10分钟。然后，加入(2R,3S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(140mg，0.56mmol)，然后在室温搅拌3小时。当反应结束时，除去溶剂，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后通过柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝3:1)纯化以获得标题化合物(130mg，收率：84％)。
(步骤51-4)制备1-(5,6-二氯-2-((二甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
将获自步骤51-3的(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯-2-((二甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯(130mg，0.20mmol)溶解于6N盐酸溶液(5mL)中，然后在回流下搅拌1小时。当反应结束时，将反应溶液冷却至0℃，用碳酸钾中和(pH 7)，然后用氯仿和少量丙酮的混合溶液萃取。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后用乙醚重结晶以获得标题化合物(61mg，收率：76％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.87(d，2H)，5.34(dd，2H)，4.79(d，1H)，3.59(s， 2H)，2.97(m，1H)，2.94(dd，1H)，2.84(d，1H)，2.66(m，1H)，2.38(m，3H)，2.10(s，6H)，1.90(m，1H)，1.59(d，1H)，1.38(m，1H)，1.25(m，1H)。
实施例52：制备1-(2-(氨基甲基)-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
(步骤52-1)制备(2-((2-氨基-4,5-二氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(叔丁氧基羰基)甘氨酸(300mg，1.7mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向其加入4,5-二氯苯-1,2-二胺(300mg，1.7mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(970mg，2.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(600μL，3.4mmol)，然后在室温搅拌3小时。当反应结束时，除去溶剂，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后通过柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化以获得标题化合物(480mg，收率：85％)。
(步骤52-2)制备1-(2-(氨基甲基)-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
反应以与实施例51的步骤51-2至步骤51-4相同的方式进行，不同的是使用获自步骤52-1的(2-((2-氨基-4,5-二氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯代替N-(2-氨基-4,5-二氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺，从而获得标题化合物(120mg，收率：80％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.87(d，2H)，4.96(s，1H)，4.85(m，2H)，3.09(m， 1H)，3.01(d，1H)，2.82(d，1H)，2.71(s，1H)，2.41(m，1H)，2.26(dd，1H)，1.95(dd， 1H)，1.61(d，1H)，1.39(m，1H)，1.26(m，2H)。
实施例53：制备1-(6-氟-2-(2-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)-6-氟-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(15mg，收率：75％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.52(m，1H)，7.31(m，1H)，6.98(m，1H)，5.32(m， 2H)，4.81(m，2H)，3.77(s，2H)，3.01(m，1H)，2.95(dd，1H)，2.85(m，3H)，2.67(m， 1H)，2.42(m，2H)，1.91(d，1H)，1.59(d，1H)，1.36(m，1H)，1.25(m，1H)。
实施例54：制备1-(2-((R)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用 (R)-2-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(15mg，收率：77％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.59(d，1H)，7.40(d，1H)，7.20(m，2H)，5.40(dd， 2H)，4.87(m，1H)，4.81(d，1H)，2.97(m，2H)，2.83(d，1H)，2.70(m，1H)，2.42(m， 2H)，1.90(m，1H)，1.60(m，1H)，1.52(d，3H)，1.37(m，1H)，1.23(m，1H)。
实施例55：制备1-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用 (S)-2-(1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(15mg，收率：77％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.59(d，1H)，7.40(d，1H)，7.20(m，2H)，5.40(dd， 2H)，4.87(m，1H)，4.81(d，1H)，2.97(m，2H)，2.83(d，1H)，2.70(m，1H)，2.42(m， 2H)，1.90(m，1H)，1.60(m，1H)，1.52(d，3H)，1.37(m，1H)，1.23(m，1H)。
实施例56：制备1-(2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2- 基)丙-2-酮
(步骤56-1)制备2-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑
将(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(150mg，1.0mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL) 中，向其加入三乙胺(420μL，3.0mmol)并在室温搅拌10分钟。然后，向其加入叔丁基氯二甲基硅烷(270mg，1.8mmol)并在室温搅拌3小时。当反应结束时，除去溶剂，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后通过柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝3:1)纯化以获得标题化合物(240mg，收率：90％)。
(步骤56-2)制备(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯
将获自步骤56-1的2-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(38mg，0.14 mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其加入碳酸钾(40mg，0.29mmol)并在室温搅拌10分钟。然后，加入(2R,3S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基) 哌啶-1-羧酸苄酯(70mg，0.14mmol)并在室温搅拌3小时。当反应结束时，除去溶剂，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后通过柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化以获得标题化合物(86mg，收率：90％)。
(步骤56-3)制备1-(2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2- 基)丙-2-酮
将获自步骤56-2的(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯(86mg，0.13mmol) 溶解于6N盐酸溶液(3mL)中，然后在回流下搅拌1小时。当反应结束时，将反应溶液冷却至0℃，用碳酸钾(pH 7)中和，然后用氯仿和少量丙酮的混合溶液萃取。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后用乙醚重结晶以获得标题化合物(32mg，收率：82％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.57(m，1H)，7.42(m，1H)，7.18(m，2H)，5.34(dd，2H)，4.82(d，1H)，4.58(s，2H)，2.99(m，1H)，2.95(dd，1H)，2.68(m，1H)，2.39(m， 2H)，1.90(d，1H)，1.58(d，1H)，1.34(m，1H)，1.22(m，1H)。
实施例57：制备1-(5-溴-2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
(步骤57-1)制备(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)哌啶 -1-羧酸苄酯
将(2R,3S)-2(3-溴-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(7g，14 mmol)溶解于甲醇和四氢呋喃(1:1)的混合溶剂(30mL)，向其加入硼氢化钠(550mg，14 mmol)并在0℃搅拌30分钟。然后，此外在室温搅拌混合物12小时。当反应结束时，除去溶剂，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将浓缩物溶解于乙醇(150ml)中，向其加入氢氧化钾(810mg，14mmol)，然后在室温搅拌3小时。当反应结束时，除去溶剂，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后通过柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝3:1)纯化以获得标题化合物(4.7 mg，收率：80％)。
(步骤57-2)制备(2R,3S)-2-(3-叠氮基-2-羟基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶 -1-羧酸苄酯
将获自步骤57-1的(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(环氧乙烷-2-基甲基)哌啶 -1-羧酸苄酯(3.0g，7.4mmol)溶解于甲醇和水(8:1)的混合溶剂。向其加入叠氮化钠(2.4g， 37mmol)和氯化铵(1.2g，22mmol)，加热并在50℃搅拌12小时。当反应结束时，除去溶剂，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后通过柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝3:1)纯化以获得标题化合物(3.3mg，收率：99％)。
(步骤57-3)制备(2R,3S)-2-(3-氨基-2-羟基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯
将获自步骤57-2的(2R,3S)-2-(3-叠氮基-2-羟基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(2.8g，5.8mmol)溶解于四氢呋喃(130mL)中，向其加入三苯基膦(3.0g，12mmol)和水(0.13mL)，然后在室温搅拌6小时。当反应结束时，除去溶剂，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后通过柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1+1％三乙胺)纯化以获得标题化合物(2.0g，收率：80％)。
(步骤57-4)制备(2R,3S)-2-(3-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)-2-羟基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯
将获自步骤57-3的(2R,3S)-2-(3-氨基-2-羟基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶 -1-羧酸苄酯(980mg，2.2mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向其加入N,N-二异丙基乙胺(0.77mL，4.4mmol)和4-溴-1-氟-2-硝基苯(490mg，2.2mmol)并在50℃搅拌6小时。当反应结束时，除去溶剂，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后通过柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝3:1)纯化以获得标题化合物(580mg，收率：42％)。
(步骤57-5)制备(2R,3S)-2-(3-((4-溴-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酰胺基)苯基)氨基)-2-羟基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯
将获自步骤57-4的(2R,3S)-2-(3-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)-2-羟基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(550mg，0.88mmol)溶解于甲醇(6mL)中，向其加入兰尼镍(1mL)，填充氢气，然后在室温搅拌。当反应结束时，干燥有机层然后溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向其加入2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酸(280mg，0.88mmol)和二异丙基乙胺(0.38mL，2.2mmol)，然后在室温搅拌3小时。当反应结束时，去除溶剂且所得到的混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后通过柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝3:1)纯化以获得标题化合物(360mg，收率：46％)。
(步骤55-6)制备(2R,3S)-2-(3-(5-溴-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯
将获自步骤57-5的(2R,3S)-2-(3-((4-溴-2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酰胺基)苯基)氨基)-2-羟基丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(160mg，0.18 mmol)加入并溶解于醋酸(6mL)，然后在65℃搅拌3小时。当反应结束时，去除溶剂且所得到的混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后通过柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝3:1)纯化以获得标题化合物(140mg，收率：92％)。
(步骤55-7)制备(2R,3S)-2-(3-(5-溴-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-羧酸苄酯
将获自步骤57-6的(2R,3S)-2-(3-(5-溴-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(140mg， 0.17mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，在0℃向其加入1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2- 苯碘酰-3(1H)-酮(110mg，0.25mmol)并在相同温度搅拌1小时，随后在室温搅拌3小时。当反应结束时，去除溶剂且所得到的混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后通过柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝3:1)纯化以获得标题化合物(120mg，收率：88％)。
(步骤55-8)制备1-(5-溴-2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
将获自步骤57-7的(2R,3S)-2-(3-(5-溴-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-((叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(40mg， 0.05mmol)溶解于6N盐酸溶液(4mL)中，然后在回流下搅拌1小时。当反应结束时，将反应溶液冷却至0℃，用碳酸钾中和(pH 7)，然后用氯仿和少量丙酮的混合溶液萃取。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后用乙醚重结晶以获得标题化合物 (13mg，收率：74％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.77(d，1H)，7.43(d，1H)，7.34(d，1H)，5.36(dd， 2H)，4.81(d，1H)，4.59(s，2H)，3.00(m，1H)，2.95(dd，1H)，2.81(d，1H)，2.66(m， 1H)，2.38(m，2H)，1.90(m，1H)，1.59(d，1H)，1.34(m，1H)，1.24(m，1H)。
实施例58：制备1-(6-溴-2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
反应以与实施例57的步骤57-1至步骤57-8相同的方式进行，不同的是在实施例57的步骤57-4中使用4-溴-2-氟-1-硝基苯代替4-溴-1-氟-2-硝基苯，从而获得标题化合物(15mg，收率：77％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.77(s，1H)，7.53(d，1H)，7.30(d，1H)，5.36(dd， 2H)，4.82(d，1H)，4.58(s，2H)，3.00(m，1H)，2.96(dd，1H)，2.83(d，1H)，2.68(m， 1H)，2.40(m，2H)，1.91(d，1H)，1.60(d，1H)，1.35(m，1H)，1.25(m，1H)。
实施例59：制备1-(2-(羟基甲基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
反应以与实施例57的步骤57-1至步骤57-8相同的方式进行，不同的是在实施例57的步骤57-4中使用2-氟-1-硝基-4-(三氟甲基)苯代替4-溴-1-氟-2-硝基苯，从而获得标题化合物(16mg，收率：58％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.99(s，1H)，7.79(m，1H)，7.51(m，1H)，5.49(m， 2H)，4.83(m，1H)，4.65(s，2H)，4.33(m，1H)，4.15(m，1H)，3.00(m，1H)，2.83(m， 1H)，2.68(m，1H)，2.37(m，1H)，1.92(m，1H)，1.60(m，1H)，1.16-1.38(m，2H)。
实施例60：制备1-(2-(羟基甲基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
反应以与实施例57的步骤57-1至步骤57-8相同的方式进行，不同的是在实施例57的步骤57-7中使用1-氟-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯代替4-溴-1-氟-2-硝基苯，从而获得标题化合物(15mg，收率：61％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.59(m，2H)，7.22(m，1H)，5.39(m，2H)，4.83(d， 1H)，4.61(s，2H)，3.01(m，1H)，2.96(dd，1H)，2.81(d，1H)，2.67(d，1H)，2.43(m， 1H)，2.35(m，1H)，2.10(s，1H)，1.92(d，1H)，1.59(d，1H)，1.34(m，1H)，1.24(m， 1H)。
实施例61：制备1-(2-(羟基甲基)-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1- 基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
反应以与实施例57的步骤57-1至步骤57-8相同的方式进行，不同的是在实施例57的步骤57-4中使用2-氟-1-硝基-3-(三氟甲氧基)苯代替4-溴-1-氟-2-硝基苯，从而获得标题化合物(8mg，收率：46％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.63(d，1H)，7.24(m，2H)，5.40(m，2H)，4.75(m， 1H)，4.63(m，2H)，4.25(s，1H)，3.99(d，1H)，2.81(m，1H)，2.65(m，1H)，2.41(m， 1H)，2.34(m，1H)，1.90(m，1H)，1.63(m，1H)，1.32(m，1H)，1.22(m，1H)。
实施例62：制备1-(2-(羟基甲基)-4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(36mg，收率：72％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.11(d，1H)，6.98(d，1H)，5.27(dd，2H)，4.78(d， 1H)，4.58(s，2H)，2.98(m，1H)，2.93(dd，1H)，2.81(d，1H)，2.66(m，1H)，2.44(s， 3H)，2.40(m，2H)，2.30(s，3H)，1.90(m，1H)，1.58(d，1H)，1.33(m，1H)，1.22(m， 1H)。
实施例63：制备1-(5,6-二氯-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3- 羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用5,6-二氯-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(28mg，收率：78％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.91(s，2H)，5.34(dd，2H)，4.82(d，1H)，4.57(s， 2H)，3.22(s，3H)，3.00(M，1H)，2.95(dd，1H)，2.84(d，1H)，2.65(m，1H)，2.38(m， 2H)，1.91(m，1H)，1.59(d，1H)，1.35(m，1H)，1.23(m，1H)。
实施例64：制备1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮肟
将获自实施例25的1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮(50mg，0.15mmol)溶解于乙醇(1.5mL)中，向其缓慢加入羟基胺(20μL，0.73 mmol)和乙酸钠(72mg，0.88mmol)，然后在回流下搅拌1小时。当反应结束时，溶剂在减压下蒸发并用乙酸乙酯萃取。萃取物经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，随后结晶以获得标题化合物(15mg，收率：29％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.37(s，1H)，8.40(s，1H)，7.98(s，1H)，5.10(m， 2H)，4.51(d，1H)，2.89-2.96(m，1H)，2.74-2.87(m，1H)，2.65-2.70(m，1H)，2.19-2.28(m， 2H)，1.83-1.98(m，1H)，1.81(m，1H)，1.51(m，1H)，1.07-1.25(m，1H)。
实施例65：制备1-(5,6-二氯-2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮肟
反应以与实施例64相同的方式进行，不同的是使用1-(5,6-二氯-2-(羟基甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-哌啶-2-酮代替1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑 -1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，从而获得标题化合物(35mg，收率：71％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.80-7.95(m，2H)，5.19(m，2H)，4.73(m，1H)， 4.67(s，1H)，2.99(m，1H)，2.87(d，2H)，2.75(m，2H)，2.61(m，1H)，2.30(m，2H)， 1.74(d，2H)，1.60(m，1H)。
实施例66：制备1-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮肟
反应以与实施例64相同的方式进行，不同的是使用1-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮代替1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，从而获得标题化合物(20mg，收率：38％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.36-8.51(m，3H)，5.12(d，2H)，2.94(m，1H)， 2.82(d，1H)，2.74(m，2H)，2.27(m，3H)，1.88(m，1H)，1.62(m，1H)，1.489m，1H)， 1.18-1.39(m 2H)。
实施例67：制备1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮邻甲基肟
反应以与实施例64相同的方式进行，不同的是使用甲基羟基胺代替羟基胺，从而获得标题化合物(15mg，收率：28％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.38(d，1H)，7.84-7.98(m，2H)，5.14(m，2H)， 4.64(d，1H)，4.04(m，1H)，3.86(d，3H)，2.94(m，1H)，2.81(m，1H)，2.65(m。1H)， 2.30(m，1H)，2.14(m，1H)，1.76(m，1H)，1.55(m，1H)。
实施例68：制备1-(2-(羟基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-d]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(20mg，收率：71％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.27(d，1H)，8.03(d，1H)，7.26(dd，1H)，5.37(dd，2H)，4.81(d，1H)，3.03(d，1H)，2.82(d，1H)，2.70(m，1H)，2.41(m，2H)，1.91(d， 1H)，1.59(d，1H)，1.36(m，1H)，1.23(m，1H
实施例69：制备(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-3-醇
(步骤69-1)制备(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯
将(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯(200mg，0.34mmol)溶解于甲醇(1mL)中，然后冷却至0℃。向其缓慢加入硼氢化钠(39mg，1.0mmol)。在将反应温度升至室温后，将混合物搅拌1小时。当反应结束时，用水终止反应，用乙酸乙酯萃取。萃取物经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后通过柱色谱法(乙酸乙酯)纯化以获得标题化合物(180mg，收率：90％)。
(步骤69-2)制备(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-3-醇
反应以与实施例1的步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用获自步骤69-1的(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯代替(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基) 哌啶-1-羧酸苄酯，从而获得标题化合物(24mg，收率：78％)。
1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ8.23(s，1H)，7.68(m，2H)，7.34-7.28(m，2H)， 4.39-4.31(m，2H)，3.47-3.45(m，1H)，3.23-3.21(m，1H)，3.12-3.07(m，1H)，2.91(m， 1H)，2.34-2.31(m，1H)，2.06-2.05(m，1H)，2.03-1.95(m，1H)，1.68-1.51(m，4H)。
实施例70：制备(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-3- 醇
反应以与实施例69的步骤69-1和步骤69-2相同的方式进行，不同的是使用 (2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯代替(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2- 氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯，从而获得标题化合物(22mg，收率：75％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.16(s，1H)，7.78(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.30-7.27(m，2H)，4.21(s，2H)，3.06-3.05(m，1H)，2.94-2.92(m，1H)，2.36-2.35(m，1H)，2.27-2.24(m，2H)，2.20-2.17(m，1H)，1.74-1.71(m，1H)，1.40-1.35(m，2H)，1.26-1.23(m，1H)，1.22(s，3H)。
实施例71：制备(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-3- 醇
反应以与实施例69的步骤69-1和步骤69-2相同的方式进行，不同的是使用(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯代替(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2- 氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯，从而获得标题化合物(28mg，收率：75％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.26(s，1H)，7.61(d，1H)，7.56(d，1H)，4.61(d，1H)，4.30(d，1H)，4.13(m，1H)，4.02(s，1H)，2.90(m，1H)，2.76(d，1H)，2.33(m， 1H)，2.03(d，1H)，1.86(d，1H)，1.54(d，1H)，1.33(m，1H)，1.20(m，1H)，1.05(m， 1H)。
实施例72：制备(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-3-醇
反应以与实施例69的步骤69-1和步骤69-2相同的方式进行，不同的是使用 (2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5-溴-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯代替(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-1H-苯并[d]咪唑 -1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯，从而获得标题化合物(21mg，收率：74％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.33(s，1H)，7.85(d，1H)，7.62(d，1H)，5.99(s， 1H)，4.59(s，1H)，4.32(m，1H)，4.15(m，1H)，4.12(m，1H)，2.88(m，1H)，2.71(d， 1H)，2.29(m，1H)，2.07(m，1H)，1.99(d，1H)，1.82(m，1H)，1.50(m，1H)，1.29(m， 1H)，1.21(m，1H)，1.15(m，1H)。
实施例73：制备(2R,3S)-2-(3-(4-溴-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶 -3-醇
反应以与实施例69的步骤69-1和步骤69-2相同的方式进行，不同的是使用 (2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(4-溴-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯代替(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2- 氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯，从而获得标题化合物(18mg，收率：65％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.16(s，1H)，7.51(d，1H)，7.20(d，1H)，4.60(m， 1H)，4.23(m，1H)，4.10(m，1H)，4.05(m，1H)，2.91(m，1H)，2.75(m，1H)，2.45(s， 3H)，2.35(m，2H)，2.08(d，1H)，1.86(d，1H)，1.55(m，1H)，1.34(m，1H)，1.23(m， 1H)，1.05(m，1H)。
实施例74：制备(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-3- 醇
反应以与实施例69的步骤69-1和步骤69-2相同的方式进行，不同的是使用 (2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯代替(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2- 氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯，从而获得标题化合物(17mg，收率：63％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.22(s，1H)，7.45(m，2H)，7.43(m，3H)，4.62(m， 1H)，4.28(m，1H)，4.15(m，1H)，4.05(m，1H)，2.91(m，1H)，2.73(m，1H)，2.30(m， 2H)，2.07(m，1H)，1.97(m，1H)，1.89(m，1H)，1.54(m，1H)，1.33(m，1H)，1.25(m， 1H)，1.05(m，1H)。
实施例75：制备(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-3- 醇
反应以与实施例69的步骤69-1和步骤69-2相同的方式进行，不同的是使用 (2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯代替(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯，从而获得标题化合物(22mg，收率：74％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.29(d，1H)，7.66(d，1H)，7.65(d，1H)，4.61(d， 1H)，4.31(d，1H)，4.13(m，1H)，4.03(s，1H)，2.90(m，1H)，2.76(d，1H)，2.30(m， 2H)，2.03(d，1H)，1.86(d，1H)，1.54(d，1H)，1.33(m，1H)，1.21(m，1H)，1.05(m， 1H)。
实施例76：制备(2R,3S)-2-(3-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶 -3-醇
反应以与实施例69的步骤69-1和步骤69-2相同的方式进行，不同的是使用 (2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯代替(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1- 基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯，从而获得标题化合物(22mg，收率：71％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.17(s，1H)，7.46(d，1H)，7.25(d，1H)，6.01(m， 1H)，4.60(m，1H)，4.23(m，1H)，4.10(m，1H)，4.02(m，1H)，2.91(m，1H)，2.75(m，1H)，2.29(m，1H)，2.10(m，1H)，2.02(m，1H)，1.85(m，1H)，1.53(m，1H)，1.33(m， 1H)，1.24(m，1H)，1.12(m，1H)。
实施例77：制备(2R,3S)-2-(3-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-羟基丙基) 哌啶-3-醇
反应以与实施例69的步骤69-1和步骤69-2相同的方式进行，不同的是使用 (2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-羟基丙基)哌啶-1-羧酸苄酯代替(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑 -1-基)-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯，从而获得标题化合物(20mg，收率：75％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.37(s，1H)，8.32(d，1H)，4.54(m，1H)，4.22(m， 1H)，4.12(m，2H)，2.88(m，1H)，2.70(d，1H)，2.59(s，3H)，2.34(m，2H)，1.98(m， 1H)，1.84(m，1H)，1.53(m，1H)，1.32(m，1H)，1.20(m，1H)，1.05(m，2H)。
实施例78：制备(2R,3S)-2-(3-(6-溴-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-羟基丙基) 哌啶-3-醇
反应以与实施例69的步骤69-1和步骤69-2相同的方式进行，不同的是使用(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(6-溴-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-羟基丙基)哌啶-1-羧酸苄酯代替(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑 -1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯，从而获得标题化合物(27mg，收率：77％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.42(s，1H)，8.36(s，1H)，6.02(s，1H)，4.55(d， 1H)，4.23(m，1H)，4.13(m，2H)，2.89(m，1H)，2.77(m，1H)，2.60(s，3H)，2.27(m， 1H)，2.17(m，1H)，1.98(d，1H)，1.83(d，1H)，1.52(d，1H)，1.31(m，1H)，1.27(m， 1H)，1.18(m，1H)。
实施例79：制备(2R,3S)-2-(3-(6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-羟基丙基) 哌啶-3-醇
反应以与实施例69的步骤69-1和步骤69-2相同的方式进行，不同的是使用 (2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-羟基丙基)哌啶-1-羧酸苄酯代替(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1- 基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯，从而获得标题化合物(20mg，收率：70％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.59(s，1H)，8.50(s，1H)，4.56(m，1H)，4.27(m， 1H)，4.13(m，2H)，2.88(m，1H)，2.75(m，1H)，2.33(m，2H)，1.99(d，1H)，1.84(m， 1H)，1.53(m，2H)，1.32(m，1H)，1.20(m，1H)，1.07(m，1H)。
实施例80：制备(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-3- 醇
(步骤80-1)(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯
将甲基溴化镁(420μL，0.42mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)中并冷却至0℃。将 (2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(89mg，0.17mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中，向其缓慢滴加以上溶液。在将反应温度升至室温后，将混合物搅拌3小时。当反应结束时，用饱和的氯化铵溶液终止反应并用乙酸乙酯萃取。萃取物经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后通过柱色谱法(乙酸乙酯)纯化以获得标题化合物(42mg，收率：46％)。
(步骤80-2)制备(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-3- 醇
反应以与实施例1的步骤1-2相同的方式进行，使用获自步骤80-1的 (2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯，从而获得标题化合物(15mg，收率：68％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.14(s，1H)，7.75(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.29(m， 6H)，5.34(t，1H)，5.18-5.00(m，2H)，4.61(t，1H)，3.95(m，1H)，3.79(dd，1H)，3.12(dd， 1H)，2.96-2.85(m，2H)，1.78(m，2H)，1.52(d，1H)，1.37(m，1H)，0.82(d，9H)，0.02(m， 6H)。
实施例81：制备(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟丙基)哌啶-3-醇
(步骤81-1)制备(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟丙基)哌啶-1-羧酸苄酯
将获自实施例70的步骤70-1的(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯 -1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-1-羧酸苄酯(73mg，0.12mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中并冷却至-78℃。向其缓慢滴加溶解于二氯甲烷(1mL)中的二乙基氨基三氟甲基硫化物(16μL，0.12mmol)，并将混合物在-78℃搅拌30分钟。当反应结束时，用饱和的碳酸氢钠溶液终止反应，并用二氯甲烷萃取。萃取物经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩然后通过柱色谱法(乙酸乙酯)纯化以获得标题化合物(51mg，收率：69％)。
(步骤81-2)制备(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟丙基)哌啶-3-醇
反应以与实施例1的步骤1-2相同的方式进行，使用获自步骤80-1的(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟丙基)哌啶-1-羧酸苄酯，从而获得标题化合物(24mg，收率：64％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.29(s，1H)，8.09(s，1H)，7.93(s，1H)，4.57-4.52(m，2H)，4.47-4.43(m，1H)，4.04(dd，1H)，3.29(m，1H)，3.15-3.13(m，1H)，2.94-2.92(m，1H)，1.83-1.82(m，1H)，1.59-1.54(m，2H)，1.37-1.26(m，3H)。
实施例82：制备(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,2-二氟丙基)哌啶 -3-醇
(步骤82-1)制备(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,2-二氟丙基)哌啶-1-羧酸苄酯
将(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯(100mg，0.17mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中并冷却至-78℃，向其缓慢滴加二乙基氨基三氟甲基硫化物(67μL，0.51mmol)。在将反应温度升至室温后，将混合物搅拌12小时。当反应结束时，用饱和的碳酸氢钠溶液终止反应并用二氯甲烷萃取。萃取物经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后通过柱色谱法(乙酸乙酯:己烷＝2:1)纯化以获得标题化合物(42mg，收率：41％)。
(步骤82-2)制备(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,2-二氟丙基)哌啶 -3-醇
反应以与实施例1的步骤1-2相同的方式进行，使用获自步骤82-1的(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,2-二氟丙基)哌啶-1-羧酸苄酯，从而获得标题化合物(17mg，收率：68％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.32(s，1H)，7.98(s，1H)，7.94(s，1H)，4.95-4.83(m，2H)，4.74-4.73(dd，1H)，2.92-2.89(m，1H)，2.81-2.79(m，1H)，2.62-2.59(m，1H)， 2.37-2.33(m，1H)，1.84-1.80(m，1H)，1.77-1.75(m，1H)，1.56-1.54(m，1H)，1.34-1.29(m， 1H)，1.24-1.19(m，1H)。
实施例83：制备(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙基)哌啶 -3-醇
(步骤83-1)制备(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-1-羧酸苄酯
将(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯(200mg，0.34mmol)溶解于甲醇(1mL)中，然后冷却至0℃。向其缓慢加入硼氢化钠(39mg，1.0mmol)。在将反应温度升至室温后，将混合物搅拌1 小时。当反应结束时，用水终止反应并用乙酸乙酯萃取。萃取物经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后通过柱色谱法(乙酸乙酯)纯化以获得标题化合物(180mg，收率： 90％)。
(步骤83-2)制备(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙基)哌啶-1-羧酸苄酯
将获自步骤83-1的(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d] 咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-1-羧酸苄酯(100mg，0.17mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)中，然后冷却至0℃。相继向其缓慢加入硼氢化钠(39mg，1.0mmol)和甲基碘(16μL，0.25 mmol)。在将反应温度升至室温后，将混合物搅拌3小时。当反应结束时，用水终止反应并用乙酸乙酯萃取。萃取物经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后通过柱色谱法(乙酸乙酯100％)纯化以获得标题化合物(80mg，收率：78％)。
(步骤83-3)制备(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙基)哌啶 -1-羧酸酯
将获自步骤83-2的(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d] 咪唑-1-基)-2-甲氧基丙基)哌啶-1-羧酸苄酯(50mg，0.08mmol)完全溶解于6N盐酸溶液 (4mL)中，然后在100℃搅拌1小时。当反应结束时，将混合物冷却至室温，然后通过加入碳酸钾调节至pH 9。所得到的产物用过量水稀释并用氯仿萃取。萃取物经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后用乙醚重结晶以获得标题化合物(22mg，收率：75％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.05(s，1H)，7.90(s，1H)，7.47(s，1H)，4.60-4.58(m，1H)，4.41-4.31(m，2H)，3.41(s，3H)，3.29(m，1H)，3.05-3.01(m，1H)，2.64-2.61(m， 1H)，2.49-2.46(m，1H)，2.24-2.20(m，1H)，1.48-1.44(m，2H)，1.33-1.25(m，2H)。
实施例84：制备(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙基) 哌啶-3-醇
反应以与实施例80的步骤80-1和步骤80-2相同的方式进行，不同的是使用 (2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯代替(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯，从而获得标题化合物(22mg，收率：71％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3-d)：δ8.26(s，1H)，8.02(s，1H)，7.89(s，1H)，4.24(s， 2H)，2.93(m，1H)，2.79-2.77(m，1H)，2.38-2.34(m，1H)，2.05-1.99(m，2H)，1.89-1.87(m， 1H)，1.58-1.55(m，1H)，1.32-1.27(m，3H)，0.90(s，3H)。
实施例85：制备(2R,3S)-2-(2-((5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3,3,3-三氟 -2-羟基丙基)哌啶-3-醇
(步骤85-1)制备(2R,3S)-2-(2-((5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3,3,3-三氟 -2-羟基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯
将(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(100mg，0.16mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中，在0℃向其加入三甲基(三氟甲基)硅烷(36mL，0.24mmol)，随后缓慢加入叔丁基氟化铵(190ml，0.19mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。当反应结束时，除去溶剂，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后通过柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化以获得标题化合物(61mg，收率：55％)。
(步骤85-2)制备(2R,3S)-2-(2-((5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3,3,3-三氟 -2-羟基丙基)哌啶-3-醇
将获自步骤85-1的(2R,3S)-2-(2-((5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(60mg，0.09mmol)溶解于 6N盐酸溶液(3mL)中，然后在回流下搅拌1小时。当反应结束时，将反应溶液冷却至0℃，用碳酸钾中和(pH 7)，并用氯仿和少量丙酮的混合溶液萃取。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后用乙醚重结晶以获得标题化合物(27mg，收率：70％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.97(s，1H)，8.24(d，1H)，8.20(d，1H)，5.59(s， 1H)，5.20(dd，2H)，3.64(m，1H)，3.60(d，1H)，3.48(d，1H)，3.38(s，3H)，3.01(d， 2H)，2.26(m，1H)，2.28(d，1H)，2.01(m，2H)，1.92(m，1H)。
实施例86：制备(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(甲基氨基)丙基) 哌啶-3-醇
将1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮(20mg，0.06mmol)溶解于乙醇(2mL)中，向其加入盐酸甲胺(19mg，0.29mmol)、异丙醇钛(IV)(86μL，0.29mmol)和三乙胺(41μL，0.29mmol)，然后在室温搅拌8小时。向其加入硼氢化钠(8mg，0.22mmol)并将混合物进一步在室温搅拌8小时。当反应结束时，反应溶液通过硅藻土过滤。减压浓缩滤液以去除溶剂，用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，经硫酸钠干燥，过滤，且减压浓缩。浓缩物用乙醚重结晶以获得标题化合物(5mg，收率：10％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.03(s，1H)，7.88(s，1H)，7.50(s，1H)，4.60(m， 1H)，4.31(m，2H)，3.27(s，3H)，3.22(m，1H)，3.01(m，1H)，2.77(m，2H)，2.45(m， 1H)，2.18(m，1H)，1.45(m，2H)，1.25(m，2H)。
实施例87：制备1-(5,6-二氯-2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
反应以与实施例56的步骤56-1、步骤56-2和步骤56-3相同的方式进行，不同的是使用(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇代替(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇，从而获得标题化合物(24mg，收率：78％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.87(d，2H)，5.37(dd，2H)，4.82(d，1H)，4.59(s， 2H)，3.00(m，1H)，2.95(dd，1H)，2.82(d，1H)，2.67(m，1H)，2.40(m，2H)，1.90(m， 1H)，1.60(d，1H)，1.35(m，1H)，1.24(m，1H)。
实施例88：制备(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-3-醇
(步骤88-1)制备2-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑
反应以与实施例56的步骤56-1相同的方式进行，不同的是使用(5,6-二氯-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)甲醇代替(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇，从而获得标题化合物(81mg，收率： 92％)。
(步骤88-2)制备(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯
将获自步骤88-1的2-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑(75 mg，0.23mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向其加入碳酸钾(62mg，0.45mmol)并在室温搅拌10分钟。然后，加入(2R,3S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(130mg，0.27mmol)并在室温搅拌3小时。当反应结束时，除去溶剂，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后通过柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝3:1)纯化以获得标题化合物(160mg，收率：93％)。
(步骤88-3)制备(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-1-羧酸苄酯
将获自步骤88-2的(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯(90mg，0.12 mmol)溶解于甲醇(5mL)中，向其加入硼氢化钠(14mg，0.37mmol)并将混合物在室温搅拌2小时。当反应结束时，除去溶剂，并且所得到的混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和氯化钠溶液洗涤。收集有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，然后通过柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝3:1)纯化以获得标题化合物(36mg，收率：40％)。
(步骤88-4)制备(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-3-醇
反应以与实施例1的步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用获自步骤88-3的(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(2-((叔丁基二甲基甲硅氧基)甲基)-5,6-二氯 -1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-1-羧酸苄酯代替获自步骤88-3的 (2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯，从而获得标题化合物(15mg，收率：84％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.93(s，1H)，7.84(s，1H)，4.77(m，3H)，4.32(dd， 1H)，4.18(dd，1H)，4.03(m，1H)，2.96(m，1H)，2.80(d，1H)，2.38(dt，1H)，2.30(m，1H)，1.87(m，2H)，1.56(d，1H)，1.41(m，1H)，1.30(m，1H)，1.22(m，1H)。
实施例89：制备(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶 -3-醇
反应以与实施例69的步骤69-1和步骤69-2相同的方式进行，不同的是使用 (2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯代替(2R,3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯，从而获得标题化合物(2mg，收率：22％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.27(s，1H)，8.02(s，1H)，7.92(s，1H)，4.65(s， 1H)，4.20(m，2H)，2.93(m，H)，2.78(d，1H)，2.37(m，2H)，2.09(d，1H)，1.86(d， 1H)1.79(m，1H)，1.55(m，1H)，1.38(m，1H)，1.20(m，1H)。
实施例90：制备(S)-1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(吡咯烷-2-基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用(S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯代替(2R,3S)-2-(3-溴-2-氧代丙基)-3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)哌啶-1-羧酸苄酯，从而获得中间体(69mg，收率：77％)和从其合成的标题化合物(21mg，收率：64％)。
1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)：δ9.49(s，1H)，8.35(s，1H)，8.10(s，1H)，5.82(m， 2H)，4.03-3.99(m，1H)，3.43-3.41(m，2H)，3.30-3.26(m，2H)，2.32-2.29(m，1H)， 2.14-2.11(m，1H)，2.00-1.97(m，1H)，1.86-1.82(m，1H)。
实施例91：制备1-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(5mg，收率：13％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.20(d，1H)，8.11(dd，1H)，7.51(t，1H)，6.52(d， 1H)，5.27(s，2H)，5.14(s，1H)，3.20(m，1H)，3.04(dd，1H)，2.93(m，3H)，2.59(m， 3H)，1.90(m，1H)，1.68(d，1H)，1.47(m，1H)，1.32(m，1H)。
实施例92：制备1-(6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(11mg，收率：25％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.92(d，1H)，7.38(d，1H)，7.22(d，1H)，6.50(d，1H)，5.17(d，2H)，4.70(d，1H)，2.91(m，2H)，2.76(m，1H)，2.61(m，1H)，2.38(m， 1H)，2.33(m，1H)，1.95(m，1H)，1.53(m，1H)，1.32(m，1H)，1.15(m，1H)。
实施例93：制备1-(7-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用7-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(15mg，收率：20％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.88(d，1H)，7.58(d，1H)，7.52(d，1H)，6.63(d， 1H)，5.52(d，2H)，4.73(d，1H)，3.01(m，2H)，2.77(m，1H)，2.62(m，1H)，2.42(m， 1H)，2.35(m，1H)，1.89(m，1H)，1.55(m，1H)，1.35(m，1H)，1.21(m，1H)。
实施例94：制备1-(6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(15mg，收率：22％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.36(d，1H)，8.13(d，1H)，7.51(d，1H)，6.58(d， 1H)，5.25(d，2H)，4.78(m，1H)，2.98(m，1H)，2.87(m，1H)，2.81(m，1H)，2.62(m， 1H)，2.38(m，2H)，1.90(m，1H)，1.56(m，1H)，1.33(m，1H)，1.23(m，1H)。
实施例95：制备1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-4-甲基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-5-甲腈
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用4-甲基 -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(29mg，收率：78％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.50(s，1H)，7.54(d，1H)，6.76(d，1H)，5.27(d，2H)，4.72(d，1H)，2.93(m，2H)，2.77(m，1H)，2.69(s，3H)，2.61(m，1H)，2.35(m， 2H)，1.87(d，1H)，1.54(d，1H)，1.32(d，1H)，1.20(m，1H)。
实施例96：制备1-(5-氯-1H-吲唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用5-氯-1H-吲唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(15mg，收率：29％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.08(s，1H)，7.86(s，1H)，7.60(d，1H)，7.39(d， 1H)，5.55(s，2H)，5.40(s，1H)，3.03(m，5H)，2.66(m，3H)，1.88(m，1H)，1.73(d， 1H)，1.53(m，1H)，1.34(m，1H)。
实施例97：制备1-(4-溴-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2- 酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用4-溴-5-甲基-1H-吲唑代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(28mg，收率：61％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ7.94(s，1H)，7.44(d，1H)，7.30(d，1H)，5.44(d，2H)，4.74(d，1H)，2.95-2.93(m，1H)，2.87(dd，1H)，2.84(d，1H)，2.53(d，1H)，2.39-2.28(m，1H)，1.96(s，1H)，1.85(d，1H)，1.53(d，1H)，1.33-1.28(m，1H)，1.19(t，1H)。
实施例98：制备1-(5-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1和步骤1-2相同的方式进行，不同的是使用5-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶代替1H-苯并[d]咪唑，从而获得标题化合物(10mg，收率：17％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.55(s，1H)，8.43(s，1H)，8.19(s，1H)，5.49(s， 2H)，3.12(m，1H)，2.95(dd，1H)，2.83(d，1H)，2.68(m，3H)，1.87(m，1H)，1.38(d， 1H)，1.36(m，1H)，1.23(m，1H)。
实施例99：制备1-(5-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基) 丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1相同的方式进行，不同的是使用5-氯-1H-苯并 [d][1,2,3]三唑代替1H-苯并[d]咪唑，然后通过柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝1:1)分离，从而获得中间体。随后，反应以与实施例1的步骤1-2相同的方式进行，从而获得标题化合物(12mg，收率：64％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.06(d，1H)，7.90(d，1H)，7.38(d，1H)，5.80(d， 2H)，4.90(m，1H)，3.02(m，1H)，2.92(m，1H)，2.78(m，1H)，2.65(m，1H)，2.37(m， 1H)，2.12(m，1H)，1.88(m，1H)，1.55(m，1H)，1.35(m，1H)，1.22(m，1H)。
实施例100：制备1-(6-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2- 基)丙-2-酮
反应以与实施例1的步骤1-1相同的方式进行，不同的是使用5-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑代替1H-苯并[d]咪唑，然后通过柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝1:1)分离，从而获得中间体。随后，反应以与实施例1的步骤1-2相同的方式进行，从而获得标题化合物(10mg，收率：69％)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.15(s，1H)，7.71(d，1H)，7.53(d，1H)，5.84(s， 2H)，4.85(m，1H)，3.05(m，1H)，2.97(m，1H)，2.77(m，1H)，2.65(m，1H)，2.37(m， 1H)，2.02(m，1H)，1.88(m，1H)，1.50(m，1H)，1.31(m，1H)，1.17(m，1H)。
实验例1：体外PRS酶活性抑制实验
为了确认在实施例中制备的化合物的生物活性，计算PRS酶(磷酸核糖焦磷酸合成酶)活性的的抑制％或IC50值。
具体地，亚克隆对应于EPRS的cDNA中的PRS的部分，并且将所获得的高纯度 PRS蛋白纯化并用于实验。将实施例中制备的化合物(1μM)加入到反应缓冲液(20mM KPO4(pH7.4)、6mM MgAc、5mM ATP、400mg/mL tRNA、0.5mM DTT、20mCi[3H] 脯氨酸(1mCi/mL))中并允许在37℃反应5至10分钟。用先前通过添加5％TCA来进行干燥的3M纸张终止反应。使用液体闪烁计数仪测量放射性。
各化合物的IC50值使用Microsoft Excel或Sigma Plot 8.0来计算并分析。结果示于下面表1中。在表1中，结果根据IC50的范围被分成A、B和C。其中得到的IC50为 100nM或更低的情况由“A”表示，其中IC50为100至500nM的情况由“B”表示，并且其中IC50为500nM或更高的情况由“C”表示。
[表1]
实施例No. PRS IC<sub>50</sub> 实施例No. PRS IC<sub>50</sub> 实施例No. PRS IC<sub>50</sub> 实施例No. PRS IC<sub>50</sub>
1 C 26 A 51 C 76 C
2 A 27 A 52 C 77 C
3 A 28 A 53 C 78 A
4 A 29 C 54 C 79 B
5 A 30 C 55 C 80 C
6 B 31 C 56 A 81 C
7 A 32 B 57 B 82 C
8 A 33 A 58 A 83 C
9 A 34 B 59 A 84 C
10 B 35 A 60 C 85 C
11 B 36 A 61 C 86 C
12 A 37 A 62 C 87 A
13 A 38 B 63 C 88 B
14 A 39 A 64 C 89 A
15 A 40 A 65 C 90 C
16 A 41 A 66 C 91 B
17 A 42 A 67 C 92 C
18 A 43 C 68 B 93 B
19 A 44 C 69 C 94 C
20 A 45 B 70 B 95 C
21 B 46 A 71 A 96 C
22 A 47 C 72 C 97 B
23 A 48 C 73 C 98 C
24 A 49 C 74 C 99 B
25 A 50 C 75 C 100 C
实验例2：癌细胞生长抑制实验
将肺癌细胞系NCI-H460细胞使用用于75cm2组织培养液的培养瓶于5％CO2，37 ℃培养箱中培养。使用96孔板用于评价。根据细胞系的生长速率通过在6,000个细胞 /孔至12,000个细胞/孔的范围内的浓度下不同地实施来制备这些。以200μL/孔分配并使用含有5％FBS的培养基。将培养基培养24小时。在显微镜下确认96孔板的细胞状态和分配形式后，将它们用于后续实验。在100μM、30μM、10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.03μM、0.01μM的浓度下评价化合物。在去除现有培养基后，以200μL/ 孔的量处理具有各种浓度的化合物。将经化合物处理的板进一步培养48小时，并且通过MTT法测量细胞活力以计算IC50值。
各化合物的抑制％和IC50值使用Sigma Plot 8.0来计算并分析。结果由下面表2中的A、B和C表示。其中得到IC50为5μM或更低的情况由“A”表示，其中IC50为5至30μM的情况由“B”表示，并且其中IC50为30μM或更高的情况由“C”表示。
[表2]
实验例3：针对小鼠模型中的心肌纤维化的疗效
心肌纤维化的模型使用升主动脉缩窄(Transverse Aorta Constriction)(TAC)法。将 C57BL/6小鼠(n＝8～10)的右无名动脉和左颈动脉进行部分结扎，从而诱发由于压力超负荷所致的左心室肥厚和纤维化。在TAC诱发后所有药物以10mg/kg一天进行口服施用，持续两周。在实验的结束时间时用组织病理学图像分析技术进行H&E染色后，测量小鼠左心室每单位数量的肌纤维的局部溶解和坏死的心肌纤维的数量，由此评估心肌的损伤程度(图1)。在天狼星红(Sirius red)染色后测量小鼠每单位面积的胶原纤维的百分比，由此评估血管周围局部纤维化的程度(图2和3)。此外，在实验的结束时间时提取心脏组织的mRNA，并且测量小鼠转化生长因子-β1(TGF-β1)(一种纤维化因子) 的mRNA表达水平(图4)。

Claims (17)

1.一种由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
在化学式1中，
n为1或2，
R1为氢或羟基，
R1’为氢，
R2为羟基、卤素、氨基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基；R3为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；或R2和R3一起形成氧代(＝O)、羟基亚氨基(＝N-OH)或C1-4烷氧基亚氨基(＝N-O-(C1-4烷基))；
Y为
Y1为N、CH或CR4，
其中R4为C1-4烷基、C1-4羟基烷基、被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基或-(CH2)mNR9R10，其中m为1至4的整数，并且R9和R10各自独立地为氢或C1-4烷基，
Y2为N或CH，
A为苯、具有1至4个氮原子的六元杂芳基或环己烯，
k为0至4的整数，并且
每个Ra独立地为C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、卤素、氰基或羧基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R2为羟基、氟、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或甲氧基；R3为氢、氟，甲基或三氟甲基；或R2和R3一起形成氧代(＝O)、羟基亚氨基(＝N-OH)或甲氧基亚氨基(＝N-OCH3)。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中A为苯、吡啶、嘧啶或环己烯。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R4为甲基、乙基、羟基甲基、羟基乙基、1-羟基乙基、三氟甲基、甲氧基甲基、氨基甲基或(二甲基氨基)甲基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
Y为
Y3为N或C-R5；
Y4为N或C-R6；
Y5为N或C-R7；
Y6为N或C-R8，
R5为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或卤素；
R6为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、卤素、氰基或羧基；
R7为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、卤素或氰基；并且
R8为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或卤素。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R5为氢、甲基、三氟甲基、氟、氯或溴；
R6为氢、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、氰基或羧基；
R7为氢、甲基、三氟甲基、氟、氯或溴；并且
R8为氢、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氯或溴。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
Y为 并且
k为0至2的整数。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中每个Ra独立地为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、卤素、氰基或羧基。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中每个Ra独立地为甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、氰基或羧基。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
n为1或2的整数，
R1为氢或羟基，
R1’为氢，
R2为羟基、卤素、C1-4烷氨基或C1-4烷氧基；
R3为氢、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；或R2和R3一起形成氧代(＝O)、羟基亚氨基(＝N-OH)或C1-4烷氧基亚氨基(＝N-O-(C1-4烷基))；
Y为
Y1为CH或CR4，
其中R4为C1-4烷基、C1-4羟基烷基、被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、被氨基取代的C1-4烷基或被二(C1-4烷基)氨基取代的C1-4烷基，
Y2为N，
k为0至2的整数，并且
每个Ra独立地为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或卤素。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
n为2，
R1为羟基，
R1’为氢，
R2为羟基；R3为氢；或R2和R3一起形成氧代(＝O)；
Y为
Y1为CH，
Y2为N，
k为0至2的整数，
每个Ra独立地为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素或氰基。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中由化学式1表示的所述化合物为选自由以下组成的组中的任一个：
1)1-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
2)1-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
3)1-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
4)1-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
5)1-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
6)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，
7)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，
8)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，
9)1-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
10)1-(5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
11)1-(4,5-二氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
12)1-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
13)1-(5-氟-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
14)1-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
15)1-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
16)1-(4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
17)1-(5-氟-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
18)1-(5-溴-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
19)1-(4-溴-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
20)1-(5-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
21)1-(4-氯-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
22)1-(5-溴-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
23)1-(6-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
24)1-(6-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
25)1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
26)1-(6-溴-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
27)1-(5,6-二溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
28)1-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
29)1-(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
30)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙-2-酮，
31)1-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
32)1-(6-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
33)1-(7-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
34)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-2-酮，
35)1-(5-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
36)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(5-(三氟甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)丙-2-酮，
37)1-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
38)3-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈，
39)1-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
40)1-(6-溴-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
41)1-(5,7-二氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
42)1-(6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
43)3-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸盐酸盐，
44)1-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮盐酸盐，
45)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-酮，
46)1-(5,6-二氯-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
47)1-(4,5-二氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
48)1-(5,6-二氯-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
49)1-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-3-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙-2-酮，
50)1-(5,6-二氯-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
51)1-(5,6-二氯-2-((二甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
52)1-(2-(氨基甲基)-5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
53)1-(6-氟-2-(2-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
54)1-(2-((R)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
55)1-(2-((S)-1-羟基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
56)1-(2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
57)1-(5-溴-2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
58)1-(6-溴-2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
59)1-(2-(羟基甲基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
60)1-(2-(羟基甲基)-5-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
61)1-(2-(羟基甲基)-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
62)1-(2-(羟基甲基)-4,5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
63)1-(5,6-二氯-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
64)1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮肟，
65)1-(5,6-二氯-2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮肟，
66)1-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮肟，
67)1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮邻甲基肟，
68)1-(2-(羟基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
69)(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-3-醇，
70)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-3-醇，
71)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-3-醇，
72)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-3-醇，
73)(2R,3S)-2-(3-(4-溴-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-3-醇，
74)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-3-醇，
75)(2R,3S)-2-(3-(4,5-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-3-醇，
76)(2R,3S)-2-(3-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-3-醇，
77)(2R,3S)-2-(3-(6-氯-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-羟基丙基)哌啶-3-醇，
78)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-羟基丙基)哌啶-3-醇，
79)(2R,3S)-2-(3-(6-溴-7-氯-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-2-羟基丙基)哌啶-3-醇，
80)(2R,3S)-2-(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-3-醇，
81)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-氟丙基)哌啶-3-醇，
82)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,2-二氟丙基)哌啶-3-醇，
83)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙基)哌啶-3-醇，
84)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-3-醇，
85)(2R,3S)-2-(2-((5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基)哌啶-3-醇，
86)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(甲基氨基)丙基)哌啶-3-醇，
87)1-(5,6-二氯-2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
88)(2R,3S)-2-(3-(5,6-二氯-2-(羟基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-3-醇，
89)(2R,3S)-2-(3-(5-溴-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-羟基丙基)哌啶-3-醇，
90)(S)-1-(5,6-二氯-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(吡咯烷-2-基)丙-2-酮，
91)1-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
92)1-(6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
93)1-(7-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
94)1-(6-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
95)1-(3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)-2-氧代丙基)-4-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈，
96)1-(5-氯-1H-吲唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
97)1-(4-溴-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
98)1-(5-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，
99)1-(5-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮，和
100)1-(6-氯-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-3-((2R,3S)-3-羟基哌啶-2-基)丙-2-酮。
13.一种用于制备由以下化学式1表示的化合物的方法，其包括以下步骤：
1)使由以下化学式1-1表示的化合物与由以下化学式1-2表示的化合物反应以制备由以下化学式1-3表示的化合物；以及
2)使由以下化学式1-3表示的化合物进行脱保护反应以制备由以下化学式1表示的化合物：
[化学式1]
[化学式1-1]
[化学式1-2]
[化学式1-3]
在化学式1、1-1、1-2和1-3中，
n、R1、R1’、R2、R3、Y1、Y2、A、k和Ra如权利要求1中所定义，
X为卤素，
P1为选自由以下组成的组的任何一个保护基：苄氧基羰基、对-甲氧基苄基羰基、叔丁基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基和对-甲氧基苄基，
P2为选自由以下组成的组的任何一个保护基：乙酰基、苯甲酰基、苄基、β-甲氧基乙氧基甲基醚、甲氧基甲基醚、对-甲氧基苄基醚、甲硫基甲基醚、特戊酰基、四氢吡喃基、三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基醚和乙氧基乙基醚，
条件是当R1为氢时，用氢取代化学式1-1和1-3中的O-P2。
14.一种用于预防或治疗癌症、炎症性疾病、自身免疫疾病或纤维化的药物组合物，其包含权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
15.一种由化学式2-9表示的化合物或由化学式2-13表示的化合物，
[化学式2-9]
[化学式2-13]
在化学式2-9和2-13中，
P1为选自由以下组成的组的任何一个保护基：苄氧基羰基、对-甲氧基苄基羰基、叔丁基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基和对-甲氧基苄基，
P2为选自由以下组成的组的任何一个保护基：乙酰基、苯甲酰基、苄基、β-甲氧基乙氧基甲基醚、甲氧基甲基醚、对-甲氧基苄基醚、甲硫基甲基醚、特戊酰基、四氢吡喃基、三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基醚和乙氧基乙基醚，
n为1或2，
R1’为氢，
R4为C1-4烷基、C1-4羟基烷基、被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4卤代烷基或-(CH2)mNR9R10，其中m为1至4的整数，R9和R10各自独立地为氢或C1-4烷基，
A为苯、具有1至4个氮原子的六元杂芳基或环己烯，
k为0至4的整数，
每个Ra独立地为C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、卤素、氰基或羧基。
16.一种用于制备由以下化学式2-9表示的化合物的方法，其包括以下步骤：
1)使由以下化学式2-5表示的化合物与由以下化学式2-6表示的化合物在碱存在下反应以制备由以下化学式2-7表示的化合物；
2)使由化学式2-7表示的化合物在氢和金属存在下反应以制备由以下化学式2-8表示的化合物；以及
3)使由以下化学式2-8表示的化合物i)在原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯以及对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶鎓存在下反应，或ii)在甲酸存在下反应，以制备由以下化学式2-9表示的化合物：
[化学式2-5]
[化学式2-6]
[化学式2-7]
[化学式2-8]
[化学式2-9]
在化学式2-5至2-9中，
P1、P2、n、R1’、A、k和Ra如权利要求15中所定义。
17.一种用于制备由以下化学式2-13表示的化合物的方法，其包括以下步骤：
1)使由以下化学式2-5表示的化合物与由以下化学式2-6表示的化合物在碱存在下反应以制备由以下化学式2-7表示的化合物；
2)使由以下化学式2-7表示的化合物在氢和金属存在下反应以制备由以下化学式2-8表示的化合物；
3)使由以下化学式2-8表示的化合物和R4-取代的羧酸(R4-COOH)在双-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰基盐酸盐、1-乙基-(3-(3-二甲基氨基)丙基)-碳二亚胺盐酸盐、苯并三唑-1-基氧基-三-(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐、苯并三唑-醇、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N,N'-四甲基脲六氟磷酸盐的酰胺偶联试剂，以及三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶或氢氧化钠的碱存在下反应以制备由化学式2-12表示的化合物；以及
4)使由化学式2-12表示的化合物i)在原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯以及对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶鎓存在下反应，或ii)在甲酸存在下反应，以制备由化学式2-13表示的化合物
[化学式2-5]
[化学式2-6]
[化学式2-7]
[化学式2-8]
[化学式2-12]
[化学式2-13]
在化学式2-5至2-8、2-12和2-13中，
P1、P2、n、R1’、R4、A、k和Ra如权利要求15中所定义。
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