JP2023517539A - Ｒｎａ結合タンパク質またはｒｎａ修飾タンパク質を標的とする化合物 - Google Patents

Ｒｎａ結合タンパク質またはｒｎａ修飾タンパク質を標的とする化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物：JPEG2023517539000986.jpg59118またはその薬学的に許容される塩、それを含む組成物、ならびにそれを調製及び使用する方法に関する。変数は、本明細書に記載されている。【選択図】なし

Description

関連出願
本願は、２０２０年３月３日に出願された米国仮特許出願第６２／９８４，６７７号の利益を主張するものであり、この内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
ＲＮＡ結合タンパク質とＲＮＡ修飾タンパク質は、ＲＮＡスプライシング、輸送、翻訳、局在化などの転写後の遺伝子調節プロセスで重要な役割を果たす。最近の研究では、これらのタンパク質の一部の発現調節不全は、がんなどの疾患の発生につながる可能性があることが実証されている。
Ｌｅｔ ７ ｍｉＲＮＡは、がん遺伝子Ｋ－Ｒａｓ、ｃ－ｍｙｃ、及びＨＭＧＡ２を標的とするｍｉＲＮＡのがん抑制因子として知られる。多くのヒトがん細胞株及び原発腫瘍は、低レベルのｌｅｔ－７ファミリーｍｉＲＮＡを発現する。増加したｌｅｔ－７発現は、肺癌及び乳癌のマウスモデルでがんの増殖を効果的に阻害できることが実証されている。Ｌｉｎ２８タンパク質は、細胞内のｌｅｔ－７ ｍｉＲＮＡレベルの調節において重要な役割を果たす。Ｌｉｎ２８Ｂは核内で機能し、一次ｌｅｔ－７転写産物を隔離することによってｍｉＲＮＡマイクロプロセッサを阻害する。対照的に、ｌｅｔ－７発現のＬｉｎ２８Ａを介した阻害には、３’末端ウリジリルトランスフェラーゼ（ＴＵＴａｓｅ）（例えば、Ｚｃｃｈｃ１１／ＴＵＴａｓｅ４／ＴＵＴ４／Ｚ１１、またはＺｃｃｈｃ６／ＴＵＴａｓｅ７／ＴＵＴ７／Ｚ６）を動員して、ｌｅｔ－７前駆体ＲＮＡに、細胞の細胞質でＤｉｃｅｒによるプロセシングをブロックさせることを伴う。ＴＵＴａｓｅ活性は、ｌｅｔ－７生合成のＬｉｎ２８を介した阻害に必要である。Ｚｃｃｈｃ１１発現は、正常組織と比較して、原発性ヒト肝臓及び結腸直腸腫瘍でアップレギュレートされていることがわかっている。さらに、Ｚｃｃｈｃ１１ノックダウンは、マウス異種移植モデルにおけるヒト乳房、卵巣、メラノーマ、前立腺、及び肝臓癌細胞の腫瘍形成と、肝臓癌細胞の肺転移を阻害することが示されている。
そのため、ｌｅｔ ７ ｍｉＲＮＡによって媒介される疾患または障害を治療するために、ＴＵＴａｓｅ活性を調節する標的療法が必要である。
本発明は、ＴＵＴアーゼＺｃｃｈｃ１１（またはＺ１１）の活性を調節することができる化合物を提供する。特定の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚ１１ ＴＵＴａｓｅに対する阻害活性を有する。本発明の化合物は、キノロン系抗生物質と同様のキノロンコアを有する。しかし、本発明の特定の化合物は、抗生物質活性の低下または最小化を示す。
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物：

Figure 2023517539000002
またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｗは、－ＣＨ２Ｙ－Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＳＣＨ２Ｒ３、Ｙ－Ｒ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、または－Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｖは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、またはＣＲ１３Ｒ１４であり；
Ｘは、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ６またはＯであり；
Ｙは、ＮＲ７またはＯであり；
Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；
Ｒ１は、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１ａ、－Ｃ≡ＣＨ、Ｃ３－６カルボシクリル、または Ｃ１－６アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキルは、１つ以上のＲ１０で任意に置換され；
Ｒ１ａは、Ｈまたは１つ以上のＲ１０で任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１０は、出現ごとに、ハロ、－ＣＮ、及び－ＯＲ１０ａから独立して選択され；
Ｒ１０ａは、出現ごとに、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、－ＣＮ、－ＣＨＲｚＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨＲｚＣ（Ｏ）ＮＨ２、３～１２員のカルボシクリル、－（ＣＨＲｚ）－（３～１２員のカルボシクリル）、３～１２員のヘテロシクリル、または－（ＣＨＲｚ）－（３～１２員のヘテロシクリル）であり、式中、３～１２員のカルボシクリル、及びＲ２によって表されるか、またはＲ２によって表される基中の前記３～１２員のヘテロシクリルは、１つ以上のＲ２０で任意に置換され、及びＲｚは、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、ＣＮ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－ＯＲ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－ＳＲ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルであり、式中、Ｒ２０によって表されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ２５で任意に置換され；
Ｒ２０ａは、出現ごとに、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ２０ａによって表されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ２５で任意に置換されているか、または２つのＲ２０ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ２５で任意に置換された４～７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２５は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｃ＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＯＨで任意に置換された４～６員のヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－ＯＲ２５ａ、Ｃ１－６アルキルで任意に置換されたフェニル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、または、－ＯＲ２５ａ；及び
Ｒ２５ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキルであり；またはは、２つのＲ２５ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、式中、Ｃ１－６アルキルは、－ＯＣＨ３で任意に置換され；
Ｒ３は、３～１２員のカルボシクリルまたは３～１２員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒ３によって表される前記３～１２員のカルボシクリル及び前記３～１２員のヘテロシクリルは、１つ以上のＲ３０で任意に置換され；
Ｒ３０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－ＯＲ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－ＳＲ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ３０によって表されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ３５で任意に置換され；
Ｒ３０ａは、出現ごとに、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ３０ａによって表されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ３５で任意に置換され；
Ｒ３５は、出現ごとに独立して、Ｈ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、ハロ、及び－ＯＲ３５ａであり；及び
Ｒ３５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
あるいは、ＹがＮＲ７である場合、Ｒ７及びＲ３は、Ｒ７が結合している窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ３０で任意に置換された４～１２員のヘテロシクリルを形成することができ；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、４～６員のカルボシクリル、または４～６員のヘテロシクリルから選択され、式中、Ｃ１－６アルキルは、ハロから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、ヘテロシクリル及びカルボシクリルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ４ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは＝Ｏで任意に置換され（前記カルボシクリルまたはヘテロシクリルが非芳香族である場合）、またはＲ１５及びＲ１６が一緒になって、またはＲ１７及びＲ１８が一緒になって、＝ＮＯＨまた＝ＮＨＯＣＨ３であり；
Ｒ４ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、またはハロ、－ＣＮ、及び－ＯＲ６ａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ６ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ８ａまたは１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ８ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ９、Ｒ１３、及びＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから選択され、式中、Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルはそれぞれ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ９ａ、及び１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ９ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであるか、またはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－ＯＨ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された４～７員の単環式ヘテロシクリルを形成し；
または、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８の任意の２つが一緒になって、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、及びＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された－Ｃ１－５アルキレン－を形成し；
または、Ｒ４及びＲ１５は、それらの間に介在する炭素原子と一緒になって、フェニルまたは６員ヘテロアリールを形成し；及び
Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈまたは任意に１つ以上のハロで置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１９ａ及びＲ１９ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであるか、またはＲ１９ａ及びＲ１９ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、－Ｃ（＝Ｏ）であり；または
１つのＲ２０基及び１つのＲ３０基が一緒になって、－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－または、－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ－を形成し；及び
ｐは、０、１、または２であり、
ＸがＮＲ６またはＯである場合、ｎ２は、０、１、または２であり、ｎ１及びｎ２は、０ではあり得ない
第２の態様では、本発明は、式（Ｉ’）によって表される化合物：
Figure 2023517539000003
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｗは、Ｙ－Ｒ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、または、－Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｖは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、またはＣＲ１３Ｒ１４であり；
Ｘは、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ６またはＯであり；
Ｙは、ＮＲ７またはＯであり；
Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；
Ｒ１は、ハロ、ＣＮ、－ＯＲ１ａ、－Ｃ≡ＣＨ、またはＣ１－６アルキルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、１つ以上のＲ１０で任意に置換され；
Ｒ１ａは、Ｈまたは１つ以上のＲ１０で任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１０は、出現ごとに、ハロ、ＣＮ及びＯＲ１０ａから独立して選択され；
Ｒ１０ａは、出現ごとに、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、３～１２員のカルボシクリルまたは３～１２員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒ２によって表される前記３～１２員のカルボシクリル及び前記３～１２員のヘテロシクリルは、１つ以上のＲ２０で任意に置換され；
Ｒ２０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、ＣＮ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－ＯＲ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－ＳＲ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルであり、式中、Ｒ２０によって表されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ２５で任意に置換され；
Ｒ２０ａは、出現ごとに、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ２０ａによって表されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ２５で任意に置換されているか、または２つのＲ２０ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ２５で任意に置換された４～７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２５は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－ＯＲ２５ａ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、または－ＯＲ２５ａで任意に置換されたフェニルであり；及び
Ｒ２５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３は、３～１２員のカルボシクリルまたは３～１２員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒ３によって表される前記３～１２員のカルボシクリル及び前記３～１２員のヘテロシクリルは、１つ以上のＲ３０で任意に置換され；
Ｒ３０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－ＯＲ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－ＳＲ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ３０によって表されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ３５で任意に置換され；
Ｒ３０ａは、出現ごとに、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ３０ａによって表されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ３５で任意に置換され；
Ｒ３５は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、及び－ＯＲ３５ａであり；及び
Ｒ３５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
あるいは、ＹがＮＲ７である場合、Ｒ７及びＲ３は、Ｒ７が結合している窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ３０で任意に置換された４～１２員のヘテロシクリルを形成することができ；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－ＣＮ、及び－ＯＲ４ａから選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、ハロ、ＣＮ及び－ＯＲ４ａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ４ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、またはハロ、－ＣＮ、及び－ＯＲ６ａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ６ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ８ａまたは１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ８ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ９、Ｒ１３、及びＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから選択され、式中、Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルはそれぞれ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ９ａ、及び１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ９ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであるか、またはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－ＯＨ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された４～７員の単環式ヘテロシクリルを形成し；
または、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８の任意の２つが一緒になって、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、及びＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された－Ｃ１－５アルキレン－を形成し；
Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈまたは任意に１つ以上のハロで置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１９ａ及びＲ１９ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであるか、またはＲ９ａ及びＲ９ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、－Ｃ（＝Ｏ）－であり；または
ｐは、０、１、または２であり、
ＸがＮＲ６またはＯである場合、ｎ２は、０、１、または２であり、ｎ１及びｎ２は、０ではあり得ない
第３の態様では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。組成物はまた、担体（例えば、薬学的に許容される担体）を含んでもよい。
第４の態様では、本発明はまた、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における疾患または障害を治療する方法を含み、ここで、疾患または障害は、Ｚ１１ ＴＵＴａｓｅによって媒介される。また、本発明には、対象の疾患または障害を治療する方法において使用するための、本明細書に開示される化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）も含まれ、式中、前記疾患または障害は、Ｚ１１ ＴＵＴアーゼによって媒介される。本発明はまた、対象における疾患または障害を治療するための薬剤の製造のための、本明細書に開示の化合物またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）の使用を含み、ここで、疾患または障害は、Ｚ１１ ＴＵＴａｓｅによって媒介される。
発明の詳細な説明
これより本発明の特定の実施形態を詳細に参照するは、それらの例は、添付の構造及び式に例証されている。本発明は、列挙される実施形態と組み合わせて説明されるは、それらは、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図するものではないことを理解されたい。反対に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替例、修正、及び均等物を網羅することを意図するものである。当業者であれば、本発明の実施に使用することができる、本明細書に記載されるものに類似または同等である多くの方法及び材料を理解するであろう。組み込まれる文献、特許、及び同様の資料のうちの１つ以上は、本出願（定義される用語、用語の用法、記載される技法などを含むがそれらに限定されない）及び異なるか、または矛盾する場合は、本出願が優先される。
本発明の異なる態様（例えば、化合物、組成物、製造及び使用方法）及び明細書の異なる部分の下に記載されたものを含む、本明細書に記載された実施形態のいずれも、以下の１つ以上の他の実施形態と組み合わせることができることを理解されたい。明示的に否認または不適切でない限り、本発明。実施形態の組み合わせは、複数の従属請求項によって請求される特定の組み合わせに限定されない。
定義及び一般用語
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、１～２０個の炭素原子を有する完全に飽和した分枝または非分枝の炭化水素部分を指す。好ましくは、アルキルは、１から６個の炭素原子、または１から４個の炭素原子を含む。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－メチル－１－プロピル、２－ブチル、２－メチル－２－プロピル、１－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、１－へキシル、２－へキシル、３－へキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、及び３，３－ジメチル－２－ブチル、１－ヘプチル、１－オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
基中の炭素原子の数は、本明細書では接頭辞「Ｃｘ－ｘｘ」によって指定され、式中、ｘ及びｘｘは、整数である。例えば、「Ｃ１－４アルキル」は、１～４個の炭素原子を有するアルキル基である。
本明細書で使用される「アルキレン」は、１～２０個の炭素原子（Ｃ１－２０）の飽和直鎖または分枝鎖二価炭化水素ラジカルを指し、その例としては、限定されないが、上に例示したアルキル基の同じコア構造を有するものが含まれる。「二価」は、アルキレンが分子の残りの部分への結合点を２つ有することを意味する。好ましくは、アルキレンは、１～１６個の炭素原子（Ｃ１－１６）または１～１０個の炭素原子（Ｃ１－１０）を有する。より好ましくは、アルキレンは、１～７個の炭素原子（Ｃ１－７）、１～６個の炭素原子（Ｃ１－６）、１～５個の炭素原子（Ｃ１－５）、１～４個の炭素原子（Ｃ１－４）、または１～３個の炭素原子（Ｃ１－３）である。特定の実施形態では、アルキレンは、好ましくは、－（ＣＨ２）－、－（ＣＨ２）２－または、－（ＣＨ２）３－である。
本明細書で使用される「カルボシクリル」という用語は、３～１２個の環炭素原子を有する飽和または不飽和単環式または二環式（例えば、縮合、架橋、またはスピロ二環式）炭化水素環を指す。「カルボシクリル」という用語は、シクロアルキル基及び芳香族基（すなわち、アリール）を包含する。特定の実施形態では、カルボシクリルは、３～７員の単環式カルボシクリルである。例示的な３～７員の炭素環としては、－シクロプロピル、－シクロブチル、－シクロペンチル、－シクロペンタジエニル、－シクロヘキシル、－シクロヘキセニル、－１，３－シクロヘキサジエニル、－１，４－シクロヘキサジエニル、－シクロヘプチル、－１，３－シクロヘプタジエニル、－１，３，５－シクロヘプタトリエニル、－シクロオクチル、及び－シクロオクタジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」という用語は、３～１２個の環炭素原子、３～８個の環炭素原子、３～６個の環炭素原子、または５～７個の環炭素原子を有する、完全に飽和した単環式または二環式（例えば、縮合、架橋、またはスピロ二環式）炭化水素環を指す。二環式カルボシクリル基の例としては、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、または２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、スピロ［２．２］ペンタニル、及びスピロ［３．３］ヘプタニルが挙げられる。単環式シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、シクロアルキルは、３～８員の単環式環、３～７員の単環式環または３～６員の単環式環である。さらにより好ましくは、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
「アリール」という用語は、６～１４個の炭素環原子を有する芳香族炭化水素環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」、「芳香環」、「アリール基」及び「芳香族基」という用語と交換可能に使用され得る。「アリール基」には、シクロアルキル基などの非芳香族炭素環系に縮合した芳香族炭化水素環系も含まれる。例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。アリール基は、一価である、すなわち、分子の残りの部分への結合点が１つある。「置換アリール基」は、水素に結合した環炭素原子である任意の１つ以上の置換可能な環原子で置換されている。最も好ましくは、アリールは、フェニルである。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－（アルキル）を指し、「アルキル」は、上記で定義した通りである。好ましくは、アルキル基は、１～１６個の炭素原子（Ｃ１－１６）または１～１０個の炭素原子（Ｃ１－１０）を有する。より好ましくは、アルキル基は、１～８個の炭素原子（Ｃ１－８）、１～７個の炭素原子（Ｃ１－７）、１～６個の炭素原子（Ｃ１－６）、１～４個の炭素原子（Ｃ１－４）、または１～３個の炭素原子（Ｃ１－３）を有する。非限定的な例としては、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ（ＣＨ２）２、－Ｏ－シクロプロピル、－Ｏ－シクロブチル、－Ｏ－シクロペンチル、及び－Ｏ－シクロヘキシルが挙げられる。
「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」、及び「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯまたはＳを含み、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であってもよい環状基を指す。それは、３～１２環員、好ましくは、４～１２環員、３～７環員、３～６環員、４～７環員、５～７環員、または４～６環員を有する単環式または二環式（例えば、縮合、架橋、またはスピロ二環式環）であることができ、そのうちの少なくとも１つがヘテロ原子であり、そのうちの４つまで（例えば、１、２、３、または４つ）がヘテロ原子であってもよく、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択され、式中、Ｃは、酸化され（例えば、Ｃ（Ｏ））、Ｎは、酸化され（例えば、Ｎ（Ｏ））または四級化され、Ｓは、スルホキシド及びスルホンに酸化されてもよい。不飽和複素環には、ヘテロアリール環が含まれる。
一実施形態では、ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の単環式ヘテロシクリル（飽和または部分不飽和（すなわち、非芳香族））である。３～７員の単環式ヘテロシクリルの例としては、アジリジニル、オキシラニル、チラニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリオキサニル、トリチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、及びジヒドロピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、ヘテロシクリルは、４～７員の単環式ヘテロシクリル（飽和または部分不飽和（すなわち、非芳香族））である。一実施形態では、ヘテロシクリルは、５～７員の単環式ヘテロシクリル（飽和または部分不飽和）である。
一実施形態では、ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリル（飽和または部分不飽和）である。４～６員の単環式ヘテロシクリルの例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジフラニルチアニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル（またはチエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピラジニル、ピラジニル、ピラジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、オキサチアニル、トリアジニル、及びテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、ヘテロシクリルは、４～６員の飽和単環式ヘテロシクリルである。一実施形態では、４～６員の飽和単環式ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む。飽和の４～６員の単環式ヘテロ環系の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びジオキサリニルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、飽和の４～６員の単環式ヘテロシクリルは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキシニルである。別の実施形態では、飽和の４～６員の単環式ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルである。
一実施形態では、ヘテロシクリルは、７～１０員の飽和または部分飽和二環式（例えば、縮合、架橋またはスピロ）ヘテロシクリルである。一実施形態では、７～１０員の飽和または部分飽和の二環式ヘテロシクリルは、環の少なくとも１つが非芳香族である、炭素環または複素環に縮合した単環式複素環を有する縮合二環式ヘテロシクリルである。７～１０員の飽和または部分飽和の縮合二環式ヘテロシクリルの例としては、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル（または、２，３－ジヒドロインドリル）、２，３－ジヒドロベンゾチオフェニル、２，３－ジヒドロベンゾチアゾリル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジニル、１，３－ジヒドロイソベンゾフラニル、及びイソクロマニルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、７～１０員の飽和または部分飽和の二環式ヘテロシクリルは、スピロ二環式ヘテロシクリル、オキサスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、３－アザスピロ［５．５］ウンデカニル、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、７－アザスピロ［３．５］ノナニル、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル、８－アザスピロ［４．５］デカニル、１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、５－アザスピロ［２．５］オクタニル、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタニル、５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタニル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、３－アザスピロ［５．５］ウンデカニル、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニルなどである。一実施形態では、７～１０員の飽和または部分飽和の二環式ヘテロシクリルは、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、「ヘテロ芳香族」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、「ヘテロ芳香環」、及び「ヘテロ芳香族基」と交換可能に使用することができる。それは、炭素から選択される５～１４個の環原子及び少なくとも１個（典型的には１～４個、より典型的には、１～２個）のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素または硫黄）を有する芳香族環系を指す。「ヘテロアリール」は、単環式環及び多環式環（例えば、二環式）を含み、単環式複素芳香環が１つ以上の他の芳香環または複素芳香環に縮合する。好ましくは、ヘテロアリールは５～１０員である。
一実施形態では、ヘテロアリールは、「５員または６員の単環式ヘテロアリール」であり、これは、炭素及び少なくとも１個（典型的には１～３個、より典型的には１個または２個）のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素または硫黄）から選択される５個または６個の環原子を有する単環式芳香族環系を意味する。５員または６員の単環式ヘテロアリールの例としては、フラニル（例えば、２－フラニル、３－フラニル）、イミダゾリル（例えば、Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル）、イソキサゾリルが挙げられる。（例えば、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、２－オキサジアゾリル、５－オキサジアゾリル）、オキサゾリル（例えば、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、ピラゾリル（例えば、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、ピロリル（例えば、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、ピリジニル（またはピリジル、例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（例えば、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３－ピリダジニル）、チアゾリル（例えば、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、イソチアゾリル、トリアゾリル（例えば、２－トリアゾリル、５－チアゾリル）－トリアゾリル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾリル）、チエニル（例えば、２－チエニル、３－チエニル）、ピラニル、チオピラニル、ピラジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、オキサチアニル、トリアジニル及びテトラジニルが挙げられる。好ましくは、５員または６員の単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリダジニル、またはピラジニルである。
一実施形態では、ヘテロアリールは、「９または１０員の二環式ヘテロアリール」であり、これは、炭素及び少なくとも１つ（典型的には、１～３、より典型的には１または２）のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素または硫黄）から選択される９または１０個の環原子を有する二環式芳香族環系を指し、単環式ヘテロ芳香族環は、芳香族またはヘテロ芳香族環に縮合している。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、フロピリジニル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、オキサゾロピリジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピラジニル、ピリドピラジニル、ピリドピリミジニル、ピロロ[2,3]ピリミジニル、ピロロピラゾリル、ピロロイミダゾリル、ピロロトリアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾロピリジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、ナフチリジルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、９または１０員の二環式ヘテロアリールは、インドリル、インダゾリル、またはベンズイミダゾリルである。
本明細書で使用される「縮合環系」という用語は、これらはそれぞれ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択される２つの環を有する環系であり、２つの環構造は、２つの隣接する環原子を共有する。一実施形態では、縮合環系は、９～１２個の環員を有する。
本明細書で使用される「架橋環系」という用語は、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を有する環系であり、環の２つの隣接しない原子は、C、N、O、及びSから選択された１つまたは複数（好ましくは、１～３個）の原子によって結合（架橋）されている。一実施形態では、架橋環系は、６～１２個の環員を有する。
本明細書で使用される「スピロ環系」という用語は、これらはそれぞれ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択される２つの環を有する環系であり、２つの環構造は、１つの環原子を共有する。一実施形態では、スピロ環系は、５～１２個の環員を有する。
複素環またはヘテロアリール基は、可能であれば、炭素（炭素結合した）または窒素（窒素結合した）結合してもよい。例として、限定されないが、炭素結合した複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５、もしくは６位、ピリダジンの３、４、５、もしくは６位、ピリミジンの２、４、５、もしくは６位、ピラジンの２、３、５、もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、もしくはテトラヒドロピロールの２、３、４、もしくは５位、オキサゾール、イミダゾール、もしくはチアゾールの２、４、もしくは５位、イソキサゾール、ピラゾール、もしくはイソチアゾールの３、４、もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３、もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、もしくは８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、もしくは８位で結合される。
例として、限定されないが、窒素結合した複素環またはヘテロアリールヘテロアリーレン基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２－ピロリン、３－ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２－イミダゾリン、３－イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２－ピラゾリン、３－ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ－インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、またはモルホリンの４位で結合される。
ヘテロアリールまたはヘテロシクリルに存在するヘテロ原子には、ＮＯ、ＳＯ、及びＳＯ２などの酸化型が含まれる場合がある。
本明細書で使用される用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。好ましくは、ハロは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。
基が「任意に置換された」と記載されている場合、その基は、（１）置換されていないか、または（２）置換されているかのいずれかであり得る。基の炭素は、置換基のリストの１つまたは複数で任意に置換されていると記載されている場合、炭素上の１つ以上の水素原子（存在する範囲で）は、別々に、及び／または一緒に、独立して選択された任意の置換基で置き換えられる。基が１つ以上の置換基で置換されている場合、それは、１、２、３、４、５、６個、またはそれ以上の独立して選択された置換基で置換され得る。ある特定の実施形態では、それは、１、２、３、４、５または６個の独立して選択された置換基で置換され得る。ある特定の実施形態では、それは、１、２、または３個の独立して選択された置換基で置換され得る。
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルに適した置換基は、二官能性化合物の生物学的活性に著しく悪影響を及ぼさないものである。特に明記しない限り、これらの基の置換基の例としては、１～１０個の炭素原子を有する直鎖状、分枝状または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、グアニジニウム［－ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、－ＯＲ１００、ＮＲ１０１Ｒ１０２、－ＮＯ２、－ＮＲ１０１ＣＯＲ１０２、－ＳＲ１００、－ＳＯＲ１０１で表されるスルホキシド、－ＳＯ２Ｒ１０１で表されるスルホン、スルホネート－ＳＯ３Ｍ、スルフェート－ＯＳＯ３Ｍ、－ＳＯ２ＮＲ１０１Ｒ１０２で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、－ＣＯＲ１０１、－ＯＣＯＲ１０１、－ＯＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２及びポリエチレングリコールユニット（－ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＲ１０１が挙げられ、ここで、Ｍは、Ｈまたは陽イオン（例えば、Ｎａ＋またはＫ＋）；Ｒ１０１、Ｒ１０２及びＲ１０３はそれぞれ独立して、Ｈ、直鎖状、分枝状または環状のアルキル、アルケニルまたは１～１０個の炭素原子を有するアルキニル、ポリエチレングリコール単位（－ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｒ１０４から選択され、ｎは、１～２４の整数、６～１０個の炭素原子を有するアリール、３～１０個の炭素原子を有する複素環、及び５～１０個の炭素原子を有するヘテロアリールであり；Ｒ１０４は、Ｈまたは炭素数１～４の直鎖もしくは分枝アルキルであり、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３及びＲ１０４で表される基中のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、及び１～４個の炭素原子を有する非置換の直鎖状または分枝状アルキルから独立して選択される１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６個またはそれ以上）の置換基で任意に置換される。好ましくは、上記の任意に置換されたよいアルキル、アルキレン、シクロアルキレン、アリーレン、及びヘテロアリーレンの置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲ１０１Ｒ１０２、－ＣＦ３、－ＯＲ１００、アリール、あるいは、適切な置換基は、－ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、－ＯＲ１００、ＮＲ１０１Ｒ１０２、－ＮＲ１０１ＣＯＲ１０２、－ＳＲ１００、－ＳＯ２Ｒ１０１、－ＳＯ２ＮＲ１０１Ｒ１０２、－ＣＯＲ１０１、－ＯＣＯＲ１０１Ｒ１０２からなる群から選択され、及びＲ１００、Ｒ１０１、及びＲ１０２はそれぞれ、独立して、－ＨまたはＣ１－４アルキルである。
本明細書で使用する場合、ｘ～ｙの間の整数は、別段の定めがない限り、整数ｘ及びｙを含む。例えば、「１から５までの整数」は、１、２、３、４、または５のいずれかである。
本明細書で使用される「塩」という用語は、本発明の二官能性化合物の有機または無機塩を指す。好ましくは、塩は薬学的に許容される塩である。他の薬学的に許容されない塩も本発明に含まれる。塩には、塩基性基を含む本発明の二官能性化合物を無機酸または有機酸（カルボン酸など）及び反応させることによって形成される塩、及び本発明の二官能性化合物を反応させることによって形成される塩が含まれ、無機塩基または有機塩基（アミンなど）及びともに酸性基を含む。例示的な塩には、すぐ下に記載される薬学的に許容される塩が含まれる。
本明細書で使用される、「医薬的に許容される塩」という句は、本発明の化合物の医薬的に許容される有機または無機塩を指す。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パモ酸（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））塩、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、及びアンモニウム塩が挙げられるがこれらに限定されない。医薬的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンなどの別の分子の含有を伴ってもよい。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機部分または無機部分であって良い。さらに、薬学的に許容される塩は、１つを超える荷電原子をその構造内に有しても良い。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である事例は、複数の対イオンを有することができる。よって、医薬的に許容される塩は、１つ以上の荷電原子及び／または１つ以上の対イオンを有することができる。
本発明の化合物が塩基である場合、所望の医薬的に許容される塩は、当技術分野で利用可能な任意の好適な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などの無機酸と、または、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、例えばグルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、例えばクエン酸もしくは酒石酸などのアルファヒドロキシ酸、例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸、例えば、安息香酸もしくは桂皮酸などの芳香族酸、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸と遊離塩基の反応によって調製され得る。
本発明の化合物が酸である場合、所望の医薬的に許容される塩は、任意の好適な方法、例えば、アミン（第一級、第二級、または第三級）、アルカリ金属水酸化物、もしくはアルカリ土類金属水酸化物などの無機塩基または有機塩基と遊離酸の反応によって調製され得る。好適な塩の具体例としては、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級、及び第三級アミン、ならびにピペリジン、モルホリン、及びピペラジンなどの環状アミンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられるがこれらに限定されない。
「薬学的に許容される」という語句は、物質または組成物は、製剤に含まれる他の成分及び／またはそれを用いて治療されている哺乳動物と、化学的及び／または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
「治療する」、「治療」または「治療する」という用語は、疾患もしくは障害、またはそれらの１つもしくは複数の症状を逆転させる、軽減する、発症する可能性を減らす、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態では、１つ以上の症状が発現した後に治療、すなわち治療的処置を施すことができる。いくつかの実施形態では、症状がなくても治療を行うことができる。例えば、症状の発症前に（例えば、症状の病歴に照らして、及び／または遺伝的または他の感受性因子に照らして）、すなわち、予防的治療として、感受性のある対象に治療を施してもよい。症状が治った後も、再発を予防したり遅らせたりするために、治療を続けることもできる。
「有効量」及びいう用語は、具体的に述べられた目的、例えば、Ｚ１１の活性を阻害することを実行するのに十分な活性化合物の量を指す。
「治療有効量」という用語は、対象において所望の生物学的応答を誘発する、例えば、対象における疾患または障害を「治療する」活性化合物の量を意味する。かかる反応としては、治療される疾患もしくは障害の症状の軽減、該疾患の症状もしくは該疾患自体の再発の阻害または遅延、該治療をしない場合と比較した当該対象の寿命の延長、あるいは該疾患の症状もしくは該疾患自体の進行の阻害または遅延が挙げられる。本発明の化合物の治療的有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示を考慮すれば、十分当業者の能力の範囲内である。該ＡＤＣまたはＰＡＲＰ阻害剤の毒性及び治療効果は、細胞培養及び実験動物において標準的な製薬手順で測定することができる。対象に投与される該ＡＤＣまたはＰＡＲＰ阻害剤の有効量は、多発性骨髄腫の病期、カテゴリー、及び状態、ならびに該対象の特徴、例えば、全身状態、年齢、性別、体重、及び薬物耐性に依存する。投与される本発明の化合物または他の治療薬の治療有効量は、投与経路及び剤形にも依存する。投与量及び間隔は、所望の治療効果を維持するのに十分な当該活性化合物の血漿レベルを提供するために個々に調整され得る。
例示的な化合物
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉ’）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象とし、変数は、式（Ｉ）または（Ｉ’）について上に記載されている。
ある特定の実施形態では、上記の式（Ｉ）及び（Ｉ’）の化合物について、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８のいずれか２つは一緒になって、ハロ及びＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された－Ｃ１－５アルキレン－を形成する。例えば、Ｒ１３及びＲ１５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、変数Ｖ及びＸを含有する環と縮合しているシクロアルキルを形成することができる。別の例では、Ｒ１３及びＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、変数Ｖ及びＸを含有する環は、架橋二環式環を形成する。
第１の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）によって表されるか、
Figure 2023517539000004
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ６またはＯであり；
Ｙは、ＮＲ７またはＯであり；
Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；
Ｒ１は、ハロ、ＣＮ、－ＯＲ１ａ、－Ｃ≡ＣＨまたはＣ１－６アルキルであり、式中、前記Ｃ１－６アルキルは、１つ以上のＲ１０で任意に置換され；
Ｒ１ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１０は、出現ごとに、ハロ、ＣＮ及びＯＲ１０ａから独立して選択され；
Ｒ１０ａは、出現ごとに、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、３～１２員のカルボシクリルまたは３～１２員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒ２によって表される前記３～１２員のカルボシクリル及び前記３～１２員のヘテロシクリルは、１つ以上のＲ２０で任意に置換され；
Ｒ２０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、ＣＮ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－ＯＲ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－ＳＲ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ２０によって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ２５で任意に置換され；
Ｒ２０ａは、出現ごとに、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ２０ａによって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ２５で任意に置換されているか、または２つのＲ２０ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ２５で任意に置換された４～７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２５は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－ＯＲ２５ａ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、または－ＯＲ２５ａで任意に置換されたフェニルであり；及び
Ｒ２５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３は、３～１２員のカルボシクリルまたは３～１２員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒ３によって表される前記３～１２員のカルボシクリル及び前記３～１２員のヘテロシクリルは、１つ以上のＲ３０で任意に置換され；
Ｒ３０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－ＯＲ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－ＳＲ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ３０によって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ３５で任意に置換され；
Ｒ３０ａは、出現ごとに、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ３０ａによって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ３５で任意に置換され；
Ｒ３５は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、及び－ＯＲ３５ａであり；及び
Ｒ３５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
あるいは、ＹがＮＲ７である場合、Ｒ７及びＲ３は、Ｒ７が結合している窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ３０で任意に置換された４～１２員のヘテロシクリルを形成することができ；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－ＣＮ、及び－ＯＲ４ａから選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、ハロ、ＣＮ及び－ＯＲ４ａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ４ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、またはハロ、ＣＮ、及び－ＯＲ６ａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ６ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、－ＯＲ８ａまたは１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ８ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
ｎ１は、０、１、または２であり、
ｎ２は、０、１または２であり、
または、式（Ｉ）または（Ｉａ）の場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８のいずれか２つは一緒になって、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、及びＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された－Ｃ１－５アルキレンを形成し；式中、Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルである。
第２の実施形態では、第１の態様または第１の実施形態に記載の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｘは、ＣＨ２であり；残りの変数は、第１の態様または第１の実施形態で定義した通りである。
第３の実施形態では、第１の態様または第１もしくは第２の実施形態に記載の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ｎ１及びｎ２は両方とも、０；ｎ１及びｎ２は両方とも、１；ｎ１は、０で、ｎ２は、１；またはｎ１が１で、ｎ２が０；残りの変数は、第１の態様または第１もしくは第２の実施形態で定義された通りである。
第４の実施形態では、第１の態様または第１もしくは第２の実施形態に記載の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｘは、Ｏ；及びｎ１及びｎ２は両方とも、１；及び残りの変数は、第１の態様または第１の実施形態で定義された通りである。
第５の実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物：
Figure 2023517539000005
またはその薬学的に許容される塩を提供し、変数は、第１の実施形態において式（ＩＩａ）または（Ｉｂ）で定義された通りである。
第６の実施形態では、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩はそれぞれ、式（ＩＩ－１ａ）または（ＩＩ－１ｂ）：
Figure 2023517539000006
またはその薬学的に許容される塩によって表され、変数は、第５の実施形態において式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）で定義された通りである。
ある特定の実施形態では、第５または第６の実施形態に記載の式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ－１ａ）もしくは（ＩＩ－１ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｙは、ＮＨまたはＯであり；変数は、第５または第６の実施形態と同様である。
第７の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物：
Figure 2023517539000007
またはその薬学的に許容される塩を提供し、変数は、第１の実施形態において式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で定義された通りである。
第８の実施形態では、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩はそれぞれ、式（ＩＩＩａ－１ａ）または（ＩＩＩ－１ｂ）：
Figure 2023517539000008
またはその薬学的に許容される塩によって表され、変数は、第７の実施形態において定義された通りである。
第９の実施形態では、第７の実施形態に記載の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）：
Figure 2023517539000009
またはその薬学的に許容される塩によって表され、変数は、第７の実施形態において式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）で定義された通りである。
第１０の実施形態では、第９の実施形態に記載の式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩はそれぞれ、式（ＩＶ－１ａ）または（ＩＶ－１ｂ）：
Figure 2023517539000010
またはその薬学的に許容される塩によって表され、変数は、第９の実施形態において式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）で定義された通りである。
第１１の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩ－１ｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩ－１ｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ－１ａ）及び（ＩＶ－１ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）について、Ｒ８は、Ｈ、ハロ、またはＯＲ８ａであり；残りの変数は、第１の態様、または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、または第１０の実施形態、またはそこに記載される任意の特定の実施形態で定義される通りである。
第１２の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩ－１ｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩ－１ｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ－１ａ）及び（ＩＶ－１ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）について、Ｒ８は、Ｈ、Ｃｌ、または－ＯＣＨ３であり；残りの変数は、第１の態様、または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、または第１０の実施形態、またはそこに記載される任意の特定の実施形態で定義される通りである。特定の実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。
第１３の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩ－１ｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩ－１ｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ－１ａ）及び（ＩＶ－ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）について、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＯＲ９またはＣ１－６アルキルであり；残りの変数は、第１の態様、または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、または第１２の実施形態、またはそこに記載される任意の特定の実施形態で定義される通りである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＯＲ９またはＣ１－６アルキルである。より具体的な実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨ３である。
第１４の実施形態では、本発明は、以下の式によって表される化合物：
Figure 2023517539000011
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ８は、ＨまたはＦであり；残りの変数は、第１の実施形態において定義された通りである。
第1５の実施形態では、本発明は、以下の式によって表される化合物：

Figure 2023517539000012
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、変数は、第１４の実施形態において定義された通りである。
第１６の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩ－１ｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩ－１ｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶ－１ｂ）、（ＩＶＡａ）、（ＩＶＢａ）、（ＩＶＣａ）、（ＩＶＤａ）、（ＩＶＡｂ）、（ＩＶＢｂ）、（ＩＶＣｂ）、（ＩＶＤｂ）、（ＩＶＡ－１ａ）、（ＩＶＢ－１ａ）、（ＩＶＣ－１ａ）、（ＩＶＤ－１ａ），（ＩＶＡ－１ｂ）、（ＩＶＢ－１ｂ）、（ＩＶＣ－１ｂ）、または（ＩＶＤ－１ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）について、Ｒ３は、フェニル、５員または６員の単環式ヘテロアリール、または９員または１０員の二環式ヘテロアリールであり、式中、Ｒ３によって表されるフェニル、５員または６員の単環式ヘテロアリール、または９員または１０員の二環式ヘテロアリールはそれぞれ、１～３個のＲ３０で任意に置換され；残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、または第１５の実施形態、またはそこに記載される任意の特定の実施形態で定義される通りである。
第１７の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩ－１ｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩ－１ｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶ－１ｂ）、（ＩＶＡａ）、（ＩＶＢａ）、（ＩＶＣａ）、（ＩＶＤａ）、（ＩＶＡｂ）、（ＩＶＢｂ）、（ＩＶＣｂ）、（ＩＶＤｂ）、（ＩＶＡ－１ａ）、（ＩＶＢ－１ａ）、（ＩＶＣ－１ａ）、（ＩＶＤ－１ａ），（ＩＶＡ－１ｂ）、（ＩＶＢ－１ｂ）、（ＩＶＣ－１ｂ）、または（ＩＶＤ－１ｂ）の化合物または薬学的に許容されるその塩）について、Ｒ３は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、または１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニルであり、これらはそれぞれ、１～３個のＲ３０で任意に置換され；残りの変数は、第１６の実施形態で定義した通りである。
第１８の実施形態では、第１６または第１７の実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ３０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－ＯＲ３０ａ、及びＣ１－６アルキルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、１～３個のＲ３５で任意に置換され；
Ｒ３０ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、または１～３個のＲ３５で任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３５は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、及び－ＯＲ３５ａであり；及び
Ｒ３５ａは、ＨまたはＣ１－３アルキルであり；残りの変数は、第１６または第１７の実施形態で定義された通りである。
特定の実施形態では、第１８の実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ３０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、ＣＮ、－ＯＲ３０ａ、及び１～３個のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；Ｒ３０ａは、Ｈまたは１～３個のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；残りの変数は、第１８の実施形態で定義した通りである。
別の特定の実施形態では、第１８の実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ３０は、出現ごとに、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＦ３であり；残りの変数は、第１８の実施形態で定義した通りである。
第１９の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩ－１ｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩ－１ｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶ－１ｂ）、（ＩＶＡａ）、（ＩＶＢａ）、（ＩＶＣａ）、（ＩＶＤａ）、（ＩＶＡｂ）、（ＩＶＢｂ）、（ＩＶＣｂ）、（ＩＶＤｂ）、（ＩＶＡ－１ａ）、（ＩＶＢ－１ａ）、（ＩＶＣ－１ａ）、（ＩＶＤ－１ａ），（ＩＶＡ－１ｂ）、（ＩＶＢ－１ｂ）、（ＩＶＣ－１ｂ）、または（ＩＶＤ－１ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）について、Ｒ３は、３－クロロピリジン－２－イル、３－メチルピリジン－２－イル、３－ブロモピリジン－２－イル、３－シアノピリジン－２－イル、３－エチルピリジン－２－イル、３－フルオロピリジン－２－イル、３－メトキシピリジン－２－イル、３－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、ピリジン－２－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル、２，６－ジメチルフェニル、フェニル、ピラジン－３－イル、ピリミジン－４－イル、５－メチルピリジン－２－イル、４－メチルピリジン－２－イル、ピリミジン－２－イル、ピラジン－２－イル、ピリダジン－３－イル、及びピリジン－３－イルから選択され、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、または第１５の実施形態、またはそこに記載されている任意の特定の実施形態で定義される通りである。
第２０の実施形態では、本発明は、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）によって表される化合物：
Figure 2023517539000013
または薬学的に許容されるその塩を提供し、ｍは、０、１、または２であり；残りの変数は、第１の態様、または第１、第１１、第１２、または第１３の実施形態、または本明細書に記載の任意の特定の実施形態で定義される通りである。
第２１の実施形態では、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（Ｖ－１ａ）または（Ｖ－１ｂ）：
Figure 2023517539000014
またはその薬学的に許容される塩によって表され、変数は、第１２の実施形態において定義された通りである。
第２２の実施形態では、式（Ｖａ）もしくは（Ｖｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（ＶＡａ）、（ＶＢａ）、（ＶＣａ）、（ＶＤａ）、（ＶＡｂ）、（ＶＢｂ）、（ＶＣｂ）または（ＶＤｂ）の化合物：
Figure 2023517539000015
またはその薬学的に許容される塩によって表され、変数は、第１２の実施形態において定義された通りである。
第２３の実施形態では、式（Ｖａ）もしくは（Ｖｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（ＶＡ－１ａ）、（ＶＢ－１ａ）、（ＶＣ－１ａ）、（ＶＤ－１ａ）、（ＶＡ－１ｂ）、（ＶＢ－１ｂ）、（ＶＣ－１ｂ）または（ＶＤ－１ｂ）の化合物：
Figure 2023517539000016
またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｒ８は、ＨまたはＦであり；変数は、第１２の実施形態において定義された通りである。
第２４の実施形態では、本発明は、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物：

Figure 2023517539000017
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ３０は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、－ＯＲ３０ａ、及び１～３個のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；Ｒ３０ａは、Ｈまたは１～３個のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；残りの変数は、第２０の実施形態で定義された通りである。
第２５の実施形態では、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（ＶＩ－１ａ）または（ＶＩ－１ｂ）：
Figure 2023517539000018
またはその薬学的に許容される塩によって表され、変数は、第２４の実施形態において定義された通りである。
第２６の実施形態では、式（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（ＶＩＡａ）、（ＶＩＢａ）、（ＶＩＣａ）、（ＶＩＤａ）、（ＶＩＡｂ）、（ＶＩＢｂ）、（ＶＩＣｂ）または（ＶＩＤｂ）：

Figure 2023517539000019
またはその薬学的に許容される塩によって表され、変数は、第２４の実施形態において定義された通りである。
第２７の実施形態では、式（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（ＶＩＡ－１ａ）、（ＶＩＢ－１ａ）、（ＶＩＣ－１ａ）、（ＶＩＤ－１ａ）、（ＶＩＡ－１ｂ）、（ＶＩＢ－１ｂ）、（ＶＩＣ－１ｂ）または（ＶＩＤ－１ｂ）：
Figure 2023517539000020
またはその薬学的に許容される塩によって表され、変数は、第２４の実施形態において定義された通りである。
第２８の実施形態では、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖ－１ａ）、（Ｖ－１ｂ）、（ＶＡａ）、（ＶＡｂ）、（ＶＢａ）、（ＶＢｂ）、（ＶＣａ）、（ＶＣｂ）、（ＶＤａ）、（ＶＤｂ）、（ＶＡ－１ａ）、（ＶＡ－１ｂ）、（ＶＢ－１ａ）、（ＶＢ－１ｂ）、（ＶＣ－１ａ）、（ＶＣ－１ｂ）、（ＶＩＤ－１ａ）、（ＶＩＤ－１ｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ－１ａ）、（ＶＩ－１ｂ）、（ＶＩＡａ）、（ＶＩＡｂ）、（ＶＩＢａ）、（ＶＩＢｂ）、（ＶＩＣａ）、（ＶＩＣｂ）、（ＶＩＤａ）、（ＶＩＤｂ）、（ＶＩＡ－１ａ）、（ＶＩＡ－１ｂ）、（ＶＩＢ－１ａ）、（ＶＩＢ－１ｂ）、（ＶＩＣ－１ａ）、（ＶＩＣ－１ｂ）、（ＶＩＤ－１ａ）、または（ＶＩＤ－１ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ３０は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ３、または－ＣＦ３であり；残りの変数は、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６または第２７の実施形態、またはそこに記載された任意の特定の実施形態で定義される通りである。
第２９の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩ－１ｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩ－１ｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶ－１ｂ）、（ＩＶＡａ），（ＩＶＢａ）、（ＩＶＣａ）、（ＩＶＤａ）、（ＩＶＡｂ）、（ＩＶＢｂ）、（ＩＶＣｂ）、（ＩＶＤｂ）、（ＩＶＡ－１ａ）、（ＩＶＢ－１ａ）、（ＩＶＣ－１ａ）、（ＩＶＤ－１ａ）、（ＩＶＡ－１ｂ）、（ＩＶＢ－１ｂ）、（ＩＶＣ－１ｂ）、（ＩＶＤ－１ｂ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖ－１ａ）、（Ｖ－１ｂ）、（ＶＡａ），（ＶＡｂ）、（ＶＢａ）、（ＶＢｂ）、（ＶＣａ）、（ＶＣｂ）、（ＶＤａ）、（ＶＤｂ）、（ＶＡ－１ａ）、（ＶＡ－１ｂ）、（ＶＢ－１ａ）、（ＶＢ－１ｂ）、（ＶＣ－１ａ）、（ＶＣ－１ｂ）、（ＶＩＤ－１ａ）、（ＶＩＤ－１ｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ－１ａ）、（ＶＩ－１ｂ）、（ＶＩＡａ），（ＶＩＡｂ）、（ＶＩＢａ）、（ＶＩＢｂ）、（ＶＩＣａ）、（ＶＩＣｂ）、（ＶＩＤａ）、（ＶＩＤｂ）、（ＶＩＡ－１ａ）、（ＶＩＡ－１ｂ）、（ＶＩＢ－１ａ）、（ＶＩＢ－１ｂ）、（ＶＩＣ－１ａ）、（ＶＩＣ－１ｂ）、（ＶＩＤ－１ａ）、または（ＶＩＤ－１ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）について、
Ｒ２は、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、４～６員の飽和単環式ヘテロシクリル、７～１０員の飽和または部分飽和二環式ヘテロシクリル、５員または６員の単環式ヘテロアリール、または９～１０員二環式ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、１～３個のＲ２０で任意に置換され；
Ｒ２０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－ＯＲ２０ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員飽和単環式ヘテロシクリルであり、式中、Ｒ２０によって表されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の飽和単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つまたは２つのＲ２５で任意に置換され；
Ｒ２０ａは、出現ごとに、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され、Ｒ２０ａによって表されるＣ１－６アルキルは、１つ以上のＲ２５で任意に置換され；
Ｒ２５は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－ＯＲ２５ａ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、または－ＯＲ２５ａで任意に置換されたフェニルであり；及び
Ｒ２５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；残りの変数は、第１の態様または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９で定義される残りの変数、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、または第２８の実施形態、またはそこに記載された任意の特定の実施形態で定義される通りである。
第３０の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩ－１ｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩ－１ｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶ－１ｂ）、（ＩＶＡａ）、（ＩＶＢａ）、（ＩＶＣａ）、（ＩＶＤａ）、（ＩＶＡｂ）、（ＩＶＢｂ）、（ＩＶＣｂ）、（ＩＶＤｂ）、（ＩＶＡ－１ａ）、（ＩＶＢ－１ａ）、（ＩＶＣ－１ａ）、（ＩＶＤ－１ａ），（ＩＶＡ－１ｂ）、（ＩＶＢ－１ｂ）、（ＩＶＣ－１ｂ）、（ＩＶＤ－１ｂ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖ－１ａ）、（Ｖ－１ｂ）、（ＶＡａ）、（ＶＡｂ）、（ＶＢａ）、（ＶＢｂ）、（ＶＣａ）、（ＶＣｂ）、（ＶＤａ）、（ＶＤｂ）、（ＶＡ－１ａ）、（ＶＡ－１ｂ）、（ＶＢ－１ａ）、（ＶＢ－１ｂ），（ＶＣ－１ａ）、（ＶＣ－１ｂ）、（ＶＩＤ－１ａ）、（ＶＩＤ－１ｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ－１ａ）、（ＶＩ－１ｂ）、（ＶＩＡａ）、（ＶＩＡｂ）、（ＶＩＢａ）、（ＶＩＢｂ）、（ＶＩＣａ）、（ＶＩＣｂ）、（ＶＩＤａ）、（ＶＩＤｂ）、（ＶＩＡ－１ａ）、（ＶＩＡ－１ｂ）、（ＶＩＢ－１ａ）、（ＶＩＢ－１ｂ），（ＶＩＣ－１ａ）、（ＶＩＣ－１ｂ）、（ＶＩＤ－１ａ）もしくは（ＶＩＤ－１ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）について、Ｒ２は、フェニルまたは１～３個の窒素を含む６員の単環式ヘテロアリールであり、式中、フェニル及び６員の単環式ヘテロアリールはそれぞれ、１～３個のＲ２０で任意に置換され；残りの変数は、第２９の実施形態で定義された通りである。
第３１の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩ－１ｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩ－１ｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶ－１ｂ）、（ＩＶＡａ），（ＩＶＢａ）、（ＩＶＣａ）、（ＩＶＤａ）、（ＩＶＡｂ）、（ＩＶＢｂ）、（ＩＶＣｂ）、（ＩＶＤｂ）、（ＩＶＡ－１ａ）、（ＩＶＢ－１ａ）、（ＩＶＣ－１ａ）、（ＩＶＤ－１ａ）、（ＩＶＡ－１ｂ）、（ＩＶＢ－１ｂ）、（ＩＶＣ－１ｂ）、（ＩＶＤ－１ｂ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖ－１ａ）、（Ｖ－１ｂ）、（ＶＡａ），（ＶＡｂ）、（ＶＢａ）、（ＶＢｂ）、（ＶＣａ）、（ＶＣｂ）、（ＶＤａ）、（ＶＤｂ）、（ＶＡ－１ａ）、（ＶＡ－１ｂ）、（ＶＢ－１ａ）、（ＶＢ－１ｂ）、（ＶＣ－１ａ）、（ＶＣ－１ｂ）、（ＶＩＤ－１ａ）、（ＶＩＤ－１ｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ－１ａ）、（ＶＩ－１ｂ）、（ＶＩＡａ），（ＶＩＡｂ）、（ＶＩＢａ）、（ＶＩＢｂ）、（ＶＩＣａ）、（ＶＩＣｂ）、（ＶＩＤａ）、（ＶＩＤｂ）、（ＶＩＡ－１ａ）、（ＶＩＡ－１ｂ）、（ＶＩＢ－１ａ）、（ＶＩＢ－１ｂ）、（ＶＩＣ－１ａ）、（ＶＩＣ－１ｂ）、（ＶＩＤ－１ａ）、または（ＶＩＤ－１ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）について、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルから選択され、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、１Ｈ－インドリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、インドリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキセタニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、イソクロマニル、及び１，３－ジヒドロイソベンゾフラニルから選択され、これらはそれぞれ、１または２個のＲ２０で任意に置換され；残りの変数は、第２９の実施形態で定義された通りである。
第３２の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩ－１ｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩ－１ｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶ－１ｂ）、（ＩＶＡａ）、（ＩＶＢａ）、（ＩＶＣａ）、（ＩＶＤａ）、（ＩＶＡｂ）、（ＩＶＢｂ）、（ＩＶＣｂ）、（ＩＶＤｂ）、（ＩＶＡ－１ａ）、（ＩＶＢ－１ａ）、（ＩＶＣ－１ａ）、（ＩＶＤ－１ａ）、（ＩＶＡ－１ｂ）、（ＩＶＢ－１ｂ）、（ＩＶＣ－１ｂ）、（ＩＶＤ－１ｂ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖ－１ａ）、（Ｖ－１ｂ）、（ＶＡａ）、（ＶＡｂ）、（ＶＢａ）、（ＶＢｂ）、（ＶＣａ）、（ＶＣｂ）、（ＶＤａ）、（ＶＤｂ）、（ＶＡ－１ａ）、（ＶＡ－１ｂ）、（ＶＢ－１ａ）、（ＶＢ－１ｂ）、（ＶＣ－１ａ）、（ＶＣ－１ｂ）、（ＶＩＤ－１ａ）、（ＶＩＤ－１ｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ－１ａ）、（ＶＩ－１ｂ）、（ＶＩＡａ）、（ＶＩＡｂ）、（ＶＩＢａ）、（ＶＩＢｂ）、（ＶＩＣａ）、（ＶＩＣｂ）、（ＶＩＤａ）、（ＶＩＤｂ）、（ＶＩＡ－１ａ）、（ＶＩＡ－１ｂ）、（ＶＩＢ－１ａ）、（ＶＩＢ－１ｂ）、（ＶＩＣ－１ａ）、（ＶＩＣ－１ｂ）、（ＶＩＤ－１ａ）または（ＶＩＤ－１ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）について、Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、及びピラジニルから選択され、これらはそれぞれ、１または２個のＲ２０で任意に置換され；残りの変数は、第２９の実施形態で定義された通りである。
第３３の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩ－１ｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩ－１ｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶ－１ｂ）、（ＩＶＡａ）、（ＩＶＢａ）、（ＩＶＣａ）、（ＩＶＤａ）、（ＩＶＡｂ）、（ＩＶＢｂ）、（ＩＶＣｂ）、（ＩＶＤｂ）、（ＩＶＡ－１ａ）、（ＩＶＢ－１ａ）、（ＩＶＣ－１ａ）、（ＩＶＤ－１ａ）、（ＩＶＡ－１ｂ）、（ＩＶＢ－１ｂ）、（ＩＶＣ－１ｂ）、（ＩＶＤ－１ｂ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖ－１ａ）、（Ｖ－１ｂ）、（ＶＡａ）、（ＶＡｂ）、（ＶＢａ）、（ＶＢｂ）、（ＶＣａ）、（ＶＣｂ）、（ＶＤａ）、（ＶＤｂ）、（ＶＡ－１ａ）、（ＶＡ－１ｂ）、（ＶＢ－１ａ）、（ＶＢ－１ｂ）、（ＶＣ－１ａ）、（ＶＣ－１ｂ）、（ＶＩＤ－１ａ）、（ＶＩＤ－１ｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ－１ａ）、（ＶＩ－１ｂ）、（ＶＩＡａ）、（ＶＩＡｂ）、（ＶＩＢａ）、（ＶＩＢｂ）、（ＶＩＣａ）、（ＶＩＣｂ）、（ＶＩＤａ）、（ＶＩＤｂ）、（ＶＩＡ－１ａ）、（ＶＩＡ－１ｂ）、（ＶＩＢ－１ａ）、（ＶＩＢ－１ｂ）、（ＶＩＣ－１ａ）、（ＶＩＣ－１ｂ）、（ＶＩＤ－１ａ）または（ＶＩＤ－１ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）について、Ｒ２は、以下の式：
Figure 2023517539000021
によって表され、式中、Ｒ２１は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－ＯＲ２１ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の飽和単環式ヘテロシクリルであり、式中、Ｒ２１によって表されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の飽和単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１または２個のＲ２５で任意に置換され；
Ｒ２１ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２１ａによって表される前記Ｃ１－６アルキルは、１つ以上のＲ２５で任意に置換され；
Ｒ２５は、出現ごとに独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－ＯＲ２５ａ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、または－ＯＲ２５ａで任意に置換されたフェニルであり；
Ｒ２５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；及び
ｒは、０、１、または２；残りの変数は、第２９の実施形態で定義された通りである。
一実施形態では、第３３の実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ２１ａは、１つ以上のＲ２５で任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；残りの変数は、第３３の実施形態で定義した通りである。
別の実施形態では、第３３の実施形態に記載の化合物もしくは薬学的に許容される塩について、Ｒ２１は、Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、（４－メトキシベンジル）オキシ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３、または、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；残りの変数は、第３３の実施形態で定義した通りである。
第３４の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩ－１ｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩ－１ｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶ－１ｂ）、（ＩＶＡａ），（ＩＶＢａ）、（ＩＶＣａ）、（ＩＶＤａ）、（ＩＶＡｂ）、（ＩＶＢｂ）、（ＩＶＣｂ）、（ＩＶＤｂ）、（ＩＶＡ－１ａ）、（ＩＶＢ－１ａ）、（ＩＶＣ－１ａ）、（ＩＶＤ－１ａ）、（ＩＶＡ－１ｂ）、（ＩＶＢ－１ｂ）、（ＩＶＣ－１ｂ）、（ＩＶＤ－１ｂ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖ－１ａ）、（Ｖ－１ｂ）、（ＶＡａ），（ＶＡｂ）、（ＶＢａ）、（ＶＢｂ）、（ＶＣａ）、（ＶＣｂ）、（ＶＤａ）、（ＶＤｂ）、（ＶＡ－１ａ）、（ＶＡ－１ｂ）、（ＶＢ－１ａ）、（ＶＢ－１ｂ）、（ＶＣ－１ａ）、（ＶＣ－１ｂ）、（ＶＩＤ－１ａ）、（ＶＩＤ－１ｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ－１ａ）、（ＶＩ－１ｂ）、（ＶＩＡａ），（ＶＩＡｂ）、（ＶＩＢａ）、（ＶＩＢｂ）、（ＶＩＣａ）、（ＶＩＣｂ）、（ＶＩＤａ）、（ＶＩＤｂ）、（ＶＩＡ－１ａ）、（ＶＩＡ－１ｂ）、（ＶＩＢ－１ａ）、（ＶＩＢ－１ｂ）、（ＶＩＣ－１ａ）、（ＶＩＣ－１ｂ）、（ＶＩＤ－１ａ）もしくは（ＶＩＤ－１ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）について、Ｒ２０は、出現ごとに独立して、－Ｆ、－ＯＨ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、（４－メトキシベンジル）オキシ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、アゼチジン－イル、３－アミノアゼチジン－１－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリニル、及びピロリジン－１－イルから選択され；残りの変数は、第２９、第３０、第３１、第３２、または第３３の実施形態で定義される通りである。
第３５の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩＡ－１ａ）、（ＶＩＩＢ－１ａ）、（ＶＩＩＣ－１ａ）、（ＶＩＩＤ－１ａ）、（ＶＩＩＡ－１ｂ）、（ＶＩＩＢ－１ｂ）、（ＶＩＩＣ－１ｂ）、（ＶＩＩＤ－１ｂ）によって表される化合物：
Figure 2023517539000022
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ３０は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、－ＯＲ３０ａ、及び１～３個のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、Ｒ３０ａは、Ｈまたは１～３個のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニル、または、１～３個の窒素原子を含む６員の単環式ヘテロアリールであり、フェニル及び６員の単環式ヘテロアリールはそれぞれ、１～３個のＲ２０で任意に置換され；
Ｒ２０は、出現ごとに、ハロ、及び－Ｎ（Ｒ ２０ａ）から独立して選択され；及び
Ｒ２０ａは、出現ごとに、Ｈ及びＣ１－３アルキルから独立して選択されるか、または２つのＲ２０ａが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ２５で任意に置換された４～７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２５は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、または、－ＯＲ２５ａであり；及び
Ｒ２５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
第３６の実施形態では、式（ＶＩＩＡ－１ａ）、（ＶＩＩＢ－１ａ）、（ＶＩＩＣ－１ａ）、（ＶＩＩＤ－１ａ）、（ＶＩＩＡ－１ｂ）、（ＶＩＩＢ－１ｂ）、（ＶＩＩＣ－１ｂ）、（ＶＩＩＤ－１ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ３０は、ハロまたはＣ１－３アルキルであり；Ｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２で任意に置換され；Ｒ２０ａは、出現ごとに、Ｈまたはメチルであるか、または２つのＲ２０ａが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１つのＲ２５で任意に置換された４～６員のヘテロシクリルを形成し；Ｒ２５は、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２であり；Ｒ２５ａは、ＨまたはＭｅであり；残りの変数は、第３５の実施形態で定義した通りである。特定の実施形態では、Ｒ３０は、Ｃｌまたはメチルであり；Ｒ２は、フェニル、ピリジン－３－イル、またはピラジン－２－イルであり、これらはそれぞれ、－ＮＨ２、アゼチジン－１－イル、３－アミノアゼチジン－１－イルまたは３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イルで任意に置換される。
第３７の実施形態では、第５～第３６の実施形態のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩａ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＶａ）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶＡａ）、（ＩＶＢａ）、（ＩＶＣａ）、（ＩＶＤａ）、（ＩＶＡ－１ａ）、（ＩＶＢ－１ａ）、（ＩＶＣ－１ａ）、（ＩＶＤ－１ａ）、（Ｖａ）、（Ｖ－１ａ）、（ＶＡａ）、（ＶＢａ）、（ＶＣａ）、（ＶＤａ）、（ＶＡ－１ａ）、（ＶＢ－１ａ）、（ＶＣ－１ａ）、（ＶＤ－１ａ）、（ＶＩａ）、（ＶＩ－１ａ）、（ＶＩＡａ）、（ＶＩＢａ）、（ＶＩＣａ）、（ＶＩＤａ）、（ＶＩＡ－１ａ）、（ＶＩＢ－１ａ）、（ＶＩＣ－１ａ）、（ＶＩＤ－１ａ）、（ＶＩＩＡ－１ａ）、（ＶＩＩＢ－１ａ）、（ＶＩＩＣ－１ａ）、または（ＶＩＩＤ－１ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、及びＲ１８は全て、Ｈであり、Ｒ９は、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、－ＯＲ９ａ、及び１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；式中、Ｒ９ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；残りの変数は、第５～第３６の実施形態で定義された通りである。特定の実施形態では、Ｒ９は、１～３個のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルである。より具体的な実施形態では、Ｒ９は、－ＣＨ３である。
第３８の実施形態では、第５～第３６の実施形態のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＶａ）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶＡａ）、（ＩＶＢａ）、（ＩＶＣａ）、（ＩＶＤａ）、（ＩＶＡ－１ａ）、（ＩＶＢ－１ａ）、（ＩＶＣ－１ａ）、（ＩＶＤ－１ａ）、（Ｖａ）、（Ｖ－１ａ）、（ＶＡａ）、（ＶＢａ）、（ＶＣａ）、（ＶＤａ）、（ＶＡ－１ａ）、（ＶＢ－１ａ）、（ＶＣ－１ａ）、（ＶＤ－１ａ）、（ＶＩａ）、（ＶＩ－１ａ）、（ＶＩＡａ）、（ＶＩＢａ）、（ＶＩＣａ）、（ＶＩＤａ）、（ＶＩＡ－１ａ）、（ＶＩＢ－１ａ）、（ＶＩＣ－１ａ）、（ＶＩＤ－１ａ）、（ＶＩＩＡ－１ａ）、（ＶＩＩＢ－１ａ）、（ＶＩＩＣ－１ａ）、または（ＶＩＩＤ－１ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７及びＲ１８は全て、Ｈであり、及びＲ４は、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－ＣＮ、または－ＯＲ４ａであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、ハロ、ＣＮ及び－ＯＲ４ａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；Ｒ４ａは、Ｈまたは、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；残りの変数は、第５～第３６の実施形態で定義された通りである。特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロである。より具体的な実施形態では、Ｒ４は、Ｆである。
第３９の実施形態では、第５～第３６の実施形態のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＶａ）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶＡａ）、（ＩＶＢａ）、（ＩＶＣａ）、（ＩＶＤａ）、（ＩＶＡ－１ａ）、（ＩＶＢ－１ａ）、（ＩＶＣ－１ａ）、（ＩＶＤ－１ａ）、（Ｖａ）、（Ｖ－１ａ）、（ＶＡａ）、（ＶＢａ）、（ＶＣａ）、（ＶＤａ）、（ＶＡ－１ａ）、（ＶＢ－１ａ）、（ＶＣ－１ａ）、（ＶＤ－１ａ）、（ＶＩａ）、（ＶＩ－１ａ）、（ＶＩＡａ）、（ＶＩＢａ）、（ＶＩＣａ）、（ＶＩＤａ）、（ＶＩＡ－１ａ）、（ＶＩＢ－１ａ）、（ＶＩＣ－１ａ）、（ＶＩＤ－１ａ）、（ＶＩＩＡ－１ａ）、（ＶＩＩＢ－１ａ）、（ＶＩＩＣ－１ａ）、または（ＶＩＩＤ－１ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１４、Ｒ１７及びＲ１８は全て、Ｈであり、及びＲ１３及びＲ９は一緒になって、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２及びＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された－Ｃ１－３アルキレン－を形成し；式中、Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈまたは、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；残りの変数は、第５～第３６の実施形態で定義された通りである。特定の実施形態では、Ｒ１３及びＲ９は一緒になって、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２及びＣ１－３アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換された－ＣＨ２ＣＨ２－を形成し；式中、Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－３アルキルである。より具体的な実施形態では、Ｒ１３及びＲ９は一緒になって、－ＣＨ２ＣＨ２－を形成する。
第４０の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ－１ａ）によって表され、
Figure 2023517539000023
式中、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨ３であり；
Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、１Ｈ－インドリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、インドリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキセタニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、イソクロマニル、及び１，３－ジヒドロイソベンゾフラニルから選択され、これらはそれぞれ、１または２個のＲ２０で任意に置換され；
Ｒ２０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－ＯＲ２０ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の飽和単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ２０によって表されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の飽和単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１または２個のＲ２５で任意に置換され；
Ｒ２０ａは、出現ごとに、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され、式中、Ｒ２０ａによって表されるＣ１－６アルキルは、１つ以上のＲ２５で任意に置換され；
Ｒ２５は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－ＯＲ２５ａ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、または－ＯＲ２５ａで任意に置換されたフェニルであり；及び
Ｒ２５ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、または、－ＯＣＨ３で置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、または１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニルであり、これらはそれぞれ、１～３個のＲ３０で任意に置換され；
Ｒ３０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－ＯＲ３０ａ、及びＣ１－６アルキルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、１～３個のＲ３５で任意に置換され；
Ｒ３０ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、１～３個のＲ３５で任意に置換されたＣ１－６アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり；
Ｒ３５は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、または－ＯＲ３５ａであり；及び
Ｒ３５ａは、ＨまたはＣ１－３アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ４ａ、Ｃ１－６アルキル、ピリジニル、またはピラゾリルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、ハロ、ＣＮ及び－ＯＲ４ａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；式中、ピリジニル、またはピラゾリルは、－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換され；及び
Ｒ４ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；または
Ｒ５は、Ｈまたはハロであり、またはＲ４及びＲ５が一緒になって、＝ＮＯＨ、または＝ＮＨＯＣＨ３であり、またはＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成するか、またはＲ５及びＲ１３は、それらの介在原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し、
Ｒ８、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、またはＲ９及びＲ１３が一緒になって、ハロ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２及びＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された－Ｃ１－３アルキレン－を形成し；式中、Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈ、ハロまたはＣ１－６アルキルであり；及び
Ｒ１８は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）またはＣ１－６アルキルであるか、またはＲ１７及びＲ１８が一緒になって、＝ＮＯＨまた＝ＮＨＯＣＨ３である。
第４１の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ－１ａ）によって表され、
Figure 2023517539000024
式中、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨ３であり；
Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、１Ｈ－インドリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、インドリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキセタニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、イソクロマニル、及び１，３－ジヒドロイソベンゾフラニルから選択され、これらはそれぞれ、１または２個のＲ２０で任意に置換され；
Ｒ２０は、出現ごとに独立して、－Ｆ、－ＯＨ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、（４－メトキシベンジル）オキシ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、アゼチジン－イル、３－アミノアゼチジン－１－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリニル、ピロリジン－１－イル；及び３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル、または
Figure 2023517539000025
であり；
Ｒ３は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、または１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、または１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニルであり、これらはそれぞれ、１～３個のＲ３０で任意に置換され；
Ｒ３０は、出現ごとに、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＯＣＨ３、－Ｏ（シクロプロピル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＦ３であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、ＯＲ４ａ、Ｃ１－６アルキル、ピリジニル、またはピラゾリルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、ハロ、ＣＮ及び－ＯＲ４ａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；式中、ピリジニル、またはピラゾリルは、－ＯＨ、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３で任意に置換され；及び
Ｒ４ａは、Ｈ、－ＣＨ３、シクロプロピル、または、１つ以上のハロで任意に置換された－ＣＨ２ＣＨ３、またはシクロプロピルであり；
Ｒ５は、ＨまたはＦであり、またはＲ４及びＲ５が一緒になって、＝ＮＨＯＣＨ３であり、またはＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成するか、またはＲ５及びＲ１３は、それらの介在原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し、
Ｒ８、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈまたは－ＣＨ３であるか、またはＲ９及びＲ１３が一緒になって、－Ｃ２アルキレン－を形成し；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｆまたは、－ＣＨ３であり；及び
Ｒ１８は、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、または、－ＣＨ３であるか、またはＲ１７及びＲ１８が一緒になって、＝ＮＨＯＣＨ３である。
第４２の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ－１ａ）によって表され、
Figure 2023517539000026
式中、
Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ２は、ピリジニル、ピリミニジニル及びピリダジニルから選択され、これらはそれぞれ、Ｒ２０で置換され；
Ｒ２０は、出現ごとに、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、及び４～７員の飽和単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ２０によって表された前記４～７員の飽和単環式ヘテロシクリルは、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２で置換され；
Ｒ２５ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、または、－ＯＣＨ３で置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３は、ピリジニル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニルまたは３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、これらはそれぞれ、１～３個のＲ３０で任意に置換され；
Ｒ３０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｒ３０ａ）２及び－ＯＲ３０ａであり；
Ｒ３０ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、－ＯＲ４ａ、Ｃ１－６アルキル、ピリジニル、またはピラゾリルであり、ピリジニルまたはピラゾリルは、－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈまたはハロであり、またはＲ４及びＲ５が一緒になって、＝ＮＯＨ、または＝ＮＨＯＣＨ３であり、またはＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成するか、またはＲ５及びＲ１３は、それらの介在原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し、及び；
Ｒ８、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ、Ｈであり；
Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１８は、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
第４３の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ－１ａ）によって表され、
Figure 2023517539000027
式中、
Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ２は、ピリジニル、ピリミニジニル及びピリダジニルから選択され、これらはそれぞれ、Ｒ２０で置換され；
Ｒ２０は、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル、または
Figure 2023517539000028
であり；
Ｒ３は、ピリジニル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニルまたは３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、これらはそれぞれ、１～３個のＲ３０で任意に置換され；
Ｒ３０は、出現ごとに、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－Ｏ（シクロプロピル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、または－Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｏ－（シクロプロピル）、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ピリジニル、またはピラゾリルであり、ピリジニルまたはピラゾリルは、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、または、－Ｏ（シクロプロピル）で任意に置換され；
Ｒ５は、ＨまたはＦであり、またはＲ４及びＲ５が一緒になって、＝ＮＨＯＣＨ３であり、またはＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成するか、またはＲ５及びＲ１３は、それらの介在原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し、及び；
Ｒ８、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈまたは－ＣＨ３であり、
Ｒ１７は、Ｈ、Ｆ、－ＯＣＨ３、または、－ＣＨ３であり；及び
Ｒ１８は、Ｈまたは－ＣＨ３である。
一実施形態では、本発明は、薬学的に許容されるその塩及び中性形態を含む、実施例セクション、例えば、実施例１－１～１－４３、実施例２－１～２－８９、及び実施例３－１～３－１１６に記載される化合物から選択される化合物を提供する。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、分子内に１つ以上の不斉中心を含むことができる。本開示によれば、立体化学を示さない任意の構造は、純粋なまたは実質的に純粋な形態の様々な立体異性体（例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー）、ならびにそれらの混合物（ラセミ混合物、または鏡像異性的に濃縮された混合物）であると理解されたい。光学活性体の調製は、非限定的な例として、再結晶化技法を用いたラセミ体の分解、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフ分離によるものを含む、任意の好適な様態で達成される。
化合物の特定の立体異性体が名前または構造で示されている場合、化合物の立体異性体純度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％、または９９．９％である。「立体異性体純度」は、全ての立体異性体の合計重量に対する所望の立体異性体の重量パーセントを意味する。
開示された化合物の立体化学が構造によって命名または描写され、その命名または描写された構造が複数の立体異性体を包含する場合（例えば、ジアステレオマー対のように）、包含される立体異性体の１つまたは含まれる立体異性体のうちの任意の混合物が含まれることが理解されるべきである。この命名または描写された立体異性体の立体異性体純度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、99.5％、または９９．９％であることがさらに理解されるべきである。立体異性体純度は、全ての立体異性体の合計重量に対する、名前または構造によって包含される所望の立体異性体の重量パーセントである。
開示された化合物は、立体化学を示さずに構造によって命名または描写され、例えば、その化合物が複数のキラル中心（例えば、少なくとも２つのキラル中心）を有する場合、その名前または構造は、他の立体異性体を含まない１つの立体異性体、立体異性体の混合物、または１つ以上の立体異性体が他の立体異性体（複数可）及び比較して富化されている立体異性体の混合物を包含することが理解されるべきである。
開示された化合物は、互変異性形態及び混合物で存在する可能性があり、別個の個々の互変異性体が企図される。さらに、いくつかの化合物は多形性を示す場合がある。
医薬組成物及び投与方法
第２の態様では、本明細書に開示される化合物、及びそれらの薬学的に許容されるその塩は、医薬組成物または「処方物」として処方され得る。
典型的な製剤は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、担体、希釈液または賦形剤とを混合することによって調製される。適切な担体、希釈液、及び賦形剤は、当業者に周知である。使用される特定の担体、希釈液または賦形剤は、本明細書に記載の化合物が処方される手段及び目的に依存する。
製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製されてもよい。
本発明の化合物、組成物または剤形に関する用語「投与する」、「投与する」または「投与」は、治療を必要とする対象または患者の系に化合物を導入することを意味する。本発明の化合物が１つ以上の他の活性剤と組み合わせて提供される場合、「投与」及びその変形はそれぞれ、化合物及び他の活性剤の同時投与及び／または逐次導入を含むと理解される。
本明細書に記載の組成物は、全身的または局所的に、例えば、経口で（硬カプセルまたは軟カプセル（例えばゼラチンカプセル）、錠剤、丸薬、散剤、舌下錠剤、トローチ、ロゼンジ、及び顆粒を含むがこれらに限定されない固形剤形を含むは、これらに限定されない）投与することができる。薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、水溶液または油溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを含むがこれらに限定されない液体剤形、吸入による（例えば、エアロゾル、ガス、吸入器、ネブライザーなどによる）、耳への局所的に（例えば、点耳薬を使用して）、局所的に（例えば、クリーム、ジェル、吸入剤、リニメント、ローション、軟膏、パッチ、ペースト、粉末、溶液、スプレー、経皮パッチなどを使用して）、眼科的に（例えば、点眼薬、眼科用ゲル、眼軟膏）、直腸（例：浣腸または座薬を使用）、経鼻、口腔、経膣（例：洗浄剤、子宮内器具、膣座薬、膣リングまたは錠剤などを使用）、点耳薬、埋め込みリザーバーなどを介して、または、治療する疾患の重症度と種類に応じて非経口的に。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口的に、静脈内に、または皮下に投与される。
別の態様では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、獣医用担体を含む獣医用組成物に製剤化することができる。獣医用担体は、本組成物の投与の目的に有用な材料であり、またさもければ不活性であるか、または獣医学の技術分野において許容され、活性成分と両立可能な固体、液体、または気体材料であってもよい。獣医学分野では、有効成分と互換性がある。これらの獣医用組成物は、非経口で、経口で、または任意の他の所望の経路によって投与されてもよい。
治療方法
第３の態様では、本発明はまた、被験体における疾患または障害を治療する方法を提供し、式中、疾患または障害は、Ｚ１１ ＴＵＴａｓｅによって媒介される。この方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物または組成物、その溶媒和物、及びその塩を対象に投与することを含む。
本明細書で使用される、「疾患」もしくは「障害」または「状態」という用語は、互換的に使用され、身体のもしくはいくつかの器官の状態の任意の変化、機能の遂行を中断もしくは阻害すること、及び／または症状、例えば、不快感、機能障害、苦痛、もしくは死でさえもその患者もしくは人と接触する者に引き起こすことを指す。疾患もしくは障害または状態は、病気（ｄｉｓｔｅｍｐｅｒ）、病気（ａｉｌｉｎｇ）、病気（ａｉｌｍｅｎｔ）、病気（ｍａｌａｄｙ）、障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、病気（ｓｉｃｋｎｅｓｓ）、病気（ｉｌｌｎｅｓｓ）、病気（ｃｏｍｐｌａｉｎｔ）、疾患（ａｆｆｅｃｔｉｏｎ）及びも関連する場合がある。
「悪性腫瘍」及び「がん」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、制御されていない異常な細胞増殖を特徴とする疾患を指す。がん細胞は、局所的に、または血流やリンパ系を介して体の他の部分に広がる可能性がある。「悪性腫瘍」または「がん」という用語は、本明細書では互換的に使用され、哺乳動物の器官または組織の任意の疾患を指し、その組織における正常細胞または異常細胞の制御が不十分または制御されていないこと、及び身体全体への影響を特徴とする。定義の範囲内のがん疾患は、良性新生物、異形成、過形成、及び転移増殖またはがんの発生に先行することが多い白板症などの他の変化を示す新生物を含む。「腫瘍」または「腫瘍細胞」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、異常な増殖を受けている細胞の組織塊または組織型を指す。
「がん細胞」は、必ずしも新しい遺伝物質の取り込みを伴わない自然発生的または誘発された表現型変化を有する、インビボ、エクスビボ、及び組織培養のいずれかにおけるがん性、前がん性、または形質転換細胞を指す。形質転換は、形質転換ウイルスの感染及び新しいゲノム核酸の取り込み、または外因性核酸の取り込みから発生する可能性がありますは、自発的に、または発がん物質への曝露後に発生することもあり、それによって内因性遺伝子が変異した。形質転換／がんは、例えば、形態学的変化、細胞の不死化、異常な増殖制御、病巣形成、足場依存性、増殖、悪性腫瘍、増殖の接触阻害及び密度制限、増殖因子または血清依存性、腫瘍特異的マーカーレベル、侵襲性、腫瘍増殖に関連するまたはヌードマウスなどの適切な動物宿主 におけるインビトロ、インビボ、及びエクスビボでの抑制と関連する。または、Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ｃｕｌｔｕｒｅ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ：Ａ Ｍａｎ．Ｂａｓｉｃ Ｔｅｃｈ．（３ｒｄ ｅｄ．，１９９４）も参照されたい。
本明細書で使用される「生物学的サンプル」という用語は、核酸を含む生物学的組織または体液のサンプルを意味し得る。そのような試料として、哺乳類から単離された臓器、組織、及び細胞が可能であるが、これらに限定されない。試料には、生体組織及び解剖試料などの組織の切片、組織学的目的のために採取された凍結切片も含まれ得る。試料には、患者組織に由来する外植片、ならびに初代及び／または形質転換細胞培養物も含まれる。生物学的サンプルは、動物から細胞のサンプルを取り出すことによって提供される場合がありますは、以前に分離された細胞を使用して達成することもできる（例えば、別の人によって別の時点で分離された、及び／または、別の目的のために）、またはインビボで本発明の方法を実施することによって。本明細書で使用される場合、用語「生物学的サンプル」はまた、対象からの細胞または細胞の集団、またはある量の組織または体液を指す。「生物学的サンプル」はまた、インビボで分析された細胞または組織を指し、すなわち対象から除去することはない。「組織」という用語は、無傷の細胞、血液、血漿及び血清などの血液製剤、骨、関節、筋肉、平滑筋、及び器官を含むことを意図する。
「患者」、「対象」及び「個体」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、治療が提供される動物、特にヒトを指す。本明細書で使用される「対象」という用語は、類人猿、サル、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、及びマウスなどのヒト及びヒト以外の動物を指す。一実施形態では、対象とはヒトである。
本明細書で使用される場合、「参照レベル」は、本明細書に記載の疾患または障害（例えば、がん）を含まない生物学的サンプル中のタンパク質（例えば、Ｚ１１、Ｌｉｎ２８Ａ、Ｌｉｎ２８Ｂ）レベルまたはＲＮＡレベル（例えば、ｌｅｔ７ ｍｉＲＮＡ）を指す。特定の実施形態では、生物学的サンプルは、がんのない健康な対象（例えば、健康なヒト）から得られる。特定の実施形態では、生物学的サンプルは、対象ががんではない初期の時点から、同じ対象（例えば、治療される患者）から得られる。あるいは、生物学的サンプルは、同じ被験体（例えば、治療される患者）から得られた非がん組織であり、好ましくはがん組織と同じ組織型である。
ある特定の実施形態では、疾患または障害は、参照レベルと比較したＬｉｎ２８ＡまたはＬｉｎ２８Ｂレベルの増加によって特徴付けられる。特定の実施形態では、疾患または障害は、参照レベルと比較したｌｅｔ７ ｍｉＲＮＡレベルの減少によって特徴付けられる。さらに別の実施形態では、ｌｅｔ７ ｍｉＲＮＡレベルの低下は、Ｚ１１ ＴＵＴａｓｅによって媒介される。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物は、がん細胞におけるｌｅｔ７ ｍｉＲＮＡレベルを増加させる方法において使用され得る。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物は、固形腫瘍／悪性腫瘍、局所進行腫瘍、ヒト軟部組織肉腫、リンパ転移を含む転移性癌、多発性骨髄腫を含む血球悪性腫瘍、急性及び慢性白血病、リンパ腫、口腔癌、喉頭癌及び甲状腺癌を含む頭頸部癌、小細胞癌を含む肺癌非小細胞癌、小細胞癌及び乳管癌を含む乳癌、食道癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌及び結腸直腸腫瘍に関連するポリープを含む胃腸癌、膵臓癌、肝臓癌、膀胱癌を含む泌尿器癌及び前立腺癌、卵巣癌、子宮（子宮内膜を含む）癌、及び卵巣濾胞の固形腫瘍を含む女性生殖管の悪性腫瘍、腎細胞癌を含む腎臓癌、内因性脳腫瘍を含む脳癌、神経芽細胞腫、子嚢胞性脳腫瘍、神経膠腫、中心部における転移性腫瘍細胞の浸潤神経系、骨腫を含む骨癌、悪性黒色腫を含む皮膚癌、ヒト皮膚ケラチノサイトの腫瘍進行、扁平上皮癌、基底細胞癌、血管周囲細胞腫及びカポジ肉腫を含む、成人腫瘍及び／または小児腫瘍の治療に使用することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、がんを治療するために使用することができる。がんには、胆道癌、膀胱癌；乳癌；神経膠芽腫及び髄芽腫を含む脳腫瘍；子宮頸癌；絨毛癌；結腸直腸癌を含む結腸癌；子宮内膜癌；食道癌；胃癌；頭頸部癌；急性リンパ球性及び骨髄性白血病、多発性骨髄腫、エイズ関連白血病、及び成人Ｔ細胞性白血病リンパ腫を含む血液腫瘍；ボーエン病及びパジェット病、肝臓癌を含む上皮内腫瘍；小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む肺癌；ホジキン病及びリンパ球性リンパ腫を含むリンパ腫；神経芽腫；扁平上皮癌を含む口腔癌；骨肉腫；上皮細胞、間質細胞、生殖細胞及び間葉系細胞から生じるものを含む卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；直腸癌；平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、滑膜肉腫及び骨肉腫を含む肉腫；メラノーマ、カポジ肉腫、基底細胞癌、及び扁平上皮癌を含む皮膚癌；セミノーマ、非セミノーマ（奇形腫、絨毛癌）、間質腫瘍、及び胚細胞腫瘍などの胚性腫瘍を含む精巣癌；甲状腺腺癌及び髄様癌を含む甲状腺癌；腺癌及びウィルムス腫瘍を含む移行期癌及び腎癌が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、がんは、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、または頭頸部癌である。いくつかの実施形態では、がんは、転移性多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、がんは、ＬＩＮ２８Ａ／Ｂを発現しない。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物は、乳癌を治療するために使用することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物は、肺癌、肝臓癌または白血病、例えば、肺癌、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及びＨＣＣ（肝細胞癌）を治療するために使用することができるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、がん退行を有する対象に投与するのに有用である。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、治療抵抗性のがん、例えば化学療法抵抗性のがんを有する対象に投与するのに有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、がんを有し、がん補助療法を受けた対象に投与するのに有用である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、悪性がんを有する対象に投与するのに有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、がんまたはがん幹細胞を含む腫瘍を有する対象への投与及びその治療のためにも有用である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、幹細胞の異常な細胞増殖または分化に関連する他の疾患または障害の治療にも有用である。したがって、治療は、がんに冒されているが無症候性である対象、例えば、その組織における正常細胞または異常細胞の制御が不十分または制御されていないことを特徴とする対象の臓器または組織の疾患、及び身体全体に対するその影響を特徴とする対象に向けることができる。本明細書に記載の化合物または組成物によって治療することができるがん疾患には、例えば、良性新生物、異形成、過形成、ならびに転移性増殖または任意の他の形質転換を示す新生物、例えば、しばしばがんの発生に先行する白板症が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、喘息などの炎症性障害を治療するために使用することができる（Ｋｕｍａｒ，Ｍ．，Ａｈｍａｄ，Ｔ．，Ｓｈａｒｍａ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｌｅｔ－７ ｍｉｃｒｏＲＮＡ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ－１３ ａｎｄ ａｌｌｅｒｇｉｃ ａｉｒｗａｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２８（５），１０７７－１０８５（２０１１）），ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ（ＣＯＰＤ）（Ｖａｎ Ｐｏｔｔｅｌｂｅｒｇｅ，Ｇ．Ｒ．，Ｍｅｓｔｄａｇｈ，Ｐ．，Ｂｒａｃｋｅ，Ｋ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｓｐｕｔｕｍ ｏｆ Ｓｍｏｋｅｒｓ ａｎｄ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１８３，８９８－９０６，（２０１０）；Ｃｏｎｉｃｋｘ，Ｇ．，Ｃｏｇｏｓ，Ｆ．Ａ．，ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｒｇｅ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ ７，１２８７１（２０１７）），ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ（Ｓａｈｉｎ，Ｃ．，Ｍａｍｉｌｌａｐａｌｌｉ，Ｒ．，Ｙｉ，Ｋ．Ｗ．，ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ，Ｈ．Ｓ．ｍｉｃｒｏＲＮＡ Ｌｅｔ－７ｂ：Ａ Ｎｏｖｅｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２２，５３４６－５３５３（２０１８））など。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、糖尿病関連アテローム性動脈硬化症などのアテローム性動脈硬化症を治療するために使用することができる（Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｅ．，Ｗａｎｇ，Ｂｏ．，ＭｃＣｌｅｌｌａｎｄ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｌｅｔ－７ ｍｉＲＮＡ Ｆａｍｉｌｙ ｉｎ Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ ６６，２２６６－２２７７（２０１７））。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、肝疾患を治療するために使用することができる（ＭｃＤａｎｉｅｌ，Ｋ．，Ｈａｌｌ，Ｃ．，Ｓａｔｏ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｌｉｎ２８ ａｎｄ ｌｅｔ－７：ｒｏｌｅｓ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．３１０（１０），Ｇ７５７（２０１６））。肝疾患の例としては、肝線維症（Ｍａｔｓｕｕｒａ Ｋ．，Ｄｅ Ｇｉｏｒｇｉ，Ｖ．，Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒｌｙ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｌｅｔ－７ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ａｎｄ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｖｅｓｉｃｌｅｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｗｉｔｈ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ６４（３），７３２－７４５（２０１６）；Ｍａｔｓｕｕｒａ Ｋ．，Ａｉｚａｗａ，Ｎ．，Ｅｎｏｍｏｔｏ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｌｅｔ－７ Ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ Ｓｅｒｕｍ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅ Ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅｐｔａｔｉｓ Ｃ．Ｏｐｅｎ Ｆｏｒｕｍ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ５，１１（２０１８）；Ｚｈａｎｇ，Ｙ．，Ｇｕｏ，Ｊ．，Ｌｉ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．ｌｅｔ－７ａ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｖｉａ ＴＧＦβ／ＳＭＡＤ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １７，３９３５－３９４２（２０１９））、肝炎、アルコール性肝疾患（ＡＬＤ）（ＭｃＤａｎｉｌｅ Ｋ．，Ｈｕａｎｇ Ｌ．，Ｓａｔｏ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｌｅｔ－７／Ｌｉｎ２８ ａｘｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２９２（２７），１１３３６－１１３４７（２０１７））、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、胆道疾患（原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）及び原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）など）、多発性嚢胞性肝疾患（ＰＣＬＤ）などが挙げられるが、これらに限定されない
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、腎線維症（Ｗａｎｇ，Ｂ．，Ｊａ，Ｊ．Ｃ．，Ｈａｇｉｗａｒａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－β１－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｓ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｌｅｔ－７ｂ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，８５，３５２－３６１（２０１４）；Ｎａｇａｉ，Ｔ．，Ｋａｎａｓａｋｉ，Ｍ．，Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，Ｓ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｎ－ａｃｅｔｙｌ－ｓｅｒｙｌ－ａｓｐａｒｔｙｌ－ｌｙｓｙｌ－ｐｒｏｌｉｎｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｄｉａｂｅｔｅｓ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｋｉｄｎｅｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ－Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ．ＢｉｏＭｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２０１４，６９６４７５（２０１４）；Ｂｒｅｎｎａ，Ｅ．Ｐ．，Ｎｏｌａｎ，Ｋ．Ａ．，Ｂｏｒｇｅｓｏｎ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｌｉｐｏｘｉｎｓ Ａｔｔｅｎｕａｔｅ Ｒｅｎａｌ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｂｙ Ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｌｅｔ－７ｃ ａｎｄ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ＴＧＦβＲ１．Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ ２４，６２７－６３７（２０１３））、糖尿病性腎症（ Ｂｈａｔｔ，Ｋ．，Ｋａｔｏ，Ｍｉ．，ａｎｄ Ｎａｔａｒａｊａｎ，Ｒ．Ｍｉｎｉ－ｒｅｖｉｅｗ：ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｒｅｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ３１０，Ｆ１０９－Ｆ１１８（２０１６）；Ｐａｒｋ，Ｊ．Ｔ．，Ｋａｔｏ，Ｍ．，Ｌａｔｉｎｇ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｌｅｔ－７ ｂｙ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－β１－ｉｎｄｕｃｅｄ Ｌｉｎ２８ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｍｅｓａｎｇｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｕｎｄｅｒ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，３０７，Ｆ１３９０－Ｆ１４０３（２０１４））、慢性腎臓病（ＣＫＤ）（Ｌｖ，Ｗ．， Ｆａｎ，Ｆ．，Ｗａｎｇ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ＣＫＤ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．５０（１），２０－３４（２０１８））、糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）（Ｋａｔｏ，Ｍ．Ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ ｅａｒｌｙ ｓｔａｇｅ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ ３７，１９７－２００（２０１８））などの腎疾患を治療するために使用することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、全身性強皮症（ＳＳｃ）（例えば、Ｍａｋｉｎｏ，Ｋ．，Ｊｉｎｎｉｎ，Ｍ．，Ｈｉｒａｎｏ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏＲＮＡ ｌｅｔ－７ａ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｔｙｐｅ Ｉ Ｃｏｌｌａｇｅｎ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｎｄ Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ Ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９０，３９０５－３９１５（２０１３）を参照されたい）を治療するために使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、全身性強皮症（ＳＳｃ）患者の肺高血圧症を治療するために使用することができる（Ｉｚｕｍｉｙａ，Ｙ．，Ｊｉｎｎｎ，Ｍ．，Ｋｉｍｕｒａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｌｅｔ－７ ｆａｍｉｌｙ ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ ｉｎ ｓｋｉｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ．ＩＪＣ Ｈｅａｒｔ ＆ Ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ ８，９８－１０２（２０１５））。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、肺線維症（Ｈｕｌｅｉｈｅｌ，Ｌ．，Ｂｅｎ－Ｙｅｈｕｄａｈ，Ａ．，Ｍｉｌｏｓｅｖｉｃ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｌｅｔ－７ｄ ｍｉｃｒｏＲＮＡ ａｆｆｅｃｔｓ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ３０６，Ｌ５３４－５４２（２０１４））、特発性肺線維症（ＩＰＦ）（Ｌｉａｎｇ，Ｈ．，Ｌｉｕ，Ｓ．，Ｃｈｅｎ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．ｍｉＲ－２６ａ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ＥＭＴ ｂｙ ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｌｉｎ２８Ｂ／ｌｅｔ－７ｄ ａｘｉｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃｒｏｓｓ－ｔａｌｋｓ ａｍｏｎｇ ｍｉＲＮＡｓ ｉｎ ＩＰＦ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．９４，６５５－６６５（２０１６）；Ｐａｎｄｉｔ，Ｋ．Ｖ．，Ｃｏｒｃｏｒａｎ，Ｄ．，Ｙｏｕｓｅｆ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｌｅｔ－７ｄ ｉｎ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ａｍ Ｊ ｒｅｓｐｉｒｅ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １８２，２２０－２２９（２０１０））などを治療するために使用することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、多発性硬化症を治療するために使用することができる（Ａｎｇｅｌｏｕ，Ｃ．Ｃ．，Ｗｅｌｌｓ，Ａ．Ｃ．，Ｖｉｊａｙａｒａｇｈａｖａｎ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ Ｔｈ１７ Ｃｅｌｌｓ Ｉｓ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ Ｌｅｔ－７ ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ ｉｎ ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０，３１２５（２０１９）；Ｋｉｍｕｒａ，Ｋ．，Ｈｏｈｊｏｈ，Ｈ．，Ｆｕｋｕｏｋａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｅｘｏｓｏｍｅｓ ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｔｈｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ｌｅｔ－７ｉ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ９，１７（２０１８））。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、骨損失の予防、及び／またはそれを必要とする対象において骨治癒を刺激することに使用することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、骨折治癒の促進、例えば、大きな骨欠損における骨再生、変形性関節症及びその他のオステオパシーに関連する状態（例えば、加齢に伴う炎症による骨量減少及び関節リウマチ）の予防及び／または治療、骨形成不全及び骨軟化症、脊椎融合、及び下顎骨、上顎骨、及び頭蓋骨の頭蓋顔面再構築の予防及び／または治療に使用することができる（Ａｎｓａｒｉ，Ｍ．Ｙ．，Ｋｈａｎ，Ｎ．Ｍ．，Ａｈｍａｄ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＺＣＣＨＣ６ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｅｓ ｔｈｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ Ｍｉｃｅ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ７１（４），ｐｐ５８３－５９３（２０１９）；ＵＳ２０１９／０１０１５３３；ＵＳ２０１９／０１０１５３３；ＷＯ２０１７／１５６５５７；及びＷＯ２０１８／００５６０８）。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、ＩＬ－６介在性疾患、例えば、ＵＳ７５６０１１、ＵＳ２０１２／０２５３０１６、及びＷＯ９２／１９７５９に記載の疾患の治療に使用することができ、これらは全て参照により本明細書に組み込まれる。ＩＬ－６媒介疾患の例としては、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、キャッスルマン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、クローン病、リンパ腫、潰瘍性大腸炎、貧血、血管炎、川崎病、スティル病、アミロイドーシス、多発性硬化症、移植、加齢黄斑変性症、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＩｇＡ腎症、変形性関節症、喘息、糖尿病性腎症、ＧＶＨＤ、子宮内膜症、肝炎（ＮＡＳＨ）、心筋梗塞、動脈硬化、敗血症、骨粗鬆症、糖尿病、多発性骨髄腫、前立腺癌、腎臓癌、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、肺癌、食道癌、結腸癌、癌悪液質、癌神経浸潤、心筋梗塞、近視性脈絡膜血管新生、特発性脈絡膜血管新生、ぶどう膜炎、慢性甲状腺炎、遅発性過敏症、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、中皮腫、多発性筋炎、皮膚筋炎、汎ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、眼窩炎、視神経炎、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、ドライアイ、術後炎症が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＩＬ－６媒介疾患は、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性発症若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、胃潰瘍、血清反応陰性関節症、変形性関節症、骨溶解、整形外科インプラントの無菌緩み、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、抗リン脂質症候群、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、特発性肺線維症、全身性血管炎／ウェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、睾丸炎／精管復元術、アレルギー性／アトピー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺炎、移植、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、全身性炎症反応症候群、敗血症症候群、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症、好中球減少症、尿路性敗血症、髄膜炎菌血症、外傷／出血、火傷、電離放射線曝露、急性膵炎、成人呼吸窮迫症候群、関節リウマチ、アルコール性肝炎、慢性炎症性病変、サルコイドーシス、クローン病、鎌状赤血球貧血、糖尿病、ネ流量ゼ、アトピー性疾患、過敏反応、アレルギー性鼻炎、花粉症、通年性鼻炎、結膜炎、子宮内膜症、喘息、蕁麻疹、全身性アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少症、あらゆる臓器または組織の移植片拒絶反応、腎臓移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、肝臓移植拒絶反応、膵臓移植拒絶反応、肺移植拒絶、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶、皮膚同種移植拒絶、軟骨移植拒絶、骨移植拒絶、小腸移植拒絶、胎児胸腺移植拒絶、副甲状腺移植拒絶、臓器または組織の異種移植拒絶、同種移植拒絶、抗受容体過敏反応、バセドウ病、レイノー病、Ｂ型インスリン抵抗性糖尿病、喘息、重症筋無力症、抗体媒介細胞傷害、ＩＩＩ型過敏反応、ＰＯＥＭＳ症候群（多発神経障害、臓器肥大症、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン障害、及び皮膚変化症候群）、多発神経障害、臓器肥大症、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン血症、皮膚変化症候群、抗リン脂質症候群、天疱瘡、強皮症、混合性結合組織病、特発性アジソン病、真性糖尿病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、血管炎、心筋梗塞後症候群、ＩＶ型過敏症、接触皮膚炎、過敏性肺炎、同種移植拒絶反応、細胞内生物による肉芽腫、薬物感受性、代謝性／特発性、ウィルソン病、ヘマクロマトーシス、α－１アンチトリプシン欠乏症、糖尿病性網膜症、橋本甲状腺炎、骨粗鬆症、視床下部－下垂体－副腎軸評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢胞性線維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、家族性血球貪食性リンパ組織球症、皮膚疾患、乾癬、脱毛症、ネ流量ゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒症、毒性及び子癇前症から選択されるＩＬ－６媒介免疫関連疾患である。
いくつかの実施形態では、ＩＬ介在性疾患は、心臓失神症候群、心筋梗塞、うっ血性心不全、脳卒中、虚血性脳卒中、出血、急性冠症候群、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、動脈性高血圧症、腎血管性高血圧症、失神、ショック、心臓血管系の梅毒、心不全、肺性心、原発性肺高血圧症、心不整脈、心房異所性拍動、心房粗動、心房細動（持続性または発作性）、灌流後症候群、心肺バイパス炎症反応、無秩序または多発性心房頻拍、規則的な狭いＱＲＳ頻拍、特定の不整脈、心室細動、ヒス束不整脈、房室ブロック、脚ブロック、心筋虚血性障害、冠動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心筋症、拡張うっ血性心筋症、レストリ心筋症、心臓弁膜症、心内膜炎、心膜疾患、心臓腫瘍、大動脈及び末梢動脈瘤、大動脈解離、大動脈の炎症、腹部大動脈及びその枝の閉塞、末梢血管障害、閉塞性動脈障害、末梢アテローム性動脈硬化症、血栓血管炎閉塞症、機能性末梢動脈障害、レイノー現象及び疾患、先端チアノーゼ、紅斑痛、静脈疾患、静脈血栓症、静脈瘤、動静脈瘻、リンパ浮腫、脂肪浮腫、不安定狭心症、再灌流障害、ポストポンプ症候群、虚血再灌流障害などの心血管疾患である。
いくつかの実施形態では、ＩＬ介在疾患は、急性または慢性の細菌感染、細菌、ウイルス及び真菌感染、急性及び慢性の寄生虫または感染過程、例えば、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、髄膜炎、肝炎（例えば、Ａ型、Ｂ型または、Ｃ型など）、敗血症性関節炎、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、Ｅ．ｃｏｌｉ Ｏ１５７：ｈ７、溶血性尿毒症症候群／血栓性溶解性血小板減少性紫斑病、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、ハンセン病、毒素性ショック症候群、連鎖球菌性筋炎、ガス壊疽、結核菌、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、カリニ肺炎、骨盤内炎症性疾患、睾丸炎／精巣上体炎、レジオネラ、ライム病、インフルエンザａ、エプスタイン－バーウイルス、ウイルス関連血球貪食症候群、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎などの感染症である。
いくつかの実施形態では、ＩＬ介在性疾患は、白血病、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞、Ｔ細胞またはＦＡＢ ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、リンパ腫、ホジキン病、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーケットリンパ腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、結腸直腸癌、膵臓癌、鼻咽頭癌、悪性組織球症、腫瘍随伴性症候群／悪性腫瘍随伴性高カルシウム血症、固形腫瘍、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、頭部癌、頸部癌、遺伝性非ポリポーシス癌、ホジキンリンパ腫、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌、精巣癌、腺癌、肉腫、悪性黒色腫、血管腫、転移性疾患、癌関連骨吸収、癌関連骨痛などの悪性疾患である。
いくつかの実施形態では、ＩＬ介在性疾患は、神経変性疾患、多発性硬化症、片頭痛、ＡＩＤＳ認知症複合体、多発性硬化症及び急性横断性脊髄炎などの脱髄疾患；皮質脊髄系の病変などの錐体外路及び小脳障害；大脳基底核の障害；ハンチントン舞踏病や老人性舞踏病などの多動性運動障害；中枢神経系ドーパミン受容体を遮断する薬物によって誘発されるような薬物誘発性運動障害；パーキンソン病などの運動低下性運動障害；進行性核上性麻痺；小脳の構造的病変；脊髄性運動失調症、フリードライヒ運動失調症、小脳皮質変性症、多系統変性症（Ｍｅｎｃｅｌ、Ｄｅｊｅｒｉｎｅ－Ｔｈｏｍａｓ、Ｓｈｉ－Ｄｒａｇｅｒ、及びＭａｃｈａｄｏ－Ｊｏｓｅｐｈ）などの脊髄小脳変性症；全身性障害（レフサム病、無ベータリポプロテミア、運動失調、毛細血管拡張症、及びミトコンドリア多系統障害）；多発性硬化症、急性横断性脊髄炎などの脱髄コア障害；及び神経性筋萎縮症（筋萎縮性側索硬化症、乳児脊髄筋萎縮症及び若年性脊髄筋萎縮症などの前角細胞変性）などの運動単位の障害；アルツハイマー病；中年のダウン症；びまん性レビー小体病；レビー小体型の老人性認知症；ウェルニッケ・コルサコフ症候群；慢性アルコール依存症；クロイツフェルト・ヤコブ病；亜急性硬化性全脳炎、ハルエラーデン・スパッツ病；拳闘家認知症；神経外傷（例えば、脊髄損傷、脳損傷、脳震盪、反復性脳震盪）；痛み；炎症性疼痛；自閉症；うつ；脳卒中；認知障害；てんかん；などの神経疾患である。
いくつかの実施形態では、ＩＬ介在性疾患には、例えば、歯周外科手術、抜歯、歯内治療、歯インプラントの挿入、義歯の適用及び使用を含む口腔外科手術に関連する身体損傷または外傷を含む；または、創傷は、無菌性創傷、打撲傷、切開創、裂傷、非貫通性創傷、開放創、貫通性創傷、穿孔性創傷、穿刺創、敗血症性創傷、梗塞及び皮下創傷からなる群から選択され；または、創傷は、虚血性潰瘍、褥瘡、瘻孔、重度の咬傷、熱傷及びドナー部位の創傷からなる群から選択される；または、創傷は、アフタ性創傷、外傷性創傷、またはヘルペス関連創傷である。
上記の治療方法の用量は、対象の体重１ｋｇあたり１μｇ～１０００ｍｇの化合物またはその薬学的に許容される塩の範囲である。
略記：
ｄ 二重線
ｄｄ 二重線の二重線
ｍ 多重線
ｓ 一重線
ｔ 三重線
ｑ 四重線
ｂｒｓ／ｂｓ 幅広の一重線
ｄｄ 二重線の二重線
ｔｄ 三重線の二重線
ｄｔ 三重線の二重線
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｑ 当量（複数可）
ｇ グラム（複数可）
ｈ 時間（複数可）
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＢＢｒ３ 三臭化ホウ素
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＡＣＮ アセトニトリル
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＲＴ 室温
℃ 摂氏度
ｍｍｏｌ ミリモル
μｍｏｌ マイクロモル
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＣｌ 塩酸
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
ＲＢＦ 丸底フラスコ
ＴＥＡ トリエチルアミン
一般的な分析方法

Figure 2023517539000029
Figure 2023517539000030

Figure 2023517539000031
実施例１：（Ｒ）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－５－メチル－４－オキソ－７－（２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000032
ステップ１．３，４，６－トリフルオロ－２－メチルベンゾイルクロリドの合成

Figure 2023517539000033
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３，４，６－トリフルオロ－２－メチル安息香酸（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（ＣＯＣｌ）２（１３３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、ＤＭＦ（０．１ＭＬ）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を次のステップに直接使用した。
ステップ２．３－オキソ－３－（３，４，６－トリフルオロ－２－メチルフェニル）プロパン酸エチルの合成
Figure 2023517539000034
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３，４，６－トリフルオロ－２－メチルベンゾイルクロリド（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１－エチル ３－カリウムプロパンジオエート（１６３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、ＴＥＡ（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＭｇＣｌ２（９１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ４に酸性化した。水層をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。反応物を真空下で濃縮した。これにより、３－オキソ－３－（３，４，６－トリフルオロ－２－メチルフェニル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ、８０．１５％）を黄色油として得た。
ステップ３．エチル １－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－５－メチル－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000035
無水酢酸（１１７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、３．０当量）中のエチル ３－オキソ－３－（３，４，６－トリフルオロ－２－メチルフェニル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、オルトギ酸トリエチル（８５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。次いで、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の得られた混合物に、アミノシクロプロパン（２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に、得られた混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。２０ｍＬの水を加えて反応物をクエンチした。沈殿した固体を濾過により収集した。これにより、エチル １－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－５－メチル－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、８４．６８％）を黄色固体として得た。
ステップ４．１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－５－メチル－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000036
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のエチル １－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－５－メチル－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＬｉＯＨ（３９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ４に酸性化した。沈殿した固体を濾過により収集し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。これにより、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－５－メチル－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（９０ｍｇ、９９．０％）を黄色固体として得た。
ステップ５．１－シクロプロピル－６－フルオロ－５－メチル－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］キノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000037
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－５－メチル－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を、以下の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ）、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で４８Ｂ～６７Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：７．０２；ＲＴ２：；注入量：ｍｌ；実行回数：；）で分取ＨＰＬＣで精製し、１－シクロプロピル－６－フルオロ－５－メチル－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］キノリン－３－カルボン酸（１１．６ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３８．１ １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．９９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１４－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９～６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７７～６．７０（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．５１～４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３８～４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝２５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．２０～１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１８～０．９１（ｍ，２Ｈ）。
効力 Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋
実施例２：（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－７－（２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（ピリミジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000038
ステップ１．５－クロロ－２，４－ジフルオロベンゾイルクロリドの合成
Figure 2023517539000039
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５－クロロ－２，４－ジフルオロ安息香酸（５．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（ＣＯＣｌ）２（１９．８ｇ、１５５．８０ｍｍｏｌ、６．０当量）の撹拌混合物に、ＤＭＦ（１ｍＬ）を空気雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下にて室温で一夜撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２．３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパン酸エチルの合成
Figure 2023517539000040
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の１－エチル ３－カリウムプロパンジオエート（８．０７ｇ、４７．４１ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＭｇＣｌ２（５．６４ｇ、４９．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（４．８０ｇ、４７．４１ｍｍｏｌ、２．０当量））を空気雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下にて室温で一夜撹拌した。上記混合物に、５－クロロ－２，４－ジフルオロベンゾイルクロリド（５．０ｇ、２３．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。水相を濃塩酸でｐＨ＝５に酸性化した。得られた混合物をトルエン（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２×２０ｍｌ）及び塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：１）で溶出し、３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパン酸エチル（３．１ｇ、４８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６３．１．
ステップ３．エチル ６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１－（ピリミジン－２－イル）キノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000041
Ａｃ２Ｏ（２．３ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ、３．０当量）中のエチル ３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパノエート（２．０ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びオルトギ酸トリエチル（１．７ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。次いで、残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。上記混合物に、２－アミノピリミジン（７２０ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で２分かけて少しずつ加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。上記混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５３０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、０．５当量）を室温で少しずつ加えた。得られた混合物を４０℃で２時間撹拌した。
混合物を室温まで冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１）で溶出し、エチル ６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１－（ピリミジン－２－イル）キノリン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、１９％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３４８．１．
ステップ４．６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１－（ピリミジン－２－イル）キノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000042
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１－（ピリミジン－２－イル）キノリン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＬｉＯＨ（８３ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、４．０等量）の混合物を窒素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。混合物を濃塩酸でｐＨ＝６に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）で洗浄し（５ｍＬ×３）、６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１－（ピリミジン－２－イル）キノリン－３－カルボン酸（１６０ｍｇ、５８％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２０．２。
ステップ５．６－クロロ－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１－（ピリミジン－２－イル）キノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000043
ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中の６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１－（ピリミジン－２－イル）キノリン－３－カルボン酸（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（３５７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、８．０当量）の溶液を窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却した。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で４２Ｂ～７３Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：７．６７）で分取ＨＰＬＣで精製し、６－クロロ－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１－（ピリミジン－２－イル）キノリン－３－カルボン酸（２５．７ｍｇ、２１．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．７３（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．００－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．４０～４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．３３～３．３０（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），２．１０～１．６５（ｍ，３Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋
実施例３：（Ｒ）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－８－メトキシ－４－オキソ－７－（２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000044
ステップ１．２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシベンゾイルクロリドの合成
Figure 2023517539000045
０℃のトルエン（８．０ｍＬ）中の２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシ安息香酸（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＳＯＣｌ２（８６６ｍｇ、７．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシベンゾイルクロリド（５００ｍｇ、粗）を黄色半固体として得た。
ステップ２．エチル ３－オキソ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）プロパノエートの合成
Figure 2023517539000046
窒素下、無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の１－エチル ３－カリウムプロパンジオエート（７５８ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を１０～１５℃に冷却した。この混合物に、ＴＥＡ（４５１ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いて、ＭｇＣｌ２（５３０ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ、２．５当量）、撹拌を２０～２５℃で２．５時間続けた。得られたスラリーを０℃に再冷却し、２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシベンゾイルクロリド（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を１５分かけて滴下し、続いて、ＴＥＡ（２３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１当量）。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。そこにトルエン（約８ｍＬ）を加え、その混合物を減圧下濃縮した。トルエン（８ｍＬ）をさらに添加し、混合物を撹拌し、１０～１５℃に冷却した。温度を２５℃以下に保ちながら、ＨＣｌ水溶液（１３％、１０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、有機層をＨＣｌ水溶液（１２％、１０ｍＬ）、続いて、水（８ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮して、エチル ３－オキソ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）プロパノエート（１．０ｇ、粗）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７６。
ステップ３．エチル １－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－８－メトキシ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000047
無水酢酸（１．１ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ、３．０当量）中のエチル ３－オキソ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）プロパノエート（１．０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、オルトギ酸トリエチル（０．８ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の得られた混合物に、アミノシクロプロパン（０．２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物に、Ｋ２ＣＯ３（０．３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応物を、水（１５ｍＬ）を加えることでクエンチした。沈殿した固体を濾過により収集した。これにより、エチル １－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－８－メトキシ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、２６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２４。
ステップ４．１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－８－メトキシ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000048
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のエチル １－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－８－メトキシ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＬｉＯＨ（８９ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、４．０当量）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６に中和した。混合物を濾過した。これにより、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－８－メトキシ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（２５０ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６．
ステップ５．１－シクロプロピル－６－フルオロ－８－メトキシ－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］キノリン－３－カルボン酸の合成

Figure 2023517539000049
ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－８－メトキシ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（２２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（１９９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で４８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で６０％Ｂ～９０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：７．３１分）で分取ＨＰＬＣで精製し、１－シクロプロピル－６－フルオロ－８－メトキシ－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］キノリン－３－カルボン酸（５６．９ｍｇ、１６．８４％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４．３５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．５３（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．１、５．０、１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝７．４、４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２～３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，１Ｈ），２．３７～２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０１～１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２９～１．０６（ｍ，２Ｈ），０．９９～０．６７（ｍ，２Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋
実施例４：（Ｒ）－６－フルオロ－４－オキソ－７－（２－（フェノキシメチル）ピロリジン－１－イル）－１－フェニル－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000050
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（２－クロロフェノキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000051
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のフェノール（３．０ｇ、３１．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６．４ｇ、３１．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰＰｈ３（１６．７ｇ、６３．７５ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ＤＩＡＤ（８．２ｇ、６３．７５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、水中５～６０％アセトニトリルで溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（フェノキシメチル）ピロリジン（１．１ｇ、２０％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７８．１
ステップ２．（２Ｒ）－２－（フェノキシメチル）ピロリジンの合成
Figure 2023517539000052
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（フェノキシメチル）ピロリジン（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、（２Ｒ）－２－（フェノキシメチル）ピロリジン（８４０ｍｇ、粗）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１７８．１。
ステップ３．６－フルオロ－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－（フェノキシメチル）ピロリジン－１－イル］－１－フェニルキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000053
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１－フェニルキノリン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、（２Ｒ）－２－（フェノキシメチル）ピロリジン（５８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。沈殿した固体を収集し、以下の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム）。５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で５０Ｂ～７５Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：６．８６）で分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、６－フルオロ－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－（フェノキシメチル）ピロリジン－１－イル］－１－フェニルキノリン－３－カルボン酸（５９．４ｍｇ、３９．０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．４１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，４Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ）＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４～４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８～３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２７～３．１４（ｍ，１Ｈ），２．２０～１．７６（ｍ，４Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋
実施例５：（Ｒ）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000054
ステップ１．エチル ６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000055
無水酢酸（６．２ｇ、６０．９３ｍｍｏｌ、３．０当量）中のエチル ３－オキソ－３－（２，４，５－トリフルオロフェニル）プロパノエート（５．０ｇ、２０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、オルトギ酸トリエチル（４．５ｇ、３０．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の得られた混合物に、アニリン（２．２ｇ、２４．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応物を、水を加えることでクエンチした。沈殿した固体を濾過により収集した。これにより、エチル ６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（４．７ｇ、７０．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０．１．
ステップ２．６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000056
ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のエチル ６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２．０ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ＬｉＯＨ（１．１ｇ、４８．５８ｍｍｏｌ、８．０当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。混合物をＨＣｌ（水性）でｐＨ＝４に酸性化した。沈殿した固体を濾過により収集し、水（５０ｍＬ×３）で１回洗浄した。これにより、６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１．６ｇ、８９．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０２．１
ステップ３．（Ｒ）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000057
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（Ｒ）－３－メチル－２－（ピロリジン－２－イルメトキシ）ピリジン（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた溶液を１００℃で１時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で５２Ｂ～８２Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．７７；ＲＴ２：；注入量：ｍｌ；実行回数：；）で精製した。これにより、（Ｒ）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（４２．６ｍｇ、２７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．５１－１５．３７（ｍ，１Ｈ），８．５４－８．５０（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７３－７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．５４－７．４１（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．０９－５．９９（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．３５（ｍ，２Ｈ）１Ｈ）、３．２４－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．８４（ｍ，７Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例６：（Ｒ）－７－（２－（（（３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000058
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－ヨードピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023517539000059
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－フルオロ－３－ヨードピリジン（５．０ｇ、２２．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＨ（１．６ｇ、６７．２６ｍｍｏｌ、３．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２２．５６ｇ、１１２．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－ヨードピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（５．２ｇ、１１％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５．０
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（３－ビニルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000060
トルエン（７ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－ヨードピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２．０ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、０．１当量）及びエテニルトリフルオロ－ラムダ４－ボランカリウム（９９０ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃でさらに１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（３－ビニルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、６９％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７．１
ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000061
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（３４９ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、０．１当量、１０％）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（３－ビニルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）混合物に、得られた混合物を水素雰囲気下、室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５０７ｍｇ、５０％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７．１
ステップ４．（Ｒ）－３－エチル－２－（ピロリジン－２－イルメトキシ）ピリジンの合成
Figure 2023517539000062
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、（Ｒ）－３－エチル－２－（ピロリジン－２－イルメトキシ）ピリジン（２０６ｍｇ、粗）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２０７．１
ステップ５．７－［（２Ｒ）－２－［［（３－エチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－４－オキソ－１－フェニルキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000063
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３－エチル－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（６８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＥＡ（１００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、３当量）及び６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１－フェニルキノリン－３－カルボン酸（９９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を８０℃でさらに１時間撹拌した。沈殿した固体を収集し、粗生成物を以下の条件（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で６２Ｂ～７０Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：９．４８）で分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、７－［（２Ｒ）－２－［［（３－エチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－４－オキソ－１－フェニルキノリン－３－カルボン酸（２５．１ｍｇ、１５．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８．１ １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．４２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７６－７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．２、４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０～４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑｄ，Ｊ＝１０．９、９．９、３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２４～３．１４（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１４～１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋
実施例７：６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－７－（（２Ｒ）－４－メチル－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000064
ステップ１．１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－（オキサン－２－イルオキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539000065
ＤＣＭ（１００．００ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１０ｇ、４０．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＨＰ（５．１４ｇ、６１．１０ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ－Ｐｙ（１．０２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ ５００ｍｌで希釈した。得られた溶液をＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を組み合わせた。有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０～５０％）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－（オキサン－２－イルオキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１３ｇ、収率８９．０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０．２０．
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（オキサン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000066
ＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｒ）－４－（オキサン－２－イルオキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（６ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（０．８３ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応物を０℃でＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４０％～５０％）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（オキサン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、４１．０％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０２．２１．
ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－（オキサン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023517539000067
ＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（オキサン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－カルボン酸（２．５０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（０．８０ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、臭化ベンジル（１．７０ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を０℃でＨ２Ｏでクエンチした。次に、得られた混合物を２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を組み合わせた。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－（オキサン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、収率 ４１．０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２．２５。
ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000068
ＴＨＦ（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－（オキサン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４．００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を５０ｍｌ Ｈ２Ｏで希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を組み合わせた。有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４０～６０％）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、７０％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０８．１５．
ステップ５．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000069
ＡＣＮ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＩＢＸ（１．０９ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、５９％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０６．１５．
ステップ６．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－メチリデンピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000070
ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（８７４ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（５５１ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－メチリデンピロリジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、収率９０％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０４．１８．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）の合成
Figure 2023517539000071
水素下で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－メチリデンピロリジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、９３％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．１９
ステップ８．３－メチル－２－（（（２Ｒ）－４－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジンの合成
Figure 2023517539000072
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピロリジン－１－カルボン酸（３００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（１３３ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次に、２－ブロモ－３－メチルピリジンを加え、７０℃で一晩撹拌した。反応物を０℃で２０ｍＬの水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）（８０％～９０％）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、３－メチル－２－（（（２Ｒ）－４－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン（２００ｍｇ、６９％）を濃黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７．２１
ステップ９．６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－７－［（２Ｒ）－４－メチル－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000073
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の６，７－ジフルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、３－メチル－２－［［（２Ｒ）－４－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン（１１７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２８７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で５０Ｂ～７０Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．７３／８．２２）で精製し、６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－７－［（２Ｒ）－４－メチル－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（８．２ｍｇ、３．４％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０４．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．４１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７６－７．５４（ｍ，４Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０２～６．８１（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２９～４．０４（ｍ，２Ｈ），３．２３～３．１２（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１４～１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例８：（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（１－（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ））エチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000074
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023517539000075
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（２Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－カルボン酸（１．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン（０．３ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（２．４ｇ、１８．５８ｍｍｏｌ、４．０当量）及びＨＡＴＵ（２．７ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応物を、水（１０ｍＬ）を加えることでクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、３０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ及びＵＶ ２２０ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、８３．３％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５９．
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－アセチルピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000076
－７８℃のＴＨＦ（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＭｅＭｇＢｒ（１．２ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応物を、水（８ｍＬ）を加えることでクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－アセチルピロリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、９４．２％）を淡黄色油として得た。
ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000077
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－アセチルピロリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＢＨ４（２４８ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、水（６ｍＬ）を加えることでクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、８４．９％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．
ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［１－［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］エチル］ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023517539000078
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃でＮａＨ（１６７ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ、３．０当量）加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。上記混合物に、３－クロロ－２－フルオロピリジン（３６７ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を７０℃で２．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。反応物を、０℃の水（６ｍＬ）を加えることでクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、３０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ ＵＶ ２２０ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［１－［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］エチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１２６ｍｇ、２９．６％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．
ステップ５．３－クロロ－２－［１－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］エトキシ］ピリジンの合成
Figure 2023517539000079
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［１－［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］エチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１２６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３－クロロ－２－［１－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］エトキシ］ピリジン（１００ｍｇ、粗）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２７．
ステップ６．６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［１－［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］エチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－フェニルキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000080
ＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）中の６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１－フェニルキノリン－３－カルボン酸（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＥＡ（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、５．０当量）及び３－クロロ－２－［１－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］エトキシ］ピリジン（８６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で６０％Ｂ～９０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：７．３１分）で分取ＨＰＬＣで精製し、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［１－［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］エチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－フェニルキノリン－３－カルボン酸（１４．４ｍｇ、１０．９１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５２４．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．０７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８～７．５３（ｍ，５Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．７、４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．４４－５．３１（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５～２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．９、４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８１～１．６６（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋
実施例９：（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－８－フルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000081
ステップ１．２，３，４－トリフルオロ－５－ニトロ安息香酸メチルの合成
Figure 2023517539000082
メタノール（３０．０ｍＬ）中の２，３，４－トリフルオロ－５－ニトロ安息香酸（５．００ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（８．０７ｇ、６７．８４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２，３，４－トリフルオロ－５－ニトロ安息香酸メチル（５．１ｇ、９５．９％）を淡黄色油として得た。
ステップ２．５－アミノ－２，３，４－トリフルオロ安息香酸メチルの合成
Figure 2023517539000083
水素下で、酢酸エチル（１００．０ｍＬ）中のメチル ２，３，４－トリフルオロ－５－ニトロベンゾエート（５．８０ｇ、２４．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。固体を濾過した。有機層を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０％～２０％）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５－アミノ－２，３，４－トリフルオロ安息香酸メチル（４．５ｇ、８８．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３．５－クロロ－２，３，４－トリフルオロ安息香酸メチルの合成
Figure 2023517539000084
窒素下、ＡＣＮ（１００．０ｍＬ）中の５－アミノ－２，３，４－トリフルオロ安息香酸メチル（５．００ｇ、２４．３７ｍｍｏｌ）及びＣｕＣｌ２（６．５５ｇ、４８．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＮＯ（５．０３ｇ、４８．７８ｍｍｏｌ）を７０℃で加えた。得られた溶液を７０℃で１時間撹拌した。溶媒を冷却し、塩酸（３Ｍ）を加えて、ｐＨを３に調整した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０％～１０％）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、メチル ５－クロロ－２，３，４－トリフルオロｂｅｎｚｏａｔｅ（３．５ｇ、６３．９％）を白色固体として得た。
ステップ４．５－クロロ－２，３，４－トリフルオロ安息香酸の合成
Figure 2023517539000085
ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の５－クロロ－２，３，４－トリフルオロ安息香酸メチル（５．００ｇ、２２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ Ｏ（２５．０ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（３．７４ｇ、８９．１３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した。室温で２時間。反応物を真空下で濃縮した。得られた油を、水に溶解した。塩酸（３Ｍ）でｐＨを３に調整した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で濃縮して、５－クロロ－２，３，４－トリフルオロ安息香酸（３．７ｇ、７８．９％）を白色固体として得た。
ステップ５．５－クロロ－２，３，４－トリフルオロベンゾイルクロリドの合成
Figure 2023517539000086
５－クロロ－２，３，４－トリフルオロ安息香酸（６００．０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１０．０ｍＬ）溶液を８０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、５－クロロ－２，３，４－トリフルオロベンゾイルクロリド（６３０ｍｇ、９６．５％）を淡黄色油として得た。
ステップ６．エチル ３－（５－クロロ－２，３，４－トリフルオロフェニル）－３－オキソプロパノエートの合成
Figure 2023517539000087
窒素下、ＡＣＮ（５０．０ｍＬ）中の１－エチル ３－カリウムプロパンジオエート（９３６．５８ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）及びＭｇＣｌ２（６５４．９ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（８３５．２ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を５℃で加え、室温で２時間撹拌した。次いで、ＡＣＮ中の５－クロロ－２，３，４－トリフルオロベンゾイルクロリド（６３０．０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を５℃で滴下し、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を塩酸（３Ｍ）でクエンチして、ｐＨを３に調整した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０％～３０％）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３－（５－クロロ－２，３，４－トリフルオロフェニル）－３－オキソプロパン酸エチル（４５０ｍｇ、５８．２％）を白色固体として得た。
ステップ７．エチル（Ｚ）－２－（５－クロロ－２，３，４－トリフルオロベンゾイル）－３－エトキシアクリレートの合成
Figure 2023517539000088
無水酢酸（９８２．２ｍｇ、９．６２ｍｍｏｌ）中の３－（５－クロロ－２，３，４－トリフルオロフェニル）－３－オキソプロパン酸エチル（４５０．０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（３５６．４ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、エチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－２，３，４－トリフルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（５００ｍｇ、９２．６％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８．エチル ６－クロロ－７，８－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000089
ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－２，３，４－トリフルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（５００．０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及び１－メチルシクロプロパン－１－アミン（１０５．６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。次に、Ｋ２ＣＯ３（２０５．２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０％～６０％）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、エチル ６－クロロ－７，８－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、３９．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９．６－クロロ－７，８－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000090
１０ｍＬの密閉管に、エチル ６－クロロ－７，８－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）、水酸化リチウム水和物（６１．４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過により収集した。これにより、９０ｍｇ（９８．０５％）の６－クロロ－７，８－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソキノリン－３－カルボン酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ１０．（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－８－フルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000091
１０ｍＬの密閉管に、６－クロロ－７，８－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（８０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）、３－クロロ－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（６５．１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９８．９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０℃で５時間撹拌した。残渣を、ＡＣＮ／水（０％～４０％、塩基性系）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、３０ｍｇ（２０．６５％）の６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－８－フルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソキノリン－３－カルボン酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．６３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９～７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．４２～４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９１～３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），２．００－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｍ，２Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋
実施例１０：（Ｒ）－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成

Figure 2023517539000092
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）（メチル）アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023517539000093
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（１２０ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＣＨ３Ｉ（９１０ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応物を０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を水を加えることでクエンチした。得られた溶液を、３０ｍＬ×３の酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラム上で精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）（メチル）アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（８５０ｍｇ、８１．３％）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２６．
ステップ２．３－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメチル］ピリジン－２－アミンの合成
Figure 2023517539000094
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）（メチル）アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値を１０に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３－クロロ－Ｎ－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメチル］ピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、粗）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２６．
ステップ３．７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）（メチル）アミノ］メチル］ピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000095
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の６，７－ジフルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（９６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、３．０当量）及び３－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメチル］ピリジン－２－アミン（８５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１５分で２５Ｂ～４５Ｂ；２５４ｎｍで分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）アミノ］メチル］ピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（６０．８ｍｇ、３６．８８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．５３（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６～６．８６（ｍ，１Ｈ），６．５３～６．４４（ｍ，１Ｈ），６．４３～６．３５（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．５９～３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３２～３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２８～３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１３～３．０４（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．７９（ｍ，４Ｈ）．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋
実施例１１：（Ｒ）－７－（２－（（１Ｈ））－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000096
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（４－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000097
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４－アザインドール（１３３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（５５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、３．０当量）を窒素雰囲気下、室温で加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。０℃の水（１ｍＬ）を添加することにより、反応物をクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、３０分で５％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ及びＵＶ２２０ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（４－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、収率５９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０２．１
ステップ２．（２Ｒ）－２－［ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イルメチル］ピロリジンの合成
Figure 2023517539000098
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イルメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（２Ｒ）－２－［ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イルメチル］ピロリジン（１６０ｍｇ、粗）をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２０２．１２．
ステップ３．６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イルメチル］ピロリジン－１－イル］キノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000099
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－［ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イルメチル］ピロリジン（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び６，７－ジフルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．３当量）の混合物に、ＴＥＡ（１８１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、６．０当量）を窒素雰囲気下、室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。粗生成物（８０ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で９Ｂ～３０Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：７．９）で分取ＨＰＬＣで精製し、６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イルメチル］ピロリジン－１－イル］キノリン－３－カルボン酸（４６．９ｍｇ、３１．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９．２０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０～７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５２～７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０９～６．９９（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９４～１．７２（ｍ，３Ｈ），１．７１～１．６０（ｍ，１Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例１２：（Ｒ）－７－（２－（（（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000100
ステップ１．６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジンの合成
Figure 2023517539000101
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（２．０ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃でＮａＨ（０．４ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１５分間撹拌した。上記混合物に、ＳＥＭ－Ｃｌ（２．６ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を、水（１５ｍＬ）を加えることでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５×１０ｍL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（２．７ｇ、７２．８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８３。
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000102
トルエン（１２ｍＬ）中の６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４．３ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ、６．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ２（アリル）２Ｃｌ２（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．１当量）及びｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で３．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（５９０ｍｇ、３７．３％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８。
ステップ３．（２Ｒ）－２－（［１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イルオキシ］メチル）ピロリジンの合成
Figure 2023517539000103
０℃の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（５９０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）に、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。上記混合物に、０℃でアンモニア溶液（５ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ）を加えた。得られた混合物を室温で３．５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、（２Ｒ）－２－（［１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イルオキシ］メチル）ピロリジン（３００ｍｇ、粗）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１８．
ステップ４．６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－（［１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イルオキシ］メチル）ピロリジン－１－イル］キノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000104
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の６，７－ジフルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＥＡ（２８７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、３．０当量）及び（２Ｒ）－２－（［１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イルオキシ］メチル）ピロリジン（４１１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で６０％Ｂ～９０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：７．３１分）で分取ＨＰＬＣで精製し、６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－（［１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イルオキシ］メチル）ピロリジン－１－イル］キノリン－３－カルボン酸（２５．０ｍｇ、５．１４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５．２５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．４９（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５、２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．３８（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１３～１．８７（ｍ，４Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例１３：（Ｒ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000105
ステップ１．エチル（Ｒ）－１－（６－アセトアミドピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000106
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のエチル（Ｒ，Ｚ）－２－（２，５－ジフルオロ－４－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ベンゾイル）－３－エトキシアクリレート（３５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－（５－アミノピリジン－２－イル）アセトアミド（１１４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（８７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応物を室温で水でクエンチした。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、エチル（Ｒ）－１－（６－アセトアミドピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル））オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５６０．３．
ステップ２．（Ｒ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000107
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル（Ｒ）－１－（６－アセトアミドピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１５分で５１Ｂ～７１Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：１７．１；ＲＴ２：；注入量：ｍｌ；実行回数：；）で精製し、（Ｒ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（７９．２ｍｇ、収率２９．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．１５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．４１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４～７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３～６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７１～６．３６（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．１９－１．８４（ｍ，７Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例１４：６－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－（オキサン－４－イル）－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000108
ステップ１．３－メチル－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジンの合成
Figure 2023517539000109
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、４９．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＨ（７．９ｇ、１９９．２２ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、２－ブロモ－３－メチルピリジンを加えた。７０℃で一晩撹拌した。反応物を０℃で２０ｍＬの水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を組み合わせた。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）（８０％～９０％）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、３－メチル－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（７．５０ｇ、７８％）を暗黄色油として得、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１９３．１、及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９３．１．
ステップ２．３－［２，５－ジフルオロ－４－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］フェニル］－３－オキソプロパノエートの合成
Figure 2023517539000110
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のメチル３－メチル－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（１．００ｇ、５．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、３－オキソ－３－（２，４，５－トリフルオロフェニル）プロパン酸エチル（１．２８ｇ、５．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＥＡ（１．５８ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）（６０％～８０％）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、エチル３－［２，５－ジフルオロ－４－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］フェニル］－３－オキソプロパノエート（６００ｍｇ、収率２５．４％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９．１７．
ステップ３．エチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－２，５－ジフルオロ－４－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］ベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエートの合成
Figure 2023517539000111
無水酢酸（１４６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、２．９９当量）中のエチル３－［２，５－ジフルオロ－４－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］フェニル］－３－オキソプロパノエート（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、オルトギ酸トリエチル（１０６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で８時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、エチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－２，５－ジフルオロ－４－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］ベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（２５０ｍｇ、粗）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５．２０．
ステップ４．エチル６－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－（オキサン－４－イル）－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000112
ＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－２，５－ジフルオロ－４－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］ベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、オキサン－４－アミン（６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（７３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応物を室温で水でクエンチした。固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて、エチル ６－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－（オキサン－４－イル）－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１０．２３．
ステップ５．６－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－（オキサン－４－イル）－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000113
ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中のエチル６－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－（オキサン－４－イル）－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３１．０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、８．０当量）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、６－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－（オキサン－４－イル）－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（３４．４ｍｇ、１８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８２．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．５２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６～６．８２（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．３９～４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．６５～３．４８（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，９Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例１５：（Ｒ）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000114
ステップ１．エチル（Ｒ，Ｚ）－２－（２，５－ジフルオロ－４－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ベンゾイル）－３－エトキシアクリレートの合成
Figure 2023517539000115
無水酢酸（２２０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、２．９９当量）中のエチル（Ｒ）－３－（２，５－ジフルオロ－４－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）フェニル）－３－オキソプロパノエート（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、オルトギ酸トリエチル（１５９ｍｇ、１０６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で８時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、エチル（Ｒ，Ｚ）－２－（２，５－ジフルオロ－４－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ベンゾイル）－３－エトキシアクリレート（３５０ｍｇ、粗）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５．２０．
ステップ２．エチル（Ｒ）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000116
ＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）中のエチル（Ｒ，Ｚ）－２－（２，５－ジフルオロ－４－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ベンゾイル）－３－エトキシアクリレート（３５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２－アミノピラジン（８４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（１０１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応物を室温で水でクエンチした。固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて、エチル（Ｒ）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０４．２０．
ステップ３．（Ｒ）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000117
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中のエチル（Ｒ）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１－（ピラジン－２の混合物に、－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２３３ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ、７．９９当量）及びＨ２Ｏ（１．７０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－を得た）イル）－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（６９．７ｍｇ、２３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．１０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．１８（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ）＝５．１、１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．１、５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６２～４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３２～４．１２（ｍ，２Ｈ），３．５２～３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３０～３．２１（ｍ，１Ｈ），２．１７～１．８２（ｍ，７Ｈ）．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例１６：（Ｒ）－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（５－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラジン－２－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000118
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（５－クロロピラジン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2023517539000119
ジオキサン（５０ｍＬ）中の５－クロロ－ピラジンアミン（５ｇ、３８．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１２ｇ、５４．９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９ｇ、７３．６６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．５１ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を５００ｍｌ Ｈ２Ｏで希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を組み合わせた。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ ＮＨ４ＨＣＯ３）（８０％～１００％）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（５－クロロピラジン－２－イル）カルバメート（８ｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３０．２７．
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピラジン－２－イル］カルバメートの合成
Figure 2023517539000120
トルエン（１０ｍＬ）中のＮ－（５－クロロピラジン－２－イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、ジメチルアミノエタノール（１．５５ｇ、１７．４１ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２１１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（アリル）２Ｃｌ２（１５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．２６ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を２００ｍＬ Ｈ２Ｏで希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を組み合わせた。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ ＮＨ４ＨＣＯ３）（８０％～１００％）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピラジン－２－イル］カルバメート（３００ｍｇ、２２％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６０１．２４．
ステップ３．５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピラジン－２－アミンの合成
Figure 2023517539000121
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピラジン－２－イル］カルバメート（１８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。濾液を濾過により収集し、濃縮して、５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピラジン－２－アミン（２００ｍｇ、粗）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１８３．２４。
ステップ４．エチル（Ｒ）－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（５－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラジン－２－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成

Figure 2023517539000122
ＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）中のエチル（Ｒ，Ｚ）－２－（４－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２，５－ジフルオロベンゾイル）－３－エトキシアクリレート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピラジン－２－アミン（９２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応物を室温で水でクエンチした。固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて、エチル（Ｒ）－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（５－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラジン－２－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５８９．２４。
ステップ５．（Ｒ）－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（５－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラジン－２－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000123
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル（Ｒ）－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（５－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラジンの混合物に、－２－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、１２ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：２分で５Ｂ～６１Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：８．７２）で精製し、（Ｒ）－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（５－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラジン－２－を得るイル）－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（６．０ｍｇ、６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５８３．２５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８９－８．４８（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１４－７．５３（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．２８－６．１７（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．４０（ｍ，３Ｈ），４．３５－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．２７－２．２２（ｍ，６Ｈ），２．０８（ｓ，２Ｈ），１．９９－１．８１（ｍ，２Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例１７：（Ｒ）－１－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000124
ステップ１．ジメチル［２－（４－ニトロフェノキシ）エチル］アミンの合成
Figure 2023517539000125
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－ニトロフェノール（５００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化ジメチルアミノエチルヒドロクロリド（７７６ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．５１ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を５０ｍｌ Ｈ２Ｏで希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を組み合わせた。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ ＮＨ４ＨＣＯ３）（８０％～１００％）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジメチル［２－（４－ニトロフェノキシ）エチル］アミン（４００ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１１．２４．
ステップ２．４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］アニリンの合成
Figure 2023517539000126
窒素下、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のジメチル［２－（４－ニトロフェノキシ）エチル］アミン（４００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（９９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、窒素雰囲気を水素雰囲気に置き換えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。濾液を濾過により収集し、濃縮して、４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］アニリン（２５０ｍｇ、粗）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１８１．２４．
ステップ３．エチル１－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－６－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000127
ＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－２，５－ジフルオロ－４－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］ベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］アニリン（９１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応物を室温で水でクエンチした。固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて、エチル １－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－６－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５８９．２４。
ステップ４．（Ｒ）－１－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000128
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル １－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－６－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配： ９分で２３Ｂ～３０Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：６．６７）で精製し、（Ｒ）－１－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－を得るイル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（４６．２ｍｇ、１９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５６１．２５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．９９－１．８５（ｓ，５Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例１８：（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５）の合成－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539000129
ステップ１．エチル（Ｒ）－３－（５－クロロ－４－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－３の合成－オキソプロパノアート
Figure 2023517539000130
ＡＣＮ（５ｍＬ）中のエチル ３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパノエート（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。３－クロロ－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（４８５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．１６ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）（６０％～８０％）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、エチル（Ｒ）－３－（５－クロロ－４－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－３－オキソプロパノエート（３００ｍｇ、３３％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５．２４。
ステップ２．エチル（Ｒ，Ｚ）－２－（５－クロロ－４－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２－フルオロベンゾイル）－３－エトキシアクリレートの合成

Figure 2023517539000131
無水酢酸（１４６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）中のエチル（Ｒ）－３－（５－クロロ－４－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－３－オキソプロパン酸（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、オルトギ酸トリエチル（１０６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で８時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、エチル（Ｒ，Ｚ）－２－（５－クロロ－４－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２－フルオロベンゾイル）－３－エトキシアクリレート（３６０ｍｇ、粗）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１１．２４．
ステップ３．エチル（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000132
ＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）中のエチル（Ｒ，Ｚ）－２－（５－クロロ－４－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２－フルオロベンゾイル）－３－エトキシアクリレート（３６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－５－アミン（１１４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。次に、Ｋ２ＣＯ３（９７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応物を室温で水でクエンチした。固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて、エチル（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５８０．２０．
ステップ４．（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000133
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で５３Ｂ～７７Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：７．２）で精製し、（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）を得る－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（７０ｍｇ、２１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５５２．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．０８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４～７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０３～６．８７（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，３Ｈ），５．０４～４．８４（ｍ，１Ｈ），４．７１～４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３６～４．１９（ｍ，２Ｈ），３．５８～３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０５～１．６５（ｍ，３Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例１９：（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１－（ピラジン－２）－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000134
ステップ１．３－オキソ－３－（２，５，６－トリクロロピリジン－３－イル）プロパン酸エチルの合成
Figure 2023517539000135
窒素雰囲気下、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２，５，６－トリクロロピリジン－３－カルボン酸（１．８ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１．６ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のプロパンジオエート１－エチル３－カリウム（１．４ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１１６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＭｇＣｌ２（１．１ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３～４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０～１００％）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３－オキソ－３－（２，５，６－トリクロロピリジン－３－イル）プロパン酸エチル（３００ｍｇ、１２．７３％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６．
ステップ２．エチル ６，７－ジクロロ－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000136
窒素雰囲気下、Ａｃ２Ｏ（６２０ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）中の３－オキソ－３－（２，５，６－トリクロロピリジン－３－イル）プロパン酸エチル（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（２２５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を蒸発させて残渣を得た。残渣をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、２－アミノピラジン（９６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温でさらに１時間撹拌した。次いで、反応物を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３～４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０～１００％）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、エチル ６，７－ジクロロ－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２４０ｍｇ、６４．９６％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３６５。
ステップ３．エチル（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000137
窒素雰囲気下、エチル ６，７－ジクロロ－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３－クロロ－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（６１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１１６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（３ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、さらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５４１。
ステップ４．６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000138
水中のリチウム・Ｈ２Ｏ（１Ｎ、０．３８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を前のステップからの混合物に加え、混合物を２時間撹拌した。次いで、反応物をｐＨ３～４に調整した。混合物を濾過し、水及びＡＣＮで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（２３．４ｍｇ、２２．５９％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１３．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １４．６０（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．５、１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．９、１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．６、４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１５－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．０３（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．８４（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例２０：（Ｒ）－６，８－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000139
ステップ１．エチル６，７，８－トリフルオロ－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000140
３－オキソ－３－（２，３，４，５－テトラフルオロフェニル）プロパン酸エチル（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２５２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３４７ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の１００℃の混合物。混合物を室温まで放冷した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の残渣に、４－アミノ－３－フルオロフェノール（１２９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（１５６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。白色沈殿した固体を、濾過によって収集し、２×１０ｍＬの水で洗浄した。これにより、エチル ６，７，８－トリフルオロ－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１４０ｍｇ、３２．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８２。
ステップ２．エチル６，８－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000141
３－メチル－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（２１２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２２３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、エチル６，７，８－トリフルオロ－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。所望の生成物は、ＬＣＭＳによって検出できた。混合物を室温まで冷却した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０～９５％）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、エチル６，８－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（６０ｍｇ、１９．７％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５５４。
ステップ３．６，８－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000142
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル６，８－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（６０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、以下の条件（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で６０Ｂ～６５Ｂ；２５４ｎｍ）で分取ＨＰＬＣによって精製し、６，８－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（１０．４ｍｇ、１８．２６％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５２６．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．７５（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１～６．６４（ｍ，３Ｈ），４．６１～４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３３～４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７７～３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４１～３．３６（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７１（ｍ，５Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例２１：（Ｒ）－７－（２－（（（３－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000143
ステップ１．２－（４－ニトロフェノキシ）エタン－１－オールの合成
Figure 2023517539000144
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（３．０ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）及びエタン－１，２－ジオール（２．６ｇ、４２．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８．８ｇ、６３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を氷水に注いだ。混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－（４－ニトロフェノキシ）エタン－１－オール（１．０ｇ、２６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２６－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１２（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９～４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ２．２－（４－アミノフェノキシ）エタン－１－オールの合成
Figure 2023517539000145
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２－（４－ニトロフェノキシ）エタン－１－オール（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮して、２－（４－アミノフェノキシ）エタン－１－オール（７００ｍｇ、８４％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１５４。
ステップ３．エチル ６，７－ジフルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000146
（Ｚ）－３－エトキシ－２－（２，４，５－トリフルオロベンゾイル）アクリル酸エチル（１．２ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）溶液に、２－（４－アミノフェノキシ）エタン－１－オール（６２２ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。次に、Ｋ２ＣＯ３（６７３ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、飽和固体を濾過により収集し、乾燥して、エチル ６，７－ジフルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１．４ｇ、８８％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０。
ステップ４．エチル（Ｒ）－７－（２－（（（３－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000147
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のエチル ６，７－ジフルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６４８ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－３－ブロモ－２－（ピロリジン－２－イルメトキシ）ピリジン（９８７ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応溶液を水中４０～８０％アセトニトリルによる逆相フラッシュカラムで精製し、エチル（Ｒ）－７－（２－（（（３－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（６７０ｍｇ、８４％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６２６．
ステップ５．（Ｒ）－７－（２－（（（３－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000148
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル（Ｒ）－７－（２－（（（３－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）（フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で窒素下、水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＨＯＡｃを添加してｐＨ５に調整することにより反応物をクエンチした。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で３８Ｂ～６８Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：７．６５）で精製し、（Ｒ）－７－（２－（（（３－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－を得る４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（３２．３ｍｇ、５４％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６００．１０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．４３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０６－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８～７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２４～７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０９～６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９８～６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０～４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３５～４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１１～４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８３～３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３３～３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．８１（ｍ，２Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例２２：（Ｒ）－６－フルオロ－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－７－（２－（（ピリミジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000149
ステップ１．エチル６，７－ジフルオロ－１－［２－フルオロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000150
エチル６，７－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１０．０ｇ、２７．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１．４ｇ、８２．５８ｍｍｏｌ、３．０当量）及び塩化４－メトキシベンジル（６．５ｇ、４１．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応物を、水でクエンチした。得られた溶液を、１５０×３ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１／２）によるシリカゲルカラムにかけた。これにより、エチル６，７－ジフルオロ－１－［２－フルオロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（４．２ｇ、３１．６％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８４。
ステップ２．エチル６－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－１－［４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000151
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中のエチル６，７－ジフルオロ－１－［４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（２．０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）及び（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（６５０ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物をＮ２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。粗生成物を、フラッシュ分取ＨＰＬＣで精製した。ＮＨ４ＨＣＯ３／アセトニトリル＝１５分以内に４０％から５０％に増加；検出器、２５４／２２０ｎｍ。これにより、エチル６－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－１－［４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１．５ｇ、６３．９％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．
ステップ３．（Ｒ）－６－フルオロ－１－（２－フルオロ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－４－オキソ－７－（２－（（ピリミジン－２－イルオキシ））メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000152
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル６－フルオロ－１－［２－フルオロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－７－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、２－クロロピリミジン（３７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を溶液に加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を、水を加えることでクエンチした。残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）－６－フルオロ－１－（２－フルオロ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－４－オキソ－７－（２－（（ピリミジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１２．３ｍｇ、７．５３％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：６１５．１５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９～７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４～７．２６（ｍ，０．５Ｈ）、７．１６～７．０３（ｍ，２Ｈ），７．０３～６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９２～６．８６（ｍ，０．５Ｈ）、６．００～５．９１（ｍ，１Ｈ）、５．１９－５．０４（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．１７（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．８５（ｍ，４Ｈ）。
ステップ４．（Ｒ）－６－フルオロ－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－７－（２－（（ピリミジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000153
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－６－フルオロ－１－（２－フルオロ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－４－オキソ－７－（２－（（ピリミジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で３０Ｂ～５５Ｂ；２５４ｎｍで分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、（Ｒ）－６－フルオロ－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－７－（２－（（ピリミジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１０．３ｍｇ、４２．６８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．３０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．２９（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．８、１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５、２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０～７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１７～７．０８（ｍ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４～６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７３～６．６５（ｍ，１Ｈ），６．０８～６．００（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．８８（ｍ，４Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋
実施例２３：（Ｒ）－６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－７－（２－（（５－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000154
ステップ１．エチル（Ｒ）－６－フルオロ－７－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000155
１０ｍＬの密閉管に、エチル ６，７－ジフルオロ－１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（８２０．０ｍｇ、１．７６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（１７８２．７ｍｇ、１７．６１７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（２１３．８ｍｇ、２．１１４ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１５時間撹拌した。残渣を、ＡＣＮ／水（０％～７０％、塩基性系）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、７８０ｍｇ（８１．００％）のエチル（Ｒ）－６－フルオロ－７－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．
ステップ２．エチル（Ｒ）－７－（２－（ブロモメチル）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000156
４０ｍＬの密閉管に、エチル（Ｒ）－６－フルオロ－７－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）、ＰＰｈ３（７１９．８ｍｇ、２．７４４ｍｍｏｌ）、ＣＢｒ４（９１０．１ｍｇ、２．７４４ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラム上で精製し、４００ｍｇ（７１．７４％、粗）のエチル（Ｒ）－７－（２－（ブロモメチル）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートを茶色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５６９。
ステップ３．エチル（Ｒ）－６－フルオロ－１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－７－（２－（（５－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000157
４０ｍＬの密閉管に、エチル（Ｒ）－７－（２－（ブロモメチル）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（２０４．１ｍｇ、１．４７７ｍｍｏｌ）、４－メチルピリダジン－３－オール（５４．２ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。残渣を、ＡＣＮ／水（０％～５０％、塩基性系）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、２００ｍｇ（６３．６２％、粗）のエチル（Ｒ）－６－フルオロ－１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－７－（２－（（５－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６３９。
ステップ４．（Ｒ）－６－フルオロ－１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－７－（２－（（５－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000158
１０ｍＬの密閉管に、エチル（Ｒ）－６－フルオロ－１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－７－（２－（（５－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６５．７ｍｇ、１．５６６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）。溶液を室温で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＡｃＯＨで４～５に調整した。固体を濾過により収集した。これにより、１６０ｍｇ（８３．６８％）の（Ｒ）－６－フルオロ－１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－７－（２－（（５－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６１１。
ステップ５．（Ｒ）－６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－７－（２－（（５－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000159
１０ｍＬの密閉管に、（Ｒ）－６－フルオロ－１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－７－（２－（（５－メチル－６－オキソピリダジン－１）（６Ｈ）－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（８０．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２．０ｍＬ）を入れた。溶液を室温で２時間撹拌した。残渣を、ＡＣＮ／水（０％～４０％、塩基性系）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、２０ｍｇ（３１．１２％）の（Ｒ）－６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－７－（２－（（５－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）－４の－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．４２（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．２７～４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９６～３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例２４：（Ｒ）－６－クロロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソ－７－（２－オキソ－５－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000160
ステップ１．（Ｒ）－５－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－２－オンの合成
Figure 2023517539000161
窒素下、４０ｍＬの密閉管に、（Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（５００．０ｍｇ、４．３４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）、２－フルオロピリジン（５０６．０ｍｇ、５．２１１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（１４６２．０ｍｇ、１３．０２９ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を８０℃で５時間撹拌した。残渣を、ＡＣＮ／水（０％～４０％、塩基性系）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、６００ｍｇ（７１．９％）の（Ｒ）－５－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－２－オンをオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１９３。
ステップ２．（Ｒ）－６－クロロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソ－７－（２－オキソ－５－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000162
 窒素下、１０ｍＬの密閉管に、６－クロロ－７－フルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１００．０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）、（Ｒ）－５－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－２－オン（７８．０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（１１３．９ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１５時間撹拌した。残渣を、ＡＣＮ／水（０％～５０％、塩基性系）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、３６．８ｍｇ（２３．２６％）（Ｒ）－６－クロロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソ－７－（２－オキソ－５－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４の－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．６６（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９～８．０５（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．５４～４．１９（ｍ，２Ｈ），２．８２～２．５５（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．２２～０．９０（ｍ，３Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋
実施例２５：６－フルオロ－１－［３－（メトキシメチル）シクロブチル］－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539000163
ステップ１：Ｎ、Ｎ－ジベンジル－３－（メトキシメチル）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2023517539000164
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６３．５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、［３－（ジベンジルアミノ）シクロブチル］メタノール（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で３０分間撹拌した後、硫酸ジメチル（２００μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。その後、得られた混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質は、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製された。生成物を含む関連画分を組み合わせて、真空下で蒸留して、Ｎ、Ｎ－ジベンジル－３－（メトキシメチル）シクロブタン－１－アミン（３００ｍｇ、５６％）を無色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ／ｚ：２９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：３－（メトキシメチル）シクロブタン－１－アミンヒドロクロリドの合成
Figure 2023517539000165
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－３－（メトキシメチル）シクロブタン－１－アミン（２．４ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（１ｍＬ）を加え、続いて、１０％Ｐｄ／Ｃ（８６４ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を室温で１６時間、水素下で撹拌した。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をジオキサンに溶解し、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌを加え、１０分間撹拌した。揮発物を蒸発させ、粗残渣をジエチルエーテルで摩砕し、真空乾燥して、３－（メトキシメチル）シクロブタン－１－アミンヒドロクロリド（８００ｍｇ、６５％）を無色の粘着性ガムとして得、これを精製せずに次のステップに進めた。
ステップ３：エチル６－フルオロ－１－［３－（メトキシメチル）シクロブチル］－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000166
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のエチル（Ｒ、Ｚ）－２－（２，５－ジフルオロ－４－（２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ベンゾイル）－３－エトキシアクリレート（３００ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）の溶液に、３－（メトキシメチル）シクロブタン－１－アミンヒドロクロリド（１３４ｍｇ、８８９μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。炭酸カリウム（１５３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。ＭＳ及びＴＬＣが反応の完了を示したら、得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させてエチルを得た。６－フルオロ－１－［３－（メトキシメチル）シクロブチル］－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（７７．７ｍｇ、２０．６％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ／ｚ：５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：６－フルオロ－１－［３－（メトキシメチル）シクロブチル］－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000167
上記の実験手順により、６－フルオロ－１－［３－（メトキシメチル）シクロブチル］－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１７．４ｍｇ、２３％）を薄茶色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１５．５５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０８－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６５（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．７７－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２５－１．９５（ｍ，６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋
実施例２６：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－（６－メタンスルホンアミドピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸

Figure 2023517539000168
ステップ１：エチル６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－［６－（Ｎ－メタンスルホニルメタンスルホンアミド）ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000169
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のエチル１－（６－アミノピリジン－３－イル）－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートヒドロクロリド（１８０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９１４ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（０．０３ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を徐々に周囲温度まで加温し、２時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、生成物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、エチル６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－［６－（Ｎ－メタンスルホニルメタンスルホンアミド）ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、粗）を淡茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ／ｚ：７１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
ステップ２．６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－（６－メタンスルホンアミドピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000170
上記の実験手順により、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－ピロリジン－１－イル］－１－（６－メタンスルホンアミドピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（２０ｍｇ、１２％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１５．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．６、５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７８（ｍ，１Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ／ｚ：６０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例２７：（Ｒ）－６－フルオロ－１－（６－ヒドロキシピラジン－２－イル）－４－オキソ－７－（２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000171
ステップ１：エチル６－フルオロ－１－（６－ヒドロキシピラジン－２－イル）－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000172
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル１－［６－（ベンジルオキシ）ピラジン－２－イル］－６－フルオロ－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、５０３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を室温で６時間水素化（水素、バルーン圧下）にかけた。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、このセライトパッドをＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１０％ ＭｅＯＨで洗浄した。組み合わせた濾液を減圧下で濃縮して、エチル６－フルオロ－１－（６－ヒドロキシピラジン－２－イル）－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１４０ｍｇ、５５．１％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ／ｚ：：５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：６－フルオロ－１－（６－ヒドロキシピラジン－２－イル）－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000173
ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のエチル６－フルオロ－１－（６－ヒドロキシピラジン－２－イル）－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２９６μｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃に冷却し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６２．１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温までゆっくり温めた。１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４に酸性化し、生成物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出した。組み合わされた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をＩＰＡ及びエーテル（１：１比、５０ｍＬ）で摩砕し、真空下で乾燥させて、６－フルオロ－１－（６－ヒドロキシピラジン－２－イル）－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（５８．１ｍｇ、４１．２％）を薄緑色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １５．２０（ｓ，１Ｈ），１２．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０１－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６３（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０９－１．８９（ｍ，４Ｈ）、ＭＳ：４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋
実施例２８：（Ｒ）－１－（６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル））オキシ）メチル）ピ
ロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000174
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメートの合成
Figure 2023517539000175
０℃のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリジン（１ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（１．３０ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．７４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃まで温め、１６時間撹拌した。次に、得られた混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０～２５％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製した。生成物を含む関連画分を組み合わせて、減圧下で蒸発乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメート（８００ｍｇ、４４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：（ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－アミノピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメート）の合成
Figure 2023517539000176
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（５－ニトロピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル］カルバメート（８００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４３３ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。得られた混合物をＨ２バルーンを使用して６時間水素化した。反応完了後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、セライトパッドをさらにＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（５－アミノピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル］カルバメート（６００ｍｇ、８５％）を茶色液体として得、これを精製せずに進めた。
ステップ３：エチル（Ｒ）－１－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000177
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－４－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－２－フルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（４００ｍｇ、７８２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（５－アミノピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル］カルバメート（３９９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。次に、炭酸カリウム（１６１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を同温度で得られた混合物に加え、混合物を８０℃に加熱し、６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷冷水を加え、沈殿した固体を濾取、水洗、乾燥した。得られた物質を酢酸エチル中の木炭で処理し、１０分間撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、セライトパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。組み合わせた濾液を減圧下で濃縮して、エチル１－［６－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートを茶色固体（２８０ｍｇ、５０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ／ｚ：７０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：（Ｒ）－１－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000178
ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のエチル１－［６－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、３５２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４１．９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１－［６－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、７４％）を茶色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：６８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：（Ｒ）－１－（６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000179
ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを、０℃の１－［６－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の撹拌溶液（２００ｍｇ、３６６μｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を室温に加温し、６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、分取ＨＰＬＣによって粗物質を精製した。画分を凍結乾燥して、１－［６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（５０．０ｍｇ、２９％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．５８－６．３３（ｍ，２Ｈ），４．７６－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．１９（ｍ，４Ｈ）、３．９９－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７８（ｍ，１Ｈ）。（ＣＯＯＨ及びＮＨ２プロトンは観察されず）ＭＳ ｍ／ｚ：５８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例２９：（Ｒ）－１－シクロプロピル－６，８－ジフルオロ－４－オキソ－７－（２－（（ピリダジン－３－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000180
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の３－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ｝ピリダジンヒドロクロリド（２００ｍｇ、９２７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２３３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１－シクロプロピル－６，７，８－トリフルオロ－４－オキソ－１，４－室温でジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１３１ｍｇ、４６３μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、室温まで冷却し、水（１０ｍｌ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）、続いて、ブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）にかけ、５～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてカラムを溶出した。生成物を含む関連画分を組み合わせて、蒸発乾固して、１－シクロプロピル－６，８－ジフルオロ－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリダジン－３－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（７．７１ｍｇ、２％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １４．８９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．４、１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８、１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８、１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５６－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．１１（ｍ，４Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋
実施例３０：３（Ｒ）－６－フルオロ－１－（３－メトキシシクロブチル）－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000181
ステップ１：エチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－２，５－ジフルオロ－４－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］ベンゾイル］－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエートの合成
Figure 2023517539000182
トルエン（５ｍＬ）中のエチル３－｛２，５－ジフルオロ－４－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］フェニル｝－３－オキソプロパノエート（３００ｍｇ、７１６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（ジメトキシメチル）ジメチルアミン（８５．３ｍｇ、７１６μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃に加熱し、６時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をトルエン（１０ｍＬ）と共沸させて、エチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－２，５－ジフルオロ－４－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］ベンゾイル］－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノエート（２４８ｍｇ、粗）を茶色液体として。物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｒ）－エチル ６－フルオロ－１－（３－メトキシシクロブチル）－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000183
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－２，５－ジフルオロ－４－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］ベンゾイル］－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エン酸（２５０ｍｇ、５２７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－メトキシシクロブタン－１－アミンヒドロクロリド（８６．９ｍｇ、６３２μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９５．５μＬ、６８５μｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７２．８ｍｇ、５２７μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８５℃に加熱し、２時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、氷冷水（１０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、４５％～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）で精製した。生成物を含む関連画分を組み合わせて、減圧下で蒸留して、エチル６－フルオロ－１－（３－メトキシシクロブチル）－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１６３ｍｇ、６１％）を茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｒ）－６－フルオロ－１－（３－メトキシシクロブチル）－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000184
ＴＨＦ：水（１：１、６ｍＬ）中のエチル６－フルオロ－１－（３－メトキシシクロブチル）－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１１５ｍｇ、２２５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２８．３ｍｇ、６７５μｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を０℃に再冷却し、１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨを２～３に調整し、沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテル中の１０％ＩＰＡで洗浄し、真空下で乾燥させた。さらに、沈殿した固体をＡＣＮ／水を用いて凍結乾燥し、６－フルオロ－１－（３－メトキシシクロブチル）－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（５０．８ｍｇ、４７％）を淡茶色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １５．５２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１２－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．１２（ｍ，４Ｈ），２．１０－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例３１：（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（４－（エチルスルホンアミド）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539000185
ステップ１：（Ｒ）－エチル ６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（４－（エチルスルホンアミド）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000186
０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中のエチル１－（４－アミノフェニル）－６－クロロ－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートヒドロクロリド（１００ｍｇ、１６９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（４１．２μＬ、５０７μｍｏｌ）、続いて、塩化エタンスルホニル（３２．２μＬ、３３８μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応完了後、氷冷水（１５ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。得られた粗物質をジエチルエーテル及びペンタンで摩砕し、エチル（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（４－（エチルスルホンアミド）フェニル）－を得る４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（７３．３ｍｇ、７１．１％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（４－（エチルスルホンアミド）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000187
上記の実験手順により、（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（４－（エチルスルホンアミド）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（４２．７ｍｇ、６１．２％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １５．０７（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｂｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８７－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｂｓ，１Ｈ）、４．２９－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３３－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例３２：（Ｒ）－６－フルオロ－１－（４－フルオロインドリン－５－イル）－４－オキソ－７－（２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１ ，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539000188
ステップ１：４－フルオロインドリン－５－アミンの合成
Figure 2023517539000189
酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の４－フルオロ－５－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール（５５０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、Ｒｅｆ：ＷＯ２０１７／１５３９５２）の撹拌溶液に、鉄（６７０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．２８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、セライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶離液として１０～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）で精製した。生成物を含む関連画分を組み合わせて、蒸発乾固して、４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－アミン（２８０ｍｇ、６１％）を茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：：１５３．５
ステップ２：エチル（Ｒ）－６－フルオロ－１－（４－フルオロインドリン－５－イル）－４－オキソ－７－（２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000190
上記の実験手順により、エチル（Ｒ）－６－フルオロ－１－（４－フルオロインドリン－５－イル）－４－オキソ－７－（２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、５６．１７％）を茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｒ）－６－フルオロ－１－（４－フルオロインドリン－５－イル）－４－オキソ－７－（２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000191
上記の実験手順により、（Ｒ）－６－フルオロ－１－（４－フルオロインドリン－５－イル）－４－オキソ－７－（２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（４５ｍｇ、２３．８％）を薄茶色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １５．３２（ｂｓ，１Ｈ）、８．５２（ｂｓ，１Ｈ）、８．０４（ｂｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７２－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ）、６．３４（ｂｓ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，０．５Ｈ）、６．１９－６．１６（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），３．１０－５．０８（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９３（ｍ，４Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例３３：６－クロロ－１－（５－ヒドロキシピラジン－２－イル）－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539000192
ステップ１：エチル １－［５－（ベンジルオキシ）ピラジン－２－イル］－６－クロロ－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000193
ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中のエチル（Ｒ，Ｚ）－２－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ベンゾイル）－３－エトキシアクリレート（４５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－（ベンジルオキシ－ｙ）ピラジン－２－アミン（２１３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質の完了後（ＴＬＣで監視）、炭酸カリウム（１４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、氷冷水（１５ｍＬ）に注ぎ、沈殿させた。沈殿した固体を濾過により収集し、水（５０ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、エチル １－［５－（ベンジルオキシ）ピラジン－２－イル］－６－クロロ－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２６０ｍｇ、４２４μｍｏｌ、４０％）を淡茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：［６－クロロ－１－（５－ヒドロキシピラジン－２－イル）－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸］の合成
Figure 2023517539000194
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のエチルの１－［５－（ベンジルオキシ）ピラジン－２－イル］－６－クロロ－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、８１６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃のＤＣＭ中の１．０Ｍの三臭化ホウ素溶液（２０．７ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣで監視）、得られた混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を木炭（２００ｍｇ）で処理し、セライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これを分取ＨＰＬＣ精製で精製し、６－クロロ－１－（５－ヒドロキシピラジン－２－イル）－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（２７．３ｍｇ、７％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １５．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．００－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６５－７．５９（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例３４：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－ヒドロキシエチル）アゼチジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539000195
ステップ１：エチル １－｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アゼチジン－３－イル｝－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000196
ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－４－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－２－フルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（８００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノアゼチジン－１－カルボキシレート（３２２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質の完了後（ＴＬＣで監視）、炭酸カリウム（５３８ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳで監視）、得られた混合物を徐々に冷却し、氷冷水でクエンチし、沈殿した固体を濾過し、水（２０ｍｌ）で洗浄した。得られた固体生成物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）に溶解し、木炭で処理し、セライトベッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ペンタン中の１０％ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で摩砕して、エチル １－｛１－［（ｔｅｒｔブトキシ）カルボニル］アゼチジン－３－イル｝－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（３９８ｍｇ、４１％）を茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ／ｚ：６１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：エチル １－（アゼチジン－３－イル）－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000197
ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル １－｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アゼチジン－３－イル｝－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、８０９μｍｏｌ）の撹拌溶液を氷浴で冷却し、４．０Ｍ ＨＣｌを加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、ジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）で摩砕して、エチル １－（アゼチジン－３－イル）－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（３２８ｍｇ、７８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：エチル １－（１－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝アゼチジン－３－イル）－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000198
ＡＣＮ（５ｍＬ）中のエチル １－（アゼチジン－３－イル）－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２８９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２００μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌し、（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（８２．７ｍｇ、３４６μｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣで監視）、過剰の溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、木炭で処理し、セライトベッドを通して濾過し、真空下で濃縮して、エチル １－（１－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝アゼチジン－３－イル）－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、４６％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－ヒドロキシエチル）アゼチジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000199
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル １－（１－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝アゼチジン－３－イル）－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、１３２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１．０ＭのＢＢｒ３を１０～１５℃で滴下した。得られた混合物を同温度で４時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣにより監視）、過剰の溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、収集した純粋な画分を凍結乾燥して、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－ヒドロキシエチル）アゼチジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１０．６ｍｇ、１５％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１５．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ）＝７．６、４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－５．１５，（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２～４．３６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８～３．１９（ｍ，２Ｈ），３．４３～３．２８（ｍ，５Ｈ），２．６８～２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３４～２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０９～１．８５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋
実施例３５：６－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539000200
ステップ１：エチル ３－（５－ブロモ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパノエートの合成
Figure 2023517539000201
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２，４－ジフルオロ安息香酸（２．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール（３．４０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（４．３８ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）、１－エチル３－カリウムプロパンジオエート（２．６７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（７９９ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を得られた混合物に加え、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、溶離液としてヘキサン中の１０％ＥｔＯＡＣを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、３－（５－ブロモ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパン酸エチル（２．００ｇ、６２％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）
ステップ２：エチル ６－ブロモ－７－フルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000202
オルトギ酸トリエチル（１．２１ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）中の３－（５－ブロモ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパン酸エチル（１．５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水酢酸（６９１μＬ、７．３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を１５５℃に加熱し、４時間撹拌した。出発物質の完了後（ＴＬＣで監視）、得られた混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（２×５ｍＬ）で共蒸留して、粗化合物を得た。粗化合物をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶解し、１－メチルシクロプロパン－１－アミンを加えた。ＨＣｌ（３４７ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８８２μＬ、６．３４ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間撹拌した。次いで、炭酸カリウム（６７４ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を室温で得られた混合物に加えた。その混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、沈殿を生じた。沈殿した固体を濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、エチル ６－ブロモ－７－フルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１．４７ｇ、８２％）を茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：エチル ６－ブロモ－１－（１－メチルシクロプロピル）－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000203
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の３－メチル－２－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ｝ピリジンヒドロクロリド（６５１ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２６４μＬ、１．９０ｍｍｏｌ）及びカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（６３９ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０分間撹拌した。次に、エチル ６－ブロモ－７－フルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を室温で得られた混合物に加え、反応物を１３０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（５ｍＬ）でクエンチし、沈殿を生じた。沈殿した固体を濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、エチル ６－ブロモ－１－（１－メチルシクロプロピル）－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１０８ｍｇ、１０％）を茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：エチル ６－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000204
ＮＭＰ（３ｍＬ）中のエチル ６－ブロモ－１－（１－メチルシクロプロピル）－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１０８ｍｇ、１９９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアン化銅（Ｉ）（３５．６ｍｇ、３９８μｍｏｌ）を室温で加え、密閉管内で１０分間アルゴンで脱気した。得られた混合物を１６０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル ６－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（７２．０ｍｇ、７４％）を茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：６－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000205
ＴＨＦ（０．７２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．７２ｍＬ）及び水（０．７２ｍＬ）の混合物中のエチル ６－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（７２ｍｇ、１４７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０．８ｍｇ、７３５μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗化合物を氷冷水でクエンチし、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ～３）、沈殿を生じた。沈殿した固体を濾過し、乾燥させ、分取ＨＰＬＣで精製し、画分を凍結乾燥して、６－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（４４．５ｍｇ、６６％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６、ＶＴ）：δ １４．７８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．８、４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６９（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．４１－１．１６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例３６：１－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539000206
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１－（アゼチジン－３－イル）－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、１９６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（８１．９μＬ、５８８μｍｏｌ）、続いて、塩化アセチル（１３．９μＬ、１９６μｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣで精製し、所望の１－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１９．６ｍｇ、２０％）ピンクがかった茶色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６、ＶＴ）δ １４．９０（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．６、１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．２、０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．２、４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５９－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．４９（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２、４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２、５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋
実施例３７：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－メトキシエチル）－３－メチルアゼチジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539000207
ステップ１：エチル １－｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－３－メチルアゼチジン－３－イル｝－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000208
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－４－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－２－フルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（３００ｍｇ、５８６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノ－３－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート（１０９ｍｇ、５８６μｍｏｌ）を加え、Ｎ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。出発物質の完了後、炭酸カリウム（８０．９ｍｇ、５８６μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応の完了直後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を氷冷水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル １－｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－３－メチルアゼチジン－３－イル｝－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２１０ｍｇ、５７％）を薄茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－（３－メチルアゼチジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートＨＣｌの合成
Figure 2023517539000209
ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌを、０℃のエチル １－｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－３－メチルアゼチジン－３－イル｝－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、３３２μｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗残渣を得、これをジエチルエーテルで洗浄して、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－（３－メチルアゼチジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートＨＣｌ（１８０ｍｇ、９６％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－メトキシエチル）－３－メチルアゼチジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000210
アセトニトリル（５ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－（３－メチルアゼチジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、３３８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（４７．１μＬ、３３８μｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－メトキシエタン（３１．７μＬ、３３８μｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。得られた混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍｌ）及び塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル（６０～１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーで精製し、３０％酢酸エチルで溶離して、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－メトキシエチル）－３－メチルアゼチジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、９３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－メトキシエチル）－３－メチルアゼチジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000211
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－メトキシエチル）－３－メチルアゼチジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、３１７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６６．２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応終了後、ＴＨＦがなくなるまで減圧濃縮し、水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＞２）、沈殿を生じた。沈殿した固体を濾過し、水、続いて、ヘキサンで洗浄して、粗化合物を得た。粗化合物をイソプロピルアルコール、ジエチルエーテル及びｎ－ペンタンの混合物で摩砕して、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－メトキシエチル）－３－メチルアゼチジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（２７ｍｇ、１５％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １５．１６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．９２－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．５２－３．３８（ｍ，５Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ／ｚ：５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋
実施例３８：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539000212
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル］カルバメートの合成
Figure 2023517539000213
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（ピロリジン－３－イル）カルバメート（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１４７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１７７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及び１－ブロモ－２－メトキシエタン（１６２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、室温で加えた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で濃縮し、氷冷水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル］カルバメート（２４０ｍｇ、粗）を黄色液体として得た。粗生成物を精製することなく次のステップに持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ２：１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－アミンヒドロクロリドの合成
Figure 2023517539000214
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル］カルバメート（２５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（３５４μＬ、１０．２ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＮ２雰囲気下、０℃で加えた。混合物を室温まで温め、さらに６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗固体をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で摩砕して、１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－アミンヒドロクロリド（１５０ｍｇ、８１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000215
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－４－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］－メチル｝ピロリジン－１－イル］－２－フルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（３００ｍｇ、５８６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－アミンヒドロクロリド（１０５ｍｇ、５８６μｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（５９．２ｍｇ、５８６μｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。次に、炭酸カリウム（８０．９ｍｇ、５８６μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣにより監視）、得られた混合物を氷冷水（５ｍＬ）でクエンチし、沈殿を生じた。沈殿した固体を濾過によって回収し、水、続いて、ヘキサンで洗浄し、次いで、真空濾過下で乾燥させて固体を得た。固体をＥｔＯＨに溶解し、木炭で処理し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１１４ｍｇ、３３％）を薄茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ／ｚ：５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000216
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシ－イルエート（１２５ｍｇ、２１２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４４．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳにより監視）、得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いで、水層を１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ～３）、沈殿を生じた。沈殿した固体を濾過により収集した。水、続いて、ヘキサンで洗浄し、粗化合物を得た。それをイソプロピルアルコール、ジエチルエーテル及びｎ－ペンタンの混合物で摩砕して、所望の６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（２４．０ｍｇ、２０％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６、ＶＴ）δ ８．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９０－６．８６（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４７－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．５０（ｍ，５Ｈ），３．４９－３．４０（ｍ，５Ｈ），３．３４－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．８５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋
実施例３９：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539000217
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－｛１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン－３－イル｝カルバメートの合成
Figure 2023517539000218
アセトニトリル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（ピロリジン－３－イル）カルバメート（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．１１ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ）及び１－（２－ブロモエチル）ジメチルアミン（４０７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２雰囲気下で加えた。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で８時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣで監視）、得られた混合物を減圧下で濃縮し、氷冷水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－｛１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン－３－イル｝カルバメート（５５０ｍｇ、粗）を黄色液体として得た。生成物を精製せずに次のステップに進めた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．９３－３．８２（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３０－２．１９（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン－３－アミンヒドロクロリドの合成
Figure 2023517539000219
ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－｛１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン－３－イル｝カルバメート（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）にＮ２雰囲気下０℃に加え、室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣで監視）、得られた混合物を減圧下で濃縮して揮発性溶媒を除去した。粗固体をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）及びｎ－ペンタンで洗浄して、１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン－３－アミン ヒドロクロリド（２５０ｍｇ、６７％）を茶色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９３－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），２．３３－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９８（ｍ，１Ｈ）。
ステップ３：エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000220
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－４－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－２－フルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（３００ｍｇ、５８６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン－３－アミンヒドロクロリド（１３８ｍｇ、８７８μｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（１６２μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。出発物質の完了後、炭酸カリウム（２４１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、得られた混合物を冷却し、氷冷水（５ｍＬ）でクエンチすると、沈殿が生じた。沈殿した固体を濾過により収集した。水、続いて、ヘキサンで洗浄し、真空濾過下で乾燥させて、固体を得た。固体をＥｔＯＨに溶解し、木炭で処理し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１２４ｍｇ、３５％）を淡茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000221
 ＴＨＦ（３ｍＬ）：水（３ｍＬ）の混合物中のエチル６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、１６５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３４．６ｍｇ、８２５μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣにより監視）、得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いで、水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ～３）、沈殿を生じた。沈殿した固体を濾過により回収し、分取ＨＰＬＣで精製し、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１４．２ｍｇ、１５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６、ＶＴ）δ １５．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４１（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８６（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４４－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２７（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，２Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ／ｚ：５７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋
実施例４０：（Ｒ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539000222
ステップ１：エチル ３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパノエートの合成
Figure 2023517539000223
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の５－クロロ－２，４－ジフルオロ安息香酸（１００ｇ、５１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のＣＤＩ（１６８ｇ、１．０３モル）を０℃で滴下した。得られた混合物を徐々に周囲温度まで加温し、１時間撹拌した。ＴＬＣによる反応完了後、マロン酸モノエチルカリウム（１３２．６ｇ、７７５ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（３９．４ｇ、４１３ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（２２０ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を室温で加え、撹拌を１６時間続けた。ＴＬＣによる反応完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた混合物を水（４０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン溶液（２０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて粘着性の塊を得た。さらにメタノール（４００ｍＬ）で摩砕し、沈殿した固体を濾過により収集し、真空乾燥し、３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパン酸エチル（８５．８ｇ，６３％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８、１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000224
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８０ｇ、３９７ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１５ｇ、３５７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加え、同温度で１時間撹拌を続けた後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２，３－ジクロロピリジン（６４．６ｇ、４３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水（５００ｍＬ）にゆっくり注ぎ、生成物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濃縮し、減圧下で蒸発させて、粗物質を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）にかけ、５～１０％ ＥｔＯＡｃ－ヘキサンで溶離した。生成物を含む関連画分を組み合わせて、蒸発乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６１ｇ、５０％）を淡黄色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
関連する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（ピリジン－３－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（２．７５ｇ、９９％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｒ）－３－クロロ－２－（ピロリジン－２－イルメトキシ）ピリジン．ＨＣｌの合成
Figure 2023517539000225
ｔｅｒｔ－ブチルの撹拌溶液に（Ｒ）２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（６１．０ｇ、１９５．０１ｍｍｏｌ）の４Ｍ １，４－ジオキサン－ＨＣｌ（３０ｍＬ）中、０℃。得られた混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去して、粗物質を得た。さらに粗物質をジエチルエーテル（２×１５０ｍｌ）及びペンタン（２×１５０ｍｌ）で摩砕し、最後に真空下で乾燥させ、（Ｒ）－３－クロロ－２－［（ピロリジン－２－イル）メトキシ］ピリジン．ＨＣｌ（４９ｇ、定量的）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基の場合）。
ステップ４：エチル（Ｒ）－３－（５－クロロ－４－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－３－オキソプロパノエートの合成
Figure 2023517539000226
トリエチルアミン（２８．７ｍＬ、２０６．１ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２００ｍＬ）中の３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパン酸エチル（３６ｇ、１３８．６７９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－クロロ－２－（ピロリジン－２－イルメトキシ）ピリジン（４９ｇ、２３１．１３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、次に、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、得られた混合物を室温に冷却し、過剰の溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（３００ｍｌ）で希釈し、生成物をＤＣＭ（２×５００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）にかけ、カラムを１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物を含む関連画分を組み合わせて、蒸発乾固して、エチル ３－｛５－クロロ－４－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－２－フルオロフェニル｝－３－オキソプロパノエート（３０ｇ、７７％）を緑色液体としてを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：エチル（Ｒ，Ｚ）－２－（５－クロロ－４－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２－フルオロベンゾイル）－３－エトキシアクリレートの合成
Figure 2023517539000227
室温の無水酢酸（１１７μＬ、２．０７ｍｍｏｌ）中のエチル ３－｛５－クロロ－４－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－２－フルオロフェニル｝－３－オキソプロパノエート（９００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オルトギ酸トリエチル（１８４μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１５５℃で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去し、残渣をトルエン（２×１０ｍＬ）と共沸させて、エチル（Ｒ、Ｚ）－２－（５－クロロ－４－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２－フルオロベンゾイル）－３－エトキシアクリレート（７４７ｍｇ、７４％）を褐色液体として得た。化合物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ６：（Ｒ）－エチル １－（６－アセトアミドピリジン－３－イル）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000228
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－４－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－２－フルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－（５－アミノピリジン－２－イル）アセトアミド（１．７６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、２７℃で１時間撹拌した。炭酸カリウム（１．３５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）を上記得られた混合物に加え、得られた混合物を９０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、得られた混合物を氷冷水で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン溶液（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）で精製し、カラムを６０～７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。必要な生成物を含む関連画分を組み合わせて、減圧下で蒸留して、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－（６－アセトアミドピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１．７１ｇ、２９％）を茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ／ｚ：５９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：（Ｒ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000229
ＴＨＦ及び水（１：１、５０ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－（６－アセトアミドピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２．４ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（４７９ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を５０℃に６時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、過剰の溶媒を減圧下で除去し、水（２０ｍｌ）で希釈し、水層を０℃で１Ｎ ＨＣｌで酸性化させた。生成物を濾過によって収集し、テトラヒドロフランで洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた物質を摩砕し、ジエチルエーテル中の１０％ＩＰＡ（５０ｍｌ）及びアセトン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、最終的に凍結乾燥して、１－（６－アミノピリジン－３－イル）－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸をオフホワイト固体（１．２３ｇ、５８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８１－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．６６－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８３（ｍ，１Ｈ）（－ＣＯ２Ｈ及び－ＮＨ２プロトンは観察されず）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例４１：６－クロロ－７－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539000230
ステップ１：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539000231
－７８℃の塩化メチレン（３０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（２．４０ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、混合物を室温でもう１６時間撹拌した。反応完了後、反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をニュートラルアルミナカラムクロマトグラフィーで精製した。（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２０／１）１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１．８９ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、収率６３％）を無色液体として得た。ＴＬＣシステム：１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ：０．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．２８－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000232
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２．１ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素リチウム（１０．９ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その得られた混合物を室温に加温させ、５時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸（１ｍＬ）及び水（３ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．６２ｇ、７．３８ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色液体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＴＬＣシステム：２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ：０．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．１６－５．０３（ｄ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ、９Ｈ）。
ステップ３：（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－２－イル］メタノール ヒドロクロリドの合成
Figure 2023517539000233
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸（３．６７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）０℃で。反応物を室温に到達させ、５時間撹拌した。反応完了後、全ての揮発性物質を真空下で除去し、得られた固体をジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）で洗浄して、［（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－２－イル］メタノールヒドロクロリド（８８８ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ、７８％）をオフホワイト固体として得た。
（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．９６（ｂｓ，１Ｈ）、９．３３（ｂｓ，１Ｈ），５．５１－５．３６（ｄ，Ｊ＝５７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．８８（ｍ，１Ｈ）．
ステップ４：エチル ６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000234
オルトギ酸トリエチル（１．８８ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）中のエチル ３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパノエート（２．０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水酢酸（１．０７ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１５５℃で２時間撹拌した。反応完了後、減圧下で濃縮し、トルエン（２×２５ｍｌ）と共沸させて、粗化合物を茶色液体として得た。
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の上記粗化合物の撹拌溶液に、ピラジン－２－アミン（８６８ｍｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間撹拌した。ＳＭの完了後（ＴＬＣで監視）、炭酸カリウム（１．０５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を室温で得られた混合物に加えた。得られた混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、沈殿を生じた。沈殿した固体を濾過し、水、続いて、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、エチル ６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１．９８ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、７５％）を薄黄色固体として得た。
ＴＬＣシステム：ヘキサン中の７０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．３。
Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦＮ３Ｏ３のＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３４７．０５；実測値：３４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ｒｔ：２．７４分）。
ステップ５：エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000235
ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中の［（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－２－イル］メタノールヒドロクロリド（１．１１ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．８８ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。５分後、エチル ６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、密閉管中で、１３０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で希釈した。組み合わせた有機層を冷水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。得られた粗化合物をカラムクロマトグラフィー（５％ＤＣＭ中のＭｅＯＨで溶出）で精製し、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（４４５ｍｇ、９９５ｍｍｏｌ、３５％）を黄色がかったグミ状物質として得た。
（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５）
Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ４のＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４４６．１；実測値：４４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温：２．５０分）。
ステップ６：エチル ６－クロロ－７－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－４－フルオロピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000236
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、９９５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－クロロ－２－フルオロピリジン（６５３ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６８６ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１３０℃で３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で希釈した。組み合わせた有機層を冷水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。得られた粗化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１０５ｍｇ、１８８ｍｍｏｌ、１９％）を淡黄色のグミ状物質として得た。
ＴＬＣシステム：１００％ ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．５
Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ４のＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５５７．１０；実測値：５５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ｒｔ：３．２１分）。
ステップ７：６－クロロ－７－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000237
二塩化エチレン（１０ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、１８８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化トリメチルスズ（１３６ｍｇ、７５２μｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗化合物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な画分を凍結乾燥下で乾燥させて、６－クロロ－７－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸をオフホワイト固体（２５．４ｍｇ、４８．０μｍｏｌ、２５％収率）として得た。
（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５）
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１８Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ４についての計算値：５２９．０７；実測値：５３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ｒｔ：５．９７７分）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １４．８（ｂｓ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０～７．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．０、１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４～６．９１（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．４６～５．３３（ｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０、３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８、３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．２０（ｍ，１Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例４２：６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（１－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000238
ステップ１：（ｔｒａｎｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシルメタンスルホナートの合成
Figure 2023517539000239
０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（トランス）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート（４．０ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．６ｇ、５５．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｓＣｌ（３．２ｇ、２７．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を１００ｍＬの水を加えることでクエンチした。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これを０～５０％のＥｔＯＡｃ：石油エーテルによるフラッシュカラムで精製し、（トランス）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシルメタンスルホネート（３．３ｇ、６１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９４．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000240
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（トランス）－４－（（ｔｅｒｔ－ブタオキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシルメタンスルホネート（４．０ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（４．６ｇ、４０．９４ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、石油エーテル中の０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート（１．５ｇ、５６％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１９８．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル １－ホルミル－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000241
－７８℃の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート（１．４ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（９８９ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｓ－ＢｕＬｉ（４．３ｍＬ、１０．６５ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（６２２ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌した。反応物を、４０ｍＬの水を加えることでクエンチした。水性相を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル中の０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル １－ホルミル－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート（７００ｍｇ、４４％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２６．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル １－（ヒドロキシメチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000242
０℃のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル １－ホルミル－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート（７００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２３６ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、２０ｍＬの水を加えることでクエンチした。水性相を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを石油エーテル中の０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル １－（ヒドロキシメチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート（５００ｍｇ、７１％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル １－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000243
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル １－（ヒドロキシメチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２６４ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）及び２，３－ジフルオロピリジン（３８０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を、２０ｍＬの水を加えることでクエンチした。水性相を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを石油エーテル中の０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル １－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート（５２０ｍｇ、７３％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３．
ステップ６：１－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの合成
Figure 2023517539000244
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル １－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート（５２０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して得た残渣をＭｅＯＨに溶解した。ＮＨ３・Ｈ２Ｏを加えてｐＨ９に調整した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４００ｍｇ、粗）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２３．
ステップ７：エチル ６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（１－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000245
８ｍＬの密閉管に、エチル ６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２０４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を真空下、約５０℃で１時間加熱した。次いで、ＤＩＥＡ（１１９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、２当量）を混合物に加えた。得られた混合物をＮ２下、１００℃で３日間撹拌した。混合物を、２０～８０％の水中のアセトニトリルで溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、エチル ６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（１－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（５５ｍｇ、１９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６３８。
ステップ８：６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（１－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000246
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル ６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（１－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（８５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下、室温で加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をＡｃＯＨで酸性化した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（１－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（４５．５ｍｇ、５７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６１０．３５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８～７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１０～６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１～３．６８（ｍ，２Ｈ），３．２６～３．１１（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝２４．４，１４．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例４３：（Ｓ）－６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－フルオロピリジン－２））－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000247
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－ピロリジン－２－カルボン酸（２）の合成：
Figure 2023517539000248
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチルピロリジン－２－カルボン酸（３．６ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１８．２５ｇ、８３．６１ｍｍｏｌ、３当量）及びＥｔ３Ｎ（８．４６ｇ、８３．６１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を加えて、反応物をクエンチした。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、粗生成物（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピロリジン－２－カルボン酸（６．３８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を無色結晶として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３０．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000249
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピロリジン－２－カルボン酸（６．３８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１０．５６ｇ、Ｎ２下、室温で１３９ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（４．１ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000250
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（４．１ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（６．４１ｇ、５７．１２ｍｍｏｌ、３当量）をＮ２下、０℃で加えた。１０分後、２，３－ジフルオロピリジン（２．６３ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合物に加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて、室温で４時間撹拌した。次いで、反応物を、ブライン（２００ｍＬ）を加えることでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（４．３ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１．
ステップ４：（Ｓ）－３－フルオロ－２－（（２－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジンの合成
Figure 2023517539000251
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（４．３ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で中和して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、（Ｓ）－３－フルオロ－２－（（２－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン（２．６ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１１．
ステップ５：エチル（Ｓ）－６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000252
８ｍＬの密閉管に、エチル ６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－フルオロ－２－（（２－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン（７２４ｍｇ、３．４４５ｍｍｏｌ、３当量）及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を真空下、約５０℃で１時間加熱した。次いで、ＤＩＥＡ（２９７ｍｇ、２．２９６ｍｍｏｌ、２当量）を混合物に加えた。得られた混合物をＮ２下、１００℃で４８時間撹拌した。混合物を、アセトニトリル／水＝７：３で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、エチル（Ｓ）－６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル））オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２３９７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６２６．
ステップ６：（Ｓ）－６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000253
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２３９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＯＨ溶液（１９ｍｇ、０．４７９４ｍｍｏｌ、２当量）をＮ２下、室温で加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をＡｃＯＨで酸性化した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）－６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（３２．８ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５９８．２５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．６９（ｓ，１Ｈ），８．６３－８．０７（ｍ，３Ｈ），７．９１－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．２５（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２８～２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１９．６、９．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，３Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例４４：ｒａｃ－６－クロロ－７－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000254
ステップ１：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ３－ブロモピロール－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539000255
ＤＣＭ（４５ｍＬ）中のメチル ３－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（５．０ｇ、２４．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８．０ｇ、３６．７６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（２９９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の混合物、０．１当量）及びＥｔ３Ｎ（７．４ｇ、７３．５２ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル３－ブロモピロール－１，２－ジカルボキシレート（６．５ｇ、８７．２１％）を黄色油として得た。
ステップ２：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ３－メチルピロール－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539000256
ジオキサン（５０．００ｍＬ、５９０．２０４ｍｍｏｌ、２７．６２当量）及びＨ２Ｏ（１０．００ｍＬ、５５５．０８４ｍｍｏｌ、２５．９７当量）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ３－ブロモピロール－１，２－ジカルボキシレート（６．５０ｇ、２１．３７２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（２６８２７．９４ｇ、２１３．７１７ｍｍｏｌ、１０当量）及びＫ２ＣＯ３（８８６１．０７ｇ、６４．１１５ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４６９．６３ｇ、２．１３７ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出し、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル３－メチルピロール－１，２－ジカルボキシレート（２ｇ，３９．１１％）を黄色油として得た。
ステップ３：ｒａｃ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539000257
ＤＭＳＯ（３．５０ｍＬ、４９．２７５ｍｍｏｌ、４５．２３当量）中のエチル ６，７－ジクロロ－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（４００．００ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－クロロ－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（３４７．５３ｍｇ、１．６３４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＫ２ＣＯ３（４５１．６６ｍｇ、３．２６８ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を窒素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。残渣を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＯＨ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによる逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｒａｃ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３００ｍｇ、５０．６８％）を黄色油として得た。
ステップ４：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000258
ＤＭＳＯ（２．００ｍＬ、２８．１５７ｍｍｏｌ、１０２．０１当量）中のｒａｃ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１５０．００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＺｎ（ＣＮ）２（１６２．０９ｍｇ、１．３８０ｍｍｏｌ、５当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１．９０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。残渣を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＯＨ、２０分で１０％～８０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによる逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、４７．４９％）を黄色固体として得た。
ステップ５：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000259
ＴＨＦ（３０．００ｍＬ、３７０．２９０ｍｍｏｌ、７９．７２当量）中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、４．６４５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－クロロ－２－フルオロピリジン（１２２１．８７ｇ、９．２９０ＮａＨ（３３４．４０ｍｇ、１３．９３４ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を３０ｍＬのＭｅＯＨの添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＯＨ、２０分で１０％～８０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによる逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、３９．５３％）を黄色油として得た。
ステップ６：ｒａｃ－３－クロロ－２－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジンの合成
Figure 2023517539000260
ＤＣＭ（２．００ｍＬ、３１．４６０ｍｍｏｌ、１７．１４当量）中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（６００．００ｍｇ、１．８３６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．７３２ｍｍｏｌ、３．６７当量）の混合物を室温で１時間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、ｒａｃ－３－クロロ－２－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン（３００ｍｇ、７２．０８％）を黄色油として得た。
ステップ７：ｒａｃ－エチル ６－クロロ－７－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000261
ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中のｒａｃ－３－クロロ－２－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン（７０ｍｇ、１．５当量）及びエチル６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１１０ｍｇ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（２９０ｍｇ、３当量）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。残渣を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＯＨ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによる逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｒａｃ－エチル ６－クロロ－７－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（７０ｍｇ、４３．４５％）を黄色固体として得た。
ステップ８：ｒａｃ－６－クロロ－７－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成

Figure 2023517539000262
ＥｔＯＨ（２．００ｍＬ、３４．４２７ｍｍｏｌ、３２０．４６当量）中のｒａｃ－エチル ６－クロロ－７－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（７０．００ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＯＨ（１２．８９ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。残渣を分取ＴＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で４８Ｂ～６２Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：７．８３；ＲＴ２：；注入量：ｍｌ；実行回数：；）で精製し、ｒａｃ－６－クロロ－７－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（２３．８ｍｇ、３５．５３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６２３．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｓ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０６－７．９１（ｍ，４Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．０７～３．９６（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ、５Ｈ）、３．２３（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ、１２Ｈ）、２．０４（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，０Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例４５：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－［５－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸

Figure 2023517539000263
ステップ１：２－［（５－アミノピラジン－２－イル）オキシ］エタノールの合成
Figure 2023517539000264
５－ブロモピラジン－２－アミン（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１当量）、エチレングリコール（２６７ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（９６７ｍｇ、８．６２ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を１６０℃で１時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をクライミングボードで精製し、２－［（５－アミノピラジン－２－イル）オキシ］エタノール（１００ｍｇ、２２．４３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１５６．０７．
ステップ２：エチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－２，４－ジフルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエートの合成
Figure 2023517539000265
３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパン酸エチル（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）、Ａｃ２Ｏ（２３３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、３当量）及びオルトギ酸トリエチル（１６９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）を１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮して、エチルを得た（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－２，４－ジフルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（１５０ｍｇ、粗）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１９．０５。
ステップ３：エチル ６－クロロ－７－フルオロ－１－［５－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000266
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－２，４－ジフルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）及び２－［（５－アミノピラジン－２－イル）オキシ］エタノール（１０９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を室温で１時間撹拌した。続いて、追加のＫ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）を供給し、１時間維持し、反応物を１時間継続した。得られた混合物を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）（７０％～８０％）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、エチル ６－クロロ－７－フルオロ－１－［５－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（５０ｍｇ、２６．０５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８．０７．
ステップ４：エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－［５－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000267
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－フルオロ－１－［５－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）、３－クロロ－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（１３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、５当量）及びＴＥＡ（３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を１１０℃で３日間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水でクエンチした。得られた混合物を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）（４０％～５０％）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－［５－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（３０ｍｇ、４０．７５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６００．１３。
ステップ５：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－［５－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000268
Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）及びＴＨＦ（０．９ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－［５－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。生成物を摩砕して得て、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－［５－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（９．１ｍｇ、１９．０９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５７２．１０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９２～７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８３～７．７４（ｍ，１Ｈ），６．９７～６．８７（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８６～３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３０～２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９８～１．７４（ｍ，３Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例４６：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－［５Ｈ，７Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000269
ステップ１：ヨード（ヨードメトキシ）メタンの合成
Figure 2023517539000270
トリオキサン（１５．０ｇ、１６６．５２ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＩ（１００．０ｇ、４９９．７６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、石油エーテルで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、ヨード（ヨードメトキシ）メタン（１５ｇ，３０．２４％）を黄色油として得た。
ステップ２：トリブチル（［［（トリブチルスタンニル）メトキシ］メチル］）スタンナンの合成
Figure 2023517539000271
Ｎ２下、ＴＨＦ（１２０．０ｍＬ）中のトリブチルスズ（２５．８ｇ、８８．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（４４．３ｍＬ、８８．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。ヨード（ヨードメトキシ）メタン（１２．０ｇ、４０．２８ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水溶液ＮＨ４Ｃｌ（２４０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、石油エーテルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、トリブチル（［［（トリブチルスタンニル）メトキシ］メチル］）スタンナン（５．０ｇ，１９．８８％）を無色油として得た。
ステップ３：５Ｈ，７Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピラジン－２－アミンの合成
Figure 2023517539000272
窒素雰囲気下、５－ブロモ－６－クロロピラジン－２－アミン（１．６ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）の混合物、トリブチル（［［（トリブチルスタンニル）メトキシ］メチル］）スタンナン（５．０ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（８２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（５０．０ｍＬ）を１００℃で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０～１００％）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５Ｈ，７Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピラジン－２－アミン（１７０ｍｇ、１５．６６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１３８。
ステップ４：エチル ６－クロロ－７－フルオロ－１－［５Ｈ，７Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000273
エチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－２，４－ジフルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（１８１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、５Ｈ、７Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピラジン－２－アミン（７７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物をＲＰＦＣで精製し、エチル ６－クロロ－７－フルオロ－１－［５Ｈ，７Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１６０ｍｇ、７２．５０％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０。
ステップ５：エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－［５Ｈ，７Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000274
エチル ６－クロロ－７－フルオロ－１－［５Ｈ，７Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３－クロロ－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（１０９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１０３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、ＲＰＦＣで精製し、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－［５Ｈ，７Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１１３ｍｇ、７５．６２％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５８２。
ステップ６：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－［５Ｈ，７Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000275
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中のエチル６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－［５Ｈ，７Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１０８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（０．９３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４に調整した。次いで、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－［５Ｈ，７Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（２９．４ｍｇ、２８．２９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５５４．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８３（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．９、１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．７、４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｑｄ、Ｊ＝１１．４、４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．６９（ｍ，３Ｈ）．効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例４７：６－クロロ－７－（３－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000276
ステップ１：３－（ヒドロキシメチル）イソチアゾリジン １，１－ジオキシドの合成
Figure 2023517539000277
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のイソチアゾリジン－３－カルボン酸１，１－ジオキシド（６００ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＨ３－ＴＨＦ（１４．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温で２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨの添加によりクエンチした。溶液を濃縮して残渣を得、これをＤＣＭ中０～１０％ ＭｅＯＨによるフラッシュカラムで精製し、３－（ヒドロキシメチル）イソチアゾリジン１，１－ジオキシド（５１０ｍｇ、９３％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１５２。
ステップ２：３－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）イソチアゾリジン１，１－ジオキシドの合成
Figure 2023517539000278
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の３－（ヒドロキシメチル）イソチアゾリジン １，１－ジオキシド（５１０ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及び３－クロロ－２－フルオロピリジン（６６３ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．１４ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、水中の２０～８０％アセトニトリルによる逆相フラッシュカラムで精製し、３－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）イソチアゾリジン１，１－ジオキシド（２８０ｍｇ、３２％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６３．
ステップ３：エチル ６－クロロ－７－（３－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000279
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び３－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）イソチアゾリジン １，１－ジオキシド（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（７６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を、水中５～３０％アセトニトリルによる逆相フラッシュカラムで精製し、エチル ６－クロロ－７－（３－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－１，１－ジオキシドイソチアゾリジンを得た）－２－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、６３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６８７。
ステップ４：６－クロロ－７－（３－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000280
窒素下、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－（３－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＨＯＡｃを加えて、ｐＨ５に調整した。混合物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で１５％Ｂ～３２％Ｂ、３２％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．７０；実行回数：０）で精製し、６－クロロ－７－（３－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１４．６ｍｇ、２５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：６５９．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．５４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２５－８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０５－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４～６．９６（ｍ，１Ｈ），６．５８～６．３７（ｍ，１Ｈ），４．６５～４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４６～４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１～３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６８～３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２９～３．２３（ｍ，１Ｈ），２．８２～２．６３（ｍ，０Ｈ）、２．３４～２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１９（秒、６Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例４８：６－クロロ－７－（１－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000281
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル ２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000282
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ４－クロロピペリジン－１－カルボキシレート（９．０ｇ、４０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＭＥＤＡ（５．７１ｇ、４９．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ｓ－ＢｕＬｉ（３７．８ｍＬ、１．３Ｍ、４９．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を－７８℃で加えた。得られた混合物をＮ２雰囲気下、－７８℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１８４．
ステップ２：Ｔｅｒｔ－ブチル １－ホルミル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000283
ＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中に配置されたｔｅｒｔ－ブチル ２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（粗）の溶液に、ＴＭＥＤＡ（１１．９ｇ、１０２．３２ｍｍｏｌ、２．５当量）及びｓ－ＢｕＬｉ（７８．５ｍＬ、１．３Ｍ、１０２．３１９ｍｍｏｌ、２．５０当量）を－７８℃で加えた。得られた混合物をＮ２雰囲気下、－７８℃で２時間撹拌した。次に、ＤＭＦ（３．５９ｇ、４９．１１５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を溶液に加え、Ｎ２雰囲気下、－７８℃で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１２．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル １－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000284
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に配置されたｔｅｒｔ－ブチル １－ホルミル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（粗）の溶液に、ＮａＢＨ４（６．２ｇ、１６２．８２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラム上で精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル １－ホルミル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（２６０ｍｇ、３．０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１４．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル １－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000285
ＴＨＦ（２ｍＬ）中に配置されたｔｅｒｔ－ブチル １－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（２６０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（８７．７６ｍｇ、３．６５７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、３－クロロ－２－フルオロピリジン（２４０．５２ｍｇ、１．８２９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を溶液に加え、室温で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。反応物を真空下で濃縮した。粗生成物を、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）／アセトニトリル＝５分で８０～９０％；２２０ｎｍによる逆相で精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル １－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、２５．３％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２６．
ステップ５：１－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成
Figure 2023517539000286
ＤＣＭ（２ｍＬ）中に配置されたｔｅｒｔ－ブチル １－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた。反応物を真空下で濃縮した。粗生成物を、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）／アセトニトリル＝５分で４０～５０％；２２０ｎｍによる逆相で精製した。これにより、１－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４０ｍｇ、５７．８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２６．
ステップ６：６－クロロ－７－（１－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000287
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に配置された６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（５５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、３．０当量）、１－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で５時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：２５ｍＬ／分；勾配：２分で１０Ｂ～１０Ｂ；２５４ｎｍでフラッシュ分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、２，６－クロロ－７－（１－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（１６．８ｍｇ、１１．２７％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６２１．１０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．０３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９３～７．７２（ｍ，３Ｈ），７．００～６．８２（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８９．５、８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１８．５、１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６～３．９９（ｍ，４Ｈ），３．９１～３．７４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｐ、Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），２．１４（ｓ、７Ｈ）、１．９２－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．０８－０．９０（ｍ，２Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例４９：６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－［（２Ｒ）－２－［［（ジメチルカルバモイル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000288
ステップ１：エチル ６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000289
ＤＭＳＯ中のエチル ６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（２００．００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＥｔ３Ｎ（１３６．４７ｍｇ、１．３４９ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１３６．４１ｍｇ、１．３４９ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素雰囲気下、８０℃で少しずつ加えた。混合物を室温まで冷却した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＯＨ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによる逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、エチル ６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１６０ｍｇ、６７．６６％）を得た。
ステップ２：６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000290
ＭｅＯＨ（１．５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．０５ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１１０．００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＯＨ（２５．０９ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を１時間撹拌した。残渣を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＯＨ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによる逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（８０ｍｇ、７６．８２％）を黄色固体として得た。
ステップ３：６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－［（２Ｒ）－２－［［（ジメチルカルバモイル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000291
ＴＨＦ中の６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（６０．００ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びジメチルカルバミルクロリド（３８．８７ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（１４．４６ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、３．００当量、６０％）を窒素雰囲気下、室温で少しずつ加えた。粗生成物（６０ｍｇ）を、以下の条件（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：９分で１１Ｂ～３０Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：８．４；）による分取ＨＰＬＣで精製し、６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－［（２Ｒ）－２－［［（ジメチルカルバモイル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（１５．９ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５６９．３５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．１０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８４～７．７１（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０２～３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９０～３．７０（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．２６～３．１９（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ、７Ｈ）、１．９４（ｓ，１Ｈ），１．８３－１．５５（ｍ，２Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例５０：（Ｒ）－７－（２－（（（３－（２－アミノエトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－６－クロロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000292
ステップ１：２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）エタン－１－オールの合成
Figure 2023517539000293
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の２－アミノエタン－１－オール（３．０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メトキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ、７３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。ＮａＢＨ４（２．８ｇ、７３．７１ｍｍｏｌ）を混合物に少しずつ加えた。その混合物を１時間撹拌した。反応物を、水を加えることでクエンチした。混合物を濃縮して残渣を得、これを、水中５～５０％アセトニトリルによる逆相フラッシュカラムで精製し、２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）エタン－１－オール（４．５ｇ、５６％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１８２。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（４－メトキシベンジル）カルバメートの合成
Figure 2023517539000294
ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）エタン－１－オール（１．０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．３２ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌した。溶液を濃縮して残渣を得、石油エーテル中の０～４０％ ＥｔＯＡｃによるフラッシュカラムで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（４－メトキシベンジル）カルバメート（１．４ｇ、９０％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－メトキシベンジル）カルバメートの合成
Figure 2023517539000295
０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－フルオロピリジン－３－オール（３．０ｇ、２６．５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（４－メトキシベンジル）カルバメート（１１．２ｇ、３９．８１ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１３．９ｇ、５３．０８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＡＤ（１０．７ｇ、５３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、１００ｍＬの水を加えることでクエンチした。水溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これを、水中５～７５％アセトニトリルによる逆フラッシュカラムで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－メトキシベンジル）カルバメート（４．５ｇ、４５％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７７．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（（２－（（１－アセチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－メトキシベンジル）カルバメートの合成
Figure 2023517539000296
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－メトキシベンジル）カルバメート（２．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（１．１ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．８ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、１００ｍＬの水を加えることでクエンチした。水溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これを、０％～８％ ＤＣＭ中のＭｅＯＨによるフラッシュカラムで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（（２－（（１－アセチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－メトキシベンジル）カルバメート（２．４ｇ、９０％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５００．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－メトキシベンジル）（２－（（２－（ピロリジン－２－イルメトキシ）ピリジン－３－イル）オキシ）エチル）カルバメートの合成
Figure 2023517539000297
－７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（（２－（（１－アセチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－メトキシベンジル）カルバメート（２．３ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（２３ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を、５０ｍＬの水を加えることでクエンチした。水溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－メトキシベンジル）（２－（（２－（ピロリジン－２－イルメトキシ）ピリジン－３－イル）オキシ）エチル）カルバメート（５６０ｍｇ、２７％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８。
ステップ６：エチル（Ｒ）－１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－メトキシベンジル）アミノ）エトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000298
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のエチル １－（６－ブロモピリジン－３－イル）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－メトキシベンジル）（２－（（２－（ピロリジン－２－イルメトキシ）ピリジン－３－イル）オキシ）エチル）カルバメート（４３１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２３９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で２０時間撹拌した。溶液を、水中２０～９０％アセトニトリルによる逆相フラッシュカラムで精製し、エチル（Ｒ）－１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－メトキシベンジル）アミノ）エトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１２０ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：８６２。
ステップ７：エチル（Ｒ）－７－（２－（（（３－（２－アミノエトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－６－クロロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000299
ＴｆＯＨ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の混合溶液を、エチル（Ｒ）－１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－（２－（（（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－メトキシベンジル）アミノ）エトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶液をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、２０＊２５０ｍｍ、５μｍ、１２ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で２５％Ｂ～５０％Ｂ、５０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．６５；実行回数：０）で精製し、エチル（Ｒ）－７－（２－（（（３－（２－アミノエトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－６－クロロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（５９ｍｇ、６６％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６４２。
ステップ８：（Ｒ）－７－（２－（（（３－（２－アミノエトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－６－クロロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成

Figure 2023517539000300
窒素下、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のエチル（Ｒ）－７－（２－（（（３－（２－アミノエトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－６－クロロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（５９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（３７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。溶液を室温で４時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌを添加してｐＨ３に調整した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で２２％Ｂ～２８％Ｂ、２８％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．８３；実行回数：０）で精製し、（Ｒ）－７－（２－（（（３－（２－アミノエトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－６－クロロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１８．７ｍｇ、３３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋２］＋：６１６．１５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９３－８．６５（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２１－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８４－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．８９－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２３－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．７４－３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．２６－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．７５（ｍ，３Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例５１：（Ｓ）－６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成

Figure 2023517539000301
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－ピロリジン－２－カルボン酸（２）の合成：
Figure 2023517539000302
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチルピロリジン－２－カルボン酸（３．６ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１８．２５ｇ、８３．６１ｍｍｏｌ、３当量）及びＥｔ３を加えた。Ｎ（８．４６ｇ、８３．６１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、反応物を、ブライン（２００ｍＬ）を加えることでクエンチした。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、粗生成物（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピロリジン－２－カルボン酸（６．３８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を無色結晶として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３０．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000303
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピロリジン－２－カルボン酸（６．３８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１０．５６ｇ、１３９ｍｍｏｌ、５当量）をＮ２下、室温で加えた。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（４．１ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000304
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（４．１ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯｔＢｕ（６．４１ｇ、５７．１２ｍｍｏｌ、３当量）をＮ２下、０℃で加えた。１０分後、２，３－ジフルオロピリジン（２．６３ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合物に加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて、室温で４時間撹拌した。次いで、ブライン（２００ｍＬ）を加えて、反応物をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（４．３ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１．
ステップ４：（Ｓ）－３－フルオロ－２－（（２－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジンの合成
Figure 2023517539000305
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（４．３ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で中和して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、（Ｓ）－３－フルオロ－２－（（２－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン（２．６ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１１．
ステップ５：エチル（Ｓ）－６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000306
８ｍＬの密閉管に、エチル ６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－フルオロ－２－（（２－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン（７２４ｍｇ、３．４４５ｍｍｏｌ、３当量）及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を真空下、約５０℃で１時間加熱した。次いで、ＤＩＥＡ（２９７ｍｇ、２．２９６ｍｍｏｌ、２当量）を混合物に加えた。得られた混合物を室温で２時間、アルゴン下で撹拌した。混合物を、アセトニトリル／水＝７：３で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、エチル（Ｓ）－６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル））オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２３９７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６２６．
ステップ６：（Ｓ）－６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000307
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－フルオロピリジン－ ２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２３９７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（１９ｍｇ、０．４７９４ｍｍｏｌ、２当量）溶液をＮ２下、室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＡｃＯＨで酸性化した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）－６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（３２．８ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５９８．２５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．６９（ｓ，１Ｈ），８．６９－８．０８（ｍ，３Ｈ），７．９４－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．０７－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．２７（ｍ，２Ｈ）、４．４６－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．８７（ｍ，３Ｈ），３．８０－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，６Ｈ）、２．０８～１．８０（ｍ，３Ｈ），１．２９～１．１５（ｍ，３Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例５２：１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－４－オキソ－７－（２－オキソ－４－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000308
ステップ１：４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルベンゾイルクロリドの合成
Figure 2023517539000309
ＤＣＭ中の４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル安息香酸（５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、１当量）及び塩化チオニル（１５．３１ｇ、１２８．７ｍｍｏｌ、６当量）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．０１当量）を窒素雰囲気下、５０℃で少しずつ滴下した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルベンゾイルクロリド（５ｇ、９２．６７％）を黄色固体として得た。
ステップ２：３－（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－３－オキソプロパン酸エチルの合成
Figure 2023517539000310
アセトニトリル中の１－エチル ３－カリウムプロパンジオエート（６．７７ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、２当量）及びＴＥＡ（４．０２ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルベンゾイルクロリド（５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下、室温で少しずつ滴下した。混合物を濃塩酸でｐＨ５に酸性化／塩基化／中性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（１０：１）で溶出し、３－（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－３－オキソプロパン酸エチル（５ｇ、８２．９６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０３。
ステップ３：エチル（Ｚ）－２－（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルベンゾイル）－３－エトキシアクリレートの合成
Figure 2023517539000311
酢酸無水物（１ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１当量）中の３－（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－３－オキソプロパン酸エチル（３ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（ジエトキシメトキシ）エタン（１．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、エチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（３ｇ、８４．３９％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９．
ステップ４：エチル ７－ブロモ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000312
ＤＭＳＯ中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（３ｇ、８．３５２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－アミン（１．６ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。次に、溶液にＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１当量）を室温で１時間加えた。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過により回収し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。これにより、エチル７－ブロモ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１）が得られた。－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（３ｇ、８６．６９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５。
ステップ５：７－ブロモ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000313
エタノール及びＨ２Ｏ中のエチル エチル ７－ブロモ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ（２３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。混合物を濃塩酸でｐＨ７に酸性化／塩基化／中性化した。残渣を、以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍにより逆フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、７－ブロモ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１５０ｍｇ、７６．６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ／ｚ：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：４－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）アゼチジン－２－オンの合成
Figure 2023517539000314
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－２－オン（１ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）及び２－フルオロピリジン（１．１６ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ｔ－ＢｕＯＫ（３．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。残渣を、以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによる逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、４－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）アゼチジン－２－オン（２００ｍｇ、１６．５％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ／ｚ：１７９（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ７：１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－４－オキソ－７－（２－オキソ－４－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成

Figure 2023517539000315
ジオキサン中の７－ブロモ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－６－メチル－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１当量）及び４－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］アゼチジン－２－オン（１７．５３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１．５当量）、第３世代ＲｕＰｈｏｓプレ触媒（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６４．１２ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。粗生成物（３０ｍｇ）を以下の条件（カラム：Ｗｅｌｃｈ ＸＢ－Ｃ１８、２１．２＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：２分で５％Ｂ～５％Ｂ、２．５分で５％Ｂ～１５％Ｂ、１０．５分で１５％Ｂ～４０％Ｂ、４０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：８．２；実行回数：０）による分取ＨＰＬＣで精製し、１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－６－メチル－４－オキソ－７－［２－オキソ－４－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］アゼチジン－１－イル］キノリン－３－カルボン酸（２７．８ｍｇ、７６．４１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．０８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．１５（ｍ，２Ｈ），８．０４－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０３－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．４４（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８９～３．７７（ｍ，２Ｈ），３．２４～３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０８～２．９４（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋
実施例５３：７－［（２Ｒ）－２－（［［３－（２－アミノエトキシ）ピリジン－２－イル］オキシ］メチル）ピロリジン－１－イル］－６－クロロ－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成

Figure 2023517539000316
ステップ１：Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロピリジン－２－アミンの合成
Figure 2023517539000317
ｎ－ＢｕＯＨ（６５ｍＬ）中のピリジン、２－クロロ－５－ニトロ－（２．０ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、クロロジメチルアミン（１．１ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＴＥＡ（３．８ｇ、３７．８５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。その残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出した。これにより、Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロピリジン－２－アミン（２．５ｇ、粗）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１６８．１．
ステップ２：Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，５－ジアミンの合成
Figure 2023517539000318
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロピリジン－２－アミン（２．５ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１．６ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，５－ジアミン（８５０ｍｇ、４１％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１３８．１．
ステップ３：エチル ６－クロロ－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000319
Ａｃ２Ｏ（１．２ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）中の３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパン酸エチル（１．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、オルトギ酸トリエチル（０．９ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の得られた混合物に、Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，５－ジアミン（０．５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物に、Ｋ２ＣＯ３（０．３ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。反応物を、６５ｍＬの水を加えることでクエンチした。沈殿した固体を濾過により収集した。これにより、エチル ６－クロロ－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（８００ｍｇ、５４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０．１．
ステップ４：エチル ７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］エトキシ｝ピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－６－クロロ－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000320
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－［２－（｛２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン－３－イル｝オキシ）エチル］カルバメート（７０４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＴＥＡ（３８９ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、３０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ及びＵＶ２２０ｎｍによる逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、エチル ７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］エトキシ｝ピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－６－クロロ－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、３８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：８２７．４。
ステップ５：エチル ７－［（２Ｒ）－２－（｛［３－（２－アミノエトキシ）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）ピロリジン－１－イル］－６－クロロ－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000321
トリフルオロメタンスルホン酸（２．５ｍＬ）中のエチル ７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］エトキシ｝ピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－６－クロロ－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、３０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ及びＵＶ２２０ｎｍによる逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、エチル ７－［（２Ｒ）－２－（｛［３－（２－アミノエトキシ）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）ピロリジン－１－イル］－６－クロロ－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（５０ｍｇ、１９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６０７．２．
ステップ６：７－［（２Ｒ）－２－（［［３－（２－アミノエトキシ）ピリジン－２－イル］オキシ］メチル）ピロリジン－１－イル］－６－クロロ－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000322
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル ７－［（２Ｒ）－２－（［［３－（２－アミノエトキシ）ピリジン－２－イル］オキシ］メチル）ピロリジン－１－イル］－６－クロロ－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＯＨ（２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１０．０当量）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（水性）でｐＨ５に中性化した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で６０％Ｂ～９０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：７．３１分）による分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、７－［（２Ｒ）－２－（［［３－（２－アミノエトキシ）ピリジン－２－イル］オキシ］メチル）ピロリジン－１－イル］－６－クロロ－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（５．７ｍｇ、１４．９４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５７９．２５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４～６．８５（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝２７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．２１～４．０３（ｍ，３Ｈ），３．７４～３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，７Ｈ）、２．３８～２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１２～１．７５（ｍ，３Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例５４：（Ｒ）－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－５－オキソピロリジン－１－イル）－６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000323
ステップ１：（Ｒ）－５－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－２－オンの合成
Figure 2023517539000324
ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中の（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（６．０ｇ、５２．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔ－ＢｕＯＫ（１７．５ｇ、１５６．３４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、３－クロロ－２－フルオロピリジン（８．２ｇ、６２．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。残渣を、以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、２０分で５０％～７０％の勾配による逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ＵＶ２５４ｎｍ
これにより、（（Ｒ）－５－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－２－オン（６ｇ、５０．８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２７．１。
ステップ２：（Ｒ）－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－５－オキソピロリジン－１－イル）－６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成

Figure 2023517539000325
３０分後、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の（５Ｒ）－５－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－２－オン（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔ－ＢｕＯＫ（１１９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、エチル ６－シアノ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１８４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を窒素雰囲気下、室温で少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸でｐＨ６に酸性化した。粗生成物（８０ｍｇ）を、以下の条件（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で１３Ｂ～３５Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：５．０；ＲＴ２：；注入量：ｍｌ；実行回数：；）による分取ＨＰＬＣで精製し、７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－５－オキソピロリジン－１－イル］－６－シアノ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（９．７ｍｇ、４．４８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６１４．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８～７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８８～７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０～６．９２（ｍ，２Ｈ），６．６２～６．１５（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９～３．９３（ｍ，７Ｈ）、２．７３（ｓ，６Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．４５～２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４１～２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ）、１Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋
実施例５５：（Ｒ）－２６，６３－ジクロロ－２４－オキソ－２１，２４－ジヒドロ－５，７－ジオキサ－１１－アザ－２（１，７）－キノリナ－１（５，２），６（２，６）－ジピリジン－３（１，２）－ピロリジナシクロウンデカファン－２３－カルボン酸の合成

Figure 2023517539000326
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000327
ＴＨＦ中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１２ｇ、６２．１８３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮａＨ（２．４ｇ、１０３．６ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン（１０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下、０℃で１時間、少しずつ滴下した。反応物を室温で水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１３ｇ、７０．１２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（３－アミノ－６－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000328
エタノール及びＨ２Ｏ中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１３ｇ、３６ｍｍｏｌ、１当量）及びＦｅ（１０ｇ、１８１ｍｍｏｌ、５当量）、ＮＨ４Ｃｌ（５．５ｇ、１０９ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを（３＊１００ｍＬ）で洗浄した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－アミノ－６－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（６．６ｇ、５５．４１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＋＝３２８．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（３，６－ジクロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000329
アセトニトリル中のＣｕＣｌ（２３９１．８５ｍｇ、２４．１６１ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＬｉＣｌ（２５６０．６３ｍｇ、６０．４０２ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌混合物に、ｔ－ＢｕＮＯ２（３．６ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、１．７当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－アミノ－６－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（６．６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下、６０℃で少しずつ加えた。反応物を０℃でＨＣＬ（水溶液）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３，６－ジクロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、５０．０６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３４７
ステップ４：（Ｒ）－３，６－ジクロロ－２－（ピロリジン－２－イルメトキシ）ピリジンの合成
Figure 2023517539000330
ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３，６－ジクロロ、ピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（１１．４９ｇ、１００．７ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３，６－ジクロロ－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（２ｇ、８０．２９％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４７．
ステップ５：３－（（５－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）プロパン－１－オールの合成
Figure 2023517539000331
ＢｕＯＨ中のピリジン、２－クロロ－５－ニトロ－（１０ｇ、６３．０ｍｍｏｌ、１当量）及びプロパノールアミン（５ｇ、７５．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＴＥＡ（１９ｇ、１８９．２ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出し、３－［（５－ニトロピリジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－オール（１１ｇ、８８．４４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１９８．
ステップ６：３－（（５－アミノピリジン－２－イル）アミノ）プロパン－１－オールの合成
Figure 2023517539000332
ＭｅＯＨ中の３－［（５－ニトロピリジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－オール（４．５ｇ、２２．８２０ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ／Ｃ（２４２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３－［（５－アミノピリジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－オール（３．８ｇ、９９．５９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１６８。
ステップ７：エチル（Ｚ）－２－（５－クロロ－２，４－ジフルオロベンゾイル）－３－エトキシアクリレートの合成
Figure 2023517539000333
Ａｃ２Ｏ（５．８ｇ、５７．１１１ｍｍｏｌ、３当量）中のエチル ３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロベンゾイル）－３－オキソプロパノエートを窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、エチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－２，４－ジフルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（５．５ｇ、９０．６５％）を黄色油として得た。
ステップ８：エチル ６－クロロ－７－フルオロ－１－（６－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000334
ＤＭＳＯ中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－２，４－ジフルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（５．５ｇ、１７．２５８ｍｍｏｌ、１当量）及び３－［（５－アミノピリジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－オール（２．８ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。次いで、溶液にＫ２ＣＯ３（２．３ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ、１当量）を室温で１時間加えた。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過により回収し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。これにより、エチル ６－クロロ－７－フルオロ－１－［６－［（３－ヒドロキシプロピル）アミノ］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（５ｇ、６９．０１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０
ステップ９：エチル（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３，６－ジクロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（６－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000335
ＤＭＳＯ中のエチル ６－クロロ－７－フルオロ－１－［６－［（３－ヒドロキシプロピル）アミノ］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１当量）及び３，６－ジクロロ－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（１．７ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、３当量）、ＴＥＡ（０．７２ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。残渣を、以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによる逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３，６－ジクロロ、ピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－［６－［（３－ヒドロキシプロピル）アミノ］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、１２．９８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６４６
ステップ１０：（Ｒ）－２６，６３－ジクロロ－２４－オキソ－２１，２４－ジヒドロ－５，７－ジオキサ－１１－アザ－２（１，７）－キノリナ－１（５，２）、６（２，６）－ジピリジナ－３（１，２）－ピロリジンアシクロウンデカファン－２３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000336
ＤＭＦ中のエチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３，６－ジクロロ、ピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－［６－［（３－ヒドロキシプロピル）アミノ］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＨ（２９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を窒素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を以下の条件（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で２３％Ｂ～３１％Ｂ、３１％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：９．２３；実行回数：０）による分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）－２６，６３－ジクロロ－２４－オキソ－２１，２４－ジヒドロ－５，７－ジオキサ－１１－アザ－２（１，７）－キノリナ－１（５），２）、６（２，６）－ジピリジナ－３（１，２）－ピロリジナシクロウンデカファン－２３－カルボン酸（８．５ｍｇ、４．７２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．９９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２７－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０～６．３７（ｍ，１Ｈ），６．０６～５．８７（ｍ，１Ｈ），４．７１～４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３８～４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９９～３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８１．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋
実施例５６：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000337
ステップ１：エチル ６，７－ジクロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000338
エチル（２Ｚ）－３－エトキシ－２－［（Ｚ）－２，５，６－ｔｒｉクロロピリジン－３－カルボニル］プロパ－２－エノエート（１．０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－アミン（０．５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１５．０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、Ｅｔ３Ｎ（０．８ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＲＰＦＣで精製し、エチル ６，７－ジクロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（６００ｍｇ、４６．２４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２。
ステップ２：エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000339
エチル ６，７－ジクロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び３－クロロ－２－［［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン（３９２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＲＰＦＣで精製し、エチル６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（６０ｍｇ、２１．２５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６５２。
ステップ３：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000340
ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．４６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を１ｍＬの１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（２９．５ｍｇ、５０．６６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６２４．２５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．０４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．６６～５．９７（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．２１～３．８１（ｍ，５Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．２３～２．０７（ｍ，７Ｈ）、２．０６～１．６５（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例５７：６－クロロ－７－（７－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000341
ステップ１：１－アリルシクロブタン－１－カルボニトリルの合成
Figure 2023517539000342
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のシクロブタンカルボニトリル（３ｇ、３６．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び臭化アリル（５．３７ｇ、４４．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌混合物に、ＬＤＡ（７．９２ｇ、７３．９７ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出し、１－アリルシクロブタン－１－カルボニトリル（１．４ｇ、３１．２４％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１２２．１．
ステップ２：（１－アリルシクロブチル）メタンアミンの合成
Figure 2023517539000343
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１－アリルシクロブタン－１－カルボニトリル（９００ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌混合物に、ＬＡＨ（５６４ｍｇ、１４．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、０℃で１時間撹拌した。ＮａＳＯ４．１０Ｈ２Ｏを０℃で加えて反応物をクエンチした。得られた混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。そして真空下で濃縮した。この生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１２６．１．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（（１－アリルシクロブチル）メチル）カルバメートの合成
Figure 2023517539000344
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の１－［１－（プロパ－２－エン－１－イル）シクロブチル］メタンアミン（９００ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＢｏｃ２Ｏ（３．１４ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、ＴＥＡ（３．６４ｇ、３５．９４ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＤＭＡＰ（８８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ， ０．１当量）を窒素雰囲気下、０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出し、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－｛［１－（プロパ－２－エン－１－イル）シクロブチル］メチル｝カルバメート（８００ｍｇ、４９．３９％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２６．２．
ステップ４：（６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）メタノールの合成
Figure 2023517539000345
ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－｛［１－（プロパ－２－エン－１－イル）シクロブチル］メチル｝カルバメート（８００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴｓＯＨ（１．２２ｇ、７．１０ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、オキソン（１．７９ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ、３．０当量）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１４２．１．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（ヒドロキシメチル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000346
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イルメタノール（６００ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＢｏｃ２Ｏ（１．８５ｇ、８．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、ＴＥＡ（２．１５ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ、５．０当量）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（ヒドロキシメチル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート（２４０ｍｇ、２３．４１％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４２．２．
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000347
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（ヒドロキシメチル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＨ（６９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、３．０当量）及び３－クロロ－２－フルオロピリジン（１５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応物を０℃のＭｅＯＨでクエンチした。残渣を以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分で５０％～６０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによる逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル ７－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート（１４０ｍｇ、４１．６３％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３．２．
ステップ７：７－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－６－アザスピロ［３．４］オクタンの合成
Figure 2023517539000348
ＤＣＭ（３ｍｌ）中のｔ－ｔｅｒｔ－ブチル ７－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、７－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン（１８０ｍｇ、１８０％）を黄色固体として得た。この生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５３．１．
ステップ８：６－クロロ－７－（７－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000349
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の１－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（２８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＴＥＡ（１５１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。粗生成物（１００ｍｇ）を以下の条件（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：２分で１０％Ｂ～１０％Ｂ、２．５分で１０％Ｂ～４８％Ｂ、１２分で４８％Ｂ～８８％Ｂ、８８％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：１０．９８；実行回数：０）による分取ＨＰＬＣで精製し、６，６－クロロ－７－（７－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（５９．５ｍｇ、１８．３６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６４９．１５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．０８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），７．９２－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７３－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．００－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３７－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（秒、１３Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例５８：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジメチルピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000350
ステップ１：（５Ｒ）－５－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－２－オンの合成
Figure 2023517539000351
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（１０ｇ、８６．８５ｍｍｏｌ、１当量）、３－クロロ－２－フルオロピリジン（１７．１４ｇ、１３０．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びｔ－ＢｕＯＫ（２９．２４ｇ、２６０．５７ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出し、（５Ｒ）－５－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－２－オン（６．８ｇ、３４．５４％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２７．０５．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000352
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の（５Ｒ）－５－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－２－オン（６．７ｇ、２９．５６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（１２．９ｇ、５９．１ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＭＡＰ（０．７２ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＤＩＥＡ（７．６４ｇ、５９．１２ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を室温で２．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５％ ＤＣＭ中のＭｅＯＨで溶出し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（６ｇ、６２．１１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．１０．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－３，３－ジメチル－２－オキソピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000353
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で滴下した。混合物を３０分間撹拌した。続いて、ＭｅＩ（１．９１ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ、２．２当量）を供給し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の３０％ 酢酸エチルで溶出し、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－３，３－ジメチル－２－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（５９０ｍｇ、２７．１７％）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５５．１３．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000354
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－３，３－ジメチル－２－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（５３０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（０．９９ｍＬ、１３．０５ｍｍｏｌ、７当量）を室温で滴下した。その混合物を１８時間撹拌した。得られた混合物を０℃のＭｅＯＨ（５ｍＬ）を滴下してクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、５５％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１．１６．
ステップ５：３－クロロ－２－［［（２Ｒ）－４，４－ジメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジンの合成
Figure 2023517539000355
ＤＣＭ（６ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）（１０％～１５％）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、３－クロロ－２－［［（２Ｒ）－４，４－ジメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン（１３０ｍｇ、６５．７４％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４１．１０．
ステップ６：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジメチルピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000356
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の３－クロロ－２－［［（２Ｒ）－４，４－ジメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）、６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（６９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．５当量）及びＴＥＡ（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌混合物を１００℃で１０時間撹拌した。得られた混合物を以下の条件（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で２５Ｂ～４５Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：６．６８；ＲＴ２：；注入量：ｍｌ；実行回数：；）による分取ＨＰＬＣで精製し、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジメチルピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（６．６ｍｇ、２．８２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６３７．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．０７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９１～７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００～６．８９（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１～３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｓ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例５９：６－クロロ－７－（２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000357
ステップ１：１，３－ジエチル ２－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］プロパンジオエートの合成
Figure 2023517539000358
Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）中の１，３－ジエチル２－アミノプロパンジオエート（３０ｇ、１７１．２４ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａ２ＣＯ３（２１．７８ｇ、２０５ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＣｂｚＣｌ（４３．８２ｇ、２５６．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。混合物を０℃で２時間、次いで、室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物を以下の条件（ＰＥ：ＥＡ／３：１）で精製し、１，３－ジエチル ２－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］プロパンジオエート（３０ｇ、５６．６４％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１０．１２．
ステップ２：１－ベンジル ２，２－ジエチル ３，３－ジメチルピロール－１，２，２－トリカルボキシレートの合成
Figure 2023517539000359
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の１，３－ジエチル ２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパンジオエート（３５ｇ、１１３．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＥｔＯＮａ（９．２４ｇ、１３５．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌した。続いて、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のプレナール（１０．４７ｇ、１２４．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を供給した。反応物を２５℃で２４時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の３０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１－ベンジル ２，２－ジエチル ３，３－ジメチルピロール－１，２，２－トリカルボキシレート（１１．２ｇ、２６．３７％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６．１７。
ステップ３：２，２－ジエチル ３，３－ジメチルピロリジン－２，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539000360
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の１－ベンジル ２，２－ジエチル ３，３－ジメチルピロール－１，２，２－トリカルボキシレート（１１．２ｇ、２９．８３ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ／Ｃ（１１．２ｇ）の溶液を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物２，２－ジエチル ３，３－ジメチルピロリジン－２，２－ジカルボキシレート（７．２ｇ、９９．１９％）をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４４．１５。
ステップ４：エチル ３，３－ジメチルピロリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000361
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７ｍＬ）中の２，２－ジエチル ３，３－ジメチルピロリジン－２，２－ジカルボキシレート（７．２ｇ、２９．５９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＯＨ（１１．８４ｇ、２９５．９３ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。中間生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、１０分で２％～３％の勾配による逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。続いて、ジオキサン中に分散した中間生成物を１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、エチル ３，３－ジメチルピロリジン－２－カルボキシレート（４．８ｇ、９４．７２％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１７２．１３．
ステップ５：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチル ３，３－ジメチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539000362
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル ３，３－ジメチルピロリジン－２－カルボキシレート（９００ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．７２ｇ、７．８８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（０．１３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＴＥＡ（１．６ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル中の１５％ ＥｔＯＡｃで溶出し、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチル ３，３－ジメチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３５０ｍｇ、２４．５４％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７２．１８．
ステップ６：４－［（１Ｅ）－３－（４－フルオロフェニル）プロパ－１－エン－１－イル］ベンゾニトリルの合成
Figure 2023517539000363
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチル ３，３－ジメチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＡＨ（１．９３ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴下した。混合物を０．５時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水中のＭｅＯＨ（１５％～２０％）で溶離するＲＰＦＣで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ヒドロキシメチル）－３，３－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、８４．５２％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３０．１７．
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル ２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－３，３－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000364
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ２－（ヒドロキシメチル）－３，３－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（６２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応物を１時間撹拌し、水でクエンチした。得られた混合物を、水中のＡＣＮ（３０％～３５％）で溶出するＲＰＦＣで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－３，３－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート（５５ｍｇ、１８．５０％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１．１６．
ステップ８：３－クロロ－２－［（３，３－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ］ピリジンの合成
Figure 2023517539000365
ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－３，３－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）（５％～１０％）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、３－クロロ－２－［（３，３－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ］ピリジン（４０ｍｇ、粗）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４１．１０．
ステップ９：６－クロロ－７－（２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000366
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６－クロロ－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）、３－クロロ－２－［（３，３－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ］－６－メトキシピリジン（３６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．４当量）及びＴＥＡ（２９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：２分で１０％Ｂ～１０％Ｂ、２．５分で１０％Ｂ～３６％Ｂ、１０．５分で３６％Ｂ～６５％Ｂ、６５％Ｂ；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：１１．２；実行回数：０）による分取ＨＰＬＣで精製し、６－クロロ－７－（２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（１．８ｍｇ、２．８５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６３７．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３２－７．７０（ｍ，４Ｈ），７．６８－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．６６－５．８３（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８～３．９０（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２９～２．９７（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝３６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２５～１．１５（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，１Ｈ），０．９０～０．７２（ｍ，１Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例６０：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジフルオロピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸

Figure 2023517539000367
ステップ１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－４，４－ジフルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539000368
ＤＣＭ中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－４－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（１８ｇ、１１１．１ｍｍｏｌ、９当量）を窒素雰囲気下、０℃で少しずつ加えた。反応物を０℃の水でクエンチした。水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、８５．７２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６６．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000369
ＴＨＦ中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４，４－ジフルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＬｉＢＨ４（４９２ｍｇ、２２．６ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、０℃で１時間かけて少しずつ加えた。反応物を０℃の水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、８５．７２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３８．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（（３－クロロ－１，２－ジヒドロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－４，４－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000370
ＴＨＦ中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＨ（４６５ｍｇ、１９．３ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、３－クロロ－２－フルオロピリジン（１．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素雰囲気下、０℃で１時間かけて滴下した。反応物を０℃の水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－１，２－ジヒドロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、６７．６３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５１。
ステップ４：（Ｒ）－３－クロロ－２－（（４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジンの合成
Figure 2023517539000371
ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－１，２－ジヒドロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（３５７５．５２ｍｇ、３１．３ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３－クロロ－２－［［（２Ｒ）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン（７００ｍｇ、８９．７７％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４９．
ステップ５：エチル（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－４，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）－１－（６－（３）－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000372
ＤＭＳＯ中のエチル ６，７－ジクロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－クロロ－２－［［（２Ｒ）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン（１２９．０８ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＴＥＡ（１３１．３２ｍｇ、１．２９９ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。残渣を以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによる逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジフルオロピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、３４．２７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６７４。
ステップ６：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジフルオロピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000373
エタノール及びＨ２Ｏ中のエチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジフルオロピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ（１１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。混合物を濃塩酸でｐＨ７に酸性化／塩基化／中性化した。粗生成物（１００ｍｇ）を以下の条件（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で２４％Ｂ～３７％Ｂ、３７％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：８．９７；実行回数：０）による分取ＨＰＬＣで精製し、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジフルオロピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（３８．３ｍｇ、３９．９６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．６２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７８－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．３０－６．０６（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．１２（ｍ，４Ｈ），４．０３－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例６１：７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－６－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成

Figure 2023517539000374
ステップ１：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－２，３－ジヒドロピロール－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539000375
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１０．０ｇ、４１．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－トリフルオロメタンスルホニルメタンスルホンアミド（１７．６ｇ、４９．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮａＨＭＤＳ（１３．８ｇ、８２．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、０℃で１５分間撹拌した。反応物を、０℃の水（３０ｍＬ）を加えることでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出した。これにより、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－２，３－ジヒドロピロール－１，２－ジカルボキシレート（５．５ｇ、３６％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６．１．
ステップ２：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－（ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロピロール－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539000376
１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－２，３－ジヒドロピロール－１，２－ジカルボキシレート（５．５ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１４０ｍＬ）中混合物ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ピリジン－３－イルボロン酸（１．８ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（４．７ｇ、４３．９６ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、６０℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出した。これにより、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－（ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロピロール－１，２－ジカルボキシレート（１．７ｇ、３８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０５．１．
ステップ３：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539000377
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－（ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロピロール－１，２－ジカルボキシレート（１．７ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間、水素下で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３＊１０ｍＬ）で洗浄した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１．５ｇ、８８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７．２．
ステップ４：Ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000378
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１．５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＬＡＨ（０．３ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、０℃で１５時間撹拌した。反応物を０℃で硫酸ナトリウム十水和物によりクエンチした。得られた混合物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３＊１０ｍＬ）で洗浄した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：９）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、７３％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７９．２．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000379
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＨ（０．３ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。上記混合物に、３－クロロ－２－フルオロピリジン（０．７ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を、０℃の水（１０ｍＬ）を加えることでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、５０％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０．２．
ステップ６：３－クロロ－２－［［（２Ｒ）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジンの合成
Figure 2023517539000380
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、３０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ及びＵＶ２２０ｎｍによる逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、３－クロロ－２－［［（２Ｒ）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン（３５０ｍｇ、６７％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９０．１．
ステップ７：３－クロロ－２－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン及び３－クロロ－２－（（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジンの合成
Figure 2023517539000381
３－クロロ－２－（（（２Ｒ）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン（１００ｍｇ）をキラルＨＰＬＣで分離し、３－クロロ－２－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン（７０ｍｇ）及び３－クロロ－２－（（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン（１０ｍｇ）を得た。
ステップ８：７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－６－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000382
ＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）中の１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－６，７－ジフルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＥＡ（４９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、３．０当量）及び３－クロロ－２－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で６０％Ｂ～９０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：７．３１分）による分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－６－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（２９．７ｍｇ、２７．３０％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６７０．２５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．３２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５３～８．４４（ｍ，２Ｈ），８．３０～８．１９（ｍ，１Ｈ），７．９９～７．８６（ｍ，３Ｈ），７．８５～７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４５～７．３５（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５～６．５０（ｍ，１Ｈ），６．３６～６．２０（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，３Ｈ），４．１８～３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８８～３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５８～３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｍ，Ｊ＝１１．４、６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，７Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例６２：７－［（２Ｒ，４Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－６－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000383
ステップ１：７－［（２Ｒ，４Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－６－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000384
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－６，７－ジフルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＥＡ（６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）及び３－クロロ－２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で６０％Ｂ～９０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：７．３１分）による分取ＨＰＬＣで精製し、７－［（２Ｒ，４Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－６－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（１０．９ｍｇ、８１．４０％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６７０．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．３０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５４－８．４５（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１～７．８６（ｍ，３Ｈ），７．８５～７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９、４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７～６．９２（ｍ，１Ｈ），６．５９～６．１９（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８～３．６６（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９～２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例６３：６－クロロ－７－（（２Ｒ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－４－シクロブチルピロリジン－１－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000385
ステップ１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539000386
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－４－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５．０ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＢＨ４（１．５ｇ、４１．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３＊５０ ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレートが得られました。（２．５ｇ、４９．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４６．１．
ステップ２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ）－４－ヨードピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539000387
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２．５ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、イミダゾール（６９３．８ｍｇ、３０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）、トリフェニルホスファン（６．３グラム、３０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）及びジヨウ素（５．９グラム、３０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を０℃で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３＊５０ｍＬ）組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ）－４－ヨードピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２．３ｇ、６３．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６．１
ステップ３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ）－４－シクロブチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539000388
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ）－４－ヨードピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２．３ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｃｏ（ａｃａｃ）２（１３７．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．６当量）、テトラメチルエチレンジアミン（１．５０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、２．０当量）及びシクロブチルマグネシウムブロミド（２．４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、２．４当量）を加えた。得られた混合物を０℃で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３＊５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ）－４－シクロブチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（９７９．８ｍｇ、５３．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．１．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－シクロブチル－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000389
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ）－４－シクロブチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（９００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－シクロブチル－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４２９．７ｍｇ、５３．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５６．１．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－４－シクロブチルピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000390
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－シクロブチル－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、３－クロロ－２－フルオロピリジン（２１５．３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３＊２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－４－シクロブチルピロリジン－１－カルボキシレート（２６０．５ｍｇ、５２．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３６７．１．
ステップ６：３－クロロ－２－（（（２Ｒ）－４－シクロブチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジンの合成
Figure 2023517539000391
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－４－シクロブチルピロリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３－クロロ－２－（（（２Ｒ）－４－シクロブチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン（２００ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７．１．
ステップ７：６－クロロ－７－（（２Ｒ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－４－シクロブチルピロリジン－１－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000392
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の３－クロロ－２－（（（２Ｒ）－４－シクロブチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、６－クロロ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（２３１．４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＴＥＡ（１１２．１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた溶液を１００℃で１時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２５％Ｂ～５５％Ｂ、５５％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．０５；実行回数：０）で精製した。これにより、６－クロロ－７－（（２Ｒ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－４－シクロブチルピロリジン－１－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（４．５ｍｇ、０．０２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６６３．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．１５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．４１－８．１８（ｍ，２Ｈ），８．０３－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．７０－６．３３（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．０５－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１Ｈ），１．３１（ｓ，１Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例６４：６－クロロ－７－（３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000393
ステップ１：２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000394
ジエチルエーテル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＣＯ２ガスで保護して、ｓ－ＢｕＬｉ（９．８ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ、９．８１ｍｍｏｌ、３．０当量）及びテトラメチルエチレンジアミン（１．１３グラム、９．８１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－３－カルボン酸（４００ｍｇ、４７．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８．１．
ステップ２：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル ２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539000395
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－３－カルボン酸（４００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に加えた。この構造（２９８．６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）の名称は生成できなかった。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。沈殿した固体を収集し、粗生成物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２５Ｂ～４８Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．９０；ＲＴ２：；注入量：ｍｌ；実行回数：；）による分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル ２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（２００ｍｇ、４７．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４２．１．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成

Figure 2023517539000396
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル ２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、水素化アルミニウムリチウム（１ｍｏｌ／Ｌ、１．２３ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。反応物を水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３＊２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、５７．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１４．１．
ステップ４：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ）－４－ヨードピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539000397
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２，３－ジクロロ－６－メトキシピリジン（１２２．１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）及びカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．１ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３＊１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボキシレート（９０ｍｇ、５５．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５５．１
ステップ５：３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサンの合成
Figure 2023517539000398
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン（１００ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５５．０。
ステップ６：６－クロロ－７－（３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000399
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、６－クロロ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（２３１．４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＴＥＡ（１１２．１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた溶液を１００℃で１時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２５％Ｂ～５５％Ｂ、５５％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．０５；実行回数：０）で精製した。これにより、６－クロロ－７－（３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（３．３ｍｇ、０．０１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６５１．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），６．７４－６．１８（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｍ，４Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，１Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例６５：１－（２－アミノピリジン－４－イル）－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－（｛［３－クロロ－６－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－メチルピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000400
ステップ１：エチル １－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン－４－イル｝－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000401
無水酢酸（１．２ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）中のエチル ３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパノエート（１．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、オルトギ酸トリエチル（０．９ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中の得られた混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（４－アミノピリジン－２－イル）カルバメート（０．８ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応物を８０ｍＬの水を加えることでクエンチした。沈殿した固体を濾過により収集した。これにより、エチル １－｛２－［（タート－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン－４－イル｝－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１．８ｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２．１．
ステップ２：１－（２－アミノピリジン－４－イル）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000402
臭化水素（１０ｍＬ）中のエチル １－｛２－［（タート－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン－４－イル｝－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に。得られた混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。沈殿した固体を濾過により収集し、水（３×２ｍＬ）で洗浄した。これにより、１－（２－アミノピリジン－４－イル）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（３００ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３３４．０。
ステップ３：１－（２－アミノピリジン－４－イル）－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－（｛［３－クロロ－６－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－メチルピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000403
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の１－（２－アミノピリジン－４－イル）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＥＡ（１０４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、６．０当量）及び５－クロロ－Ｎ、Ｎ－ジメチル－６－［（３－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ］ピリジン－２－アミン（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、１－（２－アミノピリジン－４－イル）－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－（｛［３－クロロ－６－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－メチルピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（９６．３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５８３．１５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．０５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９～７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．７８～６．４６（ｍ，４Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１４～５．７１（ｍ，１Ｈ），５．０１～４．７７（ｍ，１Ｈ），４．７２～３．９１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝２９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７～３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝２５．１Ｈｚ，６Ｈ）、２．６０（ｓ，１Ｈ），２．１９～２．０２（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，１Ｈ），１．２７～１．０８（ｍ，３Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例６６：１－（２－アミノピリジン－４－イル）－７－（（３Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000404
ステップ１：Ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（４－アミノピリジン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2023517539000405
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（４－ニトロピリジン－２－イル）カルバメート（２．７ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップ２：エチル １－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン－４－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000406
１－エトキシ－３－（２，４，５－トリフルオロフェニル）プロパン－１，３－ジオール（８５．０ｇ、０．３４ｍｏｌ、１．０当量）及びオルトギ酸トリエチル（２．７１ｇ、１８．２７９ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、Ａｃ２Ｏ（３．７３ｇ、３６．５６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。上記混合物に、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中のＮ－（４－アミノピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８２ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。上記混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２２８．６ｇ、１．６６モル、５．０当量）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。反応物を室温の水でクエンチした。沈殿した固体を濾過によって収集し、水で洗浄した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出し、エチル １－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン－４－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１．３２ｇ、２４．３２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．１。
ステップ３：１－（２－アミノピリジン－４－イル）－６，７－ジフルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000407
窒素雰囲気下、０℃のＨＢｒ（５ｍＬ）中のエチル １－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン－４－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１．３２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に。最終反応混合物にマイクロ波照射を１００℃で１時間照射した。沈殿した固体を濾過により収集し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。これにより、１－（２－アミノピリジン－４－イル）－６，７－ジフルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（６３０ｍｇ、６７．０１％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１８．１．
ステップ４：１－（２－アミノピリジン－４－イル）－７－（（３Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000408
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の１－（２－アミノピリジン－４－イル）－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（３Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＴＥＡ（４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３．０当量）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。粗生成物（８０ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で３５％Ｂ～６１％Ｂ、６１％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．９７；実行回数：０）による分取ＨＰＬＣで精製し、１－（２－アミノピリジン－４－イル）－７－（（３Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１２．４ｍｇ、１７．３４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５５２．１５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．２８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），２．３３～２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．７９（ｓ，１Ｈ），０．９０～０．８１（ｍ，１Ｈ），０．３９（ｓ，１Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例６７：１－（５－アミノピリダジン－３－イル）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539000409
ステップ１：１－（５－アミノピリダジン－３－イル）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000410
窒素雰囲気下、０℃のＨＢｒ（０．５ｍＬ）中の１－（５－アミノピリダジン－３－イル）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートエチル（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に。最終反応混合物にマイクロ波照射を１００℃で１時間照射した。沈殿した固体を濾過により収集し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。これにより、（５－アミノピリダジン－３－イル）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（６８ｍｇ、６０．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３３５．０。
ステップ２：１－（５－アミノピリダジン－３－イル）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成

Figure 2023517539000411
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の１－（５－アミノピリダジン－３－イル）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－クロロ－２－（（３，３－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－メトキシピリジン（５８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＴＥＡ（５２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、３．０当量）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。粗生成物（８０ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ カラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で３５％Ｂ～６１％Ｂ、６１％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．９７；実行回数：０）による分取ＨＰＬＣで精製し、１－（５－アミノピリダジン－３－イル）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（３０．４ｍｇ、３０．７１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５８５．１５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．９５（ｓ，１Ｈ），８．７４－８．６１（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ、４Ｈ）、３．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．８２～１．６７（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，６Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例６８：７－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成

Figure 2023517539000412
ステップ１：３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－アミンの合成
Figure 2023517539000413
５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、エタノール（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の３－クロロ－６－メトキシ－２－ニトロピリジン（２０．０ｇ、１０６．０６ｍｍｏｌ）を入れて、Ｆｅ（２９．６２ｇ、５３０．３２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３４．０４ｇ、６３６．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムにかけた。これにより、１３．７５ｇ（８１．７５％）の３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－アミンを茶色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：２，３－ジクロロ－６－メトキシピリジンの合成
Figure 2023517539000414
濃塩酸（１６０ｍＬ）中の３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－アミン（１０．０ｇ、６３．０６ｍｍｏｌ）の溶液を－５℃に冷却した。この温度で、水（８０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１７．４０ｇ、２５２．２３ｍｍｏｌ）を３０分以内に加えた。３０分間撹拌した後、ＣｕＣｌ（４９．９４ｇ、５０４．４６ｍｍｏｌ）を３０分以内にゆっくりと加えた。撹拌を室温で１６時間続け、アンモニア（２５％水溶液、３００ｍＬ）を１０℃でゆっくりと加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次に、混合溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を石油エーテルによるシリカゲルカラムにかけた。５．２ｇ（４６．３３％）の２，３－ジクロロ－６－メトキシピリジンを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539000415
 トルエン（１Ｌ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５５０ｇ、２．２６ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルリチウムボラン（１Ｍ（ＴＨＦ中）（２．５Ｌ、２．５ｍｏｌ）を－７８℃で加熱し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を－７８℃に再冷却し、４－ジメチルアミノピリジン（５．５ｇ、４５．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２５Ｌ、１３．６０ｍｏｌ）、続いて、トリフルオロ酢酸無水物（３８０ｍＬ、５．６５ｍｏｌ）を加え、混合物を－７８℃～１５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の５％ ＥｔＯＡｃで溶出し、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレート（２７０ｇ、５３％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．６４－６．４５（ｍ，１Ｈ），５．０９－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），３．１４～２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６５～２．５３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，９Ｈ）。
ステップ４：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539000416
３０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレート（５０．０ｇ、２２０．０１ｍｍｏｌ）を入れ、ジエチル亜鉛（ヘプタン中１Ｍ、４８４．０４ｍＬ、４８４．０４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、続いて、ジヨードメタン（２３５．７ｇ、８８０．０５ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加え、３０分間撹拌した。得られた混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。上記混合物に、１０００ｍＬのジクロロメタン、Ｂｏｃ２Ｏ（７２．０３ｇ、３３０．０３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６６．７９ｇ、６６０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムにかけた。これにより、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（１３．５ｇ、２５．４３％、ＴＬＣでより高いスポット）を黄色油として、及び副生成物の２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（５．３ｇ、９．９８％、ＴＬＣの下のスポット）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．５５－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，３Ｈ），３．４３～３．３３（ｍ，１Ｈ），２．６８～２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９４～１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６０～１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝３９．６ Ｈｚ，９Ｈ）、０．７５～０．６２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000417
窒素下、５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（９．７ｇ、４０．２０ｍｍｏｌ）を入れ、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、４８．２４ｍＬ、４８．２４ｍｍｏｌ）溶液を０℃で加えた。得られた混合物を１５分間撹拌した。次いで、反応物を０℃でＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムにかけた。７．３ｇ（８５．１４％）のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートを黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．７８－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．２９（ｍ，１０Ｈ），０．６９－０．５７（ｍ，２Ｈ）．
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000418
窒素下、５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（７．３ｇ、３４．２３ｍｍｏｌ）を入れ、２，３－ジクロロ－６－メトキシピリジン（６．０７ｇ、３７．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いて、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、６８ｍＬ、６８．００ｍｍｏｌ）を加えて、２０分間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、酢酸エチル：石油エーテル（１：４）で溶出するシリカゲルカラムにかけた。これにより、８．２ｇ（６７．５２％）のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートを黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝２４．１Ｈｚ，９Ｈ）、０．９４～０．８４（ｍ，１Ｈ），０．７９～０．６６（ｍ，１Ｈ）。
ステップ７：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン ヒドロクロリドの合成
Figure 2023517539000419
５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（８．２ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）に入れ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１５０ｍＬ）の溶液を０℃で加えた。混合物を室温まで徐々に温め、１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。上記混合物をＥｔ２Ｏで洗浄した。次に、得られた混合物を濾過し、これにより、６．５ｇ（９６．０６％）の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒの）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンヒドロクロリドを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５０（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６～４．２９（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３４～３．２３（ｍ，１Ｈ），２．６０～２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９５～１．７７（ｍ，２Ｈ），１．１４－０．９９（ｍ，２Ｈ）。
ステップ８：７－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000420
ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（４．０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンヒドロクロリド（３．２ｇ、１１．００ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＥｔ３Ｎ（７．１ｇ、７０．００ｍｍｏｌ、７．０当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。溶液を、水中の２０％～８０％アセトニトリル（ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、７－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１．０８３８グラム、１７％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６３５．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．３４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２～８．２３（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２～７．６３（ｍ，２Ｈ），６．６２～６．３３（ｍ，３Ｈ），４．７９～４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３１～４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１１～４．００（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），３．２８～３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７０～２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），２．１０～１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６５～１．５９（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．９１（ｍ，１Ｈ），０．７７－０．６９（ｍ，１Ｈ）．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例６９：６－クロロ－７－［（２Ｒ，４Ｚ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（メトキシイミノ）ピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000421
ステップ１：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４，４－ジメトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539000422
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴｓＯＨ（３５．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びトリメトキシメタン（５１０．１ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた混合物を８０℃でさらに１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４，４－ジメトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（７８０．２ｍｇ、６５．５８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９０．１．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４，４－ジメトキシピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000423
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４，４－ジメトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（７７０．０ｍｇ、２．６６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＬＡＨ（１２１．２ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４，４－ジメトキシピロリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、７１．９％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６２．１．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジメトキシピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000424
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４，４－ジメトキシピロリジン－１－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２，３－ジクロロ－６－メトキシピリジン（４０８．７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫＨＭＤＳ（７６３．３ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３＊１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジメトキシピロリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、３８．９％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３．１。
ステップ４：３－クロロ－２－［［（２Ｒ）－４，４－ジメトキシピロリジン－２－イル］メトキシ］－６－メトキシピリジンの合成
Figure 2023517539000425
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジメトキシピロリジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴｓＯＨ（１２８．２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びオルトギ酸トリメチル（３９．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。得られた混合物を６０℃でさらに２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３＊１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、３－クロロ－２－［［（２Ｒ）－４，４－ジメトキシピロリジン－２－イル］メトキシ］－６－メトキシピリジン（２８２ｍｇ、９８．２％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０３．１．
ステップ５：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジメトキシピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000426
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の３－クロロ－２－［［（２Ｒ）－４，４－ジメトキシピロリジン－２－イル］メトキシ］－６－メトキシピリジン（１２０．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＥＡ（１２０．３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（１６５．２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を１００℃でさらに１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を水中５～６０％アセトニトリルによる逆相フラッシュカラムで精製した。これにより、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジメトキシピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（１３０ｍｇ、４６．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６９９．２。
ステップ６：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－オキソピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000427
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジメトキシピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（１２０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）及びＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を水中５～６０％アセトニトリルによる逆相フラッシュカラムで精製した。これにより、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－オキソピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（３８ｍｇ、３３．９０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６５３．１．
ステップ７：６－クロロ－７－［（２Ｒ，４Ｚ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（メトキシイミノ）ピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000428
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－オキソピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（３８．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１６．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＯ－メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１９．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、６－クロロ－７－［（２Ｒ，４Ｚ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（メトキシイミノ）ピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（３．２ｍｇ、８．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６８２．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５７（ｍ，１Ｈ），８．３０－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．７９－７．５４（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．７４（ｍ，６Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例７０：７－［（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成

Figure 2023517539000429
ステップ１：（５Ｒ）－５－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］ピロリジン－２－オンの合成
Figure 2023517539000430
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の５－ヒドロキシメチルピロリジン－２－オン（３０．０ｇ、２６０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（１９．５ｇ、２８６．６２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、４－ジメチルアミノピリジン（３．１ｇ、２６．０５ｍｍｏｌ）、０．１０当量）、続いて、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド（１５７．５ｇ、５７３．２５ｍｍｏｌ、２．２０当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで徐々に加温し、２時間経過したら、ジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで乾燥させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。これにより、（５Ｒ）－５－［［（タート－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］ピロリジン－２－オン（９２．１ｇ、９９．９８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５４．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７３－７．６０（ｍ，４Ｈ），７．４８－７．３４（ｍ，６Ｈ），５．６５－５．３２（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．４９（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０１（ｍ，９Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000431
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の上で得た化合物（９２．１ｇ、２６０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（３５．０ｇ、２８６．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）及びｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（６２．５ｇ、２８６．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（タート－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（７９．８ｇ、６７．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７０－７．５９（ｍ，４Ｈ），７．５０－７．３５（ｍ，６Ｈ），４．２８－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４、４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４、２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝１７．６、１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３～２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２５～２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピロール－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000432
リチウムトリエチルボロヒドリド（１．０Ｍの１１ｍＬ／ＴＨＦ、１１．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、トルエン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（タート－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）に窒素雰囲気下、－５０℃で３０分かけて滴下し、内部温度を－５０℃～－４５℃の間に維持しながら混合物をさらに３５分間撹拌した。ヒューニッヒ塩基（３．７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を１０分間かけて滴下した。次に、ＤＭＡＰ（２０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０１当量）を１回のバッチで加え、続いて、内部温度を－５０℃～－４５℃に維持しながら、トリフルオロ酢酸無水物（２．６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を１５分間かけて加えた。冷浴を１０分後に取り外し、得られた混合物を周囲温度まで上昇させながら１４時間撹拌した。それをトルエン（２０ｍＬ）で希釈し、氷水浴で冷却し、水（４０ｍＬ）で５分間かけてゆっくりと処理した。相を分離し、有機層を水（１００ｍＬ、２×）で洗浄し、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中５パーセントＥｔＯＡｃ）で精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（タート－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート（２．５ｇ、５２．０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３８．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６０ｍ，４Ｈ），７．４４（ｍ，６Ｈ），６．４８（ｓ、１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，９Ｈ），０．９９（ｍ，９Ｈ）。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000433
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（タート－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート（２．５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ、６．２ｍＬ、１．４当量）の溶液、続いて、ジヨードメタン（０．６８ｍＬ、８．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を１５分間かけて加え、３０分間撹拌した。得られた混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することにより、得られた混合物のｐＨを８に調整した。反応物を水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、（１．７ｇ、６５．８％）のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［（タート－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートを黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．６９－７．６２（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｍ，６Ｈ），３．９２－３．６１（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．２２（ｍ，９Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．３４（ｓ，１Ｈ）。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000434
乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１．５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、テトラヒドロフラン３．３ｍＬ中、１．００当量）を１０分間かけて加えた。反応混合物を室温に徐々に温め、３０分間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（６１８ｍｇ、９０．５０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１４．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．８６－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），２．００－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，９Ｈ），０．８４～０．６８（ｍ，１Ｈ），０．３７～０．０７（ｍ，１Ｈ）
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000435
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２，３－ジクロロ－６－メトキシピリジン（６２３．２ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（４３２．２ｍｇ、５１．７％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５５．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．９７ｍ、１Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．２１－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．２６（ｍ，９Ｈ），０．９０－０．７５（ｍ，１Ｈ），０．４２－０．２４（ｍ，１Ｈ）。
ステップ７：（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成
Figure 2023517539000436
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１２１．６ｍｇ、８４．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５５．１．
ステップ８：７－［（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000437
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（１１８．８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）及び１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１７２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、１００℃で１６時間撹拌した。沈殿した固体を収集し、粗生成物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２５Ｂ～４８Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．９０；ＲＴ２：；注入量：ｍｌ；実行回数：；）による分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、７－［（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（９．３ｍｇ、３．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６３５．２ １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８－７．９２（ｍ，２Ｈ），８．５６－７．５２（ｍ，３Ｈ），６．８５－６．２５（ｍ，３Ｈ），４．６５－４．２３（ｍ，３Ｈ），４．１５～３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７９～３．６５（ｍ，５Ｈ），３．３０～３．１１（ｍ，２Ｈ），２．３１～１．９２（ｍ，８Ｈ），１．８２～１．６２（ｍ，１Ｈ），０．６２～０．９５（ｍ，１Ｈ），０．３６－０．２８（ｍ，１Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例７１：７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－６－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000438
ステップ１：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］－２，３－ジヒドロピロール－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539000439
１，４－ジオキサン中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－２，３－ジヒドロピロール－１，２－ジカルボキシレート（３ｇ、７．９９３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１－（オキサン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（２．２２ｇ、７．９９３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２．５４ｇ、２３．９７９ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（６５１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをエタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出し、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］－２，３－ジヒドロピロール－１，２－ジカルボキシレート（３ｇ、９９．４４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７８。
ステップ２：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539000440
ＭｅＯＨ中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］－２，３－ジヒドロピロール－１，２－ジカルボキシレート（３ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２．８ｇ、９２．８４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000441
ＴＨＦ中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２．８ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＬｉＢＨ４（２４１ｍｇ、１１ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素雰囲気下、０℃で少しずつ滴下した。反応物を室温で水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、５７．８４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５２．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000442
ＤＭＳＯ中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）及び３－クロロ－２－フルオロ－６－メトキシピリジン（２２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（３８３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下、８０℃で少しずつ滴下した。残渣を以下の条件：カラム、シリカゲル。移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによる逆フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、２３．１７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３．
ステップ５：３－クロロ－６－メトキシ－２－［［（２Ｒ）－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジンの合成
Figure 2023517539000443
ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３－クロロ－６－メトキシ－２－［［（２Ｒ）－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン（３０ｍｇ、７９．８３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９３．
ステップ６：７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－６－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000444
ＤＭＳＯ中の３－クロロ－６－メトキシ－２－［［（２Ｒ）－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン（５５．５３ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１．２当量）及び１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－６，７－ジフルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。粗生成物（ｍｇ）を以下の条件（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１２分で２４％Ｂ～４４％Ｂ、４４％Ｂ；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：１１．６８；実行回数：０）による分取ＨＰＬＣで精製し、７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－６－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（３１．２ｍｇ、３０．２１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５３（ｓ，１Ｈ）８．５８－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．３４－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．２９（ｍ，５Ｈ），６．６７－６．２８（ｍ，２Ｈ），６．１７－５．９９（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．２６（ｍ，３Ｈ），４．０８－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．４７（ｍ，５Ｈ），３．２８－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ、７Ｈ）．。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例７２：７－［（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000445
ステップ１：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチル（２Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539000446
トルエン（１０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチル（２Ｒ）－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルリチウムボラン（ＴＨＦ中で１Ｍ）（２５．６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を－７８℃に再冷却し、４－ジメチルアミノピリジン（５６．９ｍｇ、４６６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５．５ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）、続いて、無水トリフルオロ酢酸（３．９２ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にし、１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし（０℃でゆっくりと加えた）、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗化合物を得た。粗生成物を、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチル（２Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレート（４．０５ｇ、７２％）を無色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６６－６．５１（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．００（ｍ，１Ｈ），２．６９～２．６０（ｍ，１Ｈ），１．４８～１．４４（ｍ，９Ｈ），１．３１～１．２４（ｍ，３Ｈ）。
ステップ２：２－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル（３Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539000447
トルエン（３０ｍＬ）中のジヨードメタン（８．８６ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を－４０℃に冷却し、ジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ）（１８．２ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、６０分間撹拌した。次に、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチル（２Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレート（２ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６時間放置した。反応塊を飽和重炭酸アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドを通して濾過し、濾液を酢酸エチル（２×３５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗を得た。粗生成物を、７％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル（３Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（５１０ｍｇ、２４％）を黄色液体（異性体の混合物）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．６１－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．００（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．３１－１．２４（ｍ，３Ｈ）０．９２－０．８８（ｍ，１Ｈ），０．７５－０．７３（ｍ，１Ｈ）。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000448
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル（３Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（５５０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（３．２２ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）（０℃でゆっくりと添加）でクエンチし、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（４１０ｍｇ）を黄色液体として得、これは、次のステップに使用するのに十分に純粋である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．８６－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４３（ｍ，１０Ｈ），０．８９－０．８５（ｍ，１Ｈ），０．４０－０．３９（ｍ，１Ｈ）。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－｛［（６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000449
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（８００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２２３ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、５分間撹拌した。次に、２－クロロ－６－メトキシ－３－ニトロピリジン（８４８ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応塊を飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、粗を得た。粗生成物を、７％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－｛［（６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（７２０ｍｇ、５２％）を黄色液体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－｛［（３－アミノ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000450
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－｛［（６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％パラジウム炭素（１７４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水素雰囲気下（バルーン圧）で６時間撹拌した。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、セライトパッドをＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：１，４０ｍＬ）で数回洗浄し、組み合わせた濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－｛［（３－アミノ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（３４２ｍｇ、６２％）を褐色液体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３３６．０ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000451
ＡＣＮ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－｛［（３－アミノ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０～５℃に冷却し、２－メチル－２－プロピルニトリット（２６３μＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。この混合物に、塩化銅（ＩＩ）（２９９ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５～３０℃で１０分間、次いで、５０～５５℃で３０分間撹拌した。塩化リチウム（１２６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間加熱を続けた。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（１００～２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１３８ｍｇ、２６％）を淡黄色ガムとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成
Figure 2023517539000452
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、４２２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で加え、混合物を室温で６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗化合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で摩砕して、（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１０２ｍｇ、９５％）をオフホワイト固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ８：７－［（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000453
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（８３．５ｍｇ、３２８μｍｏｌ）の撹拌混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１９５μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、５分間撹拌した。その後、１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１１０ｍｇ、２７４μｍｏｌ）を加え、１３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、粗を得た。粗生成物をジエチルエーテルで摩砕し、真空下で乾燥させた。得られた固体を分取ＲＰ ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む関連画分を凍結乾燥して、７－［（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（３４．３ｍｇ、２０％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６６（ｍ，１Ｈ），６．５８－６．４７（ｍ，２Ｈ），６．３７－６．３４（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），３．２２－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），２．０８－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．６０（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９４（ｍ，１Ｈ），０．７４－０．７０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例７３：７－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000454
ステップ１：３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－アミンの合成
Figure 2023517539000455
Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中の２－クロロ－６－メトキシ－３－ニトロピリジン（１５ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アンモニウム（２１．２ｇ、３９７ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。次いで、鉄（２２．１ｇ、３９７ｍｍｏｌ）粉末を少しずつ加え、加熱して、８０℃で６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を蒸発させた。粗残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させ、粗を得た。粗化合物を、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した純粋な画分を蒸発乾固させて、２－クロロ－６－メトキシピリジン－３－アミン（１２．０ｇ、９５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｂｒｓ，２Ｈ）。
ステップ２：２，３－ジクロロ－６－メトキシピリジンの合成
Figure 2023517539000456
ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の２－クロロ－６－メトキシピリジン－３－アミン（８ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０～５℃に冷却し、２－メチル－２－プロピルニトリット（８．９５ｍＬ、７５．６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の塩化銅（ＩＩ）（１０．１ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（４．２３ｇ、１００ｍｍｏｌ）の同時混合物を、５５～６０℃に２０分間加熱し、上記の得られた溶液に加え、さらに３０分間同温度を維持した。ＲＭをＴＬＣで監視した。ＲＭを減圧下で濃縮し、シリカゲル（１００～２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出した。それぞれの画分を濃縮して、２，３－ジクロロ－６－メトキシピリジン（２．８０ｇ、３１％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539000457
トルエン（４００ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチル（２Ｒ）－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５０ｇ、１９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルホウ水素化リチウム（２１３ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１Ｍ）を－７８℃で加えた。反応物を室温で１時間維持した。４－ジメチルアミノピリジン（７０９ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１２ｍＬ、１．１６ｍｏｌ）、続いて、トリフルオロ酢酸無水物（３２．６ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた後、ゆっくりと室温に戻し、１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）（０℃でゆっくりと添加）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチル（２Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレート（２７．０ｇ、５８％）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．６５－６．５１（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．００（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６０（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．４４（ｍ，９Ｈ），１．３１－１．２４（ｍ，３Ｈ）。
ステップ４：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539000458
トルエン（３００ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチル（２Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレート（２０ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を－４０℃に冷却し、ジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ）（１８２ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、６０分間撹拌した。次いで、トルエン（１００ｍＬ）中のジヨードメタン（２６．６ｍＬ、３３１ｍｍｏｌ）を添加し（白色の懸濁液が形成された）、－４０℃から室温で６時間撹拌した（室温まで放置すると、反応は本質的に穏やかな発熱性であった）。反応物をＴＬＣにより監視した。反応塊を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２～３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて、２３０～４００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２－ｔｅｒｔブチル ３－エチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（６．３０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、上部スポット）及び２－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン２，３－ジカルボキシレート（３．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、下部スポット）を黄色液体として得た。主要な異性体の１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，９０℃でのＶＴ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．２、１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４６（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７５～０．７０（ｍ，１Ｈ），０．６９～０．６２（ｍ，１Ｈ）。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000459
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３ジカルボキシレート（３．３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素リチウム（９．６５ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中２ｍ）を０℃で加えた。反応物を室温で６時間維持した。反応完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）（０℃でゆっくりと添加）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（２．７０ｇ））を黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ４．８７－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４２（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４９（ｍ，１０Ｈ），０．８２－０．７７（ｍ，１Ｈ），０．４１－０．４０（ｍ，１Ｈ）
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000460
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，３－ジクロロ－６－メトキシピリジン（８．０１ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）及びビス（トリメチルシリル）アザニドカリウム（７５．０ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で１時間継続させた。反応物をＴＬＣにより監視した。反応塊を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、粗を得た。粗生成物を、７％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（６．４０ｇ、４８％）を黄色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンヒドロクロリドの合成
Figure 2023517539000461
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で加え、混合物を室温で６時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗化合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で摩砕し、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンヒドロクロリド（７．５１ｇ、９２％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基用）。
ステップ８：７－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000462
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（６．５２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１５．６５ｍＬ、１１２．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、５分間撹拌した。次いで、１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間撹拌した。反応物をＴＬＣにより監視した。反応塊を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、粗を得た。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、次いで、分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、画分を凍結乾燥して、７－［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（５．６５ｇ、３９．６％）を薄茶色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６５（ｍ，１Ｈ），６．５８－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４９－６．３３（ｍ，２Ｈ），４．７８－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０７－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），３．２２－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），２．０８－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．６０（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９４（ｍ，１Ｈ），０．７４－０．７０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３５．１。［Ｍ＋Ｈ］＋．
分取ＨＰＬＣ条件：Ｋｉｎｅｔｅｘ、Ｃ－１８ カラム、２５０×２１．２×５ μｍ、Ａ：０．１％ ＦＡ緩衝液、Ｂ：ＡＣＮ、０／１０、１０／３０，２０／４０；希釈液：水／アセトニトリル。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例７４：７－［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000463
ステップ１：（５Ｒ）－５－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝ピロリジン－２－オンの合成
Figure 2023517539000464
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（５ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（６．５ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）、続いて、４－ジメチルアミノピリジン（５３０ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（１１．８ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間ゆっくりと撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、粗の（５Ｒ）－５－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝ピロリジン－２－オン（１８．０ｇ）をゴム状の液体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７８－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４８－７．３４（ｍ，６Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），３．６４－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９時間）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000465
ＡＣＮ（１８０ｍＬ）中の（５Ｒ）－５－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝ピロリジン－２－オン（１８ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（７．４５ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。次いで、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１２．８ｍＬ、５５．９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、続いて、ブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗化合物を、２～５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した純粋な画分を蒸発乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（１６．０ｇ、６９％）を白色結晶性固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６５－７．５９（ｍ，４Ｈ），７．４４－７．２６（ｍ，６Ｈ），４．２２－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝－５－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000466
ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（１６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルホウ水素化リチウム（３８．７ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、同温度で１時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、０℃でゆっくりと撹拌し、次いで、過酸化水素（１．１４ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を同温度でさらに３０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。有機層を水、続いて、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、粗のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝－５－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（１４．０ｇ、８８％）を淡黄色ガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８－７．６６（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．２６（ｍ，６Ｈ），５．５６－５．４２（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000467
トルエン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝－５－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（１４ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５３．３ｍＬ、３０７ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（６．４８ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で１時間撹拌し、次いで、１１０℃で１６時間加熱した。得られた混合物を５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、続いて、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。粗化合物を、２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した純粋な画分を蒸発乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、７５％）を薄茶色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000468
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のジヨードメタン（５．０ｍＬ、５９．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（エチル）亜鉛（ヘキサン中１Ｍ、２７．３ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、３０分間撹拌した。次に、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（１０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液を同温度で滴下し、室温で３時間ゆっくりと撹拌した。得られた混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でゆっくりクエンチし、次いで、ＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄した、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させて、粗を得た。粗化合物を、２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した純粋な画分を蒸発乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（６．５ｇ、６３％）を淡黄色ガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８－７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，６Ｈ），３．９２－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１３（ｍ，４Ｈ）１Ｈ），２．４０－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９０－０．７８（ｍ，１Ｈ），０．３８－０．３０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000469
室温のＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（６．５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（５４．３ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、粗物質を、１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。収集した純粋な画分を蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（２．８０ｇ、９２％）を褐色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．８５（ｂｓ，１Ｈ），３．７２－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．４２（ｍ，１０Ｈ），０．７８－０．６４（ｍ，１Ｈ），０．４２－０．３８（ｍ，１Ｈ）。
ステップ７：Ｔ－９０２－ｉｎｔ－０１Ｂ［ｔｅｒｔ－ブチル［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート］の合成
Figure 2023517539000470
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（２．８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、水素化ナトリウム（６２６ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、２－クロロ－６－メトキシ－３－ニトロピリジン（２．４７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応物をＴＬＣにより監視した。得られた混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗を得た。粗生成物を、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（３．５０ｇ、７３％）を黄色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６６［（Ｍ－Ｂｏｃ）＋Ｈ］＋．
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（３－アミノ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000471
メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１．１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ、４６９μｍｏｌ）を加え、Ｈ２バルーン圧下、室温で３時間水素化した。反応混合物を、セライトパッドを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を蒸発させて、粗を得た。粗化合物を、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した純粋な画分を蒸発乾固させて、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（３－アミノ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（５８７ｍｇ、５９％）を茶色ガムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000472
ＡＣＮ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（３－アミノ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１．１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－メチル－２－プロピルニトリット（５８２μＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、同温度で１５分間撹拌した。ＡＣＮ（４ｍＬ）中の塩化銅（ＩＩ）（６５８ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（４１５ｍｇ、９．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃で５分間加熱し、室温まで冷却した。溶液を上記の得られた混合物に、０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物を、２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した純粋な画分を蒸発乾固させて、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（５６０ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ１０：（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンヒドロクロリドの合成
Figure 2023517539000473
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍヒドロクロリドの１，４－ジオキサン溶液（１．９６ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン ヒドロクロリド（３８０ｍｇ、８３％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５５ ［（Ｍ－ＨＣｌ）＋Ｈ］＋．
ステップ１１：７－［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000474
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１８０ｍｇ、４４９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１１４ｍｇ、４４９μｍｏｌ）を加え、続いて、密閉管にトリエチルアミン（３１１μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１６時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、氷冷水で希釈し、次いで、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２回抽出した。組み合わせた有機層を冷ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣで精製し、収集した純粋な画分を凍結乾燥して、７－［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（６４．１ｍｇ、２２％）をオフホワイト固体として得た。分取ＨＰＬＣ条件：Ｇｅｍｉｎｉ、Ｃ－１８カラム、２５０×２１．２×５μｍ、Ａ：０．１％ ＦＡ緩衝液、Ｂ：ＡＣＮ、０／２０、１０／４０、２０／６０、２５／９０；希釈液：ＡＣＮ／ＭｅＯＨ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．３６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３４－８．２５（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７２（ｍ，２Ｈ），６．５８－６．３４（ｍ，３Ｈ），４．５０－４．３０（ｍ，３Ｈ），４．１２－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．１８（ｍ，６Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７４（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．７４（ｍ，１Ｈ），０．３８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３５．４［（Ｍ＋Ｈ］＋．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例７５：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロ－４－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000475
ステップ１：２－クロロ－４－メトキシ－３－ニトロピリジンの合成
Figure 2023517539000476
１０ｍＬの密閉管で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－３－ニトロピリジン（５００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウムメトキシド（１６７ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下、室温で２時間撹拌した。出発物質を完全に除去した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗化合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を水（２０ｍｌ）及びブライン溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を、ヘキサン中の緩衝液１０％ ＥｔｏＡＣを溶離液として用いて、シリカゲル（１００～２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製し、２－クロロ－４－メトキシ－３－ニトロピリジン（４００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、８１％）を薄黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（４－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000477
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－クロロ－４－メトキシ－３－ニトロピリジン（４００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１２７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５１１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温にした後、１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を、ヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として用いて、シリカゲル（１００－２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（４－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（２８５ｍｇ、８０６μｍｏｌ、３８％）を油化合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（３－アミノ－４－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000478
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（４－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、８０６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％ Ｐｄ－Ｃ（８５．７ｍｇ、８０．６μｍｏｌ）を室温で加え、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣで監視）、反応混合物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得、それをｎ－ペンタンで摩砕して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（３－アミノ－４－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（８８．７ｍｇ、２７４μｍｏｌ、３４％）を茶色油化合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロ－４－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000479
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（３－アミノ－４－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔブチル（２７４μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間撹拌した。塩化銅（ＩＩ）（３１０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をＮ２下、反応混合物に加え、得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル及び水で抽出した。有機相を濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶出するシリカゲル（１００～２００メッシュ）カラムにかけて、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロ－４－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（１２７ｍｇ、３７１μｍｏｌ、２４％）を油化合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：３－クロロ－４－メトキシ－２－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ｝ピリジンの合成
Figure 2023517539000480
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロ－４－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、７１．７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１３．６μＬ、１７９μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。反応完了後、ＤＣＭが除去されるまで、反応混合物を減圧下で濃縮した。次に、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、３－クロロ－４－メトキシ－２－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ｝ピリジン（１４．５ｍｇ、５９．９μｍｏｌ、８３％）を茶色油化合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基用）。
ステップ６：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロ－４－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000481
１０ｍＬ密閉管で、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の６－クロロ－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－７－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１５０ｍｇ、３４７μｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２４１μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、３－クロロ－４－メトキシ－２－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ｝ピリジン（１００ｍｇ、４１６μｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣ精製で精製し、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロ－４－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（５１．４ｍｇ、８０．４μｍｏｌ、２３％）をオフホワイト固体として得た。分取ＨＰＬＣ条件：Ａｔｌａｎｔｉｓ、Ｃ－１８カラム、２５０×２１．２×５μｍ、Ａ：０．１％ＦＡ緩衝液、Ｂ：ＡＣＮ、０／１０、１０／４０，２０／６０；希釈液：ＭｅＯＨ／水／アセトニトリル。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １５．１１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６、６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６４（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．５Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７４（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），４．５８（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），４．４３－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），２．０１－１９２（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例７６：（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000482
ステップ１：（３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノールの合成
Figure 2023517539000483
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍ ＴＨＦ中のボラン（８．１０ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で１６時間維持した。この後、反応物を氷／アセトン浴を用いて０℃に冷却し、水（１．５ｍＬ）及び４Ｎ塩酸（１．５ｍＬ）を加え、ピラゾールでボラン錯体を破壊するために、反応物を１時間還流撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、（３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（２．３０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）をオフホワイト固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．９０（ｂｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ）（－ＯＨプロトンは観察されず）。
ステップ２：（１－（２－ブロモエチル）－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノールの合成
Figure 2023517539000484
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（１００ｍｇ、６９８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（２７２ｍｇ、８３７μｍｏｌ）及び１，２－ジブロモエタン（１．３０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を０℃で１時間、室温で４時間撹拌した。この後、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、［１－（２－ブロモエチル）－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メタノール（８０．０ｍｇ、３１９μｍｏｌ）を黄色液体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．８５（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｂｓ，１Ｈ）。
ステップ３：２－ニトロ－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンの合成
Figure 2023517539000485
ＮＭＰ（３．２ｍＬ）中の［１－（２－ブロモエチル）－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メタノール（８００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃で６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、次いで、水（６０ｍＬ）を加え、６０ｍＬのＤＣＭで２回抽出した。組み合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２－ニトロ－４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｃ］［１，４］オキサジン（３８０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をオフホワイト固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ６．８８（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｂｓ，１Ｈ）。
ステップ４：６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－アミンの合成
Figure 2023517539000486
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２－ニトロ－４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｃ］［１，４］オキサジン（３００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）ｎの撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、６２５μｍｏｌ）を室温で加えた。反応物をＨ２バルーン下、室温で３時間維持した。反応完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｃ］［１，４］オキサジン－２－アミン（２２０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を黄色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：エチル（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000487
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－４－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－２－フルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（５０ｍｇ、９７．７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｃ］［１，４］オキサジン－２－アミン（１６．２ｍｇ、１１７μｍｏｌ）を室温で加え、混合物を２時間撹拌した。出発物質の完了後、炭酸カリウム（２０．１ｍｇ、１４６μｍｏｌ）を反応混合物に同温度で加え、反応物を８０℃で６時間維持した。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、氷水を反応混合物に加え、沈殿した固体を濾過し、乾燥して、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－｛４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル｝－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２０．０ｍｇ、３４．２μｍｏｌ）を茶色固体として得た。この固体は木炭で処理された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸］の合成
Figure 2023517539000488
ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－｛４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル｝－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２８０ｍｇ、４７９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（５７．２ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を同温度で６時間撹拌した。反応完了後、溶媒を蒸発させ、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣで精製し、画分を凍結乾燥して、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－｛４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル｝－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸をオフホワイト固体（３０．０ｍｇ、５３．９μｍｏｌ）として得た。分取ＨＰＬＣ条件：Ｇｅｍｉｎｉ、Ｃ－１８カラム、２５０×２１．２×５μｍ、Ａ：０．１％ギ酸緩衝液、Ｂ：ＡＣＮ、０／５０、２０／７０，２５／９５；希釈液：ＴＨＦ／ＡＣＮ＋水
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １４．９８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．０、５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８０－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２－４．１３（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例７７：６－クロロ－７－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000489
ステップ１：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539000490
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３．９８ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、２時間撹拌し、次に、室温で１６時間撹拌した。出発物質が完成した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物含有画分を濃縮して、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、５４％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ５．３３－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２７～２．１７（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000491
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素リチウム（９．０５ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと１０分間加えた。反応混合物を室温にし、６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、希酢酸でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．３０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、６８％）を淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ５．３３－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６～３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７２～３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４９～３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３０～３．２７（ｍ，１Ｈ），２．３１～２．１１（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３：（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－２－イル］メタノールヒドロクロリドの合成
Figure 2023517539000492
ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下、０℃で１５分間撹拌し、次に、室温で２時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗化合物を得、それをジエチルエーテル及びｎ－ペンタンで摩砕して、［（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－２－イル］メタノールヒドロクロリド（１ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、８３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４７－５．３２（ｄ，Ｊ＝６３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．４７（ｍ，５Ｈ），２．４２－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，１Ｈ）。
ステップ４：エチル ６－クロロ－７－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000493
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートエチル（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（７９６μＬ、５．７２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－イル］メタノール（５１１ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を１３０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を、ＤＣＭ中の２％ ＭｅＯＨを溶離液として用いて、カラムクロマトグラフィーで精製し、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２１６ｍｇ、４８３μｍｏｌ、３４％）を黄色油化合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：エチル ６－クロロ－７－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000494
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、３６２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２４８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、続いて、３－クロロ－２－フルオロピリジン（１５７μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を１３０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を、ＤＣＭ中の２％ ＭｅＯＨを溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（３６．０ｍｇ、６４．４μｍｏｌ、２６％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：６－クロロ－７－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000495
１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、１０９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化トリメチルスズ（１９６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣ精製で精製し、６－クロロ－７－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（３９．６ｍｇ、７４．６μｍｏｌ、６８％）をオフホワイト固体として得た。
分取ＨＰＬＣ条件：Ｇｅｍｉｎｉ、Ｃ－１８カラム、２５０×２１．２×５μｍ、Ａ：０．１％ギ酸緩衝液、Ｂ：ＡＣＮ、０／５、２０／５０；希釈液：ＭｅＯＨ／ＣＡＮ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １４．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５～６．９２（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．４６～５．３２（ｍ，１Ｈ），４．９３～４．９１（ｍ，１Ｈ），４．４５～４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３１～４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９４～３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６２～３．５２（ｍ，１Ｈ），２．５５～２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１９～２．０５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３０．２。［Ｍ＋Ｈ］＋
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例７８：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539000496
ステップ１：エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－（６－クロロピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000497
ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－４－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－２－フルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（２１ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６－クロロピリジン－３－アミン（５．２７ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間撹拌した。１時間後、炭酸カリウム（８．４９ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水で希釈し、得られた固体を濾過し、真空乾燥して、粗化合物を得た。粗化合物は１０％メタノール－ＤＣＭ（２５０ｍＬ）に可溶であり、木炭（５ｇ）で処理し、４０分間撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をｎ－ペンタン及びＭＴＢＥ（２×４０ｍＬ）で摩砕して、固体を高真空下で乾燥させて、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－（６－クロロピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１２．２ｇ、５２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539000498
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルアゼチジン－３－アミン二ヒドロクロリド（２．８７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．８７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、５分間撹拌し、続いて、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－（６－クロロピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を９０℃に加熱し、８時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（８０ｍｌ）、ブライン溶液（８０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をＭＴＢＥ中の２０％アセトン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（６．９７ｇ、７８％）を薄茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸ヒドロクロリドの合成
Figure 2023517539000499
ＴＨＦ：水（１：１、２００ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（３．１９ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、反応塊を氷浴で再冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨを４～５に調整し、ＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、粗を得た。粗生成物をＭＴＢＥ中の５０％アセトン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、真空及び凍結乾燥下で乾燥させて、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（９．７６ｇ、６０％）を薄茶色固体として得た。化合物はヒドロクロリドの形態である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．０７（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７４（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．４６（ｍ，１Ｈ），６．３７－６．３６（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２５（ｍ，７Ｈ），３．５２－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｂｓ，６Ｈ），２．２６－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
以下の化合物は、実施例１～７８に記載のものと同様の手順に従って合成した。

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実施例４－１．ＴＵＴアーゼアッセイ
Ｚｃｃｈｃ１１アッセイの目的は、ＩＣ５０の測定を通じてＺｃｃｈｃ１１酵素に対する化合物の効力を決定することである。化合物阻害は、活性ＴＵＴａｓｅ、ＵＴＰ、及び阻害剤の存在下でＲＮＡ基質に付加されたポリウリジンテールの関数として測定される。Ｚｃｃｈｃ１１アッセイは、黒色の非結合３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３５７５）で行った。全ての工程は、室温で実施した。典型的なアッセイでは、アッセイバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．３、１５０ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、４０Ｕ／ｍｌ ＬＩＮ２８Ａタンパク質（最終濃度：１０ｎＭ）を含むＲＮＡｓｉｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ））を各ウェルに添加する。次に、１００％ ＤＭＳＯ中の１μｌの化合物を、化合物が段階希釈されている化合物希釈プレートから移す。次に、Ｚｃｃｈｃ１１及びＲＮＡ基質（５’－フルオレセイン標識プレ－ｌｅｔ－７ ｍｉＲＮＡ（Ｄｈａｒｍａｃｏｎ））の５Ｘ混合物１０μｌを添加する（最終濃度：それぞれ０．２ｎＭ及び２ｎＭ）。プレートをプレートシェーカー上に３０秒間置いて混合し、次いで、３０分間インキュベートする。次に、ＵＴＰ及び消光プローブ（３’－ローダミン標識Ａ２０、ポリアデノシンヌクレオチド、（ＩＤＴ））の５Ｘ混合物１０ｕｌを添加します（最終濃度：それぞれ５ｕＭ及び４ｎＭ）。プレートをすぐにＢｉｏｔｅｋ Ｃｙｔａｔｉｏｎ ５プレートリーダーに置き、Ａ２０プローブのポリウリジンテールへのアニーリングに起因するフルオレセイン蛍光の時間依存的な減少を、リーダーのカイネティクスモードを使用して記録した。反応率は、進行曲線の初期部分への線形適合を使用して取得される。ＩＣ５０値は、ＤＭＳＯ対照から決定された１００％酵素活性、及び０％ ＵＴＰを欠く対照サンプルからの０％活性による４つのパラメーターを用いて計算された。
ＬＩＮ２８Ａタンパク質は、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｒｏｓｅｔｔａ ＩＩ株（Ｎｏｖａｇｅｎ）で発現させ、そこから精製した。ヒトの野生型タンパク質のコード配列全体を発現ベクターｐＭＡＬ（ＮＥＢ）にクローニングした。マルトース結合タンパク質タグの下流にある。リンカー配列には、ＴＥＶプロテアーゼ切断部位が含まれていた。ＭＢＰ－Ｔｒａｐカラム（ＧＥ ＨｅａｌｔｈｃａｒｅＬｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、細菌抽出物からタンパク質を精製した後、イオン交換クロマトグラフィーによってタグの切断とタグの除去を行いました。必要に応じて、Ｆａｅｈｎｌｅ ＣＲ．ｅｔ ａｌ．（２０１７）によって記述された手順を使用して、混入している細菌ＲＮＡを除去した。ｌｅｔ－７生合成の制御におけるＴＵＴ４及びＴＵＴ７によるマルチドメイン利用。Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，２４：６５８－６６５．
Ｚｃｃｈｃ１１タンパク質は、ＨＥＫ２９３細胞で発現及び精製された。ヒト配列の残基２１２～１４２０を含む短縮タンパク質を、マルトース結合タンパク質タグの下流の発現ベクターｐＴＴ５（Ｖｉｖａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）にクローニングした。リンカー配列はＴＥＶプロテアーゼ切断部位を含み、ＦＬＡＧタグがタンパク質のカルボキシル末端に付加された。ＭＢＰ－Ｔｒａｐカラム（ＧＥ ＨｅａｌｔｈｃａｒｅＬｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して細胞抽出物からタンパク質を精製した後、タグを切断し、抗ＦＬＡＧアフィニティメディア（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して全長構築物をさらに濃縮した。
Ｚｃｃｈｃ１１酵素に対する本明細書に記載の化合物の効力は、上の表１に示されている。“＋”は、５０μＭより大きいＩＣ５０値を表す；“＋＋”は、１０μＭより大きく５０μＭ以下のＩＣ５０値を表す；“＋＋＋”は、１μＭより大きく１０μＭ以下のＩＣ５０値を表す；及び“＋＋＋＋”は、１μＭ以下のＩＣ５０値を表す。
関連出願
本願は、２０２０年３月３日に出願された米国仮特許出願第６２／９８４，６７７号の利益を主張するものであり、この内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
ＲＮＡ結合タンパク質とＲＮＡ修飾タンパク質は、ＲＮＡスプライシング、輸送、翻訳、局在化などの転写後の遺伝子調節プロセスで重要な役割を果たす。最近の研究では、これらのタンパク質の一部の発現調節不全は、がんなどの疾患の発生につながる可能性があることが実証されている。
Ｌｅｔ ７ ｍｉＲＮＡは、がん遺伝子Ｋ－Ｒａｓ、ｃ－ｍｙｃ、及びＨＭＧＡ２を標的とするｍｉＲＮＡのがん抑制因子として知られる。多くのヒトがん細胞株及び原発腫瘍は、低レベルのｌｅｔ－７ファミリーｍｉＲＮＡを発現する。増加したｌｅｔ－７発現は、肺癌及び乳癌のマウスモデルでがんの増殖を効果的に阻害できることが実証されている。Ｌｉｎ２８タンパク質は、細胞内のｌｅｔ－７ ｍｉＲＮＡレベルの調節において重要な役割を果たす。Ｌｉｎ２８Ｂは核内で機能し、一次ｌｅｔ－７転写産物を隔離することによってｍｉＲＮＡマイクロプロセッサを阻害する。対照的に、ｌｅｔ－７発現のＬｉｎ２８Ａを介した阻害には、３’末端ウリジリルトランスフェラーゼ（ＴＵＴａｓｅ）（例えば、Ｚｃｃｈｃ１１／ＴＵＴａｓｅ４／ＴＵＴ４／Ｚ１１、またはＺｃｃｈｃ６／ＴＵＴａｓｅ７／ＴＵＴ７／Ｚ６）を動員して、ｌｅｔ－７前駆体ＲＮＡに、細胞の細胞質でＤｉｃｅｒによるプロセシングをブロックさせることを伴う。ＴＵＴａｓｅ活性は、ｌｅｔ－７生合成のＬｉｎ２８を介した阻害に必要である。Ｚｃｃｈｃ１１発現は、正常組織と比較して、原発性ヒト肝臓及び結腸直腸腫瘍でアップレギュレートされていることがわかっている。さらに、Ｚｃｃｈｃ１１ノックダウンは、マウス異種移植モデルにおけるヒト乳房、卵巣、メラノーマ、前立腺、及び肝臓癌細胞の腫瘍形成と、肝臓癌細胞の肺転移を阻害することが示されている。
そのため、ｌｅｔ ７ ｍｉＲＮＡによって媒介される疾患または障害を治療するために、ＴＵＴａｓｅ活性を調節する標的療法が必要である。
本発明は、ＴＵＴアーゼＺｃｃｈｃ１１（またはＺ１１）の活性を調節することができる化合物を提供する。特定の実施形態では、本発明の化合物は、Ｚ１１ ＴＵＴａｓｅに対する阻害活性を有する。本発明の化合物は、キノロン系抗生物質と同様のキノロンコアを有する。しかし、本発明の特定の化合物は、抗生物質活性の低下または最小化を示す。
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物：
Figure 2023517539000987
 またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｗは、－ＣＨ２Ｙ－Ｒ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＳＣＨ２Ｒ３、Ｙ－Ｒ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、または－Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｖは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、またはＣＲ１３Ｒ１４であり；
Ｘは、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ６またはＯであり；
Ｙは、ＮＲ７またはＯであり；
Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；
Ｒ１は、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１ａ、－Ｃ≡ＣＨ、Ｃ３－６カルボシクリル、または Ｃ１－６アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキルは、１つ以上のＲ１０で任意に置換され；
Ｒ１ａは、Ｈまたは１つ以上のＲ１０で任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１０は、出現ごとに、ハロ、－ＣＮ、及び－ＯＲ１０ａから独立して選択され；
Ｒ１０ａは、出現ごとに、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、－ＣＮ、－ＣＨＲｚＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨＲｚＣ（Ｏ）ＮＨ２、３～１２員のカルボシクリル、－（ＣＨＲｚ）－（３～１２員のカルボシクリル）、３～１２員のヘテロシクリル、または－（ＣＨＲｚ）－（３～１２員のヘテロシクリル）であり、式中、３～１２員のカルボシクリル、及びＲ２によって表されるか、またはＲ２によって表される基中の前記３～１２員のヘテロシクリルは、１つ以上のＲ２０で任意に置換され、及びＲｚは、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、ＣＮ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－ＯＲ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－ＳＲ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルであり、式中、Ｒ２０によって表されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ２５で任意に置換され；
Ｒ２０ａは、出現ごとに、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ２０ａによって表されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ２５で任意に置換されているか、または２つのＲ２０ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ２５で任意に置換された４～７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２５は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｃ＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＯＨで任意に置換された４～６員のヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－ＯＲ２５ａ、Ｃ１－６アルキルで任意に置換されたフェニル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、または、－ＯＲ２５ａ；及び
Ｒ２５ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキルであり；またはは、２つのＲ２５ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、式中、Ｃ１－６アルキルは、－ＯＣＨ３で任意に置換され；
Ｒ３は、３～１２員のカルボシクリルまたは３～１２員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒ３によって表される前記３～１２員のカルボシクリル及び前記３～１２員のヘテロシクリルは、１つ以上のＲ３０で任意に置換され；
Ｒ３０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－ＯＲ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－ＳＲ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ３０によって表されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ３５で任意に置換され；
Ｒ３０ａは、出現ごとに、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ３０ａによって表されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ３５で任意に置換され；
Ｒ３５は、出現ごとに独立して、Ｈ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、ハロ、及び－ＯＲ３５ａであり；及び
Ｒ３５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
あるいは、ＹがＮＲ７である場合、Ｒ７及びＲ３は、Ｒ７が結合している窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ３０で任意に置換された４～１２員のヘテロシクリルを形成することができ；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、４～６員のカルボシクリル、または４～６員のヘテロシクリルから選択され、式中、Ｃ１－６アルキルは、ハロから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、ヘテロシクリル及びカルボシクリルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ４ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは＝Ｏで任意に置換され（前記カルボシクリルまたはヘテロシクリルが非芳香族である場合）、またはＲ１５及びＲ１６が一緒になって、またはＲ１７及びＲ１８が一緒になって、＝ＮＯＨまた＝ＮＨＯＣＨ３であり；
Ｒ４ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、またはハロ、－ＣＮ、及び－ＯＲ６ａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ６ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ８ａまたは１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ８ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ９、Ｒ１３、及びＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから選択され、式中、Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルはそれぞれ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ９ａ、及び１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ９ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであるか、またはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－ＯＨ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された４～７員の単環式ヘテロシクリルを形成し；
または、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８の任意の２つが一緒になって、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、及びＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された－Ｃ１－５アルキレン－を形成し；
または、Ｒ４及びＲ１５は、それらの間に介在する炭素原子と一緒になって、フェニルまたは６員ヘテロアリールを形成し；及び
Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈまたは任意に１つ以上のハロで置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１９ａ及びＲ１９ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであるか、またはＲ１９ａ及びＲ１９ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、－Ｃ（＝Ｏ）であり；または
１つのＲ２０基及び１つのＲ３０基が一緒になって、－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－または、－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ－を形成し；及び
ｐは、０、１、または２であり、
ＸがＮＲ６またはＯである場合、ｎ２は、０、１、または２であり、ｎ１及びｎ２は、０ではあり得ない
第２の態様では、本発明は、式（Ｉ’）によって表される化合物：
Figure 2023517539000988
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｗは、Ｙ－Ｒ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、または、－Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｖは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、またはＣＲ１３Ｒ１４であり；
Ｘは、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ６またはＯであり；
Ｙは、ＮＲ７またはＯであり；
Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；
Ｒ１は、ハロ、ＣＮ、－ＯＲ１ａ、－Ｃ≡ＣＨ、またはＣ１－６アルキルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、１つ以上のＲ１０で任意に置換され；
Ｒ１ａは、Ｈまたは１つ以上のＲ１０で任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１０は、出現ごとに、ハロ、ＣＮ及びＯＲ１０ａから独立して選択され；
Ｒ１０ａは、出現ごとに、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、３～１２員のカルボシクリルまたは３～１２員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒ２によって表される前記３～１２員のカルボシクリル及び前記３～１２員のヘテロシクリルは、１つ以上のＲ２０で任意に置換され；
Ｒ２０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、ＣＮ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－ＯＲ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－ＳＲ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルであり、式中、Ｒ２０によって表されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ２５で任意に置換され；
Ｒ２０ａは、出現ごとに、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ２０ａによって表されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ２５で任意に置換されているか、または２つのＲ２０ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ２５で任意に置換された４～７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２５は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－ＯＲ２５ａ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、または－ＯＲ２５ａで任意に置換されたフェニルであり；及び
Ｒ２５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３は、３～１２員のカルボシクリルまたは３～１２員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒ３によって表される前記３～１２員のカルボシクリル及び前記３～１２員のヘテロシクリルは、１つ以上のＲ３０で任意に置換され；
Ｒ３０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－ＯＲ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－ＳＲ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ３０によって表されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ３５で任意に置換され；
Ｒ３０ａは、出現ごとに、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ３０ａによって表されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ３５で任意に置換され；
Ｒ３５は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、及び－ＯＲ３５ａであり；及び
Ｒ３５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
あるいは、ＹがＮＲ７である場合、Ｒ７及びＲ３は、Ｒ７が結合している窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ３０で任意に置換された４～１２員のヘテロシクリルを形成することができ；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－ＣＮ、及び－ＯＲ４ａから選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、ハロ、ＣＮ及び－ＯＲ４ａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ４ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、またはハロ、－ＣＮ、及び－ＯＲ６ａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ６ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ８ａまたは１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ８ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ９、Ｒ１３、及びＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから選択され、式中、Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルはそれぞれ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ９ａ、及び１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ９ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであるか、またはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－ＯＨ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された４～７員の単環式ヘテロシクリルを形成し；
または、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８の任意の２つが一緒になって、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、及びＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された－Ｃ１－５アルキレン－を形成し；
Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈまたは任意に１つ以上のハロで置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１９ａ及びＲ１９ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであるか、またはＲ９ａ及びＲ９ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、－Ｃ（＝Ｏ）－であり；または
ｐは、０、１、または２であり、
ＸがＮＲ６またはＯである場合、ｎ２は、０、１、または２であり、ｎ１及びｎ２は、０ではあり得ない
第３の態様では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。組成物はまた、担体（例えば、薬学的に許容される担体）を含んでもよい。
第４の態様では、本発明はまた、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における疾患または障害を治療する方法を含み、ここで、疾患または障害は、Ｚ１１ ＴＵＴａｓｅによって媒介される。また、本発明には、対象の疾患または障害を治療する方法において使用するための、本明細書に開示される化合物、またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）も含まれ、式中、前記疾患または障害は、Ｚ１１ ＴＵＴアーゼによって媒介される。本発明はまた、対象における疾患または障害を治療するための薬剤の製造のための、本明細書に開示の化合物またはその塩（例えば、薬学的に許容される塩）の使用を含み、ここで、疾患または障害は、Ｚ１１ ＴＵＴａｓｅによって媒介される。
発明の詳細な説明
これより本発明の特定の実施形態を詳細に参照するは、それらの例は、添付の構造及び式に例証されている。本発明は、列挙される実施形態と組み合わせて説明されるは、それらは、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図するものではないことを理解されたい。反対に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得る、全ての代替例、修正、及び均等物を網羅することを意図するものである。当業者であれば、本発明の実施に使用することができる、本明細書に記載されるものに類似または同等である多くの方法及び材料を理解するであろう。組み込まれる文献、特許、及び同様の資料のうちの１つ以上は、本出願（定義される用語、用語の用法、記載される技法などを含むがそれらに限定されない）及び異なるか、または矛盾する場合は、本出願が優先される。
本発明の異なる態様（例えば、化合物、組成物、製造及び使用方法）及び明細書の異なる部分の下に記載されたものを含む、本明細書に記載された実施形態のいずれも、以下の１つ以上の他の実施形態と組み合わせることができることを理解されたい。明示的に否認または不適切でない限り、本発明。実施形態の組み合わせは、複数の従属請求項によって請求される特定の組み合わせに限定されない。
定義及び一般用語
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、１～２０個の炭素原子を有する完全に飽和した分枝または非分枝の炭化水素部分を指す。好ましくは、アルキルは、１から６個の炭素原子、または１から４個の炭素原子を含む。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－メチル－１－プロピル、２－ブチル、２－メチル－２－プロピル、１－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、１－へキシル、２－へキシル、３－へキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、及び３，３－ジメチル－２－ブチル、１－ヘプチル、１－オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
基中の炭素原子の数は、本明細書では接頭辞「Ｃｘ－ｘｘ」によって指定され、式中、ｘ及びｘｘは、整数である。例えば、「Ｃ１－４アルキル」は、１～４個の炭素原子を有するアルキル基である。
本明細書で使用される「アルキレン」は、１～２０個の炭素原子（Ｃ１－２０）の飽和直鎖または分枝鎖二価炭化水素ラジカルを指し、その例としては、限定されないが、上に例示したアルキル基の同じコア構造を有するものが含まれる。「二価」は、アルキレンが分子の残りの部分への結合点を２つ有することを意味する。好ましくは、アルキレンは、１～１６個の炭素原子（Ｃ１－１６）または１～１０個の炭素原子（Ｃ１－１０）を有する。より好ましくは、アルキレンは、１～７個の炭素原子（Ｃ１－７）、１～６個の炭素原子（Ｃ１－６）、１～５個の炭素原子（Ｃ１－５）、１～４個の炭素原子（Ｃ１－４）、または１～３個の炭素原子（Ｃ１－３）である。特定の実施形態では、アルキレンは、好ましくは、－（ＣＨ２）－、－（ＣＨ２）２－または、－（ＣＨ２）３－である。
本明細書で使用される「カルボシクリル」という用語は、３～１２個の環炭素原子を有する飽和または不飽和単環式または二環式（例えば、縮合、架橋、またはスピロ二環式）炭化水素環を指す。「カルボシクリル」という用語は、シクロアルキル基及び芳香族基（すなわち、アリール）を包含する。特定の実施形態では、カルボシクリルは、３～７員の単環式カルボシクリルである。例示的な３～７員の炭素環としては、－シクロプロピル、－シクロブチル、－シクロペンチル、－シクロペンタジエニル、－シクロヘキシル、－シクロヘキセニル、－１，３－シクロヘキサジエニル、－１，４－シクロヘキサジエニル、－シクロヘプチル、－１，３－シクロヘプタジエニル、－１，３，５－シクロヘプタトリエニル、－シクロオクチル、及び－シクロオクタジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」という用語は、３～１２個の環炭素原子、３～８個の環炭素原子、３～６個の環炭素原子、または５～７個の環炭素原子を有する、完全に飽和した単環式または二環式（例えば、縮合、架橋、またはスピロ二環式）炭化水素環を指す。二環式カルボシクリル基の例としては、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、または２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、スピロ［２．２］ペンタニル、及びスピロ［３．３］ヘプタニルが挙げられる。単環式シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、シクロアルキルは、３～８員の単環式環、３～７員の単環式環または３～６員の単環式環である。さらにより好ましくは、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
「アリール」という用語は、６～１４個の炭素環原子を有する芳香族炭化水素環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」、「芳香環」、「アリール基」及び「芳香族基」という用語と交換可能に使用され得る。「アリール基」には、シクロアルキル基などの非芳香族炭素環系に縮合した芳香族炭化水素環系も含まれる。例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。アリール基は、一価である、すなわち、分子の残りの部分への結合点が１つある。「置換アリール基」は、水素に結合した環炭素原子である任意の１つ以上の置換可能な環原子で置換されている。最も好ましくは、アリールは、フェニルである。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－（アルキル）を指し、「アルキル」は、上記で定義した通りである。好ましくは、アルキル基は、１～１６個の炭素原子（Ｃ１－１６）または１～１０個の炭素原子（Ｃ１－１０）を有する。より好ましくは、アルキル基は、１～８個の炭素原子（Ｃ１－８）、１～７個の炭素原子（Ｃ１－７）、１～６個の炭素原子（Ｃ１－６）、１～４個の炭素原子（Ｃ１－４）、または１～３個の炭素原子（Ｃ１－３）を有する。非限定的な例としては、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ（ＣＨ２）２、－Ｏ－シクロプロピル、－Ｏ－シクロブチル、－Ｏ－シクロペンチル、及び－Ｏ－シクロヘキシルが挙げられる。
「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」、「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」、及び「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯまたはＳを含み、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であってもよい環状基を指す。それは、３～１２環員、好ましくは、４～１２環員、３～７環員、３～６環員、４～７環員、５～７環員、または４～６環員を有する単環式または二環式（例えば、縮合、架橋、またはスピロ二環式環）であることができ、そのうちの少なくとも１つがヘテロ原子であり、そのうちの４つまで（例えば、１、２、３、または４つ）がヘテロ原子であってもよく、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択され、式中、Ｃは、酸化され（例えば、Ｃ（Ｏ））、Ｎは、酸化され（例えば、Ｎ（Ｏ））または四級化され、Ｓは、スルホキシド及びスルホンに酸化されてもよい。不飽和複素環には、ヘテロアリール環が含まれる。
一実施形態では、ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の単環式ヘテロシクリル（飽和または部分不飽和（すなわち、非芳香族））である。３～７員の単環式ヘテロシクリルの例としては、アジリジニル、オキシラニル、チラニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリオキサニル、トリチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、及びジヒドロピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、ヘテロシクリルは、４～７員の単環式ヘテロシクリル（飽和または部分不飽和（すなわち、非芳香族））である。一実施形態では、ヘテロシクリルは、５～７員の単環式ヘテロシクリル（飽和または部分不飽和）である。
一実施形態では、ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリル（飽和または部分不飽和）である。４～６員の単環式ヘテロシクリルの例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジフラニルチアニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル（またはチエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピラジニル、ピラジニル、ピラジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、オキサチアニル、トリアジニル、及びテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、ヘテロシクリルは、４～６員の飽和単環式ヘテロシクリルである。一実施形態では、４～６員の飽和単環式ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む。飽和の４～６員の単環式ヘテロ環系の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びジオキサリニルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、飽和の４～６員の単環式ヘテロシクリルは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキシニルである。別の実施形態では、飽和の４～６員の単環式ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルである。
一実施形態では、ヘテロシクリルは、７～１０員の飽和または部分飽和二環式（例えば、縮合、架橋またはスピロ）ヘテロシクリルである。一実施形態では、７～１０員の飽和または部分飽和の二環式ヘテロシクリルは、環の少なくとも１つが非芳香族である、炭素環または複素環に縮合した単環式複素環を有する縮合二環式ヘテロシクリルである。７～１０員の飽和または部分飽和の縮合二環式ヘテロシクリルの例としては、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル（または、２，３－ジヒドロインドリル）、２，３－ジヒドロベンゾチオフェニル、２，３－ジヒドロベンゾチアゾリル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジニル、１，３－ジヒドロイソベンゾフラニル、及びイソクロマニルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、７～１０員の飽和または部分飽和の二環式ヘテロシクリルは、スピロ二環式ヘテロシクリル、オキサスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、３－アザスピロ［５．５］ウンデカニル、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、７－アザスピロ［３．５］ノナニル、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタニル、８－アザスピロ［４．５］デカニル、１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、５－アザスピロ［２．５］オクタニル、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタニル、５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタニル、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、３－アザスピロ［５．５］ウンデカニル、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカニルなどである。一実施形態では、７～１０員の飽和または部分飽和の二環式ヘテロシクリルは、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、「ヘテロ芳香族」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、「ヘテロ芳香環」、及び「ヘテロ芳香族基」と交換可能に使用することができる。それは、炭素から選択される５～１４個の環原子及び少なくとも１個（典型的には１～４個、より典型的には、１～２個）のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素または硫黄）を有する芳香族環系を指す。「ヘテロアリール」は、単環式環及び多環式環（例えば、二環式）を含み、単環式複素芳香環が１つ以上の他の芳香環または複素芳香環に縮合する。好ましくは、ヘテロアリールは５～１０員である。
一実施形態では、ヘテロアリールは、「５員または６員の単環式ヘテロアリール」であり、これは、炭素及び少なくとも１個（典型的には１～３個、より典型的には１個または２個）のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素または硫黄）から選択される５個または６個の環原子を有する単環式芳香族環系を意味する。５員または６員の単環式ヘテロアリールの例としては、フラニル（例えば、２－フラニル、３－フラニル）、イミダゾリル（例えば、Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル）、イソキサゾリルが挙げられる。（例えば、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、２－オキサジアゾリル、５－オキサジアゾリル）、オキサゾリル（例えば、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、ピラゾリル（例えば、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、ピロリル（例えば、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、ピリジニル（またはピリジル、例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリミジニル（例えば、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３－ピリダジニル）、チアゾリル（例えば、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、イソチアゾリル、トリアゾリル（例えば、２－トリアゾリル、５－チアゾリル）－トリアゾリル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾリル）、チエニル（例えば、２－チエニル、３－チエニル）、ピラニル、チオピラニル、ピラジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、オキサチアニル、トリアジニル及びテトラジニルが挙げられる。好ましくは、５員または６員の単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリダジニル、またはピラジニルである。
一実施形態では、ヘテロアリールは、「９または１０員の二環式ヘテロアリール」であり、これは、炭素及び少なくとも１つ（典型的には、１～３、より典型的には１または２）のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素または硫黄）から選択される９または１０個の環原子を有する二環式芳香族環系を指し、単環式ヘテロ芳香族環は、芳香族またはヘテロ芳香族環に縮合している。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、フロピリジニル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、オキサゾロピリジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピラジニル、ピリドピラジニル、ピリドピリミジニル、ピロロ[2,3]ピリミジニル、ピロロピラゾリル、ピロロイミダゾリル、ピロロトリアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾロピリジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノピラジニル、ナフチリジルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、９または１０員の二環式ヘテロアリールは、インドリル、インダゾリル、またはベンズイミダゾリルである。
本明細書で使用される「縮合環系」という用語は、これらはそれぞれ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択される２つの環を有する環系であり、２つの環構造は、２つの隣接する環原子を共有する。一実施形態では、縮合環系は、９～１２個の環員を有する。
本明細書で使用される「架橋環系」という用語は、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を有する環系であり、環の２つの隣接しない原子は、C、N、O、及びSから選択された１つまたは複数（好ましくは、１～３個）の原子によって結合（架橋）されている。一実施形態では、架橋環系は、６～１２個の環員を有する。
本明細書で使用される「スピロ環系」という用語は、これらはそれぞれ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択される２つの環を有する環系であり、２つの環構造は、１つの環原子を共有する。一実施形態では、スピロ環系は、５～１２個の環員を有する。
複素環またはヘテロアリール基は、可能であれば、炭素（炭素結合した）または窒素（窒素結合した）結合してもよい。例として、限定されないが、炭素結合した複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５、もしくは６位、ピリダジンの３、４、５、もしくは６位、ピリミジンの２、４、５、もしくは６位、ピラジンの２、３、５、もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、もしくはテトラヒドロピロールの２、３、４、もしくは５位、オキサゾール、イミダゾール、もしくはチアゾールの２、４、もしくは５位、イソキサゾール、ピラゾール、もしくはイソチアゾールの３、４、もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３、もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、もしくは８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、もしくは８位で結合される。
例として、限定されないが、窒素結合した複素環またはヘテロアリールヘテロアリーレン基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２－ピロリン、３－ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２－イミダゾリン、３－イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２－ピラゾリン、３－ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ－インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、またはモルホリンの４位で結合される。
ヘテロアリールまたはヘテロシクリルに存在するヘテロ原子には、ＮＯ、ＳＯ、及びＳＯ２などの酸化型が含まれる場合がある。
本明細書で使用される用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。好ましくは、ハロは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。
基が「任意に置換された」と記載されている場合、その基は、（１）置換されていないか、または（２）置換されているかのいずれかであり得る。基の炭素は、置換基のリストの１つまたは複数で任意に置換されていると記載されている場合、炭素上の１つ以上の水素原子（存在する範囲で）は、別々に、及び／または一緒に、独立して選択された任意の置換基で置き換えられる。基が１つ以上の置換基で置換されている場合、それは、１、２、３、４、５、６個、またはそれ以上の独立して選択された置換基で置換され得る。ある特定の実施形態では、それは、１、２、３、４、５または６個の独立して選択された置換基で置換され得る。ある特定の実施形態では、それは、１、２、または３個の独立して選択された置換基で置換され得る。
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルに適した置換基は、二官能性化合物の生物学的活性に著しく悪影響を及ぼさないものである。特に明記しない限り、これらの基の置換基の例としては、１～１０個の炭素原子を有する直鎖状、分枝状または環状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、グアニジニウム［－ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、－ＯＲ１００、ＮＲ１０１Ｒ１０２、－ＮＯ２、－ＮＲ１０１ＣＯＲ１０２、－ＳＲ１００、－ＳＯＲ１０１で表されるスルホキシド、－ＳＯ２Ｒ１０１で表されるスルホン、スルホネート－ＳＯ３Ｍ、スルフェート－ＯＳＯ３Ｍ、－ＳＯ２ＮＲ１０１Ｒ１０２で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、－ＣＯＲ１０１、－ＯＣＯＲ１０１、－ＯＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２及びポリエチレングリコールユニット（－ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＲ１０１が挙げられ、ここで、Ｍは、Ｈまたは陽イオン（例えば、Ｎａ＋またはＫ＋）；Ｒ１０１、Ｒ１０２及びＲ１０３はそれぞれ独立して、Ｈ、直鎖状、分枝状または環状のアルキル、アルケニルまたは１～１０個の炭素原子を有するアルキニル、ポリエチレングリコール単位（－ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－Ｒ１０４から選択され、ｎは、１～２４の整数、６～１０個の炭素原子を有するアリール、３～１０個の炭素原子を有する複素環、及び５～１０個の炭素原子を有するヘテロアリールであり；Ｒ１０４は、Ｈまたは炭素数１～４の直鎖もしくは分枝アルキルであり、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３及びＲ１０４で表される基中のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、及び１～４個の炭素原子を有する非置換の直鎖状または分枝状アルキルから独立して選択される１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６個またはそれ以上）の置換基で任意に置換される。好ましくは、上記の任意に置換されたよいアルキル、アルキレン、シクロアルキレン、アリーレン、及びヘテロアリーレンの置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＲ１０１Ｒ１０２、－ＣＦ３、－ＯＲ１００、アリール、あるいは、適切な置換基は、－ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、－ＯＲ１００、ＮＲ１０１Ｒ１０２、－ＮＲ１０１ＣＯＲ１０２、－ＳＲ１００、－ＳＯ２Ｒ１０１、－ＳＯ２ＮＲ１０１Ｒ１０２、－ＣＯＲ１０１、－ＯＣＯＲ１０１Ｒ１０２からなる群から選択され、及びＲ１００、Ｒ１０１、及びＲ１０２はそれぞれ、独立して、－ＨまたはＣ１－４アルキルである。
本明細書で使用する場合、ｘ～ｙの間の整数は、別段の定めがない限り、整数ｘ及びｙを含む。例えば、「１から５までの整数」は、１、２、３、４、または５のいずれかである。
本明細書で使用される「塩」という用語は、本発明の二官能性化合物の有機または無機塩を指す。好ましくは、塩は薬学的に許容される塩である。他の薬学的に許容されない塩も本発明に含まれる。塩には、塩基性基を含む本発明の二官能性化合物を無機酸または有機酸（カルボン酸など）及び反応させることによって形成される塩、及び本発明の二官能性化合物を反応させることによって形成される塩が含まれ、無機塩基または有機塩基（アミンなど）及びともに酸性基を含む。例示的な塩には、すぐ下に記載される薬学的に許容される塩が含まれる。
本明細書で使用される、「医薬的に許容される塩」という句は、本発明の化合物の医薬的に許容される有機または無機塩を指す。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パモ酸（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））塩、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、及びアンモニウム塩が挙げられるがこれらに限定されない。医薬的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンなどの別の分子の含有を伴ってもよい。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機部分または無機部分であって良い。さらに、薬学的に許容される塩は、１つを超える荷電原子をその構造内に有しても良い。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である事例は、複数の対イオンを有することができる。よって、医薬的に許容される塩は、１つ以上の荷電原子及び／または１つ以上の対イオンを有することができる。
本発明の化合物が塩基である場合、所望の医薬的に許容される塩は、当技術分野で利用可能な任意の好適な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸などの無機酸と、または、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、例えばグルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、例えばクエン酸もしくは酒石酸などのアルファヒドロキシ酸、例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸、例えば、安息香酸もしくは桂皮酸などの芳香族酸、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸と遊離塩基の反応によって調製され得る。
本発明の化合物が酸である場合、所望の医薬的に許容される塩は、任意の好適な方法、例えば、アミン（第一級、第二級、または第三級）、アルカリ金属水酸化物、もしくはアルカリ土類金属水酸化物などの無機塩基または有機塩基と遊離酸の反応によって調製され得る。好適な塩の具体例としては、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級、及び第三級アミン、ならびにピペリジン、モルホリン、及びピペラジンなどの環状アミンから誘導される有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられるがこれらに限定されない。
「薬学的に許容される」という語句は、物質または組成物は、製剤に含まれる他の成分及び／またはそれを用いて治療されている哺乳動物と、化学的及び／または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
「治療する」、「治療」または「治療する」という用語は、疾患もしくは障害、またはそれらの１つもしくは複数の症状を逆転させる、軽減する、発症する可能性を減らす、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態では、１つ以上の症状が発現した後に治療、すなわち治療的処置を施すことができる。いくつかの実施形態では、症状がなくても治療を行うことができる。例えば、症状の発症前に（例えば、症状の病歴に照らして、及び／または遺伝的または他の感受性因子に照らして）、すなわち、予防的治療として、感受性のある対象に治療を施してもよい。症状が治った後も、再発を予防したり遅らせたりするために、治療を続けることもできる。
「有効量」及びいう用語は、具体的に述べられた目的、例えば、Ｚ１１の活性を阻害することを実行するのに十分な活性化合物の量を指す。
「治療有効量」という用語は、対象において所望の生物学的応答を誘発する、例えば、対象における疾患または障害を「治療する」活性化合物の量を意味する。かかる反応としては、治療される疾患もしくは障害の症状の軽減、該疾患の症状もしくは該疾患自体の再発の阻害または遅延、該治療をしない場合と比較した当該対象の寿命の延長、あるいは該疾患の症状もしくは該疾患自体の進行の阻害または遅延が挙げられる。本発明の化合物の治療的有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示を考慮すれば、十分当業者の能力の範囲内である。該ＡＤＣまたはＰＡＲＰ阻害剤の毒性及び治療効果は、細胞培養及び実験動物において標準的な製薬手順で測定することができる。対象に投与される該ＡＤＣまたはＰＡＲＰ阻害剤の有効量は、多発性骨髄腫の病期、カテゴリー、及び状態、ならびに該対象の特徴、例えば、全身状態、年齢、性別、体重、及び薬物耐性に依存する。投与される本発明の化合物または他の治療薬の治療有効量は、投与経路及び剤形にも依存する。投与量及び間隔は、所望の治療効果を維持するのに十分な当該活性化合物の血漿レベルを提供するために個々に調整され得る。
例示的な化合物
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）または（Ｉ’）によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象とし、変数は、式（Ｉ）または（Ｉ’）について上に記載されている。
ある特定の実施形態では、上記の式（Ｉ）及び（Ｉ’）の化合物について、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８のいずれか２つは一緒になって、ハロ及びＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された－Ｃ１－５アルキレン－を形成する。例えば、Ｒ１３及びＲ１５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、変数Ｖ及びＸを含有する環と縮合しているシクロアルキルを形成することができる。別の例では、Ｒ１３及びＲ９は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、変数Ｖ及びＸを含有する環は、架橋二環式環を形成する。
第１の実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）によって表されるか、
Figure 2023517539000989
 またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ６またはＯであり；
Ｙは、ＮＲ７またはＯであり；
Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；
Ｒ１は、ハロ、ＣＮ、－ＯＲ１ａ、－Ｃ≡ＣＨまたはＣ１－６アルキルであり、式中、前記Ｃ１－６アルキルは、１つ以上のＲ１０で任意に置換され；
Ｒ１ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１０は、出現ごとに、ハロ、ＣＮ及びＯＲ１０ａから独立して選択され；
Ｒ１０ａは、出現ごとに、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ２は、３～１２員のカルボシクリルまたは３～１２員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒ２によって表される前記３～１２員のカルボシクリル及び前記３～１２員のヘテロシクリルは、１つ以上のＲ２０で任意に置換され；
Ｒ２０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、ＣＮ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－ＯＲ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－ＳＲ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ２０によって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ２５で任意に置換され；
Ｒ２０ａは、出現ごとに、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ２０ａによって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ２５で任意に置換されているか、または２つのＲ２０ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ２５で任意に置換された４～７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２５は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－ＯＲ２５ａ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、または－ＯＲ２５ａで任意に置換されたフェニルであり；及び
Ｒ２５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３は、３～１２員のカルボシクリルまたは３～１２員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒ３によって表される前記３～１２員のカルボシクリル及び前記３～１２員のヘテロシクリルは、１つ以上のＲ３０で任意に置換され；
Ｒ３０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－ＯＲ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－ＳＲ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ３０によって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ３５で任意に置換され；
Ｒ３０ａは、出現ごとに、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ３０ａによって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ３５で任意に置換され；
Ｒ３５は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、及び－ＯＲ３５ａであり；及び
Ｒ３５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
あるいは、ＹがＮＲ７である場合、Ｒ７及びＲ３は、Ｒ７が結合している窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ３０で任意に置換された４～１２員のヘテロシクリルを形成することができ；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－ＣＮ、及び－ＯＲ４ａから選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、ハロ、ＣＮ及び－ＯＲ４ａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
Ｒ４ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、またはハロ、ＣＮ、及び－ＯＲ６ａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ６ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、－ＯＲ８ａまたは１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ８ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
ｎ１は、０、１、または２であり、
ｎ２は、０、１または２であり、
または、式（Ｉ）または（Ｉａ）の場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８のいずれか２つは一緒になって、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、及びＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された－Ｃ１－５アルキレンを形成し；式中、Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルである。
第２の実施形態では、第１の態様または第１の実施形態に記載の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｘは、ＣＨ２であり；残りの変数は、第１の態様または第１の実施形態で定義した通りである。
第３の実施形態では、第１の態様または第１もしくは第２の実施形態に記載の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ｎ１及びｎ２は両方とも、０；ｎ１及びｎ２は両方とも、１；ｎ１は、０で、ｎ２は、１；またはｎ１が１で、ｎ２が０；残りの変数は、第１の態様または第１もしくは第２の実施形態で定義された通りである。
第４の実施形態では、第１の態様または第１もしくは第２の実施形態に記載の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｘは、Ｏ；及びｎ１及びｎ２は両方とも、１；及び残りの変数は、第１の態様または第１の実施形態で定義された通りである。
第５の実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物：
Figure 2023517539000990
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、変数は、第１の実施形態において式（ＩＩａ）または（Ｉｂ）で定義された通りである。
第６の実施形態では、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩はそれぞれ、式（ＩＩ－１ａ）または（ＩＩ－１ｂ）：
Figure 2023517539000991
 またはその薬学的に許容される塩によって表され、変数は、第５の実施形態において式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）で定義された通りである。
ある特定の実施形態では、第５または第６の実施形態に記載の式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ－１ａ）もしくは（ＩＩ－１ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｙは、ＮＨまたはＯであり；変数は、第５または第６の実施形態と同様である。
第７の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物：
Figure 2023517539000992
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、変数は、第１の実施形態において式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で定義された通りである。
第８の実施形態では、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩はそれぞれ、式（ＩＩＩａ－１ａ）または（ＩＩＩ－１ｂ）：
Figure 2023517539000993
 またはその薬学的に許容される塩によって表され、変数は、第７の実施形態において定義された通りである。
第９の実施形態では、第７の実施形態に記載の式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）：
Figure 2023517539000994
 またはその薬学的に許容される塩によって表され、変数は、第７の実施形態において式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）で定義された通りである。
第１０の実施形態では、第９の実施形態に記載の式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩はそれぞれ、式（ＩＶ－１ａ）または（ＩＶ－１ｂ）：
Figure 2023517539000995
 またはその薬学的に許容される塩によって表され、変数は、第９の実施形態において式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）で定義された通りである。
第１１の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩ－１ｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩ－１ｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ－１ａ）及び（ＩＶ－１ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）について、Ｒ８は、Ｈ、ハロ、またはＯＲ８ａであり；残りの変数は、第１の態様、または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、または第１０の実施形態、またはそこに記載される任意の特定の実施形態で定義される通りである。
第１２の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩ－１ｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩ－１ｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ－１ａ）及び（ＩＶ－１ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）について、Ｒ８は、Ｈ、Ｃｌ、または－ＯＣＨ３であり；残りの変数は、第１の態様、または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、または第１０の実施形態、またはそこに記載される任意の特定の実施形態で定義される通りである。特定の実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。
第１３の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩ－１ｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩ－１ｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ－１ａ）及び（ＩＶ－ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）について、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＯＲ９またはＣ１－６アルキルであり；残りの変数は、第１の態様、または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、または第１２の実施形態、またはそこに記載される任意の特定の実施形態で定義される通りである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＯＲ９またはＣ１－６アルキルである。より具体的な実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨ３である。
第１４の実施形態では、本発明は、以下の式によって表される化合物：
Figure 2023517539000996
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ８は、ＨまたはＦであり；残りの変数は、第１の実施形態において定義された通りである。
第1５の実施形態では、本発明は、以下の式によって表される化合物：
Figure 2023517539000997
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、変数は、第１４の実施形態において定義された通りである。
第１６の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩ－１ｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩ－１ｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶ－１ｂ）、（ＩＶＡａ）、（ＩＶＢａ）、（ＩＶＣａ）、（ＩＶＤａ）、（ＩＶＡｂ）、（ＩＶＢｂ）、（ＩＶＣｂ）、（ＩＶＤｂ）、（ＩＶＡ－１ａ）、（ＩＶＢ－１ａ）、（ＩＶＣ－１ａ）、（ＩＶＤ－１ａ），（ＩＶＡ－１ｂ）、（ＩＶＢ－１ｂ）、（ＩＶＣ－１ｂ）、または（ＩＶＤ－１ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）について、Ｒ３は、フェニル、５員または６員の単環式ヘテロアリール、または９員または１０員の二環式ヘテロアリールであり、式中、Ｒ３によって表されるフェニル、５員または６員の単環式ヘテロアリール、または９員または１０員の二環式ヘテロアリールはそれぞれ、１～３個のＲ３０で任意に置換され；残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、または第１５の実施形態、またはそこに記載される任意の特定の実施形態で定義される通りである。
第１７の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩ－１ｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩ－１ｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶ－１ｂ）、（ＩＶＡａ）、（ＩＶＢａ）、（ＩＶＣａ）、（ＩＶＤａ）、（ＩＶＡｂ）、（ＩＶＢｂ）、（ＩＶＣｂ）、（ＩＶＤｂ）、（ＩＶＡ－１ａ）、（ＩＶＢ－１ａ）、（ＩＶＣ－１ａ）、（ＩＶＤ－１ａ），（ＩＶＡ－１ｂ）、（ＩＶＢ－１ｂ）、（ＩＶＣ－１ｂ）、または（ＩＶＤ－１ｂ）の化合物または薬学的に許容されるその塩）について、Ｒ３は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、または１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニルであり、これらはそれぞれ、１～３個のＲ３０で任意に置換され；残りの変数は、第１６の実施形態で定義した通りである。
第１８の実施形態では、第１６または第１７の実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ３０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－ＯＲ３０ａ、及びＣ１－６アルキルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、１～３個のＲ３５で任意に置換され；
Ｒ３０ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、または１～３個のＲ３５で任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３５は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、及び－ＯＲ３５ａであり；及び
Ｒ３５ａは、ＨまたはＣ１－３アルキルであり；残りの変数は、第１６または第１７の実施形態で定義された通りである。
特定の実施形態では、第１８の実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ３０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、ＣＮ、－ＯＲ３０ａ、及び１～３個のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；Ｒ３０ａは、Ｈまたは１～３個のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；残りの変数は、第１８の実施形態で定義した通りである。
別の特定の実施形態では、第１８の実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ３０は、出現ごとに、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＦ３であり；残りの変数は、第１８の実施形態で定義した通りである。
第１９の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩ－１ｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩ－１ｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶ－１ｂ）、（ＩＶＡａ）、（ＩＶＢａ）、（ＩＶＣａ）、（ＩＶＤａ）、（ＩＶＡｂ）、（ＩＶＢｂ）、（ＩＶＣｂ）、（ＩＶＤｂ）、（ＩＶＡ－１ａ）、（ＩＶＢ－１ａ）、（ＩＶＣ－１ａ）、（ＩＶＤ－１ａ），（ＩＶＡ－１ｂ）、（ＩＶＢ－１ｂ）、（ＩＶＣ－１ｂ）、または（ＩＶＤ－１ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）について、Ｒ３は、３－クロロピリジン－２－イル、３－メチルピリジン－２－イル、３－ブロモピリジン－２－イル、３－シアノピリジン－２－イル、３－エチルピリジン－２－イル、３－フルオロピリジン－２－イル、３－メトキシピリジン－２－イル、３－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、ピリジン－２－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル、２，６－ジメチルフェニル、フェニル、ピラジン－３－イル、ピリミジン－４－イル、５－メチルピリジン－２－イル、４－メチルピリジン－２－イル、ピリミジン－２－イル、ピラジン－２－イル、ピリダジン－３－イル、及びピリジン－３－イルから選択され、残りの変数は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、または第１５の実施形態、またはそこに記載されている任意の特定の実施形態で定義される通りである。
第２０の実施形態では、本発明は、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）によって表される化合物：
Figure 2023517539000998
 または薬学的に許容されるその塩を提供し、ｍは、０、１、または２であり；残りの変数は、第１の態様、または第１、第１１、第１２、または第１３の実施形態、または本明細書に記載の任意の特定の実施形態で定義される通りである。
第２１の実施形態では、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（Ｖ－１ａ）または（Ｖ－１ｂ）：
Figure 2023517539000999
 またはその薬学的に許容される塩によって表され、変数は、第１２の実施形態において定義された通りである。
第２２の実施形態では、式（Ｖａ）もしくは（Ｖｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（ＶＡａ）、（ＶＢａ）、（ＶＣａ）、（ＶＤａ）、（ＶＡｂ）、（ＶＢｂ）、（ＶＣｂ）または（ＶＤｂ）の化合物：
Figure 2023517539001000
 またはその薬学的に許容される塩によって表され、変数は、第１２の実施形態において定義された通りである。
第２３の実施形態では、式（Ｖａ）もしくは（Ｖｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（ＶＡ－１ａ）、（ＶＢ－１ａ）、（ＶＣ－１ａ）、（ＶＤ－１ａ）、（ＶＡ－１ｂ）、（ＶＢ－１ｂ）、（ＶＣ－１ｂ）または（ＶＤ－１ｂ）の化合物：
Figure 2023517539001001
 またはその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｒ８は、ＨまたはＦであり；変数は、第１２の実施形態において定義された通りである。
第２４の実施形態では、本発明は、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物：
Figure 2023517539001002
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ３０は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、－ＯＲ３０ａ、及び１～３個のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；Ｒ３０ａは、Ｈまたは１～３個のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；残りの変数は、第２０の実施形態で定義された通りである。
第２５の実施形態では、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（ＶＩ－１ａ）または（ＶＩ－１ｂ）：
Figure 2023517539001003
 またはその薬学的に許容される塩によって表され、変数は、第２４の実施形態において定義された通りである。
第２６の実施形態では、式（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（ＶＩＡａ）、（ＶＩＢａ）、（ＶＩＣａ）、（ＶＩＤａ）、（ＶＩＡｂ）、（ＶＩＢｂ）、（ＶＩＣｂ）または（ＶＩＤｂ）：
Figure 2023517539001004
 またはその薬学的に許容される塩によって表され、変数は、第２４の実施形態において定義された通りである。
第２７の実施形態では、式（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、式（ＶＩＡ－１ａ）、（ＶＩＢ－１ａ）、（ＶＩＣ－１ａ）、（ＶＩＤ－１ａ）、（ＶＩＡ－１ｂ）、（ＶＩＢ－１ｂ）、（ＶＩＣ－１ｂ）または（ＶＩＤ－１ｂ）：
Figure 2023517539001005
 またはその薬学的に許容される塩によって表され、変数は、第２４の実施形態において定義された通りである。
第２８の実施形態では、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖ－１ａ）、（Ｖ－１ｂ）、（ＶＡａ）、（ＶＡｂ）、（ＶＢａ）、（ＶＢｂ）、（ＶＣａ）、（ＶＣｂ）、（ＶＤａ）、（ＶＤｂ）、（ＶＡ－１ａ）、（ＶＡ－１ｂ）、（ＶＢ－１ａ）、（ＶＢ－１ｂ）、（ＶＣ－１ａ）、（ＶＣ－１ｂ）、（ＶＩＤ－１ａ）、（ＶＩＤ－１ｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ－１ａ）、（ＶＩ－１ｂ）、（ＶＩＡａ）、（ＶＩＡｂ）、（ＶＩＢａ）、（ＶＩＢｂ）、（ＶＩＣａ）、（ＶＩＣｂ）、（ＶＩＤａ）、（ＶＩＤｂ）、（ＶＩＡ－１ａ）、（ＶＩＡ－１ｂ）、（ＶＩＢ－１ａ）、（ＶＩＢ－１ｂ）、（ＶＩＣ－１ａ）、（ＶＩＣ－１ｂ）、（ＶＩＤ－１ａ）、または（ＶＩＤ－１ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ３０は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ３、または－ＣＦ３であり；残りの変数は、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６または第２７の実施形態、またはそこに記載された任意の特定の実施形態で定義される通りである。
第２９の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩ－１ｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩ－１ｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶ－１ｂ）、（ＩＶＡａ），（ＩＶＢａ）、（ＩＶＣａ）、（ＩＶＤａ）、（ＩＶＡｂ）、（ＩＶＢｂ）、（ＩＶＣｂ）、（ＩＶＤｂ）、（ＩＶＡ－１ａ）、（ＩＶＢ－１ａ）、（ＩＶＣ－１ａ）、（ＩＶＤ－１ａ）、（ＩＶＡ－１ｂ）、（ＩＶＢ－１ｂ）、（ＩＶＣ－１ｂ）、（ＩＶＤ－１ｂ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖ－１ａ）、（Ｖ－１ｂ）、（ＶＡａ），（ＶＡｂ）、（ＶＢａ）、（ＶＢｂ）、（ＶＣａ）、（ＶＣｂ）、（ＶＤａ）、（ＶＤｂ）、（ＶＡ－１ａ）、（ＶＡ－１ｂ）、（ＶＢ－１ａ）、（ＶＢ－１ｂ）、（ＶＣ－１ａ）、（ＶＣ－１ｂ）、（ＶＩＤ－１ａ）、（ＶＩＤ－１ｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ－１ａ）、（ＶＩ－１ｂ）、（ＶＩＡａ），（ＶＩＡｂ）、（ＶＩＢａ）、（ＶＩＢｂ）、（ＶＩＣａ）、（ＶＩＣｂ）、（ＶＩＤａ）、（ＶＩＤｂ）、（ＶＩＡ－１ａ）、（ＶＩＡ－１ｂ）、（ＶＩＢ－１ａ）、（ＶＩＢ－１ｂ）、（ＶＩＣ－１ａ）、（ＶＩＣ－１ｂ）、（ＶＩＤ－１ａ）、または（ＶＩＤ－１ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）について、
Ｒ２は、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、４～６員の飽和単環式ヘテロシクリル、７～１０員の飽和または部分飽和二環式ヘテロシクリル、５員または６員の単環式ヘテロアリール、または９～１０員二環式ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、１～３個のＲ２０で任意に置換され；
Ｒ２０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－ＯＲ２０ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員飽和単環式ヘテロシクリルであり、式中、Ｒ２０によって表されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の飽和単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つまたは２つのＲ２５で任意に置換され；
Ｒ２０ａは、出現ごとに、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され、Ｒ２０ａによって表されるＣ１－６アルキルは、１つ以上のＲ２５で任意に置換され；
Ｒ２５は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－ＯＲ２５ａ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、または－ＯＲ２５ａで任意に置換されたフェニルであり；及び
Ｒ２５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；残りの変数は、第１の態様または第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９で定義される残りの変数、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、または第２８の実施形態、またはそこに記載された任意の特定の実施形態で定義される通りである。
第３０の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩ－１ｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩ－１ｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶ－１ｂ）、（ＩＶＡａ）、（ＩＶＢａ）、（ＩＶＣａ）、（ＩＶＤａ）、（ＩＶＡｂ）、（ＩＶＢｂ）、（ＩＶＣｂ）、（ＩＶＤｂ）、（ＩＶＡ－１ａ）、（ＩＶＢ－１ａ）、（ＩＶＣ－１ａ）、（ＩＶＤ－１ａ），（ＩＶＡ－１ｂ）、（ＩＶＢ－１ｂ）、（ＩＶＣ－１ｂ）、（ＩＶＤ－１ｂ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖ－１ａ）、（Ｖ－１ｂ）、（ＶＡａ）、（ＶＡｂ）、（ＶＢａ）、（ＶＢｂ）、（ＶＣａ）、（ＶＣｂ）、（ＶＤａ）、（ＶＤｂ）、（ＶＡ－１ａ）、（ＶＡ－１ｂ）、（ＶＢ－１ａ）、（ＶＢ－１ｂ），（ＶＣ－１ａ）、（ＶＣ－１ｂ）、（ＶＩＤ－１ａ）、（ＶＩＤ－１ｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ－１ａ）、（ＶＩ－１ｂ）、（ＶＩＡａ）、（ＶＩＡｂ）、（ＶＩＢａ）、（ＶＩＢｂ）、（ＶＩＣａ）、（ＶＩＣｂ）、（ＶＩＤａ）、（ＶＩＤｂ）、（ＶＩＡ－１ａ）、（ＶＩＡ－１ｂ）、（ＶＩＢ－１ａ）、（ＶＩＢ－１ｂ），（ＶＩＣ－１ａ）、（ＶＩＣ－１ｂ）、（ＶＩＤ－１ａ）もしくは（ＶＩＤ－１ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）について、Ｒ２は、フェニルまたは１～３個の窒素を含む６員の単環式ヘテロアリールであり、式中、フェニル及び６員の単環式ヘテロアリールはそれぞれ、１～３個のＲ２０で任意に置換され；残りの変数は、第２９の実施形態で定義された通りである。
第３１の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩ－１ｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩ－１ｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶ－１ｂ）、（ＩＶＡａ），（ＩＶＢａ）、（ＩＶＣａ）、（ＩＶＤａ）、（ＩＶＡｂ）、（ＩＶＢｂ）、（ＩＶＣｂ）、（ＩＶＤｂ）、（ＩＶＡ－１ａ）、（ＩＶＢ－１ａ）、（ＩＶＣ－１ａ）、（ＩＶＤ－１ａ）、（ＩＶＡ－１ｂ）、（ＩＶＢ－１ｂ）、（ＩＶＣ－１ｂ）、（ＩＶＤ－１ｂ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖ－１ａ）、（Ｖ－１ｂ）、（ＶＡａ），（ＶＡｂ）、（ＶＢａ）、（ＶＢｂ）、（ＶＣａ）、（ＶＣｂ）、（ＶＤａ）、（ＶＤｂ）、（ＶＡ－１ａ）、（ＶＡ－１ｂ）、（ＶＢ－１ａ）、（ＶＢ－１ｂ）、（ＶＣ－１ａ）、（ＶＣ－１ｂ）、（ＶＩＤ－１ａ）、（ＶＩＤ－１ｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ－１ａ）、（ＶＩ－１ｂ）、（ＶＩＡａ），（ＶＩＡｂ）、（ＶＩＢａ）、（ＶＩＢｂ）、（ＶＩＣａ）、（ＶＩＣｂ）、（ＶＩＤａ）、（ＶＩＤｂ）、（ＶＩＡ－１ａ）、（ＶＩＡ－１ｂ）、（ＶＩＢ－１ａ）、（ＶＩＢ－１ｂ）、（ＶＩＣ－１ａ）、（ＶＩＣ－１ｂ）、（ＶＩＤ－１ａ）、または（ＶＩＤ－１ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）について、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルから選択され、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、１Ｈ－インドリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、インドリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキセタニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、イソクロマニル、及び１，３－ジヒドロイソベンゾフラニルから選択され、これらはそれぞれ、１または２個のＲ２０で任意に置換され；残りの変数は、第２９の実施形態で定義された通りである。
第３２の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩ－１ｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩ－１ｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶ－１ｂ）、（ＩＶＡａ）、（ＩＶＢａ）、（ＩＶＣａ）、（ＩＶＤａ）、（ＩＶＡｂ）、（ＩＶＢｂ）、（ＩＶＣｂ）、（ＩＶＤｂ）、（ＩＶＡ－１ａ）、（ＩＶＢ－１ａ）、（ＩＶＣ－１ａ）、（ＩＶＤ－１ａ）、（ＩＶＡ－１ｂ）、（ＩＶＢ－１ｂ）、（ＩＶＣ－１ｂ）、（ＩＶＤ－１ｂ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖ－１ａ）、（Ｖ－１ｂ）、（ＶＡａ）、（ＶＡｂ）、（ＶＢａ）、（ＶＢｂ）、（ＶＣａ）、（ＶＣｂ）、（ＶＤａ）、（ＶＤｂ）、（ＶＡ－１ａ）、（ＶＡ－１ｂ）、（ＶＢ－１ａ）、（ＶＢ－１ｂ）、（ＶＣ－１ａ）、（ＶＣ－１ｂ）、（ＶＩＤ－１ａ）、（ＶＩＤ－１ｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ－１ａ）、（ＶＩ－１ｂ）、（ＶＩＡａ）、（ＶＩＡｂ）、（ＶＩＢａ）、（ＶＩＢｂ）、（ＶＩＣａ）、（ＶＩＣｂ）、（ＶＩＤａ）、（ＶＩＤｂ）、（ＶＩＡ－１ａ）、（ＶＩＡ－１ｂ）、（ＶＩＢ－１ａ）、（ＶＩＢ－１ｂ）、（ＶＩＣ－１ａ）、（ＶＩＣ－１ｂ）、（ＶＩＤ－１ａ）または（ＶＩＤ－１ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）について、Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、及びピラジニルから選択され、これらはそれぞれ、１または２個のＲ２０で任意に置換され；残りの変数は、第２９の実施形態で定義された通りである。
第３３の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩ－１ｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩ－１ｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶ－１ｂ）、（ＩＶＡａ）、（ＩＶＢａ）、（ＩＶＣａ）、（ＩＶＤａ）、（ＩＶＡｂ）、（ＩＶＢｂ）、（ＩＶＣｂ）、（ＩＶＤｂ）、（ＩＶＡ－１ａ）、（ＩＶＢ－１ａ）、（ＩＶＣ－１ａ）、（ＩＶＤ－１ａ）、（ＩＶＡ－１ｂ）、（ＩＶＢ－１ｂ）、（ＩＶＣ－１ｂ）、（ＩＶＤ－１ｂ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖ－１ａ）、（Ｖ－１ｂ）、（ＶＡａ）、（ＶＡｂ）、（ＶＢａ）、（ＶＢｂ）、（ＶＣａ）、（ＶＣｂ）、（ＶＤａ）、（ＶＤｂ）、（ＶＡ－１ａ）、（ＶＡ－１ｂ）、（ＶＢ－１ａ）、（ＶＢ－１ｂ）、（ＶＣ－１ａ）、（ＶＣ－１ｂ）、（ＶＩＤ－１ａ）、（ＶＩＤ－１ｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ－１ａ）、（ＶＩ－１ｂ）、（ＶＩＡａ）、（ＶＩＡｂ）、（ＶＩＢａ）、（ＶＩＢｂ）、（ＶＩＣａ）、（ＶＩＣｂ）、（ＶＩＤａ）、（ＶＩＤｂ）、（ＶＩＡ－１ａ）、（ＶＩＡ－１ｂ）、（ＶＩＢ－１ａ）、（ＶＩＢ－１ｂ）、（ＶＩＣ－１ａ）、（ＶＩＣ－１ｂ）、（ＶＩＤ－１ａ）または（ＶＩＤ－１ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）について、Ｒ２は、以下の式：
Figure 2023517539001006
 によって表され、式中、Ｒ２１は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－ＯＲ２１ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の飽和単環式ヘテロシクリルであり、式中、Ｒ２１によって表されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の飽和単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１または２個のＲ２５で任意に置換され；
Ｒ２１ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２１ａによって表される前記Ｃ１－６アルキルは、１つ以上のＲ２５で任意に置換され；
Ｒ２５は、出現ごとに独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－ＯＲ２５ａ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、または－ＯＲ２５ａで任意に置換されたフェニルであり；
Ｒ２５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；及び
ｒは、０、１、または２；残りの変数は、第２９の実施形態で定義された通りである。
一実施形態では、第３３の実施形態に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ２１ａは、１つ以上のＲ２５で任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；残りの変数は、第３３の実施形態で定義した通りである。
別の実施形態では、第３３の実施形態に記載の化合物もしくは薬学的に許容される塩について、Ｒ２１は、Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、（４－メトキシベンジル）オキシ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３、または、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；残りの変数は、第３３の実施形態で定義した通りである。
第３４の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩ－１ｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩ－１ｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶ－１ｂ）、（ＩＶＡａ），（ＩＶＢａ）、（ＩＶＣａ）、（ＩＶＤａ）、（ＩＶＡｂ）、（ＩＶＢｂ）、（ＩＶＣｂ）、（ＩＶＤｂ）、（ＩＶＡ－１ａ）、（ＩＶＢ－１ａ）、（ＩＶＣ－１ａ）、（ＩＶＤ－１ａ）、（ＩＶＡ－１ｂ）、（ＩＶＢ－１ｂ）、（ＩＶＣ－１ｂ）、（ＩＶＤ－１ｂ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖ－１ａ）、（Ｖ－１ｂ）、（ＶＡａ），（ＶＡｂ）、（ＶＢａ）、（ＶＢｂ）、（ＶＣａ）、（ＶＣｂ）、（ＶＤａ）、（ＶＤｂ）、（ＶＡ－１ａ）、（ＶＡ－１ｂ）、（ＶＢ－１ａ）、（ＶＢ－１ｂ）、（ＶＣ－１ａ）、（ＶＣ－１ｂ）、（ＶＩＤ－１ａ）、（ＶＩＤ－１ｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩ－１ａ）、（ＶＩ－１ｂ）、（ＶＩＡａ），（ＶＩＡｂ）、（ＶＩＢａ）、（ＶＩＢｂ）、（ＶＩＣａ）、（ＶＩＣｂ）、（ＶＩＤａ）、（ＶＩＤｂ）、（ＶＩＡ－１ａ）、（ＶＩＡ－１ｂ）、（ＶＩＢ－１ａ）、（ＶＩＢ－１ｂ）、（ＶＩＣ－１ａ）、（ＶＩＣ－１ｂ）、（ＶＩＤ－１ａ）もしくは（ＶＩＤ－１ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）について、Ｒ２０は、出現ごとに独立して、－Ｆ、－ＯＨ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、（４－メトキシベンジル）オキシ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、アゼチジン－イル、３－アミノアゼチジン－１－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリニル、及びピロリジン－１－イルから選択され；残りの変数は、第２９、第３０、第３１、第３２、または第３３の実施形態で定義される通りである。
第３５の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩＡ－１ａ）、（ＶＩＩＢ－１ａ）、（ＶＩＩＣ－１ａ）、（ＶＩＩＤ－１ａ）、（ＶＩＩＡ－１ｂ）、（ＶＩＩＢ－１ｂ）、（ＶＩＩＣ－１ｂ）、（ＶＩＩＤ－１ｂ）によって表される化合物：
Figure 2023517539001007
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ３０は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、－ＯＲ３０ａ、及び１～３個のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、Ｒ３０ａは、Ｈまたは１～３個のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は、フェニル、または、１～３個の窒素原子を含む６員の単環式ヘテロアリールであり、フェニル及び６員の単環式ヘテロアリールはそれぞれ、１～３個のＲ２０で任意に置換され；
Ｒ２０は、出現ごとに、ハロ、及び－Ｎ（Ｒ ２０ａ）から独立して選択され；及び
Ｒ２０ａは、出現ごとに、Ｈ及びＣ１－３アルキルから独立して選択されるか、または２つのＲ２０ａが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ２５で任意に置換された４～７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２５は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、または、－ＯＲ２５ａであり；及び
Ｒ２５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
第３６の実施形態では、式（ＶＩＩＡ－１ａ）、（ＶＩＩＢ－１ａ）、（ＶＩＩＣ－１ａ）、（ＶＩＩＤ－１ａ）、（ＶＩＩＡ－１ｂ）、（ＶＩＩＢ－１ｂ）、（ＶＩＩＣ－１ｂ）、（ＶＩＩＤ－１ｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ３０は、ハロまたはＣ１－３アルキルであり；Ｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２で任意に置換され；Ｒ２０ａは、出現ごとに、Ｈまたはメチルであるか、または２つのＲ２０ａが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１つのＲ２５で任意に置換された４～６員のヘテロシクリルを形成し；Ｒ２５は、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２であり；Ｒ２５ａは、ＨまたはＭｅであり；残りの変数は、第３５の実施形態で定義した通りである。特定の実施形態では、Ｒ３０は、Ｃｌまたはメチルであり；Ｒ２は、フェニル、ピリジン－３－イル、またはピラジン－２－イルであり、これらはそれぞれ、－ＮＨ２、アゼチジン－１－イル、３－アミノアゼチジン－１－イルまたは３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イルで任意に置換される。
第３７の実施形態では、第５～第３６の実施形態のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩａ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＶａ）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶＡａ）、（ＩＶＢａ）、（ＩＶＣａ）、（ＩＶＤａ）、（ＩＶＡ－１ａ）、（ＩＶＢ－１ａ）、（ＩＶＣ－１ａ）、（ＩＶＤ－１ａ）、（Ｖａ）、（Ｖ－１ａ）、（ＶＡａ）、（ＶＢａ）、（ＶＣａ）、（ＶＤａ）、（ＶＡ－１ａ）、（ＶＢ－１ａ）、（ＶＣ－１ａ）、（ＶＤ－１ａ）、（ＶＩａ）、（ＶＩ－１ａ）、（ＶＩＡａ）、（ＶＩＢａ）、（ＶＩＣａ）、（ＶＩＤａ）、（ＶＩＡ－１ａ）、（ＶＩＢ－１ａ）、（ＶＩＣ－１ａ）、（ＶＩＤ－１ａ）、（ＶＩＩＡ－１ａ）、（ＶＩＩＢ－１ａ）、（ＶＩＩＣ－１ａ）、または（ＶＩＩＤ－１ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、及びＲ１８は全て、Ｈであり、Ｒ９は、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり、前記Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、－ＯＲ９ａ、及び１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；式中、Ｒ９ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；残りの変数は、第５～第３６の実施形態で定義された通りである。特定の実施形態では、Ｒ９は、１～３個のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルである。より具体的な実施形態では、Ｒ９は、－ＣＨ３である。
第３８の実施形態では、第５～第３６の実施形態のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＶａ）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶＡａ）、（ＩＶＢａ）、（ＩＶＣａ）、（ＩＶＤａ）、（ＩＶＡ－１ａ）、（ＩＶＢ－１ａ）、（ＩＶＣ－１ａ）、（ＩＶＤ－１ａ）、（Ｖａ）、（Ｖ－１ａ）、（ＶＡａ）、（ＶＢａ）、（ＶＣａ）、（ＶＤａ）、（ＶＡ－１ａ）、（ＶＢ－１ａ）、（ＶＣ－１ａ）、（ＶＤ－１ａ）、（ＶＩａ）、（ＶＩ－１ａ）、（ＶＩＡａ）、（ＶＩＢａ）、（ＶＩＣａ）、（ＶＩＤａ）、（ＶＩＡ－１ａ）、（ＶＩＢ－１ａ）、（ＶＩＣ－１ａ）、（ＶＩＤ－１ａ）、（ＶＩＩＡ－１ａ）、（ＶＩＩＢ－１ａ）、（ＶＩＩＣ－１ａ）、または（ＶＩＩＤ－１ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７及びＲ１８は全て、Ｈであり、及びＲ４は、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－ＣＮ、または－ＯＲ４ａであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、ハロ、ＣＮ及び－ＯＲ４ａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；Ｒ４ａは、Ｈまたは、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；残りの変数は、第５～第３６の実施形態で定義された通りである。特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロである。より具体的な実施形態では、Ｒ４は、Ｆである。
第３９の実施形態では、第５～第３６の実施形態のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＶａ）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶＡａ）、（ＩＶＢａ）、（ＩＶＣａ）、（ＩＶＤａ）、（ＩＶＡ－１ａ）、（ＩＶＢ－１ａ）、（ＩＶＣ－１ａ）、（ＩＶＤ－１ａ）、（Ｖａ）、（Ｖ－１ａ）、（ＶＡａ）、（ＶＢａ）、（ＶＣａ）、（ＶＤａ）、（ＶＡ－１ａ）、（ＶＢ－１ａ）、（ＶＣ－１ａ）、（ＶＤ－１ａ）、（ＶＩａ）、（ＶＩ－１ａ）、（ＶＩＡａ）、（ＶＩＢａ）、（ＶＩＣａ）、（ＶＩＤａ）、（ＶＩＡ－１ａ）、（ＶＩＢ－１ａ）、（ＶＩＣ－１ａ）、（ＶＩＤ－１ａ）、（ＶＩＩＡ－１ａ）、（ＶＩＩＢ－１ａ）、（ＶＩＩＣ－１ａ）、または（ＶＩＩＤ－１ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１４、Ｒ１７及びＲ１８は全て、Ｈであり、及びＲ１３及びＲ９は一緒になって、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２及びＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された－Ｃ１－３アルキレン－を形成し；式中、Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈまたは、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；残りの変数は、第５～第３６の実施形態で定義された通りである。特定の実施形態では、Ｒ１３及びＲ９は一緒になって、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２及びＣ１－３アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換された－ＣＨ２ＣＨ２－を形成し；式中、Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－３アルキルである。より具体的な実施形態では、Ｒ１３及びＲ９は一緒になって、－ＣＨ２ＣＨ２－を形成する。
第４０の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ－１ａ）によって表され、
Figure 2023517539001008
 式中、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨ３であり；
Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、１Ｈ－インドリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、インドリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキセタニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、イソクロマニル、及び１，３－ジヒドロイソベンゾフラニルから選択され、これらはそれぞれ、１または２個のＲ２０で任意に置換され；
Ｒ２０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－ＯＲ２０ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の飽和単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ２０によって表されるＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の飽和単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１または２個のＲ２５で任意に置換され；
Ｒ２０ａは、出現ごとに、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され、式中、Ｒ２０ａによって表されるＣ１－６アルキルは、１つ以上のＲ２５で任意に置換され；
Ｒ２５は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－ＯＲ２５ａ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、または－ＯＲ２５ａで任意に置換されたフェニルであり；及び
Ｒ２５ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、または、－ＯＣＨ３で置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、または１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニルであり、これらはそれぞれ、１～３個のＲ３０で任意に置換され；
Ｒ３０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－ＯＲ３０ａ、及びＣ１－６アルキルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、１～３個のＲ３５で任意に置換され；
Ｒ３０ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、１～３個のＲ３５で任意に置換されたＣ１－６アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり；
Ｒ３５は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、または－ＯＲ３５ａであり；及び
Ｒ３５ａは、ＨまたはＣ１－３アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ４ａ、Ｃ１－６アルキル、ピリジニル、またはピラゾリルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、ハロ、ＣＮ及び－ＯＲ４ａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；式中、ピリジニル、またはピラゾリルは、－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換され；及び
Ｒ４ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；または
Ｒ５は、Ｈまたはハロであり、またはＲ４及びＲ５が一緒になって、＝ＮＯＨ、または＝ＮＨＯＣＨ３であり、またはＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成するか、またはＲ５及びＲ１３は、それらの介在原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し、
Ｒ８、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、またはＲ９及びＲ１３が一緒になって、ハロ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２及びＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された－Ｃ１－３アルキレン－を形成し；式中、Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈ、ハロまたはＣ１－６アルキルであり；及び
Ｒ１８は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）またはＣ１－６アルキルであるか、またはＲ１７及びＲ１８が一緒になって、＝ＮＯＨまた＝ＮＨＯＣＨ３である。
第４１の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ－１ａ）によって表され、
Figure 2023517539001009
 式中、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨ３であり；
Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、１Ｈ－インドリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、インドリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキセタニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、イソクロマニル、及び１，３－ジヒドロイソベンゾフラニルから選択され、これらはそれぞれ、１または２個のＲ２０で任意に置換され；
Ｒ２０は、出現ごとに独立して、－Ｆ、－ＯＨ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、（４－メトキシベンジル）オキシ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、アゼチジン－イル、３－アミノアゼチジン－１－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリニル、ピロリジン－１－イル；及び３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル、または
Figure 2023517539001010
 であり；
Ｒ３は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、または１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、または１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニルであり、これらはそれぞれ、１～３個のＲ３０で任意に置換され；
Ｒ３０は、出現ごとに、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＯＣＨ３、－Ｏ（シクロプロピル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＦ３であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、ＯＲ４ａ、Ｃ１－６アルキル、ピリジニル、またはピラゾリルであり、式中、Ｃ１－６アルキルは、ハロ、ＣＮ及び－ＯＲ４ａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；式中、ピリジニル、またはピラゾリルは、－ＯＨ、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３で任意に置換され；及び
Ｒ４ａは、Ｈ、－ＣＨ３、シクロプロピル、または、１つ以上のハロで任意に置換された－ＣＨ２ＣＨ３、またはシクロプロピルであり；
Ｒ５は、ＨまたはＦであり、またはＲ４及びＲ５が一緒になって、＝ＮＨＯＣＨ３であり、またはＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成するか、またはＲ５及びＲ１３は、それらの介在原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し、
Ｒ８、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈまたは－ＣＨ３であるか、またはＲ９及びＲ１３が一緒になって、－Ｃ２アルキレン－を形成し；
Ｒ１７は、Ｈ、Ｆまたは、－ＣＨ３であり；及び
Ｒ１８は、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、または、－ＣＨ３であるか、またはＲ１７及びＲ１８が一緒になって、＝ＮＨＯＣＨ３である。
第４２の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ－１ａ）によって表され、
Figure 2023517539001011
 式中、
Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ２は、ピリジニル、ピリミニジニル及びピリダジニルから選択され、これらはそれぞれ、Ｒ２０で置換され；
Ｒ２０は、出現ごとに、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、及び４～７員の飽和単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ２０によって表された前記４～７員の飽和単環式ヘテロシクリルは、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２で置換され；
Ｒ２５ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、または、－ＯＣＨ３で置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３は、ピリジニル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニルまたは３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、これらはそれぞれ、１～３個のＲ３０で任意に置換され；
Ｒ３０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｒ３０ａ）２及び－ＯＲ３０ａであり；
Ｒ３０ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、－ＯＲ４ａ、Ｃ１－６アルキル、ピリジニル、またはピラゾリルであり、ピリジニルまたはピラゾリルは、－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈまたはハロであり、またはＲ４及びＲ５が一緒になって、＝ＮＯＨ、または＝ＮＨＯＣＨ３であり、またはＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成するか、またはＲ５及びＲ１３は、それらの介在原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し、及び；
Ｒ８、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ、Ｈであり；
Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１８は、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
第４３の実施形態では、化合物は、式（ＩＶ－１ａ）によって表され、
Figure 2023517539001012
 式中、
Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ２は、ピリジニル、ピリミニジニル及びピリダジニルから選択され、これらはそれぞれ、Ｒ２０で置換され；
Ｒ２０は、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル、または
Figure 2023517539001013
 であり；
Ｒ３は、ピリジニル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニルまたは３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、これらはそれぞれ、１～３個のＲ３０で任意に置換され；
Ｒ３０は、出現ごとに、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－Ｏ（シクロプロピル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、または－Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｏ－（シクロプロピル）、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ピリジニル、またはピラゾリルであり、ピリジニルまたはピラゾリルは、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、または、－Ｏ（シクロプロピル）で任意に置換され；
Ｒ５は、ＨまたはＦであり、またはＲ４及びＲ５が一緒になって、＝ＮＨＯＣＨ３であり、またはＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成するか、またはＲ５及びＲ１３は、それらの介在原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し、及び；
Ｒ８、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ、Ｈであり；
Ｒ９は、Ｈまたは－ＣＨ３であり、
Ｒ１７は、Ｈ、Ｆ、－ＯＣＨ３、または、－ＣＨ３であり；及び
Ｒ１８は、Ｈまたは－ＣＨ３である。
一実施形態では、本発明は、薬学的に許容されるその塩及び中性形態を含む、実施例セクション、例えば、実施例１－１～１－４３、実施例２－１～２－８９、及び実施例３－１～３－１１６に記載される化合物から選択される化合物を提供する。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、分子内に１つ以上の不斉中心を含むことができる。本開示によれば、立体化学を示さない任意の構造は、純粋なまたは実質的に純粋な形態の様々な立体異性体（例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー）、ならびにそれらの混合物（ラセミ混合物、または鏡像異性的に濃縮された混合物）であると理解されたい。光学活性体の調製は、非限定的な例として、再結晶化技法を用いたラセミ体の分解、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフ分離によるものを含む、任意の好適な様態で達成される。
化合物の特定の立体異性体が名前または構造で示されている場合、化合物の立体異性体純度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％、または９９．９％である。「立体異性体純度」は、全ての立体異性体の合計重量に対する所望の立体異性体の重量パーセントを意味する。
開示された化合物の立体化学が構造によって命名または描写され、その命名または描写された構造が複数の立体異性体を包含する場合（例えば、ジアステレオマー対のように）、包含される立体異性体の１つまたは含まれる立体異性体のうちの任意の混合物が含まれることが理解されるべきである。この命名または描写された立体異性体の立体異性体純度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、99.5％、または９９．９％であることがさらに理解されるべきである。立体異性体純度は、全ての立体異性体の合計重量に対する、名前または構造によって包含される所望の立体異性体の重量パーセントである。
開示された化合物は、立体化学を示さずに構造によって命名または描写され、例えば、その化合物が複数のキラル中心（例えば、少なくとも２つのキラル中心）を有する場合、その名前または構造は、他の立体異性体を含まない１つの立体異性体、立体異性体の混合物、または１つ以上の立体異性体が他の立体異性体（複数可）及び比較して富化されている立体異性体の混合物を包含することが理解されるべきである。
開示された化合物は、互変異性形態及び混合物で存在する可能性があり、別個の個々の互変異性体が企図される。さらに、いくつかの化合物は多形性を示す場合がある。
医薬組成物及び投与方法
第２の態様では、本明細書に開示される化合物、及びそれらの薬学的に許容されるその塩は、医薬組成物または「処方物」として処方され得る。
典型的な製剤は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、担体、希釈液または賦形剤とを混合することによって調製される。適切な担体、希釈液、及び賦形剤は、当業者に周知である。使用される特定の担体、希釈液または賦形剤は、本明細書に記載の化合物が処方される手段及び目的に依存する。
製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製されてもよい。
本発明の化合物、組成物または剤形に関する用語「投与する」、「投与する」または「投与」は、治療を必要とする対象または患者の系に化合物を導入することを意味する。本発明の化合物が１つ以上の他の活性剤と組み合わせて提供される場合、「投与」及びその変形はそれぞれ、化合物及び他の活性剤の同時投与及び／または逐次導入を含むと理解される。
本明細書に記載の組成物は、全身的または局所的に、例えば、経口で（硬カプセルまたは軟カプセル（例えばゼラチンカプセル）、錠剤、丸薬、散剤、舌下錠剤、トローチ、ロゼンジ、及び顆粒を含むがこれらに限定されない固形剤形を含むは、これらに限定されない）投与することができる。薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、水溶液または油溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを含むがこれらに限定されない液体剤形、吸入による（例えば、エアロゾル、ガス、吸入器、ネブライザーなどによる）、耳への局所的に（例えば、点耳薬を使用して）、局所的に（例えば、クリーム、ジェル、吸入剤、リニメント、ローション、軟膏、パッチ、ペースト、粉末、溶液、スプレー、経皮パッチなどを使用して）、眼科的に（例えば、点眼薬、眼科用ゲル、眼軟膏）、直腸（例：浣腸または座薬を使用）、経鼻、口腔、経膣（例：洗浄剤、子宮内器具、膣座薬、膣リングまたは錠剤などを使用）、点耳薬、埋め込みリザーバーなどを介して、または、治療する疾患の重症度と種類に応じて非経口的に。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口的に、静脈内に、または皮下に投与される。
別の態様では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、獣医用担体を含む獣医用組成物に製剤化することができる。獣医用担体は、本組成物の投与の目的に有用な材料であり、またさもければ不活性であるか、または獣医学の技術分野において許容され、活性成分と両立可能な固体、液体、または気体材料であってもよい。獣医学分野では、有効成分と互換性がある。これらの獣医用組成物は、非経口で、経口で、または任意の他の所望の経路によって投与されてもよい。
治療方法
第３の態様では、本発明はまた、被験体における疾患または障害を治療する方法を提供し、式中、疾患または障害は、Ｚ１１ ＴＵＴａｓｅによって媒介される。この方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物または組成物、その溶媒和物、及びその塩を対象に投与することを含む。
本明細書で使用される、「疾患」もしくは「障害」または「状態」という用語は、互換的に使用され、身体のもしくはいくつかの器官の状態の任意の変化、機能の遂行を中断もしくは阻害すること、及び／または症状、例えば、不快感、機能障害、苦痛、もしくは死でさえもその患者もしくは人と接触する者に引き起こすことを指す。疾患もしくは障害または状態は、病気（ｄｉｓｔｅｍｐｅｒ）、病気（ａｉｌｉｎｇ）、病気（ａｉｌｍｅｎｔ）、病気（ｍａｌａｄｙ）、障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、病気（ｓｉｃｋｎｅｓｓ）、病気（ｉｌｌｎｅｓｓ）、病気（ｃｏｍｐｌａｉｎｔ）、疾患（ａｆｆｅｃｔｉｏｎ）及びも関連する場合がある。
「悪性腫瘍」及び「がん」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、制御されていない異常な細胞増殖を特徴とする疾患を指す。がん細胞は、局所的に、または血流やリンパ系を介して体の他の部分に広がる可能性がある。「悪性腫瘍」または「がん」という用語は、本明細書では互換的に使用され、哺乳動物の器官または組織の任意の疾患を指し、その組織における正常細胞または異常細胞の制御が不十分または制御されていないこと、及び身体全体への影響を特徴とする。定義の範囲内のがん疾患は、良性新生物、異形成、過形成、及び転移増殖またはがんの発生に先行することが多い白板症などの他の変化を示す新生物を含む。「腫瘍」または「腫瘍細胞」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、異常な増殖を受けている細胞の組織塊または組織型を指す。
「がん細胞」は、必ずしも新しい遺伝物質の取り込みを伴わない自然発生的または誘発された表現型変化を有する、インビボ、エクスビボ、及び組織培養のいずれかにおけるがん性、前がん性、または形質転換細胞を指す。形質転換は、形質転換ウイルスの感染及び新しいゲノム核酸の取り込み、または外因性核酸の取り込みから発生する可能性がありますは、自発的に、または発がん物質への曝露後に発生することもあり、それによって内因性遺伝子が変異した。形質転換／がんは、例えば、形態学的変化、細胞の不死化、異常な増殖制御、病巣形成、足場依存性、増殖、悪性腫瘍、増殖の接触阻害及び密度制限、増殖因子または血清依存性、腫瘍特異的マーカーレベル、侵襲性、腫瘍増殖に関連するまたはヌードマウスなどの適切な動物宿主 におけるインビトロ、インビボ、及びエクスビボでの抑制と関連する。または、Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ｃｕｌｔｕｒｅ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ：Ａ Ｍａｎ．Ｂａｓｉｃ Ｔｅｃｈ．（３ｒｄ ｅｄ．，１９９４）も参照されたい。
本明細書で使用される「生物学的サンプル」という用語は、核酸を含む生物学的組織または体液のサンプルを意味し得る。そのような試料として、哺乳類から単離された臓器、組織、及び細胞が可能であるが、これらに限定されない。試料には、生体組織及び解剖試料などの組織の切片、組織学的目的のために採取された凍結切片も含まれ得る。試料には、患者組織に由来する外植片、ならびに初代及び／または形質転換細胞培養物も含まれる。生物学的サンプルは、動物から細胞のサンプルを取り出すことによって提供される場合がありますは、以前に分離された細胞を使用して達成することもできる（例えば、別の人によって別の時点で分離された、及び／または、別の目的のために）、またはインビボで本発明の方法を実施することによって。本明細書で使用される場合、用語「生物学的サンプル」はまた、対象からの細胞または細胞の集団、またはある量の組織または体液を指す。「生物学的サンプル」はまた、インビボで分析された細胞または組織を指し、すなわち対象から除去することはない。「組織」という用語は、無傷の細胞、血液、血漿及び血清などの血液製剤、骨、関節、筋肉、平滑筋、及び器官を含むことを意図する。
「患者」、「対象」及び「個体」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、治療が提供される動物、特にヒトを指す。本明細書で使用される「対象」という用語は、類人猿、サル、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、及びマウスなどのヒト及びヒト以外の動物を指す。一実施形態では、対象とはヒトである。
本明細書で使用される場合、「参照レベル」は、本明細書に記載の疾患または障害（例えば、がん）を含まない生物学的サンプル中のタンパク質（例えば、Ｚ１１、Ｌｉｎ２８Ａ、Ｌｉｎ２８Ｂ）レベルまたはＲＮＡレベル（例えば、ｌｅｔ７ ｍｉＲＮＡ）を指す。特定の実施形態では、生物学的サンプルは、がんのない健康な対象（例えば、健康なヒト）から得られる。特定の実施形態では、生物学的サンプルは、対象ががんではない初期の時点から、同じ対象（例えば、治療される患者）から得られる。あるいは、生物学的サンプルは、同じ被験体（例えば、治療される患者）から得られた非がん組織であり、好ましくはがん組織と同じ組織型である。
ある特定の実施形態では、疾患または障害は、参照レベルと比較したＬｉｎ２８ＡまたはＬｉｎ２８Ｂレベルの増加によって特徴付けられる。特定の実施形態では、疾患または障害は、参照レベルと比較したｌｅｔ７ ｍｉＲＮＡレベルの減少によって特徴付けられる。さらに別の実施形態では、ｌｅｔ７ ｍｉＲＮＡレベルの低下は、Ｚ１１ ＴＵＴａｓｅによって媒介される。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物は、がん細胞におけるｌｅｔ７ ｍｉＲＮＡレベルを増加させる方法において使用され得る。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物は、固形腫瘍／悪性腫瘍、局所進行腫瘍、ヒト軟部組織肉腫、リンパ転移を含む転移性癌、多発性骨髄腫を含む血球悪性腫瘍、急性及び慢性白血病、リンパ腫、口腔癌、喉頭癌及び甲状腺癌を含む頭頸部癌、小細胞癌を含む肺癌非小細胞癌、小細胞癌及び乳管癌を含む乳癌、食道癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌及び結腸直腸腫瘍に関連するポリープを含む胃腸癌、膵臓癌、肝臓癌、膀胱癌を含む泌尿器癌及び前立腺癌、卵巣癌、子宮（子宮内膜を含む）癌、及び卵巣濾胞の固形腫瘍を含む女性生殖管の悪性腫瘍、腎細胞癌を含む腎臓癌、内因性脳腫瘍を含む脳癌、神経芽細胞腫、子嚢胞性脳腫瘍、神経膠腫、中心部における転移性腫瘍細胞の浸潤神経系、骨腫を含む骨癌、悪性黒色腫を含む皮膚癌、ヒト皮膚ケラチノサイトの腫瘍進行、扁平上皮癌、基底細胞癌、血管周囲細胞腫及びカポジ肉腫を含む、成人腫瘍及び／または小児腫瘍の治療に使用することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、がんを治療するために使用することができる。がんには、胆道癌、膀胱癌；乳癌；神経膠芽腫及び髄芽腫を含む脳腫瘍；子宮頸癌；絨毛癌；結腸直腸癌を含む結腸癌；子宮内膜癌；食道癌；胃癌；頭頸部癌；急性リンパ球性及び骨髄性白血病、多発性骨髄腫、エイズ関連白血病、及び成人Ｔ細胞性白血病リンパ腫を含む血液腫瘍；ボーエン病及びパジェット病、肝臓癌を含む上皮内腫瘍；小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む肺癌；ホジキン病及びリンパ球性リンパ腫を含むリンパ腫；神経芽腫；扁平上皮癌を含む口腔癌；骨肉腫；上皮細胞、間質細胞、生殖細胞及び間葉系細胞から生じるものを含む卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；直腸癌；平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、滑膜肉腫及び骨肉腫を含む肉腫；メラノーマ、カポジ肉腫、基底細胞癌、及び扁平上皮癌を含む皮膚癌；セミノーマ、非セミノーマ（奇形腫、絨毛癌）、間質腫瘍、及び胚細胞腫瘍などの胚性腫瘍を含む精巣癌；甲状腺腺癌及び髄様癌を含む甲状腺癌；腺癌及びウィルムス腫瘍を含む移行期癌及び腎癌が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、がんは、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、または頭頸部癌である。いくつかの実施形態では、がんは、転移性多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、がんは、ＬＩＮ２８Ａ／Ｂを発現しない。
ある特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物は、乳癌を治療するために使用することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物は、肺癌、肝臓癌または白血病、例えば、肺癌、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及びＨＣＣ（肝細胞癌）を治療するために使用することができるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、がん退行を有する対象に投与するのに有用である。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、治療抵抗性のがん、例えば化学療法抵抗性のがんを有する対象に投与するのに有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、がんを有し、がん補助療法を受けた対象に投与するのに有用である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、悪性がんを有する対象に投与するのに有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、がんまたはがん幹細胞を含む腫瘍を有する対象への投与及びその治療のためにも有用である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、幹細胞の異常な細胞増殖または分化に関連する他の疾患または障害の治療にも有用である。したがって、治療は、がんに冒されているが無症候性である対象、例えば、その組織における正常細胞または異常細胞の制御が不十分または制御されていないことを特徴とする対象の臓器または組織の疾患、及び身体全体に対するその影響を特徴とする対象に向けることができる。本明細書に記載の化合物または組成物によって治療することができるがん疾患には、例えば、良性新生物、異形成、過形成、ならびに転移性増殖または任意の他の形質転換を示す新生物、例えば、しばしばがんの発生に先行する白板症が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、喘息などの炎症性障害を治療するために使用することができる（Ｋｕｍａｒ，Ｍ．，Ａｈｍａｄ，Ｔ．，Ｓｈａｒｍａ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｌｅｔ－７ ｍｉｃｒｏＲＮＡ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ－１３ ａｎｄ ａｌｌｅｒｇｉｃ ａｉｒｗａｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２８（５），１０７７－１０８５（２０１１）），ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ（ＣＯＰＤ）（Ｖａｎ Ｐｏｔｔｅｌｂｅｒｇｅ，Ｇ．Ｒ．，Ｍｅｓｔｄａｇｈ，Ｐ．，Ｂｒａｃｋｅ，Ｋ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．ＭｉｃｒｏＲＮＡ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｓｐｕｔｕｍ ｏｆ Ｓｍｏｋｅｒｓ ａｎｄ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１８３，８９８－９０６，（２０１０）；Ｃｏｎｉｃｋｘ，Ｇ．，Ｃｏｇｏｓ，Ｆ．Ａ．，ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｒｇｅ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ ７，１２８７１（２０１７）），ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ（Ｓａｈｉｎ，Ｃ．，Ｍａｍｉｌｌａｐａｌｌｉ，Ｒ．，Ｙｉ，Ｋ．Ｗ．，ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ，Ｈ．Ｓ．ｍｉｃｒｏＲＮＡ Ｌｅｔ－７ｂ：Ａ Ｎｏｖｅｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２２，５３４６－５３５３（２０１８））など。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、糖尿病関連アテローム性動脈硬化症などのアテローム性動脈硬化症を治療するために使用することができる（Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｅ．，Ｗａｎｇ，Ｂｏ．，ＭｃＣｌｅｌｌａｎｄ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｌｅｔ－７ ｍｉＲＮＡ Ｆａｍｉｌｙ ｉｎ Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ ６６，２２６６－２２７７（２０１７））。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、肝疾患を治療するために使用することができる（ＭｃＤａｎｉｅｌ，Ｋ．，Ｈａｌｌ，Ｃ．，Ｓａｔｏ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｌｉｎ２８ ａｎｄ ｌｅｔ－７：ｒｏｌｅｓ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．３１０（１０），Ｇ７５７（２０１６））。肝疾患の例としては、肝線維症（Ｍａｔｓｕｕｒａ Ｋ．，Ｄｅ Ｇｉｏｒｇｉ，Ｖ．，Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒｌｙ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｌｅｔ－７ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ａｎｄ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｖｅｓｉｃｌｅｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｗｉｔｈ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ６４（３），７３２－７４５（２０１６）；Ｍａｔｓｕｕｒａ Ｋ．，Ａｉｚａｗａ，Ｎ．，Ｅｎｏｍｏｔｏ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｌｅｔ－７ Ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ Ｓｅｒｕｍ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅ Ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅｐｔａｔｉｓ Ｃ．Ｏｐｅｎ Ｆｏｒｕｍ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ５，１１（２０１８）；Ｚｈａｎｇ，Ｙ．，Ｇｕｏ，Ｊ．，Ｌｉ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．ｌｅｔ－７ａ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｖｉａ ＴＧＦβ／ＳＭＡＤ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １７，３９３５－３９４２（２０１９））、肝炎、アルコール性肝疾患（ＡＬＤ）（ＭｃＤａｎｉｌｅ Ｋ．，Ｈｕａｎｇ Ｌ．，Ｓａｔｏ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｌｅｔ－７／Ｌｉｎ２８ ａｘｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２９２（２７），１１３３６－１１３４７（２０１７））、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、胆道疾患（原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）及び原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）など）、多発性嚢胞性肝疾患（ＰＣＬＤ）などが挙げられるが、これらに限定されない
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、腎線維症（Ｗａｎｇ，Ｂ．，Ｊａ，Ｊ．Ｃ．，Ｈａｇｉｗａｒａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－β１－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｓ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｌｅｔ－７ｂ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，８５，３５２－３６１（２０１４）；Ｎａｇａｉ，Ｔ．，Ｋａｎａｓａｋｉ，Ｍ．，Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，Ｓ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｎ－ａｃｅｔｙｌ－ｓｅｒｙｌ－ａｓｐａｒｔｙｌ－ｌｙｓｙｌ－ｐｒｏｌｉｎｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｄｉａｂｅｔｅｓ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｋｉｄｎｅｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ－Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ．ＢｉｏＭｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２０１４，６９６４７５（２０１４）；Ｂｒｅｎｎａ，Ｅ．Ｐ．，Ｎｏｌａｎ，Ｋ．Ａ．，Ｂｏｒｇｅｓｏｎ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｌｉｐｏｘｉｎｓ Ａｔｔｅｎｕａｔｅ Ｒｅｎａｌ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｂｙ Ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｌｅｔ－７ｃ ａｎｄ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ＴＧＦβＲ１．Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ ２４，６２７－６３７（２０１３））、糖尿病性腎症（ Ｂｈａｔｔ，Ｋ．，Ｋａｔｏ，Ｍｉ．，ａｎｄ Ｎａｔａｒａｊａｎ，Ｒ．Ｍｉｎｉ－ｒｅｖｉｅｗ：ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｒｅｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ３１０，Ｆ１０９－Ｆ１１８（２０１６）；Ｐａｒｋ，Ｊ．Ｔ．，Ｋａｔｏ，Ｍ．，Ｌａｔｉｎｇ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｌｅｔ－７ ｂｙ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－β１－ｉｎｄｕｃｅｄ Ｌｉｎ２８ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｍｅｓａｎｇｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｕｎｄｅｒ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，３０７，Ｆ１３９０－Ｆ１４０３（２０１４））、慢性腎臓病（ＣＫＤ）（Ｌｖ，Ｗ．， Ｆａｎ，Ｆ．，Ｗａｎｇ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ＣＫＤ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．５０（１），２０－３４（２０１８））、糖尿病性腎疾患（ＤＫＤ）（Ｋａｔｏ，Ｍ．Ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ ｅａｒｌｙ ｓｔａｇｅ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ ３７，１９７－２００（２０１８））などの腎疾患を治療するために使用することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、全身性強皮症（ＳＳｃ）（例えば、Ｍａｋｉｎｏ，Ｋ．，Ｊｉｎｎｉｎ，Ｍ．，Ｈｉｒａｎｏ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｒｏＲＮＡ ｌｅｔ－７ａ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｔｙｐｅ Ｉ Ｃｏｌｌａｇｅｎ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｎｄ Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ Ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９０，３９０５－３９１５（２０１３）を参照されたい）を治療するために使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、全身性強皮症（ＳＳｃ）患者の肺高血圧症を治療するために使用することができる（Ｉｚｕｍｉｙａ，Ｙ．，Ｊｉｎｎｎ，Ｍ．，Ｋｉｍｕｒａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｌｅｔ－７ ｆａｍｉｌｙ ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ ｉｎ ｓｋｉｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ．ＩＪＣ Ｈｅａｒｔ ＆ Ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ ８，９８－１０２（２０１５））。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、肺線維症（Ｈｕｌｅｉｈｅｌ，Ｌ．，Ｂｅｎ－Ｙｅｈｕｄａｈ，Ａ．，Ｍｉｌｏｓｅｖｉｃ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｌｅｔ－７ｄ ｍｉｃｒｏＲＮＡ ａｆｆｅｃｔｓ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ３０６，Ｌ５３４－５４２（２０１４））、特発性肺線維症（ＩＰＦ）（Ｌｉａｎｇ，Ｈ．，Ｌｉｕ，Ｓ．，Ｃｈｅｎ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．ｍｉＲ－２６ａ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ＥＭＴ ｂｙ ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｌｉｎ２８Ｂ／ｌｅｔ－７ｄ ａｘｉｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃｒｏｓｓ－ｔａｌｋｓ ａｍｏｎｇ ｍｉＲＮＡｓ ｉｎ ＩＰＦ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．９４，６５５－６６５（２０１６）；Ｐａｎｄｉｔ，Ｋ．Ｖ．，Ｃｏｒｃｏｒａｎ，Ｄ．，Ｙｏｕｓｅｆ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｌｅｔ－７ｄ ｉｎ Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ａｍ Ｊ ｒｅｓｐｉｒｅ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １８２，２２０－２２９（２０１０））などを治療するために使用することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、多発性硬化症を治療するために使用することができる（Ａｎｇｅｌｏｕ，Ｃ．Ｃ．，Ｗｅｌｌｓ，Ａ．Ｃ．，Ｖｉｊａｙａｒａｇｈａｖａｎ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ Ｔｈ１７ Ｃｅｌｌｓ Ｉｓ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ Ｌｅｔ－７ ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ ｉｎ ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０，３１２５（２０１９）；Ｋｉｍｕｒａ，Ｋ．，Ｈｏｈｊｏｈ，Ｈ．，Ｆｕｋｕｏｋａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｅｘｏｓｏｍｅｓ ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｔｈｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ｌｅｔ－７ｉ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ９，１７（２０１８））。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、骨損失の予防、及び／またはそれを必要とする対象において骨治癒を刺激することに使用することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、骨折治癒の促進、例えば、大きな骨欠損における骨再生、変形性関節症及びその他のオステオパシーに関連する状態（例えば、加齢に伴う炎症による骨量減少及び関節リウマチ）の予防及び／または治療、骨形成不全及び骨軟化症、脊椎融合、及び下顎骨、上顎骨、及び頭蓋骨の頭蓋顔面再構築の予防及び／または治療に使用することができる（Ａｎｓａｒｉ，Ｍ．Ｙ．，Ｋｈａｎ，Ｎ．Ｍ．，Ａｈｍａｄ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＺＣＣＨＣ６ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｅｓ ｔｈｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ Ｍｉｃｅ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ７１（４），ｐｐ５８３－５９３（２０１９）；ＵＳ２０１９／０１０１５３３；ＵＳ２０１９／０１０１５３３；ＷＯ２０１７／１５６５５７；及びＷＯ２０１８／００５６０８）。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または組成物は、ＩＬ－６介在性疾患、例えば、ＵＳ７５６０１１、ＵＳ２０１２／０２５３０１６、及びＷＯ９２／１９７５９に記載の疾患の治療に使用することができ、これらは全て参照により本明細書に組み込まれる。ＩＬ－６媒介疾患の例としては、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、キャッスルマン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、クローン病、リンパ腫、潰瘍性大腸炎、貧血、血管炎、川崎病、スティル病、アミロイドーシス、多発性硬化症、移植、加齢黄斑変性症、強直性脊椎炎、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＩｇＡ腎症、変形性関節症、喘息、糖尿病性腎症、ＧＶＨＤ、子宮内膜症、肝炎（ＮＡＳＨ）、心筋梗塞、動脈硬化、敗血症、骨粗鬆症、糖尿病、多発性骨髄腫、前立腺癌、腎臓癌、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、肺癌、食道癌、結腸癌、癌悪液質、癌神経浸潤、心筋梗塞、近視性脈絡膜血管新生、特発性脈絡膜血管新生、ぶどう膜炎、慢性甲状腺炎、遅発性過敏症、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、中皮腫、多発性筋炎、皮膚筋炎、汎ブドウ膜炎、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、眼窩炎、視神経炎、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、ドライアイ、術後炎症が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＩＬ－６媒介疾患は、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性発症若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、胃潰瘍、血清反応陰性関節症、変形性関節症、骨溶解、整形外科インプラントの無菌緩み、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、抗リン脂質症候群、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、特発性肺線維症、全身性血管炎／ウェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、睾丸炎／精管復元術、アレルギー性／アトピー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺炎、移植、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、全身性炎症反応症候群、敗血症症候群、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症、好中球減少症、尿路性敗血症、髄膜炎菌血症、外傷／出血、火傷、電離放射線曝露、急性膵炎、成人呼吸窮迫症候群、関節リウマチ、アルコール性肝炎、慢性炎症性病変、サルコイドーシス、クローン病、鎌状赤血球貧血、糖尿病、ネ流量ゼ、アトピー性疾患、過敏反応、アレルギー性鼻炎、花粉症、通年性鼻炎、結膜炎、子宮内膜症、喘息、蕁麻疹、全身性アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少症、あらゆる臓器または組織の移植片拒絶反応、腎臓移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、肝臓移植拒絶反応、膵臓移植拒絶反応、肺移植拒絶、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶、皮膚同種移植拒絶、軟骨移植拒絶、骨移植拒絶、小腸移植拒絶、胎児胸腺移植拒絶、副甲状腺移植拒絶、臓器または組織の異種移植拒絶、同種移植拒絶、抗受容体過敏反応、バセドウ病、レイノー病、Ｂ型インスリン抵抗性糖尿病、喘息、重症筋無力症、抗体媒介細胞傷害、ＩＩＩ型過敏反応、ＰＯＥＭＳ症候群（多発神経障害、臓器肥大症、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン障害、及び皮膚変化症候群）、多発神経障害、臓器肥大症、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン血症、皮膚変化症候群、抗リン脂質症候群、天疱瘡、強皮症、混合性結合組織病、特発性アジソン病、真性糖尿病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、血管炎、心筋梗塞後症候群、ＩＶ型過敏症、接触皮膚炎、過敏性肺炎、同種移植拒絶反応、細胞内生物による肉芽腫、薬物感受性、代謝性／特発性、ウィルソン病、ヘマクロマトーシス、α－１アンチトリプシン欠乏症、糖尿病性網膜症、橋本甲状腺炎、骨粗鬆症、視床下部－下垂体－副腎軸評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢胞性線維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、家族性血球貪食性リンパ組織球症、皮膚疾患、乾癬、脱毛症、ネ流量ゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒症、毒性及び子癇前症から選択されるＩＬ－６媒介免疫関連疾患である。
いくつかの実施形態では、ＩＬ介在性疾患は、心臓失神症候群、心筋梗塞、うっ血性心不全、脳卒中、虚血性脳卒中、出血、急性冠症候群、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、動脈性高血圧症、腎血管性高血圧症、失神、ショック、心臓血管系の梅毒、心不全、肺性心、原発性肺高血圧症、心不整脈、心房異所性拍動、心房粗動、心房細動（持続性または発作性）、灌流後症候群、心肺バイパス炎症反応、無秩序または多発性心房頻拍、規則的な狭いＱＲＳ頻拍、特定の不整脈、心室細動、ヒス束不整脈、房室ブロック、脚ブロック、心筋虚血性障害、冠動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心筋症、拡張うっ血性心筋症、レストリ心筋症、心臓弁膜症、心内膜炎、心膜疾患、心臓腫瘍、大動脈及び末梢動脈瘤、大動脈解離、大動脈の炎症、腹部大動脈及びその枝の閉塞、末梢血管障害、閉塞性動脈障害、末梢アテローム性動脈硬化症、血栓血管炎閉塞症、機能性末梢動脈障害、レイノー現象及び疾患、先端チアノーゼ、紅斑痛、静脈疾患、静脈血栓症、静脈瘤、動静脈瘻、リンパ浮腫、脂肪浮腫、不安定狭心症、再灌流障害、ポストポンプ症候群、虚血再灌流障害などの心血管疾患である。
いくつかの実施形態では、ＩＬ介在疾患は、急性または慢性の細菌感染、細菌、ウイルス及び真菌感染、急性及び慢性の寄生虫または感染過程、例えば、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、髄膜炎、肝炎（例えば、Ａ型、Ｂ型または、Ｃ型など）、敗血症性関節炎、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、Ｅ．ｃｏｌｉ Ｏ１５７：ｈ７、溶血性尿毒症症候群／血栓性溶解性血小板減少性紫斑病、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、ハンセン病、毒素性ショック症候群、連鎖球菌性筋炎、ガス壊疽、結核菌、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、カリニ肺炎、骨盤内炎症性疾患、睾丸炎／精巣上体炎、レジオネラ、ライム病、インフルエンザａ、エプスタイン－バーウイルス、ウイルス関連血球貪食症候群、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎などの感染症である。
いくつかの実施形態では、ＩＬ介在性疾患は、白血病、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞、Ｔ細胞またはＦＡＢ ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、リンパ腫、ホジキン病、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーケットリンパ腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、結腸直腸癌、膵臓癌、鼻咽頭癌、悪性組織球症、腫瘍随伴性症候群／悪性腫瘍随伴性高カルシウム血症、固形腫瘍、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、頭部癌、頸部癌、遺伝性非ポリポーシス癌、ホジキンリンパ腫、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌、精巣癌、腺癌、肉腫、悪性黒色腫、血管腫、転移性疾患、癌関連骨吸収、癌関連骨痛などの悪性疾患である。
いくつかの実施形態では、ＩＬ介在性疾患は、神経変性疾患、多発性硬化症、片頭痛、ＡＩＤＳ認知症複合体、多発性硬化症及び急性横断性脊髄炎などの脱髄疾患；皮質脊髄系の病変などの錐体外路及び小脳障害；大脳基底核の障害；ハンチントン舞踏病や老人性舞踏病などの多動性運動障害；中枢神経系ドーパミン受容体を遮断する薬物によって誘発されるような薬物誘発性運動障害；パーキンソン病などの運動低下性運動障害；進行性核上性麻痺；小脳の構造的病変；脊髄性運動失調症、フリードライヒ運動失調症、小脳皮質変性症、多系統変性症（Ｍｅｎｃｅｌ、Ｄｅｊｅｒｉｎｅ－Ｔｈｏｍａｓ、Ｓｈｉ－Ｄｒａｇｅｒ、及びＭａｃｈａｄｏ－Ｊｏｓｅｐｈ）などの脊髄小脳変性症；全身性障害（レフサム病、無ベータリポプロテミア、運動失調、毛細血管拡張症、及びミトコンドリア多系統障害）；多発性硬化症、急性横断性脊髄炎などの脱髄コア障害；及び神経性筋萎縮症（筋萎縮性側索硬化症、乳児脊髄筋萎縮症及び若年性脊髄筋萎縮症などの前角細胞変性）などの運動単位の障害；アルツハイマー病；中年のダウン症；びまん性レビー小体病；レビー小体型の老人性認知症；ウェルニッケ・コルサコフ症候群；慢性アルコール依存症；クロイツフェルト・ヤコブ病；亜急性硬化性全脳炎、ハルエラーデン・スパッツ病；拳闘家認知症；神経外傷（例えば、脊髄損傷、脳損傷、脳震盪、反復性脳震盪）；痛み；炎症性疼痛；自閉症；うつ；脳卒中；認知障害；てんかん；などの神経疾患である。
いくつかの実施形態では、ＩＬ介在性疾患には、例えば、歯周外科手術、抜歯、歯内治療、歯インプラントの挿入、義歯の適用及び使用を含む口腔外科手術に関連する身体損傷または外傷を含む；または、創傷は、無菌性創傷、打撲傷、切開創、裂傷、非貫通性創傷、開放創、貫通性創傷、穿孔性創傷、穿刺創、敗血症性創傷、梗塞及び皮下創傷からなる群から選択され；または、創傷は、虚血性潰瘍、褥瘡、瘻孔、重度の咬傷、熱傷及びドナー部位の創傷からなる群から選択される；または、創傷は、アフタ性創傷、外傷性創傷、またはヘルペス関連創傷である。
上記の治療方法の用量は、対象の体重１ｋｇあたり１μｇ～１０００ｍｇの化合物またはその薬学的に許容される塩の範囲である。
略記：
ｄ 二重線
ｄｄ 二重線の二重線
ｍ 多重線
ｓ 一重線
ｔ 三重線
ｑ 四重線
ｂｒｓ／ｂｓ 幅広の一重線
ｄｄ 二重線の二重線
ｔｄ 三重線の二重線
ｄｔ 三重線の二重線
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｑ 当量（複数可）
ｇ グラム（複数可）
ｈ 時間（複数可）
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＢＢｒ３ 三臭化ホウ素
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＡＣＮ アセトニトリル
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＲＴ 室温
℃ 摂氏度
ｍｍｏｌ ミリモル
μｍｏｌ マイクロモル
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＣｌ 塩酸
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
ＲＢＦ 丸底フラスコ
ＴＥＡ トリエチルアミン
一般的な分析方法
Figure 2023517539001014
Figure 2023517539001015
Figure 2023517539001016
実施例１：（Ｒ）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－５－メチル－４－オキソ－７－（２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001017
ステップ１．３，４，６－トリフルオロ－２－メチルベンゾイルクロリドの合成
Figure 2023517539001018
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３，４，６－トリフルオロ－２－メチル安息香酸（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（ＣＯＣｌ）２（１３３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、ＤＭＦ（０．１ＭＬ）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を次のステップに直接使用した。
ステップ２．３－オキソ－３－（３，４，６－トリフルオロ－２－メチルフェニル）プロパン酸エチルの合成
Figure 2023517539001019
 ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３，４，６－トリフルオロ－２－メチルベンゾイルクロリド（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１－エチル ３－カリウムプロパンジオエート（１６３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、ＴＥＡ（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＭｇＣｌ２（９１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ４に酸性化した。水層をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。反応物を真空下で濃縮した。これにより、３－オキソ－３－（３，４，６－トリフルオロ－２－メチルフェニル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ、８０．１５％）を黄色油として得た。
ステップ３．エチル １－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－５－メチル－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001020
 無水酢酸（１１７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、３．０当量）中のエチル ３－オキソ－３－（３，４，６－トリフルオロ－２－メチルフェニル）プロパノエート（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、オルトギ酸トリエチル（８５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。次いで、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の得られた混合物に、アミノシクロプロパン（２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に、得られた混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。２０ｍＬの水を加えて反応物をクエンチした。沈殿した固体を濾過により収集した。これにより、エチル １－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－５－メチル－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、８４．６８％）を黄色固体として得た。
ステップ４．１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－５－メチル－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001021
 ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のエチル １－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－５－メチル－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＬｉＯＨ（３９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ４に酸性化した。沈殿した固体を濾過により収集し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。これにより、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－５－メチル－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（９０ｍｇ、９９．０％）を黄色固体として得た。
ステップ５．１－シクロプロピル－６－フルオロ－５－メチル－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］キノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001022
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－５－メチル－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を、以下の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ）、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で４８Ｂ～６７Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：７．０２；ＲＴ２：；注入量：ｍｌ；実行回数：；）で分取ＨＰＬＣで精製し、１－シクロプロピル－６－フルオロ－５－メチル－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］キノリン－３－カルボン酸（１１．６ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３８．１ １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．９９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１４－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９～６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７７～６．７０（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．５１～４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３８～４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝２５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．２０～１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１８～０．９１（ｍ，２Ｈ）。
効力 Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋
実施例２：（Ｒ）－６－クロロ－４－オキソ－７－（２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（ピリミジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001023
ステップ１．５－クロロ－２，４－ジフルオロベンゾイルクロリドの合成
Figure 2023517539001024
 ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５－クロロ－２，４－ジフルオロ安息香酸（５．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（ＣＯＣｌ）２（１９．８ｇ、１５５．８０ｍｍｏｌ、６．０当量）の撹拌混合物に、ＤＭＦ（１ｍＬ）を空気雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下にて室温で一夜撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２．３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパン酸エチルの合成
Figure 2023517539001025
 ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の１－エチル ３－カリウムプロパンジオエート（８．０７ｇ、４７．４１ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＭｇＣｌ２（５．６４ｇ、４９．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（４．８０ｇ、４７．４１ｍｍｏｌ、２．０当量））を空気雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下にて室温で一夜撹拌した。上記混合物に、５－クロロ－２，４－ジフルオロベンゾイルクロリド（５．０ｇ、２３．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。水相を濃塩酸でｐＨ＝５に酸性化した。得られた混合物をトルエン（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２×２０ｍｌ）及び塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：１）で溶出し、３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパン酸エチル（３．１ｇ、４８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６３．１．
ステップ３．エチル ６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１－（ピリミジン－２－イル）キノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001026
 Ａｃ２Ｏ（２．３ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ、３．０当量）中のエチル ３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパノエート（２．０ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びオルトギ酸トリエチル（１．７ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。次いで、残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。上記混合物に、２－アミノピリミジン（７２０ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で２分かけて少しずつ加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。上記混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５３０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、０．５当量）を室温で少しずつ加えた。得られた混合物を４０℃で２時間撹拌した。
混合物を室温まで冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（１０：１）で溶出し、エチル ６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１－（ピリミジン－２－イル）キノリン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、１９％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３４８．１．
ステップ４．６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１－（ピリミジン－２－イル）キノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001027
 ＴＨＦ（４．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１－（ピリミジン－２－イル）キノリン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＬｉＯＨ（８３ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、４．０等量）の混合物を窒素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。混合物を濃塩酸でｐＨ＝６に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を水（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）で洗浄し（５ｍＬ×３）、６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１－（ピリミジン－２－イル）キノリン－３－カルボン酸（１６０ｍｇ、５８％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２０．２。
ステップ５．６－クロロ－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１－（ピリミジン－２－イル）キノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001028
 ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中の６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１－（ピリミジン－２－イル）キノリン－３－カルボン酸（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（３５７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、８．０当量）の溶液を窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却した。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で４２Ｂ～７３Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：７．６７）で分取ＨＰＬＣで精製し、６－クロロ－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１－（ピリミジン－２－イル）キノリン－３－カルボン酸（２５．７ｍｇ、２１．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．７３（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．００－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．４０～４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．３３～３．３０（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），２．１０～１．６５（ｍ，３Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋
実施例３：（Ｒ）－１－シクロプロピル－６－フルオロ－８－メトキシ－４－オキソ－７－（２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001029
ステップ１．２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシベンゾイルクロリドの合成
Figure 2023517539001030
 ０℃のトルエン（８．０ｍＬ）中の２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシ安息香酸（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＳＯＣｌ２（８６６ｍｇ、７．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシベンゾイルクロリド（５００ｍｇ、粗）を黄色半固体として得た。
ステップ２．エチル ３－オキソ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）プロパノエートの合成
Figure 2023517539001031
 窒素下、無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の１－エチル ３－カリウムプロパンジオエート（７５８ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液を１０～１５℃に冷却した。この混合物に、ＴＥＡ（４５１ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いて、ＭｇＣｌ２（５３０ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ、２．５当量）、撹拌を２０～２５℃で２．５時間続けた。得られたスラリーを０℃に再冷却し、２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシベンゾイルクロリド（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を１５分かけて滴下し、続いて、ＴＥＡ（２３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１当量）。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。そこにトルエン（約８ｍＬ）を加え、その混合物を減圧下濃縮した。トルエン（８ｍＬ）をさらに添加し、混合物を撹拌し、１０～１５℃に冷却した。温度を２５℃以下に保ちながら、ＨＣｌ水溶液（１３％、１０ｍＬ）を加えた。水層を分離し、有機層をＨＣｌ水溶液（１２％、１０ｍＬ）、続いて、水（８ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮して、エチル ３－オキソ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）プロパノエート（１．０ｇ、粗）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７６。
ステップ３．エチル １－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－８－メトキシ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001032
 無水酢酸（１．１ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ、３．０当量）中のエチル ３－オキソ－３－（２，４，５－トリフルオロ－３－メトキシフェニル）プロパノエート（１．０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、オルトギ酸トリエチル（０．８ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の得られた混合物に、アミノシクロプロパン（０．２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物に、Ｋ２ＣＯ３（０．３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応物を、水（１５ｍＬ）を加えることでクエンチした。沈殿した固体を濾過により収集した。これにより、エチル １－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－８－メトキシ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、２６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２４。
ステップ４．１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－８－メトキシ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001033
 ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のエチル １－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－８－メトキシ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＬｉＯＨ（８９ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、４．０当量）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６に中和した。混合物を濾過した。これにより、１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－８－メトキシ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（２５０ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６．
ステップ５．１－シクロプロピル－６－フルオロ－８－メトキシ－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］キノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001034
 ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－６，７－ジフルオロ－８－メトキシ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（２２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（１９９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で４８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で６０％Ｂ～９０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：７．３１分）で分取ＨＰＬＣで精製し、１－シクロプロピル－６－フルオロ－８－メトキシ－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］キノリン－３－カルボン酸（５６．９ｍｇ、１６．８４％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４．３５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．５３（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．１、５．０、１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝７．４、４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２～３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，１Ｈ），２．３７～２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０１～１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２９～１．０６（ｍ，２Ｈ），０．９９～０．６７（ｍ，２Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋
実施例４：（Ｒ）－６－フルオロ－４－オキソ－７－（２－（フェノキシメチル）ピロリジン－１－イル）－１－フェニル－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001035
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（２－クロロフェノキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001036
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のフェノール（３．０ｇ、３１．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６．４ｇ、３１．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰＰｈ３（１６．７ｇ、６３．７５ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ＤＩＡＤ（８．２ｇ、６３．７５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、水中５～６０％アセトニトリルで溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（フェノキシメチル）ピロリジン（１．１ｇ、２０％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７８．１
ステップ２．（２Ｒ）－２－（フェノキシメチル）ピロリジンの合成
Figure 2023517539001037
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（フェノキシメチル）ピロリジン（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、（２Ｒ）－２－（フェノキシメチル）ピロリジン（８４０ｍｇ、粗）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１７８．１。
ステップ３．６－フルオロ－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－（フェノキシメチル）ピロリジン－１－イル］－１－フェニルキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001038
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１－フェニルキノリン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、（２Ｒ）－２－（フェノキシメチル）ピロリジン（５８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。沈殿した固体を収集し、以下の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム）。５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で５０Ｂ～７５Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：６．８６）で分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、６－フルオロ－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－（フェノキシメチル）ピロリジン－１－イル］－１－フェニルキノリン－３－カルボン酸（５９．４ｍｇ、３９．０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．４１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，４Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ）＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４～４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８～３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２７～３．１４（ｍ，１Ｈ），２．２０～１．７６（ｍ，４Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋
実施例５：（Ｒ）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001039
ステップ１．エチル ６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001040
 無水酢酸（６．２ｇ、６０．９３ｍｍｏｌ、３．０当量）中のエチル ３－オキソ－３－（２，４，５－トリフルオロフェニル）プロパノエート（５．０ｇ、２０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、オルトギ酸トリエチル（４．５ｇ、３０．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の得られた混合物に、アニリン（２．２ｇ、２４．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応物を、水を加えることでクエンチした。沈殿した固体を濾過により収集した。これにより、エチル ６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（４．７ｇ、７０．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０．１．
ステップ２．６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001041
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のエチル ６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２．０ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ＬｉＯＨ（１．１ｇ、４８．５８ｍｍｏｌ、８．０当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。混合物をＨＣｌ（水性）でｐＨ＝４に酸性化した。沈殿した固体を濾過により収集し、水（５０ｍＬ×３）で１回洗浄した。これにより、６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１．６ｇ、８９．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０２．１
ステップ３．（Ｒ）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001042
 ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（Ｒ）－３－メチル－２－（ピロリジン－２－イルメトキシ）ピリジン（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた溶液を１００℃で１時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で５２Ｂ～８２Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．７７；ＲＴ２：；注入量：ｍｌ；実行回数：；）で精製した。これにより、（Ｒ）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（４２．６ｍｇ、２７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７４．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．５１－１５．３７（ｍ，１Ｈ），８．５４－８．５０（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７３－７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．５４－７．４１（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．０９－５．９９（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．３５（ｍ，２Ｈ）１Ｈ）、３．２４－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．８４（ｍ，７Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例６：（Ｒ）－７－（２－（（（３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001043
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－ヨードピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023517539001044
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－フルオロ－３－ヨードピリジン（５．０ｇ、２２．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＨ（１．６ｇ、６７．２６ｍｍｏｌ、３．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２２．５６ｇ、１１２．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－ヨードピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（５．２ｇ、１１％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５．０
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（３－ビニルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001045
 トルエン（７ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－ヨードピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２．０ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、０．１当量）及びエテニルトリフルオロ－ラムダ４－ボランカリウム（９９０ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃でさらに１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（３－ビニルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、６９％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７．１
ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001046
 ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（３４９ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、０．１当量、１０％）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（３－ビニルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）混合物に、得られた混合物を水素雰囲気下、室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５０７ｍｇ、５０％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７．１
ステップ４．（Ｒ）－３－エチル－２－（ピロリジン－２－イルメトキシ）ピリジンの合成
Figure 2023517539001047
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（３－エチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、（Ｒ）－３－エチル－２－（ピロリジン－２－イルメトキシ）ピリジン（２０６ｍｇ、粗）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２０７．１
ステップ５．７－［（２Ｒ）－２－［［（３－エチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－４－オキソ－１－フェニルキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001048
 ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３－エチル－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（６８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＥＡ（１００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、３当量）及び６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１－フェニルキノリン－３－カルボン酸（９９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を８０℃でさらに１時間撹拌した。沈殿した固体を収集し、粗生成物を以下の条件（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で６２Ｂ～７０Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：９．４８）で分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、７－［（２Ｒ）－２－［［（３－エチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－４－オキソ－１－フェニルキノリン－３－カルボン酸（２５．１ｍｇ、１５．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８．１ １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．４２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７６－７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．２、４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０～４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑｄ，Ｊ＝１０．９、９．９、３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２４～３．１４（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１４～１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋
実施例７：６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－７－（（２Ｒ）－４－メチル－２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001049
ステップ１．１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－（オキサン－２－イルオキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539001050
 ＤＣＭ（１００．００ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１０ｇ、４０．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＨＰ（５．１４ｇ、６１．１０ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ－Ｐｙ（１．０２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ ５００ｍｌで希釈した。得られた溶液をＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を組み合わせた。有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０～５０％）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－（オキサン－２－イルオキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１３ｇ、収率８９．０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０．２０．
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（オキサン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001051
 ＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｒ）－４－（オキサン－２－イルオキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（６ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（０．８３ｇ、２１．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応物を０℃でＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４０％～５０％）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（オキサン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、４１．０％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０２．２１．
ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－（オキサン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023517539001052
 ＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（オキサン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－カルボン酸（２．５０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（０．８０ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、臭化ベンジル（１．７０ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を０℃でＨ２Ｏでクエンチした。次に、得られた混合物を２００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を組み合わせた。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－（オキサン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、収率 ４１．０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２．２５。
ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001053
 ＴＨＦ（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－（オキサン－２－イルオキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４．００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を５０ｍｌ Ｈ２Ｏで希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を組み合わせた。有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（４０～６０％）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、７０％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０８．１５．
ステップ５．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001054
 ＡＣＮ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＩＢＸ（１．０９ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、５９％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０６．１５．
ステップ６．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－メチリデンピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001055
 ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（８７４ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（５５１ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－メチリデンピロリジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、収率９０％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０４．１８．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）の合成
Figure 2023517539001056
 水素下で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（ベンジルオキシ）メチル］－４－メチリデンピロリジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、９３％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．１９
ステップ８．３－メチル－２－（（（２Ｒ）－４－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジンの合成
Figure 2023517539001057
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピロリジン－１－カルボン酸（３００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（１３３ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次に、２－ブロモ－３－メチルピリジンを加え、７０℃で一晩撹拌した。反応物を０℃で２０ｍＬの水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）（８０％～９０％）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、３－メチル－２－（（（２Ｒ）－４－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン（２００ｍｇ、６９％）を濃黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７．２１
ステップ９．６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－７－［（２Ｒ）－４－メチル－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001058
 ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の６，７－ジフルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、３－メチル－２－［［（２Ｒ）－４－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン（１１７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２８７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で５０Ｂ～７０Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．７３／８．２２）で精製し、６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－７－［（２Ｒ）－４－メチル－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（８．２ｍｇ、３．４％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０４．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．４１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７６－７．５４（ｍ，４Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０２～６．８１（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２９～４．０４（ｍ，２Ｈ），３．２３～３．１２（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１４～１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例８：（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（１－（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ））エチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１－フェニル－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001059
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023517539001060
 ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（２Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－カルボン酸（１．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン（０．３ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（２．４ｇ、１８．５８ｍｍｏｌ、４．０当量）及びＨＡＴＵ（２．７ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応物を、水（１０ｍＬ）を加えることでクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、３０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ及びＵＶ ２２０ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、８３．３％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５９．
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－アセチルピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001061
 －７８℃のＴＨＦ（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＭｅＭｇＢｒ（１．２ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応物を、水（８ｍＬ）を加えることでクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－アセチルピロリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、９４．２％）を淡黄色油として得た。
ステップ３．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001062
 ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－アセチルピロリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＢＨ４（２４８ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、水（６ｍＬ）を加えることでクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、８４．９％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．
ステップ４．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［１－［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］エチル］ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023517539001063
 ＴＨＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（１－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃でＮａＨ（１６７ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ、３．０当量）加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。上記混合物に、３－クロロ－２－フルオロピリジン（３６７ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を７０℃で２．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。反応物を、０℃の水（６ｍＬ）を加えることでクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、３０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ ＵＶ ２２０ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［１－［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］エチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１２６ｍｇ、２９．６％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．
ステップ５．３－クロロ－２－［１－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］エトキシ］ピリジンの合成
Figure 2023517539001064
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［１－［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］エチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１２６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３－クロロ－２－［１－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］エトキシ］ピリジン（１００ｍｇ、粗）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２７．
ステップ６．６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［１－［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］エチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－フェニルキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001065
 ＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）中の６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１－フェニルキノリン－３－カルボン酸（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＥＡ（１２７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、５．０当量）及び３－クロロ－２－［１－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］エトキシ］ピリジン（８６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で６０％Ｂ～９０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：７．３１分）で分取ＨＰＬＣで精製し、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［１－［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］エチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－フェニルキノリン－３－カルボン酸（１４．４ｍｇ、１０．９１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５２４．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．０７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８～７．５３（ｍ，５Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．７、４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．４４－５．３１（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５～２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．９、４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８１～１．６６（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋
実施例９：（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－８－フルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001066
ステップ１．２，３，４－トリフルオロ－５－ニトロ安息香酸メチルの合成
Figure 2023517539001067
 メタノール（３０．０ｍＬ）中の２，３，４－トリフルオロ－５－ニトロ安息香酸（５．００ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（８．０７ｇ、６７．８４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２，３，４－トリフルオロ－５－ニトロ安息香酸メチル（５．１ｇ、９５．９％）を淡黄色油として得た。
ステップ２．５－アミノ－２，３，４－トリフルオロ安息香酸メチルの合成
Figure 2023517539001068
 水素下で、酢酸エチル（１００．０ｍＬ）中のメチル ２，３，４－トリフルオロ－５－ニトロベンゾエート（５．８０ｇ、２４．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を室温で３時間撹拌した。固体を濾過した。有機層を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０％～２０％）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５－アミノ－２，３，４－トリフルオロ安息香酸メチル（４．５ｇ、８８．９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３．５－クロロ－２，３，４－トリフルオロ安息香酸メチルの合成
Figure 2023517539001069
 窒素下、ＡＣＮ（１００．０ｍＬ）中の５－アミノ－２，３，４－トリフルオロ安息香酸メチル（５．００ｇ、２４．３７ｍｍｏｌ）及びＣｕＣｌ２（６．５５ｇ、４８．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＮＯ（５．０３ｇ、４８．７８ｍｍｏｌ）を７０℃で加えた。得られた溶液を７０℃で１時間撹拌した。溶媒を冷却し、塩酸（３Ｍ）を加えて、ｐＨを３に調整した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０％～１０％）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、メチル ５－クロロ－２，３，４－トリフルオロｂｅｎｚｏａｔｅ（３．５ｇ、６３．９％）を白色固体として得た。
ステップ４．５－クロロ－２，３，４－トリフルオロ安息香酸の合成
Figure 2023517539001070
 ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の５－クロロ－２，３，４－トリフルオロ安息香酸メチル（５．００ｇ、２２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ Ｏ（２５．０ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（３．７４ｇ、８９．１３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した。室温で２時間。反応物を真空下で濃縮した。得られた油を、水に溶解した。塩酸（３Ｍ）でｐＨを３に調整した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で濃縮して、５－クロロ－２，３，４－トリフルオロ安息香酸（３．７ｇ、７８．９％）を白色固体として得た。
ステップ５．５－クロロ－２，３，４－トリフルオロベンゾイルクロリドの合成
Figure 2023517539001071
 ５－クロロ－２，３，４－トリフルオロ安息香酸（６００．０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１０．０ｍＬ）溶液を８０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、５－クロロ－２，３，４－トリフルオロベンゾイルクロリド（６３０ｍｇ、９６．５％）を淡黄色油として得た。
ステップ６．エチル ３－（５－クロロ－２，３，４－トリフルオロフェニル）－３－オキソプロパノエートの合成
Figure 2023517539001072
 窒素下、ＡＣＮ（５０．０ｍＬ）中の１－エチル ３－カリウムプロパンジオエート（９３６．５８ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）及びＭｇＣｌ２（６５４．９ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（８３５．２ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を５℃で加え、室温で２時間撹拌した。次いで、ＡＣＮ中の５－クロロ－２，３，４－トリフルオロベンゾイルクロリド（６３０．０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を５℃で滴下し、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を塩酸（３Ｍ）でクエンチして、ｐＨを３に調整した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０％～３０％）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３－（５－クロロ－２，３，４－トリフルオロフェニル）－３－オキソプロパン酸エチル（４５０ｍｇ、５８．２％）を白色固体として得た。
ステップ７．エチル（Ｚ）－２－（５－クロロ－２，３，４－トリフルオロベンゾイル）－３－エトキシアクリレートの合成
Figure 2023517539001073
 無水酢酸（９８２．２ｍｇ、９．６２ｍｍｏｌ）中の３－（５－クロロ－２，３，４－トリフルオロフェニル）－３－オキソプロパン酸エチル（４５０．０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（３５６．４ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、エチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－２，３，４－トリフルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（５００ｍｇ、９２．６％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８．エチル ６－クロロ－７，８－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001074
 ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－２，３，４－トリフルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（５００．０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及び１－メチルシクロプロパン－１－アミン（１０５．６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。次に、Ｋ２ＣＯ３（２０５．２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０％～６０％）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、エチル ６－クロロ－７，８－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、３９．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９．６－クロロ－７，８－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001075
 １０ｍＬの密閉管に、エチル ６－クロロ－７，８－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）、水酸化リチウム水和物（６１．４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過により収集した。これにより、９０ｍｇ（９８．０５％）の６－クロロ－７，８－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソキノリン－３－カルボン酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ１０．（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－８－フルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001076
 １０ｍＬの密閉管に、６－クロロ－７，８－ジフルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（８０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）、３－クロロ－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（６５．１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９８．９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０℃で５時間撹拌した。残渣を、ＡＣＮ／水（０％～４０％、塩基性系）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、３０ｍｇ（２０．６５％）の６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－８－フルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソキノリン－３－カルボン酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．６３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９～７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．４２～４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９１～３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），２．００－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１１（ｍ，２Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋
実施例１０：（Ｒ）－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001077
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）（メチル）アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート
Figure 2023517539001078
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（１２０ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＣＨ３Ｉ（９１０ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応物を０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を水を加えることでクエンチした。得られた溶液を、３０ｍＬ×３の酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラム上で精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）（メチル）アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（８５０ｍｇ、８１．３％）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２６．
ステップ２．３－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメチル］ピリジン－２－アミンの合成
Figure 2023517539001079
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）（メチル）アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値を１０に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３－クロロ－Ｎ－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメチル］ピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、粗）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２６．
ステップ３．７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）（メチル）アミノ］メチル］ピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001080
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の６，７－ジフルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（９６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、３．０当量）及び３－クロロ－Ｎ－メチル－Ｎ－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメチル］ピリジン－２－アミン（８５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１５分で２５Ｂ～４５Ｂ；２５４ｎｍで分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）アミノ］メチル］ピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（６０．８ｍｇ、３６．８８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５２３．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．５３（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６～６．８６（ｍ，１Ｈ），６．５３～６．４４（ｍ，１Ｈ），６．４３～６．３５（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．５９～３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３２～３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２８～３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１３～３．０４（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．７９（ｍ，４Ｈ）．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋
実施例１１：（Ｒ）－７－（２－（（１Ｈ））－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001081
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（４－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001082
 ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４－アザインドール（１３３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（５５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、３．０当量）を窒素雰囲気下、室温で加えた。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。０℃の水（１ｍＬ）を添加することにより、反応物をクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、３０分で５％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ及びＵＶ２２０ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（４－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、収率５９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０２．１
ステップ２．（２Ｒ）－２－［ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イルメチル］ピロリジンの合成
Figure 2023517539001083
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イルメチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（２Ｒ）－２－［ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イルメチル］ピロリジン（１６０ｍｇ、粗）をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２０２．１２．
ステップ３．６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イルメチル］ピロリジン－１－イル］キノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001084
 ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－［ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イルメチル］ピロリジン（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び６，７－ジフルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．３当量）の混合物に、ＴＥＡ（１８１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、６．０当量）を窒素雰囲気下、室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。粗生成物（８０ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で９Ｂ～３０Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：７．９）で分取ＨＰＬＣで精製し、６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イルメチル］ピロリジン－１－イル］キノリン－３－カルボン酸（４６．９ｍｇ、３１．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９９．２０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０～７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５２～７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０９～６．９９（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９４～１．７２（ｍ，３Ｈ），１．７１～１．６０（ｍ，１Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例１２：（Ｒ）－７－（２－（（（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001085
ステップ１．６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジンの合成
Figure 2023517539001086
 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（２．０ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃でＮａＨ（０．４ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１５分間撹拌した。上記混合物に、ＳＥＭ－Ｃｌ（２．６ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を、水（１５ｍＬ）を加えることでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５×１０ｍL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（２．７ｇ、７２．８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８３。
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001087
 トルエン（１２ｍＬ）中の６－クロロ－１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４．３ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ、６．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ２（アリル）２Ｃｌ２（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．１当量）及びｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で３．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（５９０ｍｇ、３７．３％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８。
ステップ３．（２Ｒ）－２－（［１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イルオキシ］メチル）ピロリジンの合成
Figure 2023517539001088
 ０℃の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（１－［［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（５９０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）に、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。上記混合物に、０℃でアンモニア溶液（５ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ）を加えた。得られた混合物を室温で３．５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、（２Ｒ）－２－（［１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イルオキシ］メチル）ピロリジン（３００ｍｇ、粗）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１８．
ステップ４．６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－（［１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イルオキシ］メチル）ピロリジン－１－イル］キノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001089
 ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の６，７－ジフルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＥＡ（２８７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、３．０当量）及び（２Ｒ）－２－（［１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イルオキシ］メチル）ピロリジン（４１１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で６０％Ｂ～９０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：７．３１分）で分取ＨＰＬＣで精製し、６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－（［１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－６－イルオキシ］メチル）ピロリジン－１－イル］キノリン－３－カルボン酸（２５．０ｍｇ、５．１４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５．２５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．４９（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５、２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．３８（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１３～１．８７（ｍ，４Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例１３：（Ｒ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001090
ステップ１．エチル（Ｒ）－１－（６－アセトアミドピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001091
 ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のエチル（Ｒ，Ｚ）－２－（２，５－ジフルオロ－４－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ベンゾイル）－３－エトキシアクリレート（３５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－（５－アミノピリジン－２－イル）アセトアミド（１１４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（８７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応物を室温で水でクエンチした。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、エチル（Ｒ）－１－（６－アセトアミドピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル））オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５６０．３．
ステップ２．（Ｒ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001092
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル（Ｒ）－１－（６－アセトアミドピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１５分で５１Ｂ～７１Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：１７．１；ＲＴ２：；注入量：ｍｌ；実行回数：；）で精製し、（Ｒ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（７９．２ｍｇ、収率２９．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９０．１５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．４１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４～７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３～６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７１～６．３６（ｍ，３Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．１９－１．８４（ｍ，７Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例１４：６－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－（オキサン－４－イル）－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001093
ステップ１．３－メチル－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジンの合成
Figure 2023517539001094
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、４９．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＨ（７．９ｇ、１９９．２２ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、２－ブロモ－３－メチルピリジンを加えた。７０℃で一晩撹拌した。反応物を０℃で２０ｍＬの水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を組み合わせた。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）（８０％～９０％）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、３－メチル－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（７．５０ｇ、７８％）を暗黄色油として得、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１９３．１、及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９３．１．
ステップ２．３－［２，５－ジフルオロ－４－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］フェニル］－３－オキソプロパノエートの合成
Figure 2023517539001095
 ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のメチル３－メチル－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（１．００ｇ、５．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、３－オキソ－３－（２，４，５－トリフルオロフェニル）プロパン酸エチル（１．２８ｇ、５．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＥＡ（１．５８ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）（６０％～８０％）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、エチル３－［２，５－ジフルオロ－４－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］フェニル］－３－オキソプロパノエート（６００ｍｇ、収率２５．４％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９．１７．
ステップ３．エチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－２，５－ジフルオロ－４－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］ベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエートの合成
Figure 2023517539001096
 無水酢酸（１４６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、２．９９当量）中のエチル３－［２，５－ジフルオロ－４－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］フェニル］－３－オキソプロパノエート（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、オルトギ酸トリエチル（１０６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で８時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、エチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－２，５－ジフルオロ－４－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］ベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（２５０ｍｇ、粗）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５．２０．
ステップ４．エチル６－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－（オキサン－４－イル）－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001097
 ＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－２，５－ジフルオロ－４－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］ベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、オキサン－４－アミン（６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（７３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応物を室温で水でクエンチした。固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて、エチル ６－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－（オキサン－４－イル）－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１０．２３．
ステップ５．６－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－（オキサン－４－イル）－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001098
 ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中のエチル６－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－（オキサン－４－イル）－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３１．０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、８．０当量）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、６－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－（オキサン－４－イル）－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（３４．４ｍｇ、１８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８２．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．５２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６～６．８２（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１Ｈ），４．３９～４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．６５～３．４８（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，９Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例１５：（Ｒ）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001099
ステップ１．エチル（Ｒ，Ｚ）－２－（２，５－ジフルオロ－４－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ベンゾイル）－３－エトキシアクリレートの合成
Figure 2023517539001100
 無水酢酸（２２０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、２．９９当量）中のエチル（Ｒ）－３－（２，５－ジフルオロ－４－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）フェニル）－３－オキソプロパノエート（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、オルトギ酸トリエチル（１５９ｍｇ、１０６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で８時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、エチル（Ｒ，Ｚ）－２－（２，５－ジフルオロ－４－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ベンゾイル）－３－エトキシアクリレート（３５０ｍｇ、粗）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５．２０．
ステップ２．エチル（Ｒ）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001101
 ＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）中のエチル（Ｒ，Ｚ）－２－（２，５－ジフルオロ－４－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ベンゾイル）－３－エトキシアクリレート（３５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２－アミノピラジン（８４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（１０１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応物を室温で水でクエンチした。固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて、エチル（Ｒ）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５０４．２０．
ステップ３．（Ｒ）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001102
 ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中のエチル（Ｒ）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１－（ピラジン－２の混合物に、－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２３３ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ、７．９９当量）及びＨ２Ｏ（１．７０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－を得た）イル）－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（６９．７ｍｇ、２３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．１０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．１８（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ）＝５．１、１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．１、５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６２～４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３２～４．１２（ｍ，２Ｈ），３．５２～３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３０～３．２１（ｍ，１Ｈ），２．１７～１．８２（ｍ，７Ｈ）．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例１６：（Ｒ）－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（５－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラジン－２－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001103
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（５－クロロピラジン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2023517539001104
 ジオキサン（５０ｍＬ）中の５－クロロ－ピラジンアミン（５ｇ、３８．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１２ｇ、５４．９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９ｇ、７３．６６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．５１ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を５００ｍｌ Ｈ２Ｏで希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を組み合わせた。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ ＮＨ４ＨＣＯ３）（８０％～１００％）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（５－クロロピラジン－２－イル）カルバメート（８ｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３０．２７．
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピラジン－２－イル］カルバメートの合成
Figure 2023517539001105
 トルエン（１０ｍＬ）中のＮ－（５－クロロピラジン－２－イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、ジメチルアミノエタノール（１．５５ｇ、１７．４１ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２１１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（アリル）２Ｃｌ２（１５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．２６ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を２００ｍＬ Ｈ２Ｏで希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を組み合わせた。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ ＮＨ４ＨＣＯ３）（８０％～１００％）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピラジン－２－イル］カルバメート（３００ｍｇ、２２％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６０１．２４．
ステップ３．５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピラジン－２－アミンの合成
Figure 2023517539001106
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピラジン－２－イル］カルバメート（１８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。濾液を濾過により収集し、濃縮して、５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピラジン－２－アミン（２００ｍｇ、粗）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１８３．２４。
ステップ４．エチル（Ｒ）－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（５－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラジン－２－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001107
 ＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）中のエチル（Ｒ，Ｚ）－２－（４－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２，５－ジフルオロベンゾイル）－３－エトキシアクリレート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、５－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］ピラジン－２－アミン（９２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応物を室温で水でクエンチした。固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて、エチル（Ｒ）－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（５－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラジン－２－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５８９．２４。
ステップ５．（Ｒ）－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（５－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラジン－２－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001108
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル（Ｒ）－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（５－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラジンの混合物に、－２－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、１２ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：２分で５Ｂ～６１Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：８．７２）で精製し、（Ｒ）－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（５－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピラジン－２－を得るイル）－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（６．０ｍｇ、６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５８３．２５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８９－８．４８（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１４－７．５３（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．２８－６．１７（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．４０（ｍ，３Ｈ），４．３５－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．２７－２．２２（ｍ，６Ｈ），２．０８（ｓ，２Ｈ），１．９９－１．８１（ｍ，２Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例１７：（Ｒ）－１－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001109
ステップ１．ジメチル［２－（４－ニトロフェノキシ）エチル］アミンの合成
Figure 2023517539001110
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－ニトロフェノール（５００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化ジメチルアミノエチルヒドロクロリド（７７６ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．５１ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を５０ｍｌ Ｈ２Ｏで希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を組み合わせた。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ ＮＨ４ＨＣＯ３）（８０％～１００％）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ジメチル［２－（４－ニトロフェノキシ）エチル］アミン（４００ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１１．２４．
ステップ２．４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］アニリンの合成
Figure 2023517539001111
 窒素下、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のジメチル［２－（４－ニトロフェノキシ）エチル］アミン（４００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（９９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、窒素雰囲気を水素雰囲気に置き換えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。濾液を濾過により収集し、濃縮して、４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］アニリン（２５０ｍｇ、粗）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１８１．２４．
ステップ３．エチル１－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－６－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001112
 ＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－２，５－ジフルオロ－４－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］ベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］アニリン（９１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応物を室温で水でクエンチした。固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて、エチル １－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－６－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５８９．２４。
ステップ４．（Ｒ）－１－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001113
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル １－［４－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］－６－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配： ９分で２３Ｂ～３０Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：６．６７）で精製し、（Ｒ）－１－（４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）－６－フルオロ－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－を得るイル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（４６．２ｍｇ、１９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５６１．２５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．９９－１．８５（ｓ，５Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例１８：（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５）の合成－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539001114
ステップ１．エチル（Ｒ）－３－（５－クロロ－４－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－３の合成－オキソプロパノアート
Figure 2023517539001115
 ＡＣＮ（５ｍＬ）中のエチル ３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパノエート（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。３－クロロ－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（４８５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．１６ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）（６０％～８０％）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、エチル（Ｒ）－３－（５－クロロ－４－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－３－オキソプロパノエート（３００ｍｇ、３３％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５．２４。
ステップ２．エチル（Ｒ，Ｚ）－２－（５－クロロ－４－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２－フルオロベンゾイル）－３－エトキシアクリレートの合成
Figure 2023517539001116
 無水酢酸（１４６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）中のエチル（Ｒ）－３－（５－クロロ－４－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－３－オキソプロパン酸（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、オルトギ酸トリエチル（１０６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で８時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮して、エチル（Ｒ，Ｚ）－２－（５－クロロ－４－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２－フルオロベンゾイル）－３－エトキシアクリレート（３６０ｍｇ、粗）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１１．２４．
ステップ３．エチル（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001117
 ＤＭＳＯ（５．００ｍＬ）中のエチル（Ｒ，Ｚ）－２－（５－クロロ－４－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２－フルオロベンゾイル）－３－エトキシアクリレート（３６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－５－アミン（１１４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。次に、Ｋ２ＣＯ３（９７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応物を室温で水でクエンチした。固体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて、エチル（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５８０．２０．
ステップ４．（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001118
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で５３Ｂ～７７Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：７．２）で精製し、（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）を得る－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（７０ｍｇ、２１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５５２．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．０８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４～７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０３～６．８７（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，３Ｈ），５．０４～４．８４（ｍ，１Ｈ），４．７１～４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３６～４．１９（ｍ，２Ｈ），３．５８～３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０５～１．６５（ｍ，３Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例１９：（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１－（ピラジン－２）－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001119
ステップ１．３－オキソ－３－（２，５，６－トリクロロピリジン－３－イル）プロパン酸エチルの合成
Figure 2023517539001120
 窒素雰囲気下、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２，５，６－トリクロロピリジン－３－カルボン酸（１．８ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１．６ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のプロパンジオエート１－エチル３－カリウム（１．４ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１１６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＭｇＣｌ２（１．１ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３～４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０～１００％）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３－オキソ－３－（２，５，６－トリクロロピリジン－３－イル）プロパン酸エチル（３００ｍｇ、１２．７３％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６．
ステップ２．エチル ６，７－ジクロロ－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001121
 窒素雰囲気下、Ａｃ２Ｏ（６２０ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）中の３－オキソ－３－（２，５，６－トリクロロピリジン－３－イル）プロパン酸エチル（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（２２５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を蒸発させて残渣を得た。残渣をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、２－アミノピラジン（９６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温でさらに１時間撹拌した。次いで、反応物を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３～４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０～１００％）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、エチル ６，７－ジクロロ－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２４０ｍｇ、６４．９６％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３６５。
ステップ３．エチル（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001122
 窒素雰囲気下、エチル ６，７－ジクロロ－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３－クロロ－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（６１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１１６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（３ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、さらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５４１。
ステップ４．６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001123
 水中のリチウム・Ｈ２Ｏ（１Ｎ、０．３８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を前のステップからの混合物に加え、混合物を２時間撹拌した。次いで、反応物をｐＨ３～４に調整した。混合物を濾過し、水及びＡＣＮで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（２３．４ｍｇ、２２．５９％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１３．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １４．６０（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．５、１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．９、１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．６、４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１５－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．０３（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．８４（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例２０：（Ｒ）－６，８－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001124
ステップ１．エチル６，７，８－トリフルオロ－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001125
 ３－オキソ－３－（２，３，４，５－テトラフルオロフェニル）プロパン酸エチル（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２５２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３４７ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の１００℃の混合物。混合物を室温まで放冷した。得られた混合物を真空下で濃縮した。この生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の残渣に、４－アミノ－３－フルオロフェノール（１２９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（１５６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。白色沈殿した固体を、濾過によって収集し、２×１０ｍＬの水で洗浄した。これにより、エチル ６，７，８－トリフルオロ－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１４０ｍｇ、３２．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８２。
ステップ２．エチル６，８－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001126
 ３－メチル－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（２１２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２２３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、エチル６，７，８－トリフルオロ－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。所望の生成物は、ＬＣＭＳによって検出できた。混合物を室温まで冷却した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０～９５％）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、エチル６，８－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（６０ｍｇ、１９．７％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５５４。
ステップ３．６，８－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001127
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル６，８－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（６０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、以下の条件（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で６０Ｂ～６５Ｂ；２５４ｎｍ）で分取ＨＰＬＣによって精製し、６，８－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（１０．４ｍｇ、１８．２６％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５２６．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．７５（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１～６．６４（ｍ，３Ｈ），４．６１～４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３３～４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７７～３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４１～３．３６（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７１（ｍ，５Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例２１：（Ｒ）－７－（２－（（（３－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001128
ステップ１．２－（４－ニトロフェノキシ）エタン－１－オールの合成
Figure 2023517539001129
 ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（３．０ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）及びエタン－１，２－ジオール（２．６ｇ、４２．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８．８ｇ、６３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を氷水に注いだ。混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２－（４－ニトロフェノキシ）エタン－１－オール（１．０ｇ、２６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２６－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１２（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９～４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ２．２－（４－アミノフェノキシ）エタン－１－オールの合成
Figure 2023517539001130
 ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２－（４－ニトロフェノキシ）エタン－１－オール（１．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。得られた混合物をＨ２雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮して、２－（４－アミノフェノキシ）エタン－１－オール（７００ｍｇ、８４％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１５４。
ステップ３．エチル ６，７－ジフルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001131
 （Ｚ）－３－エトキシ－２－（２，４，５－トリフルオロベンゾイル）アクリル酸エチル（１．２ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）溶液に、２－（４－アミノフェノキシ）エタン－１－オール（６２２ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。次に、Ｋ２ＣＯ３（６７３ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、飽和固体を濾過により収集し、乾燥して、エチル ６，７－ジフルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１．４ｇ、８８％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０。
ステップ４．エチル（Ｒ）－７－（２－（（（３－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001132
 ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のエチル ６，７－ジフルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６４８ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－３－ブロモ－２－（ピロリジン－２－イルメトキシ）ピリジン（９８７ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応溶液を水中４０～８０％アセトニトリルによる逆相フラッシュカラムで精製し、エチル（Ｒ）－７－（２－（（（３－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（６７０ｍｇ、８４％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６２６．
ステップ５．（Ｒ）－７－（２－（（（３－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001133
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル（Ｒ）－７－（２－（（（３－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）（フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で窒素下、水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＨＯＡｃを添加してｐＨ５に調整することにより反応物をクエンチした。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で３８Ｂ～６８Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：７．６５）で精製し、（Ｒ）－７－（２－（（（３－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－を得る４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（３２．３ｍｇ、５４％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６００．１０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．４３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０６－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８～７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２４～７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０９～６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９８～６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０～４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３５～４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１１～４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８３～３．７２（ｍ，２Ｈ），３．３３～３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．８１（ｍ，２Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例２２：（Ｒ）－６－フルオロ－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－７－（２－（（ピリミジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001134
ステップ１．エチル６，７－ジフルオロ－１－［２－フルオロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001135
 エチル６，７－ジフルオロ－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１０．０ｇ、２７．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１．４ｇ、８２．５８ｍｍｏｌ、３．０当量）及び塩化４－メトキシベンジル（６．５ｇ、４１．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応物を、水でクエンチした。得られた溶液を、１５０×３ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１／２）によるシリカゲルカラムにかけた。これにより、エチル６，７－ジフルオロ－１－［２－フルオロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（４．２ｇ、３１．６％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８４。
ステップ２．エチル６－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－１－［４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001136
 ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中のエチル６，７－ジフルオロ－１－［４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（２．０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）及び（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（６５０ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物をＮ２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。粗生成物を、フラッシュ分取ＨＰＬＣで精製した。ＮＨ４ＨＣＯ３／アセトニトリル＝１５分以内に４０％から５０％に増加；検出器、２５４／２２０ｎｍ。これにより、エチル６－フルオロ－７－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－１－［４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１．５ｇ、６３．９％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．
ステップ３．（Ｒ）－６－フルオロ－１－（２－フルオロ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－４－オキソ－７－（２－（（ピリミジン－２－イルオキシ））メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001137
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル６－フルオロ－１－［２－フルオロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル］－７－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、２－クロロピリミジン（３７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を溶液に加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を、水を加えることでクエンチした。残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）－６－フルオロ－１－（２－フルオロ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－４－オキソ－７－（２－（（ピリミジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１２．３ｍｇ、７．５３％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：６１５．１５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９～７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４～７．２６（ｍ，０．５Ｈ）、７．１６～７．０３（ｍ，２Ｈ），７．０３～６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９２～６．８６（ｍ，０．５Ｈ）、６．００～５．９１（ｍ，１Ｈ）、５．１９－５．０４（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．１７（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．８５（ｍ，４Ｈ）。
ステップ４．（Ｒ）－６－フルオロ－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－７－（２－（（ピリミジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001138
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－６－フルオロ－１－（２－フルオロ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－４－オキソ－７－（２－（（ピリミジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で３０Ｂ～５５Ｂ；２５４ｎｍで分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、（Ｒ）－６－フルオロ－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）－４－オキソ－７－（２－（（ピリミジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１０．３ｍｇ、４２．６８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．３０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．２９（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．８、１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５、２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０～７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１７～７．０８（ｍ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４～６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７３～６．６５（ｍ，１Ｈ），６．０８～６．００（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．８８（ｍ，４Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋
実施例２３：（Ｒ）－６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－７－（２－（（５－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001139
ステップ１．エチル（Ｒ）－６－フルオロ－７－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001140
 １０ｍＬの密閉管に、エチル ６，７－ジフルオロ－１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（８２０．０ｍｇ、１．７６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（１７８２．７ｍｇ、１７．６１７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（２１３．８ｍｇ、２．１１４ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を８０℃で１５時間撹拌した。残渣を、ＡＣＮ／水（０％～７０％、塩基性系）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、７８０ｍｇ（８１．００％）のエチル（Ｒ）－６－フルオロ－７－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．
ステップ２．エチル（Ｒ）－７－（２－（ブロモメチル）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001141
 ４０ｍＬの密閉管に、エチル（Ｒ）－６－フルオロ－７－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）、ＰＰｈ３（７１９．８ｍｇ、２．７４４ｍｍｏｌ）、ＣＢｒ４（９１０．１ｍｇ、２．７４４ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラム上で精製し、４００ｍｇ（７１．７４％、粗）のエチル（Ｒ）－７－（２－（ブロモメチル）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートを茶色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５６９。
ステップ３．エチル（Ｒ）－６－フルオロ－１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－７－（２－（（５－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001142
 ４０ｍＬの密閉管に、エチル（Ｒ）－７－（２－（ブロモメチル）ピロリジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（２０４．１ｍｇ、１．４７７ｍｍｏｌ）、４－メチルピリダジン－３－オール（５４．２ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。残渣を、ＡＣＮ／水（０％～５０％、塩基性系）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、２００ｍｇ（６３．６２％、粗）のエチル（Ｒ）－６－フルオロ－１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－７－（２－（（５－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６３９。
ステップ４．（Ｒ）－６－フルオロ－１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－７－（２－（（５－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001143
 １０ｍＬの密閉管に、エチル（Ｒ）－６－フルオロ－１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－７－（２－（（５－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６５．７ｍｇ、１．５６６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）。溶液を室温で２時間撹拌した。溶液のｐＨ値をＡｃＯＨで４～５に調整した。固体を濾過により収集した。これにより、１６０ｍｇ（８３．６８％）の（Ｒ）－６－フルオロ－１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－７－（２－（（５－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６１１。
ステップ５．（Ｒ）－６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－７－（２－（（５－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001144
 １０ｍＬの密閉管に、（Ｒ）－６－フルオロ－１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－７－（２－（（５－メチル－６－オキソピリダジン－１）（６Ｈ）－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（８０．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２．０ｍＬ）を入れた。溶液を室温で２時間撹拌した。残渣を、ＡＣＮ／水（０％～４０％、塩基性系）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、２０ｍｇ（３１．１２％）の（Ｒ）－６－フルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）－７－（２－（（５－メチル－６－オキソピリダジン－１（６Ｈ）－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）－４の－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．４２（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．２７～４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９６～３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例２４：（Ｒ）－６－クロロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソ－７－（２－オキソ－５－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001145
ステップ１．（Ｒ）－５－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－２－オンの合成
Figure 2023517539001146
 窒素下、４０ｍＬの密閉管に、（Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（５００．０ｍｇ、４．３４３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）、２－フルオロピリジン（５０６．０ｍｇ、５．２１１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（１４６２．０ｍｇ、１３．０２９ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を８０℃で５時間撹拌した。残渣を、ＡＣＮ／水（０％～４０％、塩基性系）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、６００ｍｇ（７１．９％）の（Ｒ）－５－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－２－オンをオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１９３。
ステップ２．（Ｒ）－６－クロロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソ－７－（２－オキソ－５－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001147
 窒素下、１０ｍＬの密閉管に、６－クロロ－７－フルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１００．０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）、（Ｒ）－５－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－２－オン（７８．０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（１１３．９ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１５時間撹拌した。残渣を、ＡＣＮ／水（０％～５０％、塩基性系）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、３６．８ｍｇ（２３．２６％）（Ｒ）－６－クロロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソ－７－（２－オキソ－５－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４の－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．６６（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９～８．０５（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．５４～４．１９（ｍ，２Ｈ），２．８２～２．５５（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．２２～０．９０（ｍ，３Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋
実施例２５：６－フルオロ－１－［３－（メトキシメチル）シクロブチル］－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539001148
ステップ１：Ｎ、Ｎ－ジベンジル－３－（メトキシメチル）シクロブタン－１－アミンの合成
Figure 2023517539001149
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６３．５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、［３－（ジベンジルアミノ）シクロブチル］メタノール（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で３０分間撹拌した後、硫酸ジメチル（２００μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。その後、得られた混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質は、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製された。生成物を含む関連画分を組み合わせて、真空下で蒸留して、Ｎ、Ｎ－ジベンジル－３－（メトキシメチル）シクロブタン－１－アミン（３００ｍｇ、５６％）を無色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ／ｚ：２９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：３－（メトキシメチル）シクロブタン－１－アミンヒドロクロリドの合成
Figure 2023517539001150
 ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－３－（メトキシメチル）シクロブタン－１－アミン（２．４ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（１ｍＬ）を加え、続いて、１０％Ｐｄ／Ｃ（８６４ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を室温で１６時間、水素下で撹拌した。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をジオキサンに溶解し、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌを加え、１０分間撹拌した。揮発物を蒸発させ、粗残渣をジエチルエーテルで摩砕し、真空乾燥して、３－（メトキシメチル）シクロブタン－１－アミンヒドロクロリド（８００ｍｇ、６５％）を無色の粘着性ガムとして得、これを精製せずに次のステップに進めた。
ステップ３：エチル６－フルオロ－１－［３－（メトキシメチル）シクロブチル］－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001151
 ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のエチル（Ｒ、Ｚ）－２－（２，５－ジフルオロ－４－（２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ベンゾイル）－３－エトキシアクリレート（３００ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）の溶液に、３－（メトキシメチル）シクロブタン－１－アミンヒドロクロリド（１３４ｍｇ、８８９μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。炭酸カリウム（１５３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。ＭＳ及びＴＬＣが反応の完了を示したら、得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させてエチルを得た。６－フルオロ－１－［３－（メトキシメチル）シクロブチル］－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（７７．７ｍｇ、２０．６％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ／ｚ：５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：６－フルオロ－１－［３－（メトキシメチル）シクロブチル］－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001152
 上記の実験手順により、６－フルオロ－１－［３－（メトキシメチル）シクロブチル］－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１７．４ｍｇ、２３％）を薄茶色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１５．５５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０８－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６５（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．７７－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２５－１．９５（ｍ，６Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋
実施例２６：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－（６－メタンスルホンアミドピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539001153
ステップ１：エチル６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－［６－（Ｎ－メタンスルホニルメタンスルホンアミド）ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001154
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中のエチル１－（６－アミノピリジン－３－イル）－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートヒドロクロリド（１８０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９１４ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（０．０３ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を徐々に周囲温度まで加温し、２時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、生成物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、エチル６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－［６－（Ｎ－メタンスルホニルメタンスルホンアミド）ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、粗）を淡茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ／ｚ：７１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
ステップ２．６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－（６－メタンスルホンアミドピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001155
 上記の実験手順により、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－ピロリジン－１－イル］－１－（６－メタンスルホンアミドピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（２０ｍｇ、１２％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１５．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．６、５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７８（ｍ，１Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ／ｚ：６０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例２７：（Ｒ）－６－フルオロ－１－（６－ヒドロキシピラジン－２－イル）－４－オキソ－７－（２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001156
ステップ１：エチル６－フルオロ－１－（６－ヒドロキシピラジン－２－イル）－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001157
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル１－［６－（ベンジルオキシ）ピラジン－２－イル］－６－フルオロ－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、５０３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を室温で６時間水素化（水素、バルーン圧下）にかけた。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、このセライトパッドをＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１０％ ＭｅＯＨで洗浄した。組み合わせた濾液を減圧下で濃縮して、エチル６－フルオロ－１－（６－ヒドロキシピラジン－２－イル）－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１４０ｍｇ、５５．１％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ／ｚ：：５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：６－フルオロ－１－（６－ヒドロキシピラジン－２－イル）－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001158
 ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のエチル６－フルオロ－１－（６－ヒドロキシピラジン－２－イル）－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２９６μｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃に冷却し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６２．１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温までゆっくり温めた。１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４に酸性化し、生成物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出した。組み合わされた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をＩＰＡ及びエーテル（１：１比、５０ｍＬ）で摩砕し、真空下で乾燥させて、６－フルオロ－１－（６－ヒドロキシピラジン－２－イル）－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（５８．１ｍｇ、４１．２％）を薄緑色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １５．２０（ｓ，１Ｈ），１２．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０１－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６３（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０９－１．８９（ｍ，４Ｈ）、ＭＳ：４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋
実施例２８：（Ｒ）－１－（６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル））オキシ）メチル）ピ
ロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001159
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメートの合成
Figure 2023517539001160
 ０℃のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリジン（１ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（１．３０ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．７４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃まで温め、１６時間撹拌した。次に、得られた混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０～２５％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製した。生成物を含む関連画分を組み合わせて、減圧下で蒸発乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－ニトロピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメート（８００ｍｇ、４４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：（ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－アミノピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル）カルバメート）の合成
Figure 2023517539001161
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（５－ニトロピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル］カルバメート（８００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４３３ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。得られた混合物をＨ２バルーンを使用して６時間水素化した。反応完了後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、セライトパッドをさらにＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（５－アミノピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル］カルバメート（６００ｍｇ、８５％）を茶色液体として得、これを精製せずに進めた。
ステップ３：エチル（Ｒ）－１－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001162
 ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－４－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－２－フルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（４００ｍｇ、７８２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（５－アミノピリジン－２－イル）アゼチジン－３－イル］カルバメート（３９９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。次に、炭酸カリウム（１６１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を同温度で得られた混合物に加え、混合物を８０℃に加熱し、６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷冷水を加え、沈殿した固体を濾取、水洗、乾燥した。得られた物質を酢酸エチル中の木炭で処理し、１０分間撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、セライトパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。組み合わせた濾液を減圧下で濃縮して、エチル１－［６－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートを茶色固体（２８０ｍｇ、５０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ／ｚ：７０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：（Ｒ）－１－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001163
 ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のエチル１－［６－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、３５２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４１．９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１－［６－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、７４％）を茶色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：６８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：（Ｒ）－１－（６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001164
 ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを、０℃の１－［６－（３－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の撹拌溶液（２００ｍｇ、３６６μｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を室温に加温し、６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、分取ＨＰＬＣによって粗物質を精製した。画分を凍結乾燥して、１－［６－（３－アミノアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（５０．０ｍｇ、２９％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６４（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．５８－６．３３（ｍ，２Ｈ），４．７６－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．１９（ｍ，４Ｈ）、３．９９－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７８（ｍ，１Ｈ）。（ＣＯＯＨ及びＮＨ２プロトンは観察されず）ＭＳ ｍ／ｚ：５８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例２９：（Ｒ）－１－シクロプロピル－６，８－ジフルオロ－４－オキソ－７－（２－（（ピリダジン－３－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001165
 ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の３－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ｝ピリダジンヒドロクロリド（２００ｍｇ、９２７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２３３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１－シクロプロピル－６，７，８－トリフルオロ－４－オキソ－１，４－室温でジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１３１ｍｇ、４６３μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、室温まで冷却し、水（１０ｍｌ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）、続いて、ブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）にかけ、５～１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてカラムを溶出した。生成物を含む関連画分を組み合わせて、蒸発乾固して、１－シクロプロピル－６，８－ジフルオロ－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリダジン－３－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（７．７１ｍｇ、２％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １４．８９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．４、１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８、１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８、１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５６－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．１１（ｍ，４Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋
実施例３０：３（Ｒ）－６－フルオロ－１－（３－メトキシシクロブチル）－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001166
ステップ１：エチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－２，５－ジフルオロ－４－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］ベンゾイル］－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエートの合成
Figure 2023517539001167
 トルエン（５ｍＬ）中のエチル３－｛２，５－ジフルオロ－４－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］フェニル｝－３－オキソプロパノエート（３００ｍｇ、７１６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（ジメトキシメチル）ジメチルアミン（８５．３ｍｇ、７１６μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃に加熱し、６時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をトルエン（１０ｍＬ）と共沸させて、エチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－２，５－ジフルオロ－４－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］ベンゾイル］－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エノエート（２４８ｍｇ、粗）を茶色液体として。物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｒ）－エチル ６－フルオロ－１－（３－メトキシシクロブチル）－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001168
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－２，５－ジフルオロ－４－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］ベンゾイル］－３－（ジメチルアミノ）プロプ－２－エン酸（２５０ｍｇ、５２７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－メトキシシクロブタン－１－アミンヒドロクロリド（８６．９ｍｇ、６３２μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９５．５μＬ、６８５μｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７２．８ｍｇ、５２７μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８５℃に加熱し、２時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、氷冷水（１０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、４５％～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）で精製した。生成物を含む関連画分を組み合わせて、減圧下で蒸留して、エチル６－フルオロ－１－（３－メトキシシクロブチル）－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１６３ｍｇ、６１％）を茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｒ）－６－フルオロ－１－（３－メトキシシクロブチル）－７－（２－（（（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001169
 ＴＨＦ：水（１：１、６ｍＬ）中のエチル６－フルオロ－１－（３－メトキシシクロブチル）－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１１５ｍｇ、２２５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２８．３ｍｇ、６７５μｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を０℃に再冷却し、１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨを２～３に調整し、沈殿した固体を濾過し、ジエチルエーテル中の１０％ＩＰＡで洗浄し、真空下で乾燥させた。さらに、沈殿した固体をＡＣＮ／水を用いて凍結乾燥し、６－フルオロ－１－（３－メトキシシクロブチル）－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（５０．８ｍｇ、４７％）を淡茶色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １５．５２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１２－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．１２（ｍ，４Ｈ），２．１０－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例３１：（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（４－（エチルスルホンアミド）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539001170
ステップ１：（Ｒ）－エチル ６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（４－（エチルスルホンアミド）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001171
 ０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中のエチル１－（４－アミノフェニル）－６－クロロ－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートヒドロクロリド（１００ｍｇ、１６９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（４１．２μＬ、５０７μｍｏｌ）、続いて、塩化エタンスルホニル（３２．２μＬ、３３８μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応完了後、氷冷水（１５ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。得られた粗物質をジエチルエーテル及びペンタンで摩砕し、エチル（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（４－（エチルスルホンアミド）フェニル）－を得る４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（７３．３ｍｇ、７１．１％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（４－（エチルスルホンアミド）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001172
 上記の実験手順により、（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（４－（エチルスルホンアミド）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（４２．７ｍｇ、６１．２％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １５．０７（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｂｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８７－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｂｓ，１Ｈ）、４．２９－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３３－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例３２：（Ｒ）－６－フルオロ－１－（４－フルオロインドリン－５－イル）－４－オキソ－７－（２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１ ，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539001173
ステップ１：４－フルオロインドリン－５－アミンの合成
Figure 2023517539001174
 酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の４－フルオロ－５－ニトロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール（５５０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、Ｒｅｆ：ＷＯ２０１７／１５３９５２）の撹拌溶液に、鉄（６７０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．２８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、セライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶離液として１０～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）で精製した。生成物を含む関連画分を組み合わせて、蒸発乾固して、４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－アミン（２８０ｍｇ、６１％）を茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：：１５３．５
ステップ２：エチル（Ｒ）－６－フルオロ－１－（４－フルオロインドリン－５－イル）－４－オキソ－７－（２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001175
 上記の実験手順により、エチル（Ｒ）－６－フルオロ－１－（４－フルオロインドリン－５－イル）－４－オキソ－７－（２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、５６．１７％）を茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｒ）－６－フルオロ－１－（４－フルオロインドリン－５－イル）－４－オキソ－７－（２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001176
 上記の実験手順により、（Ｒ）－６－フルオロ－１－（４－フルオロインドリン－５－イル）－４－オキソ－７－（２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（４５ｍｇ、２３．８％）を薄茶色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １５．３２（ｂｓ，１Ｈ）、８．５２（ｂｓ，１Ｈ）、８．０４（ｂｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７２－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ）、６．３４（ｂｓ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，０．５Ｈ）、６．１９－６．１６（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），３．１０－５．０８（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９３（ｍ，４Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例３３：６－クロロ－１－（５－ヒドロキシピラジン－２－イル）－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539001177
ステップ１：エチル １－［５－（ベンジルオキシ）ピラジン－２－イル］－６－クロロ－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001178
 ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中のエチル（Ｒ，Ｚ）－２－（５－クロロ－２－フルオロ－４－（２－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）ベンゾイル）－３－エトキシアクリレート（４５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５－（ベンジルオキシ－ｙ）ピラジン－２－アミン（２１３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質の完了後（ＴＬＣで監視）、炭酸カリウム（１４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、氷冷水（１５ｍＬ）に注ぎ、沈殿させた。沈殿した固体を濾過により収集し、水（５０ｍＬ）及びヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、エチル １－［５－（ベンジルオキシ）ピラジン－２－イル］－６－クロロ－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２６０ｍｇ、４２４μｍｏｌ、４０％）を淡茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：［６－クロロ－１－（５－ヒドロキシピラジン－２－イル）－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸］の合成
Figure 2023517539001179
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のエチルの１－［５－（ベンジルオキシ）ピラジン－２－イル］－６－クロロ－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、８１６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃のＤＣＭ中の１．０Ｍの三臭化ホウ素溶液（２０．７ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣで監視）、得られた混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を木炭（２００ｍｇ）で処理し、セライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これを分取ＨＰＬＣ精製で精製し、６－クロロ－１－（５－ヒドロキシピラジン－２－イル）－４－オキソ－７－［（２Ｒ）－２－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－イル］－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（２７．３ｍｇ、７％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １５．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．００－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６５－７．５９（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例３４：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－ヒドロキシエチル）アゼチジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539001180
ステップ１：エチル １－｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アゼチジン－３－イル｝－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001181
 ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－４－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－２－フルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（８００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノアゼチジン－１－カルボキシレート（３２２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質の完了後（ＴＬＣで監視）、炭酸カリウム（５３８ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳで監視）、得られた混合物を徐々に冷却し、氷冷水でクエンチし、沈殿した固体を濾過し、水（２０ｍｌ）で洗浄した。得られた固体生成物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）に溶解し、木炭で処理し、セライトベッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ペンタン中の１０％ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で摩砕して、エチル １－｛１－［（ｔｅｒｔブトキシ）カルボニル］アゼチジン－３－イル｝－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（３９８ｍｇ、４１％）を茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ／ｚ：６１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：エチル １－（アゼチジン－３－イル）－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001182
 ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル １－｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アゼチジン－３－イル｝－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、８０９μｍｏｌ）の撹拌溶液を氷浴で冷却し、４．０Ｍ ＨＣｌを加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。過剰の溶媒を真空下で除去し、ジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）で摩砕して、エチル １－（アゼチジン－３－イル）－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（３２８ｍｇ、７８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：エチル １－（１－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝アゼチジン－３－イル）－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001183
 ＡＣＮ（５ｍＬ）中のエチル １－（アゼチジン－３－イル）－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２８９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２００μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌し、（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（８２．７ｍｇ、３４６μｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣで監視）、過剰の溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、木炭で処理し、セライトベッドを通して濾過し、真空下で濃縮して、エチル １－（１－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝アゼチジン－３－イル）－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、４６％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－ヒドロキシエチル）アゼチジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001184
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル １－（１－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝アゼチジン－３－イル）－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、１３２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１．０ＭのＢＢｒ３を１０～１５℃で滴下した。得られた混合物を同温度で４時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣにより監視）、過剰の溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、収集した純粋な画分を凍結乾燥して、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－ヒドロキシエチル）アゼチジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１０．６ｍｇ、１５％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１５．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ）＝７．６、４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－５．１５，（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２～４．３６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８～３．１９（ｍ，２Ｈ），３．４３～３．２８（ｍ，５Ｈ），２．６８～２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３４～２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０９～１．８５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋
実施例３５：６－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539001185
ステップ１：エチル ３－（５－ブロモ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパノエートの合成
Figure 2023517539001186
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２，４－ジフルオロ安息香酸（２．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール（３．４０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（４．３８ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）、１－エチル３－カリウムプロパンジオエート（２．６７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（７９９ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を得られた混合物に加え、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、溶離液としてヘキサン中の１０％ＥｔＯＡＣを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、３－（５－ブロモ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパン酸エチル（２．００ｇ、６２％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）
ステップ２：エチル ６－ブロモ－７－フルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001187
 オルトギ酸トリエチル（１．２１ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）中の３－（５－ブロモ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパン酸エチル（１．５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水酢酸（６９１μＬ、７．３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を１５５℃に加熱し、４時間撹拌した。出発物質の完了後（ＴＬＣで監視）、得られた混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（２×５ｍＬ）で共蒸留して、粗化合物を得た。粗化合物をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶解し、１－メチルシクロプロパン－１－アミンを加えた。ＨＣｌ（３４７ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８８２μＬ、６．３４ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間撹拌した。次いで、炭酸カリウム（６７４ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を室温で得られた混合物に加えた。その混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、沈殿を生じた。沈殿した固体を濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、エチル ６－ブロモ－７－フルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１．４７ｇ、８２％）を茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：エチル ６－ブロモ－１－（１－メチルシクロプロピル）－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001188
 ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の３－メチル－２－｛［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ｝ピリジンヒドロクロリド（６５１ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２６４μＬ、１．９０ｍｍｏｌ）及びカリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（６３９ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０分間撹拌した。次に、エチル ６－ブロモ－７－フルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を室温で得られた混合物に加え、反応物を１３０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（５ｍＬ）でクエンチし、沈殿を生じた。沈殿した固体を濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、エチル ６－ブロモ－１－（１－メチルシクロプロピル）－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１０８ｍｇ、１０％）を茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：エチル ６－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001189
 ＮＭＰ（３ｍＬ）中のエチル ６－ブロモ－１－（１－メチルシクロプロピル）－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１０８ｍｇ、１９９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアン化銅（Ｉ）（３５．６ｍｇ、３９８μｍｏｌ）を室温で加え、密閉管内で１０分間アルゴンで脱気した。得られた混合物を１６０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル ６－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（７２．０ｍｇ、７４％）を茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：６－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001190
 ＴＨＦ（０．７２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．７２ｍＬ）及び水（０．７２ｍＬ）の混合物中のエチル ６－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（７２ｍｇ、１４７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０．８ｍｇ、７３５μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗化合物を氷冷水でクエンチし、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ～３）、沈殿を生じた。沈殿した固体を濾過し、乾燥させ、分取ＨＰＬＣで精製し、画分を凍結乾燥して、６－シアノ－１－（１－メチルシクロプロピル）－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（４４．５ｍｇ、６６％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６、ＶＴ）：δ １４．７８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．８、４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６９（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．４１－１．１６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例３６：１－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539001191
 ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１－（アゼチジン－３－イル）－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、１９６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（８１．９μＬ、５８８μｍｏｌ）、続いて、塩化アセチル（１３．９μＬ、１９６μｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を氷水でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣで精製し、所望の１－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－メチルピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１９．６ｍｇ、２０％）ピンクがかった茶色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６、ＶＴ）δ １４．９０（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．６、１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．２、０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．２、４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５９－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．４９（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２、４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２、５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋
実施例３７：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－メトキシエチル）－３－メチルアゼチジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539001192
 ステップ１：エチル １－｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－３－メチルアゼチジン－３－イル｝－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001193
 ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－４－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－２－フルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（３００ｍｇ、５８６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル ３－アミノ－３－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート（１０９ｍｇ、５８６μｍｏｌ）を加え、Ｎ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。出発物質の完了後、炭酸カリウム（８０．９ｍｇ、５８６μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応の完了直後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を氷冷水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル １－｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－３－メチルアゼチジン－３－イル｝－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２１０ｍｇ、５７％）を薄茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２：エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－（３－メチルアゼチジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートＨＣｌの合成
Figure 2023517539001194
 ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌを、０℃のエチル １－｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－３－メチルアゼチジン－３－イル｝－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、３３２μｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗残渣を得、これをジエチルエーテルで洗浄して、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－（３－メチルアゼチジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートＨＣｌ（１８０ｍｇ、９６％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－メトキシエチル）－３－メチルアゼチジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001195
 アセトニトリル（５ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－（３－メチルアゼチジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、３３８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（４７．１μＬ、３３８μｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－メトキシエタン（３１．７μＬ、３３８μｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。得られた混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍｌ）及び塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル（６０～１２０メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーで精製し、３０％酢酸エチルで溶離して、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－メトキシエチル）－３－メチルアゼチジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、９３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－メトキシエチル）－３－メチルアゼチジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001196
 ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－メトキシエチル）－３－メチルアゼチジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、３１７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６６．２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応終了後、ＴＨＦがなくなるまで減圧濃縮し、水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＞２）、沈殿を生じた。沈殿した固体を濾過し、水、続いて、ヘキサンで洗浄して、粗化合物を得た。粗化合物をイソプロピルアルコール、ジエチルエーテル及びｎ－ペンタンの混合物で摩砕して、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－メトキシエチル）－３－メチルアゼチジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（２７ｍｇ、１５％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １５．１６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．９２－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．５２－３．３８（ｍ，５Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ／ｚ：５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋
実施例３８：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539001197
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル］カルバメートの合成
Figure 2023517539001198
 ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（ピロリジン－３－イル）カルバメート（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１４７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１７７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、及び１－ブロモ－２－メトキシエタン（１６２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、室温で加えた。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で濃縮し、氷冷水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル］カルバメート（２４０ｍｇ、粗）を黄色液体として得た。粗生成物を精製することなく次のステップに持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ２：１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－アミンヒドロクロリドの合成
Figure 2023517539001199
 ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル］カルバメート（２５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（３５４μＬ、１０．２ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌをＮ２雰囲気下、０℃で加えた。混合物を室温まで温め、さらに６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗固体をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で摩砕して、１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－アミンヒドロクロリド（１５０ｍｇ、８１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001200
 ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－４－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］－メチル｝ピロリジン－１－イル］－２－フルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（３００ｍｇ、５８６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－アミンヒドロクロリド（１０５ｍｇ、５８６μｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（５９．２ｍｇ、５８６μｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。次に、炭酸カリウム（８０．９ｍｇ、５８６μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応完了後（ＴＬＣにより監視）、得られた混合物を氷冷水（５ｍＬ）でクエンチし、沈殿を生じた。沈殿した固体を濾過によって回収し、水、続いて、ヘキサンで洗浄し、次いで、真空濾過下で乾燥させて固体を得た。固体をＥｔＯＨに溶解し、木炭で処理し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１１４ｍｇ、３３％）を薄茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ／ｚ：５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001201
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシ－イルエート（１２５ｍｇ、２１２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４４．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳにより監視）、得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いで、水層を１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ～３）、沈殿を生じた。沈殿した固体を濾過により収集した。水、続いて、ヘキサンで洗浄し、粗化合物を得た。それをイソプロピルアルコール、ジエチルエーテル及びｎ－ペンタンの混合物で摩砕して、所望の６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－ピロリジン－１－イル］－１－［１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（２４．０ｍｇ、２０％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６、ＶＴ）δ ８．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９０－６．８６（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４７－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．５０（ｍ，５Ｈ），３．４９－３．４０（ｍ，５Ｈ），３．３４－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．８５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋
実施例３９：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539001202
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－｛１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン－３－イル｝カルバメートの合成
Figure 2023517539001203
 アセトニトリル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（ピロリジン－３－イル）カルバメート（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．１１ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ）及び１－（２－ブロモエチル）ジメチルアミン（４０７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を室温でＮ２雰囲気下で加えた。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で８時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣで監視）、得られた混合物を減圧下で濃縮し、氷冷水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－｛１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン－３－イル｝カルバメート（５５０ｍｇ、粗）を黄色液体として得た。生成物を精製せずに次のステップに進めた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．９１（ｓ，１Ｈ），３．９３－３．８２（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３０－２．１９（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン－３－アミンヒドロクロリドの合成
Figure 2023517539001204
 ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－｛１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン－３－イル｝カルバメート（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）にＮ２雰囲気下０℃に加え、室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣで監視）、得られた混合物を減圧下で濃縮して揮発性溶媒を除去した。粗固体をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）及びｎ－ペンタンで洗浄して、１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン－３－アミン ヒドロクロリド（２５０ｍｇ、６７％）を茶色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９３－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），２．３３－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９８（ｍ，１Ｈ）。
ステップ３：エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001205
 ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－４－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－２－フルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（３００ｍｇ、５８６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン－３－アミンヒドロクロリド（１３８ｍｇ、８７８μｍｏｌ）を加え、続いて、トリエチルアミン（１６２μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＮ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。出発物質の完了後、炭酸カリウム（２４１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、得られた混合物を冷却し、氷冷水（５ｍＬ）でクエンチすると、沈殿が生じた。沈殿した固体を濾過により収集した。水、続いて、ヘキサンで洗浄し、真空濾過下で乾燥させて、固体を得た。固体をＥｔＯＨに溶解し、木炭で処理し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１２４ｍｇ、３５％）を淡茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001206
 ＴＨＦ（３ｍＬ）：水（３ｍＬ）の混合物中のエチル６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、１６５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３４．６ｍｇ、８２５μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣにより監視）、得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いで、水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ～３）、沈殿を生じた。沈殿した固体を濾過により回収し、分取ＨＰＬＣで精製し、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛１－［２－（ジメチルアミノ）エチル］ピロリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１４．２ｍｇ、１５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６、ＶＴ）δ １５．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４１（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８６（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４４－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２７（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，２Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ／ｚ：５７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋
実施例４０：（Ｒ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539001207
ステップ１：エチル ３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパノエートの合成
Figure 2023517539001208
 ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の５－クロロ－２，４－ジフルオロ安息香酸（１００ｇ、５１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のＣＤＩ（１６８ｇ、１．０３モル）を０℃で滴下した。得られた混合物を徐々に周囲温度まで加温し、１時間撹拌した。ＴＬＣによる反応完了後、マロン酸モノエチルカリウム（１３２．６ｇ、７７５ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（３９．４ｇ、４１３ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（２２０ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を室温で加え、撹拌を１６時間続けた。ＴＬＣによる反応完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた混合物を水（４０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン溶液（２０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて粘着性の塊を得た。さらにメタノール（４００ｍＬ）で摩砕し、沈殿した固体を濾過により収集し、真空乾燥し、３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパン酸エチル（８５．８ｇ，６３％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８、１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001209
 ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８０ｇ、３９７ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１５ｇ、３５７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加え、同温度で１時間撹拌を続けた後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２，３－ジクロロピリジン（６４．６ｇ、４３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷水（５００ｍＬ）にゆっくり注ぎ、生成物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濃縮し、減圧下で蒸発させて、粗物質を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）にかけ、５～１０％ ＥｔＯＡｃ－ヘキサンで溶離した。生成物を含む関連画分を組み合わせて、蒸発乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６１ｇ、５０％）を淡黄色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
関連する画分を組み合わせて、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［（ピリジン－３－イルオキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（２．７５ｇ、９９％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３：（Ｒ）－３－クロロ－２－（ピロリジン－２－イルメトキシ）ピリジン．ＨＣｌの合成
Figure 2023517539001210
 ｔｅｒｔ－ブチルの撹拌溶液に（Ｒ）２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（６１．０ｇ、１９５．０１ｍｍｏｌ）の４Ｍ １，４－ジオキサン－ＨＣｌ（３０ｍＬ）中、０℃。得られた混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去して、粗物質を得た。さらに粗物質をジエチルエーテル（２×１５０ｍｌ）及びペンタン（２×１５０ｍｌ）で摩砕し、最後に真空下で乾燥させ、（Ｒ）－３－クロロ－２－［（ピロリジン－２－イル）メトキシ］ピリジン．ＨＣｌ（４９ｇ、定量的）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基の場合）。
ステップ４：エチル（Ｒ）－３－（５－クロロ－４－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２－フルオロフェニル）－３－オキソプロパノエートの合成
Figure 2023517539001211
 トリエチルアミン（２８．７ｍＬ、２０６．１ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２００ｍＬ）中の３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパン酸エチル（３６ｇ、１３８．６７９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－クロロ－２－（ピロリジン－２－イルメトキシ）ピリジン（４９ｇ、２３１．１３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、次に、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、得られた混合物を室温に冷却し、過剰の溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（３００ｍｌ）で希釈し、生成物をＤＣＭ（２×５００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）にかけ、カラムを１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物を含む関連画分を組み合わせて、蒸発乾固して、エチル ３－｛５－クロロ－４－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－２－フルオロフェニル｝－３－オキソプロパノエート（３０ｇ、７７％）を緑色液体としてを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：エチル（Ｒ，Ｚ）－２－（５－クロロ－４－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２－フルオロベンゾイル）－３－エトキシアクリレートの合成
Figure 2023517539001212
 室温の無水酢酸（１１７μＬ、２．０７ｍｍｏｌ）中のエチル ３－｛５－クロロ－４－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－２－フルオロフェニル｝－３－オキソプロパノエート（９００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オルトギ酸トリエチル（１８４μＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１５５℃で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去し、残渣をトルエン（２×１０ｍＬ）と共沸させて、エチル（Ｒ、Ｚ）－２－（５－クロロ－４－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－２－フルオロベンゾイル）－３－エトキシアクリレート（７４７ｍｇ、７４％）を褐色液体として得た。化合物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ６：（Ｒ）－エチル １－（６－アセトアミドピリジン－３－イル）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001213
 ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－４－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－２－フルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－（５－アミノピリジン－２－イル）アセトアミド（１．７６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、２７℃で１時間撹拌した。炭酸カリウム（１．３５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）を上記得られた混合物に加え、得られた混合物を９０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、得られた混合物を氷冷水で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン溶液（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュ）で精製し、カラムを６０～７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。必要な生成物を含む関連画分を組み合わせて、減圧下で蒸留して、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－（６－アセトアミドピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１．７１ｇ、２９％）を茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ／ｚ：５９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：（Ｒ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001214
 ＴＨＦ及び水（１：１、５０ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－（６－アセトアミドピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２．４ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（４７９ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を５０℃に６時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、過剰の溶媒を減圧下で除去し、水（２０ｍｌ）で希釈し、水層を０℃で１Ｎ ＨＣｌで酸性化させた。生成物を濾過によって収集し、テトラヒドロフランで洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた物質を摩砕し、ジエチルエーテル中の１０％ＩＰＡ（５０ｍｌ）及びアセトン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、最終的に凍結乾燥して、１－（６－アミノピリジン－３－イル）－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸をオフホワイト固体（１．２３ｇ、５８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８１－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．６６－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８３（ｍ，１Ｈ）（－ＣＯ２Ｈ及び－ＮＨ２プロトンは観察されず）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例４１：６－クロロ－７－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539001215
ステップ１：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539001216
 －７８℃の塩化メチレン（３０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物（２．４０ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、混合物を室温でもう１６時間撹拌した。反応完了後、反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をニュートラルアルミナカラムクロマトグラフィーで精製した。（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２０／１）１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１．８９ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、収率６３％）を無色液体として得た。ＴＬＣシステム：１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ：０．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．２８－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８、３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001217
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２．１ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素リチウム（１０．９ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その得られた混合物を室温に加温させ、５時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸（１ｍＬ）及び水（３ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．６２ｇ、７．３８ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色液体として得た。それをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＴＬＣシステム：２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ：０．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．１６－５．０３（ｄ，Ｊ＝５２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ、９Ｈ）。
ステップ３：（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－２－イル］メタノール ヒドロクロリドの合成
Figure 2023517539001218
 １，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩酸（３．６７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）０℃で。反応物を室温に到達させ、５時間撹拌した。反応完了後、全ての揮発性物質を真空下で除去し、得られた固体をジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）で洗浄して、［（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－２－イル］メタノールヒドロクロリド（８８８ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ、７８％）をオフホワイト固体として得た。
（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．９６（ｂｓ，１Ｈ）、９．３３（ｂｓ，１Ｈ），５．５１－５．３６（ｄ，Ｊ＝５７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．８８（ｍ，１Ｈ）．
ステップ４：エチル ６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001219
 オルトギ酸トリエチル（１．８８ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）中のエチル ３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパノエート（２．０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水酢酸（１．０７ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１５５℃で２時間撹拌した。反応完了後、減圧下で濃縮し、トルエン（２×２５ｍｌ）と共沸させて、粗化合物を茶色液体として得た。
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の上記粗化合物の撹拌溶液に、ピラジン－２－アミン（８６８ｍｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間撹拌した。ＳＭの完了後（ＴＬＣで監視）、炭酸カリウム（１．０５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を室温で得られた混合物に加えた。得られた混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、沈殿を生じた。沈殿した固体を濾過し、水、続いて、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、エチル ６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１．９８ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、７５％）を薄黄色固体として得た。
ＴＬＣシステム：ヘキサン中の７０％ ＥｔＯＡｃ；Ｒｆ：０．３。
Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦＮ３Ｏ３のＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３４７．０５；実測値：３４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋（ｒｔ：２．７４分）。
ステップ５：エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001220
 ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中の［（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－２－イル］メタノールヒドロクロリド（１．１１ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．８８ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。５分後、エチル ６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、密閉管中で、１３０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で希釈した。組み合わせた有機層を冷水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。得られた粗化合物をカラムクロマトグラフィー（５％ＤＣＭ中のＭｅＯＨで溶出）で精製し、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（４４５ｍｇ、９９５ｍｍｏｌ、３５％）を黄色がかったグミ状物質として得た。
（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５）
Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ４のＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４４６．１；実測値：４４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温：２．５０分）。
ステップ６：エチル ６－クロロ－７－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－４－フルオロピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001221
 ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、９９５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－クロロ－２－フルオロピリジン（６５３ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６８６ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１３０℃で３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で希釈した。組み合わせた有機層を冷水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。得られた粗化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１０５ｍｇ、１８８ｍｍｏｌ、１９％）を淡黄色のグミ状物質として得た。
ＴＬＣシステム：１００％ ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ：０．５
Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ４のＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５５７．１０；実測値：５５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ｒｔ：３．２１分）。
ステップ７：６－クロロ－７－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001222
 二塩化エチレン（１０ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、１８８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化トリメチルスズ（１３６ｍｇ、７５２μｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗化合物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、純粋な画分を凍結乾燥下で乾燥させて、６－クロロ－７－［（２Ｒ，４Ｓ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸をオフホワイト固体（２５．４ｍｇ、４８．０μｍｏｌ、２５％収率）として得た。
（ＴＬＣシステム：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ；Ｒｆ：０．５）
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１８Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ４についての計算値：５２９．０７；実測値：５３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ｒｔ：５．９７７分）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １４．８（ｂｓ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０～７．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．０、１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４～６．９１（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．４６～５．３３（ｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０、３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８、３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．２０（ｍ，１Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例４２：６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（１－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001223
ステップ１：（ｔｒａｎｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシルメタンスルホナートの合成
Figure 2023517539001224
 ０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（トランス）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート（４．０ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．６ｇ、５５．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｓＣｌ（３．２ｇ、２７．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を１００ｍＬの水を加えることでクエンチした。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これを０～５０％のＥｔＯＡｃ：石油エーテルによるフラッシュカラムで精製し、（トランス）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシルメタンスルホネート（３．３ｇ、６１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９４．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル ７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001225
 無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（トランス）－４－（（ｔｅｒｔ－ブタオキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシルメタンスルホネート（４．０ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（４．６ｇ、４０．９４ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、石油エーテル中の０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート（１．５ｇ、５６％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１９８．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル １－ホルミル－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001226
 －７８℃の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート（１．４ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（９８９ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｓ－ＢｕＬｉ（４．３ｍＬ、１０．６５ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（６２２ｍｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌した。反応物を、４０ｍＬの水を加えることでクエンチした。水性相を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、これを、石油エーテル中の０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル １－ホルミル－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート（７００ｍｇ、４４％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２６．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル １－（ヒドロキシメチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001227
 ０℃のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル １－ホルミル－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート（７００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２３６ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、２０ｍＬの水を加えることでクエンチした。水性相を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを石油エーテル中の０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル １－（ヒドロキシメチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート（５００ｍｇ、７１％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル １－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001228
 無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル １－（ヒドロキシメチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２６４ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）及び２，３－ジフルオロピリジン（３８０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を、２０ｍＬの水を加えることでクエンチした。水性相を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを石油エーテル中の０～５０％ ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル １－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート（５２０ｍｇ、７３％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３．
ステップ６：１－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの合成
Figure 2023517539001229
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル １－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボキシレート（５２０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して得た残渣をＭｅＯＨに溶解した。ＮＨ３・Ｈ２Ｏを加えてｐＨ９に調整した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４００ｍｇ、粗）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２３．
ステップ７：エチル ６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（１－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001230
 ８ｍＬの密閉管に、エチル ６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、１－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（２０４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を真空下、約５０℃で１時間加熱した。次いで、ＤＩＥＡ（１１９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、２当量）を混合物に加えた。得られた混合物をＮ２下、１００℃で３日間撹拌した。混合物を、２０～８０％の水中のアセトニトリルで溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、エチル ６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（１－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（５５ｍｇ、１９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６３８。
ステップ８：６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（１－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001231
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル ６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（１－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（８５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下、室温で加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をＡｃＯＨで酸性化した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（１－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（４５．５ｍｇ、５７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６１０．３５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８～７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１０～６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１～３．６８（ｍ，２Ｈ），３．２６～３．１１（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝２４．４，１４．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例４３：（Ｓ）－６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－フルオロピリジン－２））－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001232
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－ピロリジン－２－カルボン酸（２）の合成：
Figure 2023517539001233
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチルピロリジン－２－カルボン酸（３．６ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１８．２５ｇ、８３．６１ｍｍｏｌ、３当量）及びＥｔ３Ｎ（８．４６ｇ、８３．６１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を加えて、反応物をクエンチした。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、粗生成物（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピロリジン－２－カルボン酸（６．３８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を無色結晶として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３０．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001234
 無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピロリジン－２－カルボン酸（６．３８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１０．５６ｇ、Ｎ２下、室温で１３９ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（４．１ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001235
 無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（４．１ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（６．４１ｇ、５７．１２ｍｍｏｌ、３当量）をＮ２下、０℃で加えた。１０分後、２，３－ジフルオロピリジン（２．６３ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合物に加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて、室温で４時間撹拌した。次いで、反応物を、ブライン（２００ｍＬ）を加えることでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（４．３ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１．
ステップ４：（Ｓ）－３－フルオロ－２－（（２－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジンの合成
Figure 2023517539001236
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（４．３ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で中和して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、（Ｓ）－３－フルオロ－２－（（２－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン（２．６ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１１．
ステップ５：エチル（Ｓ）－６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001237
 ８ｍＬの密閉管に、エチル ６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－フルオロ－２－（（２－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン（７２４ｍｇ、３．４４５ｍｍｏｌ、３当量）及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を真空下、約５０℃で１時間加熱した。次いで、ＤＩＥＡ（２９７ｍｇ、２．２９６ｍｍｏｌ、２当量）を混合物に加えた。得られた混合物をＮ２下、１００℃で４８時間撹拌した。混合物を、アセトニトリル／水＝７：３で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、エチル（Ｓ）－６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル））オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２３９７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６２６．
ステップ６：（Ｓ）－６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001238
 ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２３９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＯＨ溶液（１９ｍｇ、０．４７９４ｍｍｏｌ、２当量）をＮ２下、室温で加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をＡｃＯＨで酸性化した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）－６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（３２．８ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５９８．２５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．６９（ｓ，１Ｈ），８．６３－８．０７（ｍ，３Ｈ），７．９１－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．２５（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２８～２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１９．６、９．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，３Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例４４：ｒａｃ－６－クロロ－７－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001239
ステップ１：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ３－ブロモピロール－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539001240
 ＤＣＭ（４５ｍＬ）中のメチル ３－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（５．０ｇ、２４．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８．０ｇ、３６．７６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（２９９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の混合物、０．１当量）及びＥｔ３Ｎ（７．４ｇ、７３．５２ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル３－ブロモピロール－１，２－ジカルボキシレート（６．５ｇ、８７．２１％）を黄色油として得た。
ステップ２：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ３－メチルピロール－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539001241
 ジオキサン（５０．００ｍＬ、５９０．２０４ｍｍｏｌ、２７．６２当量）及びＨ２Ｏ（１０．００ｍＬ、５５５．０８４ｍｍｏｌ、２５．９７当量）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ３－ブロモピロール－１，２－ジカルボキシレート（６．５０ｇ、２１．３７２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（２６８２７．９４ｇ、２１３．７１７ｍｍｏｌ、１０当量）及びＫ２ＣＯ３（８８６１．０７ｇ、６４．１１５ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４６９．６３ｇ、２．１３７ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出し、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル３－メチルピロール－１，２－ジカルボキシレート（２ｇ，３９．１１％）を黄色油として得た。
ステップ３：ｒａｃ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539001242
 ＤＭＳＯ（３．５０ｍＬ、４９．２７５ｍｍｏｌ、４５．２３当量）中のエチル ６，７－ジクロロ－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（４００．００ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－クロロ－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（３４７．５３ｍｇ、１．６３４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＫ２ＣＯ３（４５１．６６ｍｇ、３．２６８ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を窒素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。残渣を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＯＨ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによる逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｒａｃ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３００ｍｇ、５０．６８％）を黄色油として得た。
ステップ４：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001243
 ＤＭＳＯ（２．００ｍＬ、２８．１５７ｍｍｏｌ、１０２．０１当量）中のｒａｃ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１５０．００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＺｎ（ＣＮ）２（１６２．０９ｍｇ、１．３８０ｍｍｏｌ、５当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１．９０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。残渣を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＯＨ、２０分で１０％～８０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによる逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、４７．４９％）を黄色固体として得た。
ステップ５：ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001244
 ＴＨＦ（３０．００ｍＬ、３７０．２９０ｍｍｏｌ、７９．７２当量）中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、４．６４５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－クロロ－２－フルオロピリジン（１２２１．８７ｇ、９．２９０ＮａＨ（３３４．４０ｍｇ、１３．９３４ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を３０ｍＬのＭｅＯＨの添加によりクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＯＨ、２０分で１０％～８０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによる逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、３９．５３％）を黄色油として得た。
ステップ６：ｒａｃ－３－クロロ－２－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジンの合成
Figure 2023517539001245
 ＤＣＭ（２．００ｍＬ、３１．４６０ｍｍｏｌ、１７．１４当量）中のｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（６００．００ｍｇ、１．８３６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．７３２ｍｍｏｌ、３．６７当量）の混合物を室温で１時間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、ｒａｃ－３－クロロ－２－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン（３００ｍｇ、７２．０８％）を黄色油として得た。
ステップ７：ｒａｃ－エチル ６－クロロ－７－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001246
 ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中のｒａｃ－３－クロロ－２－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン（７０ｍｇ、１．５当量）及びエチル６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１１０ｍｇ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（２９０ｍｇ、３当量）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。残渣を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＯＨ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによる逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｒａｃ－エチル ６－クロロ－７－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（７０ｍｇ、４３．４５％）を黄色固体として得た。
ステップ８：ｒａｃ－６－クロロ－７－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001247
 ＥｔＯＨ（２．００ｍＬ、３４．４２７ｍｍｏｌ、３２０．４６当量）中のｒａｃ－エチル ６－クロロ－７－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（７０．００ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＯＨ（１２．８９ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。残渣を分取ＴＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で４８Ｂ～６２Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：７．８３；ＲＴ２：；注入量：ｍｌ；実行回数：；）で精製し、ｒａｃ－６－クロロ－７－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－メチルピロリジン－１－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（２３．８ｍｇ、３５．５３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６２３．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｓ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０６－７．９１（ｍ，４Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），４．０７～３．９６（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ、５Ｈ）、３．２３（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ、１２Ｈ）、２．０４（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｓ，０Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例４５：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－［５－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539001248
ステップ１：２－［（５－アミノピラジン－２－イル）オキシ］エタノールの合成
Figure 2023517539001249
 ５－ブロモピラジン－２－アミン（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１当量）、エチレングリコール（２６７ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（９６７ｍｇ、８．６２ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を１６０℃で１時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をクライミングボードで精製し、２－［（５－アミノピラジン－２－イル）オキシ］エタノール（１００ｍｇ、２２．４３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１５６．０７．
ステップ２：エチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－２，４－ジフルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエートの合成
Figure 2023517539001250
 ３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパン酸エチル（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）、Ａｃ２Ｏ（２３３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、３当量）及びオルトギ酸トリエチル（１６９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）を１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮して、エチルを得た（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－２，４－ジフルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（１５０ｍｇ、粗）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１９．０５。
ステップ３：エチル ６－クロロ－７－フルオロ－１－［５－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001251
 ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－２，４－ジフルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）及び２－［（５－アミノピラジン－２－イル）オキシ］エタノール（１０９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を室温で１時間撹拌した。続いて、追加のＫ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）を供給し、１時間維持し、反応物を１時間継続した。得られた混合物を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）（７０％～８０％）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、エチル ６－クロロ－７－フルオロ－１－［５－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（５０ｍｇ、２６．０５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８．０７．
ステップ４：エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－［５－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001252
 ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－フルオロ－１－［５－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）、３－クロロ－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（１３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、５当量）及びＴＥＡ（３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を１１０℃で３日間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水でクエンチした。得られた混合物を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）（４０％～５０％）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－［５－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（３０ｍｇ、４０．７５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６００．１３。
ステップ５：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－［５－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001253
 Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）及びＴＨＦ（０．９ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－［５－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。生成物を摩砕して得て、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－［５－（２－ヒドロキシエトキシ）ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（９．１ｍｇ、１９．０９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５７２．１０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９２～７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８３～７．７４（ｍ，１Ｈ），６．９７～６．８７（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８６～３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３０～２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９８～１．７４（ｍ，３Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例４６：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－［５Ｈ，７Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001254
ステップ１：ヨード（ヨードメトキシ）メタンの合成
Figure 2023517539001255
 トリオキサン（１５．０ｇ、１６６．５２ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＩ（１００．０ｇ、４９９．７６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、石油エーテルで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、ヨード（ヨードメトキシ）メタン（１５ｇ，３０．２４％）を黄色油として得た。
ステップ２：トリブチル（［［（トリブチルスタンニル）メトキシ］メチル］）スタンナンの合成
Figure 2023517539001256
 Ｎ２下、ＴＨＦ（１２０．０ｍＬ）中のトリブチルスズ（２５．８ｇ、８８．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（４４．３ｍＬ、８８．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。ヨード（ヨードメトキシ）メタン（１２．０ｇ、４０．２８ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水溶液ＮＨ４Ｃｌ（２４０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、石油エーテルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、トリブチル（［［（トリブチルスタンニル）メトキシ］メチル］）スタンナン（５．０ｇ，１９．８８％）を無色油として得た。
ステップ３：５Ｈ，７Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピラジン－２－アミンの合成
Figure 2023517539001257
 窒素雰囲気下、５－ブロモ－６－クロロピラジン－２－アミン（１．６ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）の混合物、トリブチル（［［（トリブチルスタンニル）メトキシ］メチル］）スタンナン（５．０ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（８２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（５０．０ｍＬ）を１００℃で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０～１００％）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５Ｈ，７Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピラジン－２－アミン（１７０ｍｇ、１５．６６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１３８。
ステップ４：エチル ６－クロロ－７－フルオロ－１－［５Ｈ，７Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001258
 エチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－２，４－ジフルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（１８１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、５Ｈ、７Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピラジン－２－アミン（７７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物をＲＰＦＣで精製し、エチル ６－クロロ－７－フルオロ－１－［５Ｈ，７Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１６０ｍｇ、７２．５０％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０。
ステップ５：エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－［５Ｈ，７Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001259
 エチル ６－クロロ－７－フルオロ－１－［５Ｈ，７Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３－クロロ－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（１０９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１０３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、ＲＰＦＣで精製し、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－［５Ｈ，７Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１１３ｍｇ、７５．６２％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５８２。
ステップ６：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－［５Ｈ，７Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001260
 ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中のエチル６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－［５Ｈ，７Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１０８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（０．９３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３～４に調整した。次いで、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－［５Ｈ，７Ｈ－フロ［３，４－ｂ］ピラジン－２－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（２９．４ｍｇ、２８．２９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５５４．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．８３（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．９、１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．７、４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｑｄ、Ｊ＝１１．４、４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．６９（ｍ，３Ｈ）．効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例４７：６－クロロ－７－（３－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001261
ステップ１：３－（ヒドロキシメチル）イソチアゾリジン １，１－ジオキシドの合成
Figure 2023517539001262
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のイソチアゾリジン－３－カルボン酸１，１－ジオキシド（６００ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＨ３－ＴＨＦ（１４．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温で２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨの添加によりクエンチした。溶液を濃縮して残渣を得、これをＤＣＭ中０～１０％ ＭｅＯＨによるフラッシュカラムで精製し、３－（ヒドロキシメチル）イソチアゾリジン１，１－ジオキシド（５１０ｍｇ、９３％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１５２。
ステップ２：３－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）イソチアゾリジン１，１－ジオキシドの合成
Figure 2023517539001263
 ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の３－（ヒドロキシメチル）イソチアゾリジン １，１－ジオキシド（５１０ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及び３－クロロ－２－フルオロピリジン（６６３ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．１４ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、水中の２０～８０％アセトニトリルによる逆相フラッシュカラムで精製し、３－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）イソチアゾリジン１，１－ジオキシド（２８０ｍｇ、３２％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６３．
ステップ３：エチル ６－クロロ－７－（３－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001264
 ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び３－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）イソチアゾリジン １，１－ジオキシド（１１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（７６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を、水中５～３０％アセトニトリルによる逆相フラッシュカラムで精製し、エチル ６－クロロ－７－（３－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－１，１－ジオキシドイソチアゾリジンを得た）－２－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、６３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６８７。
ステップ４：６－クロロ－７－（３－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001265
 窒素下、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－（３－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＨＯＡｃを加えて、ｐＨ５に調整した。混合物をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で１５％Ｂ～３２％Ｂ、３２％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．７０；実行回数：０）で精製し、６－クロロ－７－（３－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－２－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１４．６ｍｇ、２５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：６５９．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．５４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２５－８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０５－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４～６．９６（ｍ，１Ｈ），６．５８～６．３７（ｍ，１Ｈ），４．６５～４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４６～４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１～３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６８～３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２９～３．２３（ｍ，１Ｈ），２．８２～２．６３（ｍ，０Ｈ）、２．３４～２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１９（秒、６Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例４８：６－クロロ－７－（１－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001266
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル ２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001267
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ４－クロロピペリジン－１－カルボキシレート（９．０ｇ、４０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＭＥＤＡ（５．７１ｇ、４９．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ｓ－ＢｕＬｉ（３７．８ｍＬ、１．３Ｍ、４９．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を－７８℃で加えた。得られた混合物をＮ２雰囲気下、－７８℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１８４．
ステップ２：Ｔｅｒｔ－ブチル １－ホルミル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001268
 ＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中に配置されたｔｅｒｔ－ブチル ２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（粗）の溶液に、ＴＭＥＤＡ（１１．９ｇ、１０２．３２ｍｍｏｌ、２．５当量）及びｓ－ＢｕＬｉ（７８．５ｍＬ、１．３Ｍ、１０２．３１９ｍｍｏｌ、２．５０当量）を－７８℃で加えた。得られた混合物をＮ２雰囲気下、－７８℃で２時間撹拌した。次に、ＤＭＦ（３．５９ｇ、４９．１１５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を溶液に加え、Ｎ２雰囲気下、－７８℃で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１２．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル １－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001269
 ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に配置されたｔｅｒｔ－ブチル １－ホルミル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（粗）の溶液に、ＮａＢＨ４（６．２ｇ、１６２．８２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル：石油エーテル（１：３）で溶出するシリカゲルカラム上で精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル １－ホルミル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（２６０ｍｇ、３．０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１４．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル １－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001270
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中に配置されたｔｅｒｔ－ブチル １－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（２６０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（８７．７６ｍｇ、３．６５７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、３－クロロ－２－フルオロピリジン（２４０．５２ｍｇ、１．８２９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を溶液に加え、室温で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。反応物を真空下で濃縮した。粗生成物を、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）／アセトニトリル＝５分で８０～９０％；２２０ｎｍによる逆相で精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル １－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、２５．３％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２６．
ステップ５：１－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成
Figure 2023517539001271
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中に配置されたｔｅｒｔ－ブチル １－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた。反応物を真空下で濃縮した。粗生成物を、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）／アセトニトリル＝５分で４０～５０％；２２０ｎｍによる逆相で精製した。これにより、１－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４０ｍｇ、５７．８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２６．
ステップ６：６－クロロ－７－（１－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001272
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に配置された６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＥＡ（５５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、３．０当量）、１－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で５時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：２５ｍＬ／分；勾配：２分で１０Ｂ～１０Ｂ；２５４ｎｍでフラッシュ分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、２，６－クロロ－７－（１－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（１６．８ｍｇ、１１．２７％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６２１．１０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．０３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９３～７．７２（ｍ，３Ｈ），７．００～６．８２（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８９．５、８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１８．５、１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６～３．９９（ｍ，４Ｈ），３．９１～３．７４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｐ、Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），２．１４（ｓ、７Ｈ）、１．９２－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．０８－０．９０（ｍ，２Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例４９：６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－［（２Ｒ）－２－［［（ジメチルカルバモイル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001273
ステップ１：エチル ６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001274
 ＤＭＳＯ中のエチル ６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（２００．００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＥｔ３Ｎ（１３６．４７ｍｇ、１．３４９ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、（Ｒ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１３６．４１ｍｇ、１．３４９ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素雰囲気下、８０℃で少しずつ加えた。混合物を室温まで冷却した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＯＨ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによる逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、エチル ６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１６０ｍｇ、６７．６６％）を得た。
ステップ２：６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001275
 ＭｅＯＨ（１．５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．０５ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１１０．００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＯＨ（２５．０９ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を１時間撹拌した。残渣を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＯＨ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによる逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（８０ｍｇ、７６．８２％）を黄色固体として得た。
ステップ３：６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－［（２Ｒ）－２－［［（ジメチルカルバモイル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001276
 ＴＨＦ中の６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（６０．００ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びジメチルカルバミルクロリド（３８．８７ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（１４．４６ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、３．００当量、６０％）を窒素雰囲気下、室温で少しずつ加えた。粗生成物（６０ｍｇ）を、以下の条件（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：９分で１１Ｂ～３０Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：８．４；）による分取ＨＰＬＣで精製し、６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－［（２Ｒ）－２－［［（ジメチルカルバモイル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（１５．９ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５６９．３５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．１０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８４～７．７１（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０２～３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９０～３．７０（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．２６～３．１９（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ、７Ｈ）、１．９４（ｓ，１Ｈ），１．８３－１．５５（ｍ，２Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例５０：（Ｒ）－７－（２－（（（３－（２－アミノエトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－６－クロロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001277
ステップ１：２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）エタン－１－オールの合成
Figure 2023517539001278
 ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の２－アミノエタン－１－オール（３．０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メトキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ、７３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。ＮａＢＨ４（２．８ｇ、７３．７１ｍｍｏｌ）を混合物に少しずつ加えた。その混合物を１時間撹拌した。反応物を、水を加えることでクエンチした。混合物を濃縮して残渣を得、これを、水中５～５０％アセトニトリルによる逆相フラッシュカラムで精製し、２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）エタン－１－オール（４．５ｇ、５６％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１８２。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（４－メトキシベンジル）カルバメートの合成
Figure 2023517539001279
 ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の２－（（４－メトキシベンジル）アミノ）エタン－１－オール（１．０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．３２ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌した。溶液を濃縮して残渣を得、石油エーテル中の０～４０％ ＥｔＯＡｃによるフラッシュカラムで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（４－メトキシベンジル）カルバメート（１．４ｇ、９０％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８２．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－メトキシベンジル）カルバメートの合成
Figure 2023517539001280
 ０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－フルオロピリジン－３－オール（３．０ｇ、２６．５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシエチル）（４－メトキシベンジル）カルバメート（１１．２ｇ、３９．８１ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１３．９ｇ、５３．０８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＩＡＤ（１０．７ｇ、５３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、１００ｍＬの水を加えることでクエンチした。水溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これを、水中５～７５％アセトニトリルによる逆フラッシュカラムで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－メトキシベンジル）カルバメート（４．５ｇ、４５％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７７．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（（２－（（１－アセチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－メトキシベンジル）カルバメートの合成
Figure 2023517539001281
 ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－メトキシベンジル）カルバメート（２．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン（１．１ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．８ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、１００ｍＬの水を加えることでクエンチした。水溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これを、０％～８％ ＤＣＭ中のＭｅＯＨによるフラッシュカラムで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（（２－（（１－アセチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－メトキシベンジル）カルバメート（２．４ｇ、９０％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５００．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－メトキシベンジル）（２－（（２－（ピロリジン－２－イルメトキシ）ピリジン－３－イル）オキシ）エチル）カルバメートの合成
Figure 2023517539001282
 －７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（２－（（２－（（１－アセチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）オキシ）エチル）（４－メトキシベンジル）カルバメート（２．３ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（２３ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を、５０ｍＬの水を加えることでクエンチした。水溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－メトキシベンジル）（２－（（２－（ピロリジン－２－イルメトキシ）ピリジン－３－イル）オキシ）エチル）カルバメート（５６０ｍｇ、２７％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８。
ステップ６：エチル（Ｒ）－１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－メトキシベンジル）アミノ）エトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001283
 ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のエチル １－（６－ブロモピリジン－３－イル）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（４－メトキシベンジル）（２－（（２－（ピロリジン－２－イルメトキシ）ピリジン－３－イル）オキシ）エチル）カルバメート（４３１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２３９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で２０時間撹拌した。溶液を、水中２０～９０％アセトニトリルによる逆相フラッシュカラムで精製し、エチル（Ｒ）－１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－メトキシベンジル）アミノ）エトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１２０ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：８６２。
ステップ７：エチル（Ｒ）－７－（２－（（（３－（２－アミノエトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－６－クロロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001284
 ＴｆＯＨ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の混合溶液を、エチル（Ｒ）－１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－（２－（（（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－メトキシベンジル）アミノ）エトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－６－クロロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶液をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、２０＊２５０ｍｍ、５μｍ、１２ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で２５％Ｂ～５０％Ｂ、５０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．６５；実行回数：０）で精製し、エチル（Ｒ）－７－（２－（（（３－（２－アミノエトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－６－クロロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（５９ｍｇ、６６％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６４２。
ステップ８：（Ｒ）－７－（２－（（（３－（２－アミノエトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－６－クロロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001285
 窒素下、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のエチル（Ｒ）－７－（２－（（（３－（２－アミノエトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－６－クロロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（５９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（３７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。溶液を室温で４時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌを添加してｐＨ３に調整した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で２２％Ｂ～２８％Ｂ、２８％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．８３；実行回数：０）で精製し、（Ｒ）－７－（２－（（（３－（２－アミノエトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－６－クロロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１８．７ｍｇ、３３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ＋２］＋：６１６．１５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９３－８．６５（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２１－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８４－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．８９－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２３－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．７４－３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．２６－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．７５（ｍ，３Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例５１：（Ｓ）－６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001286
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－ピロリジン－２－カルボン酸（２）の合成：
Figure 2023517539001287
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチルピロリジン－２－カルボン酸（３．６ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１８．２５ｇ、８３．６１ｍｍｏｌ、３当量）及びＥｔ３を加えた。Ｎ（８．４６ｇ、８３．６１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、反応物を、ブライン（２００ｍＬ）を加えることでクエンチした。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、粗生成物（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピロリジン－２－カルボン酸（６．３８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を無色結晶として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３０．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001288
 無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピロリジン－２－カルボン酸（６．３８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１０．５６ｇ、１３９ｍｍｏｌ、５当量）をＮ２下、室温で加えた。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（４．１ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１６．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001289
 無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（４．１ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯｔＢｕ（６．４１ｇ、５７．１２ｍｍｏｌ、３当量）をＮ２下、０℃で加えた。１０分後、２，３－ジフルオロピリジン（２．６３ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合物に加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて、室温で４時間撹拌した。次いで、ブライン（２００ｍＬ）を加えて、反応物をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（４．３ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１．
ステップ４：（Ｓ）－３－フルオロ－２－（（２－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジンの合成
Figure 2023517539001290
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（４．３ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で中和して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、（Ｓ）－３－フルオロ－２－（（２－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン（２．６ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１１．
ステップ５：エチル（Ｓ）－６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001291
 ８ｍＬの密閉管に、エチル ６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－フルオロ－２－（（２－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン（７２４ｍｇ、３．４４５ｍｍｏｌ、３当量）及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を真空下、約５０℃で１時間加熱した。次いで、ＤＩＥＡ（２９７ｍｇ、２．２９６ｍｍｏｌ、２当量）を混合物に加えた。得られた混合物を室温で２時間、アルゴン下で撹拌した。混合物を、アセトニトリル／水＝７：３で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、エチル（Ｓ）－６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル））オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２３９７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６２６．
ステップ６：（Ｓ）－６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001292
 ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル（Ｓ）－６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－フルオロピリジン－ ２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２３９７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（１９ｍｇ、０．４７９４ｍｍｏｌ、２当量）溶液をＮ２下、室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＡｃＯＨで酸性化した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）－６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－（２－（（（３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－メチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（３２．８ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５９８．２５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．６９（ｓ，１Ｈ），８．６９－８．０８（ｍ，３Ｈ），７．９４－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．０７－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．２７（ｍ，２Ｈ）、４．４６－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．８７（ｍ，３Ｈ），３．８０－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，６Ｈ）、２．０８～１．８０（ｍ，３Ｈ），１．２９～１．１５（ｍ，３Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例５２：１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－４－オキソ－７－（２－オキソ－４－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001293
ステップ１：４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルベンゾイルクロリドの合成
Figure 2023517539001294
 ＤＣＭ中の４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル安息香酸（５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、１当量）及び塩化チオニル（１５．３１ｇ、１２８．７ｍｍｏｌ、６当量）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．０１当量）を窒素雰囲気下、５０℃で少しずつ滴下した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルベンゾイルクロリド（５ｇ、９２．６７％）を黄色固体として得た。
ステップ２：３－（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－３－オキソプロパン酸エチルの合成
Figure 2023517539001295
 アセトニトリル中の１－エチル ３－カリウムプロパンジオエート（６．７７ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、２当量）及びＴＥＡ（４．０２ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルベンゾイルクロリド（５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下、室温で少しずつ滴下した。混合物を濃塩酸でｐＨ５に酸性化／塩基化／中性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（１０：１）で溶出し、３－（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－３－オキソプロパン酸エチル（５ｇ、８２．９６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０３。
ステップ３：エチル（Ｚ）－２－（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルベンゾイル）－３－エトキシアクリレートの合成
Figure 2023517539001296
 酢酸無水物（１ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１当量）中の３－（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルフェニル）－３－オキソプロパン酸エチル（３ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（ジエトキシメトキシ）エタン（１．４ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、エチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（３ｇ、８４．３９％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９．
ステップ４：エチル ７－ブロモ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001297
 ＤＭＳＯ中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（３ｇ、８．３５２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－アミン（１．６ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。次に、溶液にＫ２ＣＯ３（１．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１当量）を室温で１時間加えた。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過により回収し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。これにより、エチル７－ブロモ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１）が得られた。－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（３ｇ、８６．６９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５。
ステップ５：７－ブロモ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001298
 エタノール及びＨ２Ｏ中のエチル エチル ７－ブロモ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ（２３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。混合物を濃塩酸でｐＨ７に酸性化／塩基化／中性化した。残渣を、以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍにより逆フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、７－ブロモ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１５０ｍｇ、７６．６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ／ｚ：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：４－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）アゼチジン－２－オンの合成
Figure 2023517539001299
 ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－２－オン（１ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）及び２－フルオロピリジン（１．１６ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ｔ－ＢｕＯＫ（３．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。残渣を、以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによる逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、４－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）アゼチジン－２－オン（２００ｍｇ、１６．５％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）:ｍ／ｚ：１７９（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ７：１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－４－オキソ－７－（２－オキソ－４－（（ピリジン－２－イルオキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001300
 ジオキサン中の７－ブロモ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－６－メチル－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１当量）及び４－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］アゼチジン－２－オン（１７．５３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１．５当量）、第３世代ＲｕＰｈｏｓプレ触媒（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６４．１２ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。粗生成物（３０ｍｇ）を以下の条件（カラム：Ｗｅｌｃｈ ＸＢ－Ｃ１８、２１．２＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：２分で５％Ｂ～５％Ｂ、２．５分で５％Ｂ～１５％Ｂ、１０．５分で１５％Ｂ～４０％Ｂ、４０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：８．２；実行回数：０）による分取ＨＰＬＣで精製し、１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－６－メチル－４－オキソ－７－［２－オキソ－４－［（ピリジン－２－イルオキシ）メチル］アゼチジン－１－イル］キノリン－３－カルボン酸（２７．８ｍｇ、７６．４１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．０８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．１５（ｍ，２Ｈ），８．０４－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０３－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．４４（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．１９－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８９～３．７７（ｍ，２Ｈ），３．２４～３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０８～２．９４（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋
実施例５３：７－［（２Ｒ）－２－（［［３－（２－アミノエトキシ）ピリジン－２－イル］オキシ］メチル）ピロリジン－１－イル］－６－クロロ－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001301
ステップ１：Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロピリジン－２－アミンの合成
Figure 2023517539001302
 ｎ－ＢｕＯＨ（６５ｍＬ）中のピリジン、２－クロロ－５－ニトロ－（２．０ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、クロロジメチルアミン（１．１ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＴＥＡ（３．８ｇ、３７．８５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。その残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出した。これにより、Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロピリジン－２－アミン（２．５ｇ、粗）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１６８．１．
ステップ２：Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，５－ジアミンの合成
Figure 2023517539001303
 ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチル－５－ニトロピリジン－２－アミン（２．５ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１．６ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，５－ジアミン（８５０ｍｇ、４１％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１３８．１．
ステップ３：エチル ６－クロロ－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001304
 Ａｃ２Ｏ（１．２ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）中の３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパン酸エチル（１．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、オルトギ酸トリエチル（０．９ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の得られた混合物に、Ｎ２，Ｎ２－ジメチルピリジン－２，５－ジアミン（０．５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物に、Ｋ２ＣＯ３（０．３ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。反応物を、６５ｍＬの水を加えることでクエンチした。沈殿した固体を濾過により収集した。これにより、エチル ６－クロロ－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（８００ｍｇ、５４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０．１．
ステップ４：エチル ７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］エトキシ｝ピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－６－クロロ－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001305
 ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－［２－（｛２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン－３－イル｝オキシ）エチル］カルバメート（７０４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＴＥＡ（３８９ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、３０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ及びＵＶ２２０ｎｍによる逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、エチル ７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］エトキシ｝ピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－６－クロロ－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、３８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：８２７．４。
ステップ５：エチル ７－［（２Ｒ）－２－（｛［３－（２－アミノエトキシ）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）ピロリジン－１－イル］－６－クロロ－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001306
 トリフルオロメタンスルホン酸（２．５ｍＬ）中のエチル ７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］エトキシ｝ピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－６－クロロ－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、３０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ及びＵＶ２２０ｎｍによる逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、エチル ７－［（２Ｒ）－２－（｛［３－（２－アミノエトキシ）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）ピロリジン－１－イル］－６－クロロ－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（５０ｍｇ、１９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６０７．２．
ステップ６：７－［（２Ｒ）－２－（［［３－（２－アミノエトキシ）ピリジン－２－イル］オキシ］メチル）ピロリジン－１－イル］－６－クロロ－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001307
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル ７－［（２Ｒ）－２－（［［３－（２－アミノエトキシ）ピリジン－２－イル］オキシ］メチル）ピロリジン－１－イル］－６－クロロ－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＯＨ（２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１０．０当量）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（水性）でｐＨ５に中性化した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で６０％Ｂ～９０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：７．３１分）による分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、７－［（２Ｒ）－２－（［［３－（２－アミノエトキシ）ピリジン－２－イル］オキシ］メチル）ピロリジン－１－イル］－６－クロロ－１－［６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（５．７ｍｇ、１４．９４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５７９．２５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４～６．８５（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝２７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．２１～４．０３（ｍ，３Ｈ），３．７４～３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，７Ｈ）、２．３８～２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１２～１．７５（ｍ，３Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例５４：（Ｒ）－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－５－オキソピロリジン－１－イル）－６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001308
ステップ１：（Ｒ）－５－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－２－オンの合成
Figure 2023517539001309
 ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中の（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（６．０ｇ、５２．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔ－ＢｕＯＫ（１７．５ｇ、１５６．３４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、３－クロロ－２－フルオロピリジン（８．２ｇ、６２．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。残渣を、以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、２０分で５０％～７０％の勾配による逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。ＵＶ２５４ｎｍ
これにより、（（Ｒ）－５－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－２－オン（６ｇ、５０．８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２７．１。
ステップ２：（Ｒ）－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－５－オキソピロリジン－１－イル）－６－シアノ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001310
 ３０分後、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の（５Ｒ）－５－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－２－オン（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔ－ＢｕＯＫ（１１９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、エチル ６－シアノ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１８４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を窒素雰囲気下、室温で少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸でｐＨ６に酸性化した。粗生成物（８０ｍｇ）を、以下の条件（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で１３Ｂ～３５Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：５．０；ＲＴ２：；注入量：ｍｌ；実行回数：；）による分取ＨＰＬＣで精製し、７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－５－オキソピロリジン－１－イル］－６－シアノ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（９．７ｍｇ、４．４８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６１４．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８～７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８８～７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０～６．９２（ｍ，２Ｈ），６．６２～６．１５（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９～３．９３（ｍ，７Ｈ）、２．７３（ｓ，６Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．４５～２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４１～２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ）、１Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋
実施例５５：（Ｒ）－２６，６３－ジクロロ－２４－オキソ－２１，２４－ジヒドロ－５，７－ジオキサ－１１－アザ－２（１，７）－キノリナ－１（５，２），６（２，６）－ジピリジン－３（１，２）－ピロリジナシクロウンデカファン－２３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001311
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001312
 ＴＨＦ中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１２ｇ、６２．１８３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮａＨ（２．４ｇ、１０３．６ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン（１０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下、０℃で１時間、少しずつ滴下した。反応物を室温で水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１３ｇ、７０．１２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（３－アミノ－６－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001313
 エタノール及びＨ２Ｏ中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１３ｇ、３６ｍｍｏｌ、１当量）及びＦｅ（１０ｇ、１８１ｍｍｏｌ、５当量）、ＮＨ４Ｃｌ（５．５ｇ、１０９ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを（３＊１００ｍＬ）で洗浄した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－アミノ－６－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（６．６ｇ、５５．４１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＋＝３２８．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（３，６－ジクロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001314
 アセトニトリル中のＣｕＣｌ（２３９１．８５ｍｇ、２４．１６１ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＬｉＣｌ（２５６０．６３ｍｇ、６０．４０２ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌混合物に、ｔ－ＢｕＮＯ２（３．６ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、１．７当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－アミノ－６－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（６．６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下、６０℃で少しずつ加えた。反応物を０℃でＨＣＬ（水溶液）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３，６－ジクロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、５０．０６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３４７
ステップ４：（Ｒ）－３，６－ジクロロ－２－（ピロリジン－２－イルメトキシ）ピリジンの合成
Figure 2023517539001315
 ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３，６－ジクロロ、ピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（１１．４９ｇ、１００．７ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３，６－ジクロロ－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（２ｇ、８０．２９％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４７．
ステップ５：３－（（５－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）プロパン－１－オールの合成
Figure 2023517539001316
 ＢｕＯＨ中のピリジン、２－クロロ－５－ニトロ－（１０ｇ、６３．０ｍｍｏｌ、１当量）及びプロパノールアミン（５ｇ、７５．６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＴＥＡ（１９ｇ、１８９．２ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出し、３－［（５－ニトロピリジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－オール（１１ｇ、８８．４４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１９８．
ステップ６：３－（（５－アミノピリジン－２－イル）アミノ）プロパン－１－オールの合成
Figure 2023517539001317
 ＭｅＯＨ中の３－［（５－ニトロピリジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－オール（４．５ｇ、２２．８２０ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ／Ｃ（２４２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３－［（５－アミノピリジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－オール（３．８ｇ、９９．５９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１６８。
ステップ７：エチル（Ｚ）－２－（５－クロロ－２，４－ジフルオロベンゾイル）－３－エトキシアクリレートの合成
Figure 2023517539001318
 Ａｃ２Ｏ（５．８ｇ、５７．１１１ｍｍｏｌ、３当量）中のエチル ３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロベンゾイル）－３－オキソプロパノエートを窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、エチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－２，４－ジフルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（５．５ｇ、９０．６５％）を黄色油として得た。
ステップ８：エチル ６－クロロ－７－フルオロ－１－（６－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001319
 ＤＭＳＯ中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－２，４－ジフルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（５．５ｇ、１７．２５８ｍｍｏｌ、１当量）及び３－［（５－アミノピリジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－オール（２．８ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。次いで、溶液にＫ２ＣＯ３（２．３ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ、１当量）を室温で１時間加えた。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過により回収し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。これにより、エチル ６－クロロ－７－フルオロ－１－［６－［（３－ヒドロキシプロピル）アミノ］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（５ｇ、６９．０１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０
ステップ９：エチル（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３，６－ジクロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（６－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001320
 ＤＭＳＯ中のエチル ６－クロロ－７－フルオロ－１－［６－［（３－ヒドロキシプロピル）アミノ］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１当量）及び３，６－ジクロロ－２－［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イルメトキシ］ピリジン（１．７ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、３当量）、ＴＥＡ（０．７２ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。残渣を、以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによる逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３，６－ジクロロ、ピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－［６－［（３－ヒドロキシプロピル）アミノ］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、１２．９８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６４６
ステップ１０：（Ｒ）－２６，６３－ジクロロ－２４－オキソ－２１，２４－ジヒドロ－５，７－ジオキサ－１１－アザ－２（１，７）－キノリナ－１（５，２）、６（２，６）－ジピリジナ－３（１，２）－ピロリジンアシクロウンデカファン－２３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001321
 ＤＭＦ中のエチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３，６－ジクロロ、ピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－１－イル］－１－［６－［（３－ヒドロキシプロピル）アミノ］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＨ（２９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を窒素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を以下の条件（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で２３％Ｂ～３１％Ｂ、３１％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：９．２３；実行回数：０）による分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）－２６，６３－ジクロロ－２４－オキソ－２１，２４－ジヒドロ－５，７－ジオキサ－１１－アザ－２（１，７）－キノリナ－１（５），２）、６（２，６）－ジピリジナ－３（１，２）－ピロリジナシクロウンデカファン－２３－カルボン酸（８．５ｍｇ、４．７２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．９９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２７－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０～６．３７（ｍ，１Ｈ），６．０６～５．８７（ｍ，１Ｈ），４．７１～４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３８～４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９９～３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８１．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋
実施例５６：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001322
ステップ１：エチル ６，７－ジクロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001323
 エチル（２Ｚ）－３－エトキシ－２－［（Ｚ）－２，５，６－ｔｒｉクロロピリジン－３－カルボニル］プロパ－２－エノエート（１．０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－アミン（０．５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１５．０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、Ｅｔ３Ｎ（０．８ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＲＰＦＣで精製し、エチル ６，７－ジクロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（６００ｍｇ、４６．２４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２。
ステップ２：エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001324
 エチル ６，７－ジクロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び３－クロロ－２－［［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン（３９２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＲＰＦＣで精製し、エチル６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（６０ｍｇ、２１．２５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６５２。
ステップ３：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001325
 ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（０．４６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を１ｍＬの１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－メチルピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（２９．５ｍｇ、５０．６６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６２４．２５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．０４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．６６～５．９７（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．２１～３．８１（ｍ，５Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．２３～２．０７（ｍ，７Ｈ）、２．０６～１．６５（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例５７：６－クロロ－７－（７－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001326
ステップ１：１－アリルシクロブタン－１－カルボニトリルの合成
Figure 2023517539001327
 ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のシクロブタンカルボニトリル（３ｇ、３６．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び臭化アリル（５．３７ｇ、４４．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌混合物に、ＬＤＡ（７．９２ｇ、７３．９７ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出し、１－アリルシクロブタン－１－カルボニトリル（１．４ｇ、３１．２４％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１２２．１．
ステップ２：（１－アリルシクロブチル）メタンアミンの合成
Figure 2023517539001328
 ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１－アリルシクロブタン－１－カルボニトリル（９００ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌混合物に、ＬＡＨ（５６４ｍｇ、１４．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、０℃で１時間撹拌した。ＮａＳＯ４．１０Ｈ２Ｏを０℃で加えて反応物をクエンチした。得られた混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。そして真空下で濃縮した。この生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１２６．１．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（（１－アリルシクロブチル）メチル）カルバメートの合成
Figure 2023517539001329
 ＤＣＭ（５ｍｌ）中の１－［１－（プロパ－２－エン－１－イル）シクロブチル］メタンアミン（９００ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＢｏｃ２Ｏ（３．１４ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、ＴＥＡ（３．６４ｇ、３５．９４ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＤＭＡＰ（８８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ， ０．１当量）を窒素雰囲気下、０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出し、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－｛［１－（プロパ－２－エン－１－イル）シクロブチル］メチル｝カルバメート（８００ｍｇ、４９．３９％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２６．２．
ステップ４：（６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）メタノールの合成
Figure 2023517539001330
 ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－｛［１－（プロパ－２－エン－１－イル）シクロブチル］メチル｝カルバメート（８００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴｓＯＨ（１．２２ｇ、７．１０ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、オキソン（１．７９ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ、３．０当量）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１４２．１．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（ヒドロキシメチル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001331
 ＤＣＭ（５ｍｌ）中の６－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イルメタノール（６００ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＢｏｃ２Ｏ（１．８５ｇ、８．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、ＴＥＡ（２．１５ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ、５．０当量）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離し、ｔｅｒｔ－ブチル ７－（ヒドロキシメチル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート（２４０ｍｇ、２３．４１％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４２．２．
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル ７－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001332
 ＴＨＦ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル ７－（ヒドロキシメチル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＨ（６９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、３．０当量）及び３－クロロ－２－フルオロピリジン（１５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応物を０℃のＭｅＯＨでクエンチした。残渣を以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分で５０％～６０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによる逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル ７－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート（１４０ｍｇ、４１．６３％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３．２．
ステップ７：７－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－６－アザスピロ［３．４］オクタンの合成
Figure 2023517539001333
 ＤＣＭ（３ｍｌ）中のｔ－ｔｅｒｔ－ブチル ７－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、７－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン（１８０ｍｇ、１８０％）を黄色固体として得た。この生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５３．１．
ステップ８：６－クロロ－７－（７－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001334
 ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の１－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（２８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＴＥＡ（１５１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。粗生成物（１００ｍｇ）を以下の条件（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：２分で１０％Ｂ～１０％Ｂ、２．５分で１０％Ｂ～４８％Ｂ、１２分で４８％Ｂ～８８％Ｂ、８８％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：１０．９８；実行回数：０）による分取ＨＰＬＣで精製し、６，６－クロロ－７－（７－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（５９．５ｍｇ、１８．３６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６４９．１５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．０８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），７．９２－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７３－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．００－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３７－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（秒、１３Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例５８：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジメチルピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001335
ステップ１：（５Ｒ）－５－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－２－オンの合成
Figure 2023517539001336
 ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（１０ｇ、８６．８５ｍｍｏｌ、１当量）、３－クロロ－２－フルオロピリジン（１７．１４ｇ、１３０．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びｔ－ＢｕＯＫ（２９．２４ｇ、２６０．５７ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出し、（５Ｒ）－５－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－２－オン（６．８ｇ、３４．５４％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２７．０５．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001337
 ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の（５Ｒ）－５－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］ピロリジン－２－オン（６．７ｇ、２９．５６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（１２．９ｇ、５９．１ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＭＡＰ（０．７２ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＤＩＥＡ（７．６４ｇ、５９．１２ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を室温で２．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、５％ ＤＣＭ中のＭｅＯＨで溶出し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（６ｇ、６２．１１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．１０．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－３，３－ジメチル－２－オキソピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001338
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で滴下した。混合物を３０分間撹拌した。続いて、ＭｅＩ（１．９１ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ、２．２当量）を供給し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の３０％ 酢酸エチルで溶出し、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－３，３－ジメチル－２－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（５９０ｍｇ、２７．１７％）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５５．１３．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001339
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－３，３－ジメチル－２－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（５３０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（０．９９ｍＬ、１３．０５ｍｍｏｌ、７当量）を室温で滴下した。その混合物を１８時間撹拌した。得られた混合物を０℃のＭｅＯＨ（５ｍＬ）を滴下してクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた混合物を、ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、５５％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１．１６．
ステップ５：３－クロロ－２－［［（２Ｒ）－４，４－ジメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジンの合成
Figure 2023517539001340
 ＤＣＭ（６ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）（１０％～１５％）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、３－クロロ－２－［［（２Ｒ）－４，４－ジメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン（１３０ｍｇ、６５．７４％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４１．１０．
ステップ６：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジメチルピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001341
 ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の３－クロロ－２－［［（２Ｒ）－４，４－ジメチルピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）、６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（６９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．５当量）及びＴＥＡ（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌混合物を１００℃で１０時間撹拌した。得られた混合物を以下の条件（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で２５Ｂ～４５Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：６．６８；ＲＴ２：；注入量：ｍｌ；実行回数：；）による分取ＨＰＬＣで精製し、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジメチルピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（６．６ｍｇ、２．８２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６３７．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．０７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９１～７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００～６．８９（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，０．５Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１～３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｓ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例５９：６－クロロ－７－（２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001342
ステップ１：１，３－ジエチル ２－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］プロパンジオエートの合成
Figure 2023517539001343
 Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）中の１，３－ジエチル２－アミノプロパンジオエート（３０ｇ、１７１．２４ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａ２ＣＯ３（２１．７８ｇ、２０５ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＣｂｚＣｌ（４３．８２ｇ、２５６．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。混合物を０℃で２時間、次いで、室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物を以下の条件（ＰＥ：ＥＡ／３：１）で精製し、１，３－ジエチル ２－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］プロパンジオエート（３０ｇ、５６．６４％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１０．１２．
ステップ２：１－ベンジル ２，２－ジエチル ３，３－ジメチルピロール－１，２，２－トリカルボキシレートの合成
Figure 2023517539001344
 ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の１，３－ジエチル ２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロパンジオエート（３５ｇ、１１３．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＥｔＯＮａ（９．２４ｇ、１３５．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌した。続いて、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のプレナール（１０．４７ｇ、１２４．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を供給した。反応物を２５℃で２４時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中の３０％ ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１－ベンジル ２，２－ジエチル ３，３－ジメチルピロール－１，２，２－トリカルボキシレート（１１．２ｇ、２６．３７％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６．１７。
ステップ３：２，２－ジエチル ３，３－ジメチルピロリジン－２，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539001345
 ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の１－ベンジル ２，２－ジエチル ３，３－ジメチルピロール－１，２，２－トリカルボキシレート（１１．２ｇ、２９．８３ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ／Ｃ（１１．２ｇ）の溶液を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物２，２－ジエチル ３，３－ジメチルピロリジン－２，２－ジカルボキシレート（７．２ｇ、９９．１９％）をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４４．１５。
ステップ４：エチル ３，３－ジメチルピロリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001346
 ＭｅＯＨ（７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７ｍＬ）中の２，２－ジエチル ３，３－ジメチルピロリジン－２，２－ジカルボキシレート（７．２ｇ、２９．５９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＯＨ（１１．８４ｇ、２９５．９３ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。中間生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、１０分で２％～３％の勾配による逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。続いて、ジオキサン中に分散した中間生成物を１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、エチル ３，３－ジメチルピロリジン－２－カルボキシレート（４．８ｇ、９４．７２％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：１７２．１３．
ステップ５：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチル ３，３－ジメチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539001347
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル ３，３－ジメチルピロリジン－２－カルボキシレート（９００ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．７２ｇ、７．８８ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（０．１３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＴＥＡ（１．６ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル中の１５％ ＥｔＯＡｃで溶出し、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチル ３，３－ジメチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３５０ｍｇ、２４．５４％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７２．１８．
ステップ６：４－［（１Ｅ）－３－（４－フルオロフェニル）プロパ－１－エン－１－イル］ベンゾニトリルの合成
Figure 2023517539001348
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチル ３，３－ジメチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＡＨ（１．９３ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴下した。混合物を０．５時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水中のＭｅＯＨ（１５％～２０％）で溶離するＲＰＦＣで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ヒドロキシメチル）－３，３－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、８４．５２％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３０．１７．
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル ２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－３，３－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001349
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ２－（ヒドロキシメチル）－３，３－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（６２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応物を１時間撹拌し、水でクエンチした。得られた混合物を、水中のＡＣＮ（３０％～３５％）で溶出するＲＰＦＣで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－３，３－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート（５５ｍｇ、１８．５０％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１．１６．
ステップ８：３－クロロ－２－［（３，３－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ］ピリジンの合成
Figure 2023517539001350
 ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－３，３－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＦＡ）（５％～１０％）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、３－クロロ－２－［（３，３－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ］ピリジン（４０ｍｇ、粗）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４１．１０．
ステップ９：６－クロロ－７－（２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001351
 ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の６－クロロ－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）、３－クロロ－２－［（３，３－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ］－６－メトキシピリジン（３６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．４当量）及びＴＥＡ（２９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：２分で１０％Ｂ～１０％Ｂ、２．５分で１０％Ｂ～３６％Ｂ、１０．５分で３６％Ｂ～６５％Ｂ、６５％Ｂ；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：１１．２；実行回数：０）による分取ＨＰＬＣで精製し、６－クロロ－７－（２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（１．８ｍｇ、２．８５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６３７．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３２－７．７０（ｍ，４Ｈ），７．６８－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．６６－５．８３（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８～３．９０（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．２９～２．９７（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝３６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２５～１．１５（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，１Ｈ），０．９０～０．７２（ｍ，１Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例６０：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジフルオロピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸
Figure 2023517539001352
ステップ１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－４，４－ジフルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539001353
 ＤＣＭ中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－４－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（１８ｇ、１１１．１ｍｍｏｌ、９当量）を窒素雰囲気下、０℃で少しずつ加えた。反応物を０℃の水でクエンチした。水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、８５．７２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６６．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001354
 ＴＨＦ中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４，４－ジフルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＬｉＢＨ４（４９２ｍｇ、２２．６ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、０℃で１時間かけて少しずつ加えた。反応物を０℃の水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、８５．７２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２３８．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（（３－クロロ－１，２－ジヒドロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－４，４－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001355
 ＴＨＦ中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４，４－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＨ（４６５ｍｇ、１９．３ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、３－クロロ－２－フルオロピリジン（１．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素雰囲気下、０℃で１時間かけて滴下した。反応物を０℃の水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－１，２－ジヒドロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、６７．６３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５１。
ステップ４：（Ｒ）－３－クロロ－２－（（４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジンの合成
Figure 2023517539001356
 ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－１，２－ジヒドロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（３５７５．５２ｍｇ、３１．３ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３－クロロ－２－［［（２Ｒ）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン（７００ｍｇ、８９．７７％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４９．
ステップ５：エチル（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－４，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）－１－（６－（３）－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001357
 ＤＭＳＯ中のエチル ６，７－ジクロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－クロロ－２－［［（２Ｒ）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン（１２９．０８ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＴＥＡ（１３１．３２ｍｇ、１．２９９ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。残渣を以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによる逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジフルオロピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、３４．２７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６７４。
ステップ６：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジフルオロピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001358
 エタノール及びＨ２Ｏ中のエチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジフルオロピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ（１１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。混合物を濃塩酸でｐＨ７に酸性化／塩基化／中性化した。粗生成物（１００ｍｇ）を以下の条件（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で２４％Ｂ～３７％Ｂ、３７％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：８．９７；実行回数：０）による分取ＨＰＬＣで精製し、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジフルオロピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（３８．３ｍｇ、３９．９６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．６２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７８－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．３０－６．０６（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．１２（ｍ，４Ｈ），４．０３－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６４６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例６１：７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－６－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001359
ステップ１：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－２，３－ジヒドロピロール－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539001360
 ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１０．０ｇ、４１．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－トリフルオロメタンスルホニルメタンスルホンアミド（１７．６ｇ、４９．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮａＨＭＤＳ（１３．８ｇ、８２．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、０℃で１５分間撹拌した。反応物を、０℃の水（３０ｍＬ）を加えることでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出した。これにより、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－２，３－ジヒドロピロール－１，２－ジカルボキシレート（５．５ｇ、３６％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６．１．
ステップ２：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－（ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロピロール－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539001361
 １－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－２，３－ジヒドロピロール－１，２－ジカルボキシレート（５．５ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（１４０ｍＬ）中混合物ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ピリジン－３－イルボロン酸（１．８ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（４．７ｇ、４３．９６ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、６０℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出した。これにより、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－（ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロピロール－１，２－ジカルボキシレート（１．７ｇ、３８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０５．１．
ステップ３：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539001362
 ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－（ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロピロール－１，２－ジカルボキシレート（１．７ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間、水素下で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３＊１０ｍＬ）で洗浄した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１．５ｇ、８８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７．２．
ステップ４：Ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001363
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１．５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＬＡＨ（０．３ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、０℃で１５時間撹拌した。反応物を０℃で硫酸ナトリウム十水和物によりクエンチした。得られた混合物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３＊１０ｍＬ）で洗浄した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：９）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、７３％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２７９．２．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001364
 ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＨ（０．３ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。上記混合物に、３－クロロ－２－フルオロピリジン（０．７ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を、０℃の水（１０ｍＬ）を加えることでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、５０％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０．２．
ステップ６：３－クロロ－２－［［（２Ｒ）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジンの合成
Figure 2023517539001365
 ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、３０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ及びＵＶ２２０ｎｍによる逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、３－クロロ－２－［［（２Ｒ）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン（３５０ｍｇ、６７％）を淡黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９０．１．
ステップ７：３－クロロ－２－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン及び３－クロロ－２－（（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジンの合成
Figure 2023517539001366
 ３－クロロ－２－（（（２Ｒ）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン（１００ｍｇ）をキラルＨＰＬＣで分離し、３－クロロ－２－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン（７０ｍｇ）及び３－クロロ－２－（（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン（１０ｍｇ）を得た。
ステップ８：７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－６－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001367
 ＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）中の１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－６，７－ジフルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＥＡ（４９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、３．０当量）及び３－クロロ－２－［［（２Ｒ，４Ｓ）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で６０％Ｂ～９０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：７．３１分）による分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－６－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（２９．７ｍｇ、２７．３０％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６７０．２５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．３２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５３～８．４４（ｍ，２Ｈ），８．３０～８．１９（ｍ，１Ｈ），７．９９～７．８６（ｍ，３Ｈ），７．８５～７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４５～７．３５（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５～６．５０（ｍ，１Ｈ），６．３６～６．２０（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，３Ｈ），４．１８～３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８８～３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５８～３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｍ，Ｊ＝１１．４、６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，７Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例６２：７－［（２Ｒ，４Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－６－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001368
ステップ１：７－［（２Ｒ，４Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－６－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001369
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－６，７－ジフルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＥＡ（６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）及び３－クロロ－２－［［（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で６０％Ｂ～９０％Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：７．３１分）による分取ＨＰＬＣで精製し、７－［（２Ｒ，４Ｒ）－２－［［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－６－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（１０．９ｍｇ、８１．４０％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６７０．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．３０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５４－８．４５（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１～７．８６（ｍ，３Ｈ），７．８５～７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９、４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７～６．９２（ｍ，１Ｈ），６．５９～６．１９（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８～３．６６（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９～２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例６３：６－クロロ－７－（（２Ｒ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－４－シクロブチルピロリジン－１－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001370
ステップ１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539001371
 ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－４－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５．０ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＮａＢＨ４（１．５ｇ、４１．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３＊５０ ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレートが得られました。（２．５ｇ、４９．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４６．１．
ステップ２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ）－４－ヨードピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539001372
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２．５ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、イミダゾール（６９３．８ｍｇ、３０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）、トリフェニルホスファン（６．３グラム、３０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）及びジヨウ素（５．９グラム、３０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を０℃で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３＊５０ｍＬ）組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ）－４－ヨードピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２．３ｇ、６３．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６．１
ステップ３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ）－４－シクロブチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539001373
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ）－４－ヨードピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２．３ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｃｏ（ａｃａｃ）２（１３７．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．６当量）、テトラメチルエチレンジアミン（１．５０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、２．０当量）及びシクロブチルマグネシウムブロミド（２．４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、２．４当量）を加えた。得られた混合物を０℃で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３＊５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ）－４－シクロブチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（９７９．８ｍｇ、５３．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．１．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－シクロブチル－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001374
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ）－４－シクロブチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（９００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－シクロブチル－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４２９．７ｍｇ、５３．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５６．１．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－４－シクロブチルピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001375
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－シクロブチル－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、３－クロロ－２－フルオロピリジン（２１５．３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３＊２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－４－シクロブチルピロリジン－１－カルボキシレート（２６０．５ｍｇ、５２．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３６７．１．
ステップ６：３－クロロ－２－（（（２Ｒ）－４－シクロブチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジンの合成
Figure 2023517539001376
 ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－４－シクロブチルピロリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３－クロロ－２－（（（２Ｒ）－４－シクロブチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン（２００ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７．１．
ステップ７：６－クロロ－７－（（２Ｒ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－４－シクロブチルピロリジン－１－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001377
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の３－クロロ－２－（（（２Ｒ）－４－シクロブチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、６－クロロ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（２３１．４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＴＥＡ（１１２．１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた溶液を１００℃で１時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２５％Ｂ～５５％Ｂ、５５％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．０５；実行回数：０）で精製した。これにより、６－クロロ－７－（（２Ｒ）－２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－４－シクロブチルピロリジン－１－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（４．５ｍｇ、０．０２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６６３．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．１５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．４１－８．１８（ｍ，２Ｈ），８．０３－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．７０－６．３３（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．０５－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１Ｈ），１．３１（ｓ，１Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例６４：６－クロロ－７－（３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001378
ステップ１：２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001379
 ジエチルエーテル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＣＯ２ガスで保護して、ｓ－ＢｕＬｉ（９．８ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ、９．８１ｍｍｏｌ、３．０当量）及びテトラメチルエチレンジアミン（１．１３グラム、９．８１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－３－カルボン酸（４００ｍｇ、４７．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８．１．
ステップ２：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル ２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539001380
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－３－カルボン酸（４００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に加えた。この構造（２９８．６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）の名称は生成できなかった。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。沈殿した固体を収集し、粗生成物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２５Ｂ～４８Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．９０；ＲＴ２：；注入量：ｍｌ；実行回数：；）による分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル ２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（２００ｍｇ、４７．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２４２．１．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル ３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001381
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル ２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、水素化アルミニウムリチウム（１ｍｏｌ／Ｌ、１．２３ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。反応物を水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３＊２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、５７．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１４．１．
ステップ４：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ）－４－ヨードピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539001382
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２，３－ジクロロ－６－メトキシピリジン（１２２．１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）及びカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．１ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３＊１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボキシレート（９０ｍｇ、５５．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５５．１
ステップ５：３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサンの合成
Figure 2023517539001383
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン（１００ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５５．０。
ステップ６：６－クロロ－７－（３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001384
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、６－クロロ－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（２３１．４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＴＥＡ（１１２．１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた溶液を１００℃で１時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２５％Ｂ～５５％Ｂ、５５％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．０５；実行回数：０）で精製した。これにより、６－クロロ－７－（３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－２－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（３．３ｍｇ、０．０１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６５１．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），６．７４－６．１８（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｍ，４Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，１Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例６５：１－（２－アミノピリジン－４－イル）－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－（｛［３－クロロ－６－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－メチルピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001385
ステップ１：エチル １－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン－４－イル｝－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001386
 無水酢酸（１．２ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）中のエチル ３－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）－３－オキソプロパノエート（１．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、オルトギ酸トリエチル（０．９ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中の得られた混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（４－アミノピリジン－２－イル）カルバメート（０．８ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応物を８０ｍＬの水を加えることでクエンチした。沈殿した固体を濾過により収集した。これにより、エチル １－｛２－［（タート－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン－４－イル｝－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１．８ｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２．１．
ステップ２：１－（２－アミノピリジン－４－イル）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001387
臭化水素（１０ｍＬ）中のエチル １－｛２－［（タート－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン－４－イル｝－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に。得られた混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。沈殿した固体を濾過により収集し、水（３×２ｍＬ）で洗浄した。これにより、１－（２－アミノピリジン－４－イル）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（３００ｍｇ、４６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３３４．０。
ステップ３：１－（２－アミノピリジン－４－イル）－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－（｛［３－クロロ－６－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－メチルピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001388
 ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の１－（２－アミノピリジン－４－イル）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＥＡ（１０４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、６．０当量）及び５－クロロ－Ｎ、Ｎ－ジメチル－６－［（３－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ］ピリジン－２－アミン（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、１－（２－アミノピリジン－４－イル）－６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－（｛［３－クロロ－６－（ジメチルアミノ）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－メチルピロリジン－１－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（９６．３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５８３．１５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．０５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９～７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．７８～６．４６（ｍ，４Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１４～５．７１（ｍ，１Ｈ），５．０１～４．７７（ｍ，１Ｈ），４．７２～３．９１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝２９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７～３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝２５．１Ｈｚ，６Ｈ）、２．６０（ｓ，１Ｈ），２．１９～２．０２（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，１Ｈ），１．２７～１．０８（ｍ，３Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例６６：１－（２－アミノピリジン－４－イル）－７－（（３Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001389
ステップ１：Ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（４－アミノピリジン－２－イル）カルバメートの合成
Figure 2023517539001390
 ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（４－ニトロピリジン－２－イル）カルバメート（２．７ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップ２：エチル １－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン－４－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001391
 １－エトキシ－３－（２，４，５－トリフルオロフェニル）プロパン－１，３－ジオール（８５．０ｇ、０．３４ｍｏｌ、１．０当量）及びオルトギ酸トリエチル（２．７１ｇ、１８．２７９ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、Ａｃ２Ｏ（３．７３ｇ、３６．５６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。上記混合物に、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中のＮ－（４－アミノピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８２ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。上記混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２２８．６ｇ、１．６６モル、５．０当量）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。反応物を室温の水でクエンチした。沈殿した固体を濾過によって収集し、水で洗浄した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出し、エチル １－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン－４－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１．３２ｇ、２４．３２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．１。
ステップ３：１－（２－アミノピリジン－４－イル）－６，７－ジフルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001392
 窒素雰囲気下、０℃のＨＢｒ（５ｍＬ）中のエチル １－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン－４－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボキシレート（１．３２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に。最終反応混合物にマイクロ波照射を１００℃で１時間照射した。沈殿した固体を濾過により収集し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。これにより、１－（２－アミノピリジン－４－イル）－６，７－ジフルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（６３０ｍｇ、６７．０１％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１８．１．
ステップ４：１－（２－アミノピリジン－４－イル）－７－（（３Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001393
 ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の１－（２－アミノピリジン－４－イル）－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（３Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＴＥＡ（４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３．０当量）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。粗生成物（８０ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で３５％Ｂ～６１％Ｂ、６１％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．９７；実行回数：０）による分取ＨＰＬＣで精製し、１－（２－アミノピリジン－４－イル）－７－（（３Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１２．４ｍｇ、１７．３４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５５２．１５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．２８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），２．３３～２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．７９（ｓ，１Ｈ），０．９０～０．８１（ｍ，１Ｈ），０．３９（ｓ，１Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例６７：１－（５－アミノピリダジン－３－イル）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸
Figure 2023517539001394
ステップ１：１－（５－アミノピリダジン－３－イル）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001395
 窒素雰囲気下、０℃のＨＢｒ（０．５ｍＬ）中の１－（５－アミノピリダジン－３－イル）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートエチル（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に。最終反応混合物にマイクロ波照射を１００℃で１時間照射した。沈殿した固体を濾過により収集し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。これにより、（５－アミノピリダジン－３－イル）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（６８ｍｇ、６０．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３３５．０。
ステップ２：１－（５－アミノピリダジン－３－イル）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001396
 ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の１－（５－アミノピリダジン－３－イル）－６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－クロロ－２－（（３，３－ジメチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６－メトキシピリジン（５８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＴＥＡ（５２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、３．０当量）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。粗生成物（８０ｍｇ）を以下の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ カラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で３５％Ｂ～６１％Ｂ、６１％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．９７；実行回数：０）による分取ＨＰＬＣで精製し、１－（５－アミノピリダジン－３－イル）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（３０．４ｍｇ、３０．７１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５８５．１５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．９５（ｓ，１Ｈ），８．７４－８．６１（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ、４Ｈ）、３．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．８２～１．６７（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，６Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例６８：７－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001397
ステップ１：３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－アミンの合成
Figure 2023517539001398
 ５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、エタノール（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の３－クロロ－６－メトキシ－２－ニトロピリジン（２０．０ｇ、１０６．０６ｍｍｏｌ）を入れて、Ｆｅ（２９．６２ｇ、５３０．３２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３４．０４ｇ、６３６．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムにかけた。これにより、１３．７５ｇ（８１．７５％）の３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－アミンを茶色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：２，３－ジクロロ－６－メトキシピリジンの合成
Figure 2023517539001399
 濃塩酸（１６０ｍＬ）中の３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－アミン（１０．０ｇ、６３．０６ｍｍｏｌ）の溶液を－５℃に冷却した。この温度で、水（８０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１７．４０ｇ、２５２．２３ｍｍｏｌ）を３０分以内に加えた。３０分間撹拌した後、ＣｕＣｌ（４９．９４ｇ、５０４．４６ｍｍｏｌ）を３０分以内にゆっくりと加えた。撹拌を室温で１６時間続け、アンモニア（２５％水溶液、３００ｍＬ）を１０℃でゆっくりと加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次に、混合溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を石油エーテルによるシリカゲルカラムにかけた。５．２ｇ（４６．３３％）の２，３－ジクロロ－６－メトキシピリジンを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539001400
 トルエン（１Ｌ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５５０ｇ、２．２６ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルリチウムボラン（１Ｍ（ＴＨＦ中）（２．５Ｌ、２．５ｍｏｌ）を－７８℃で加熱し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を－７８℃に再冷却し、４－ジメチルアミノピリジン（５．５ｇ、４５．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２５Ｌ、１３．６０ｍｏｌ）、続いて、トリフルオロ酢酸無水物（３８０ｍＬ、５．６５ｍｏｌ）を加え、混合物を－７８℃～１５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の５％ ＥｔＯＡｃで溶出し、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレート（２７０ｇ、５３％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．６４－６．４５（ｍ，１Ｈ），５．０９－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），３．１４～２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６５～２．５３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ，９Ｈ）。
ステップ４：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539001401
 ３０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレート（５０．０ｇ、２２０．０１ｍｍｏｌ）を入れ、ジエチル亜鉛（ヘプタン中１Ｍ、４８４．０４ｍＬ、４８４．０４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、続いて、ジヨードメタン（２３５．７ｇ、８８０．０５ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加え、３０分間撹拌した。得られた混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。上記混合物に、１０００ｍＬのジクロロメタン、Ｂｏｃ２Ｏ（７２．０３ｇ、３３０．０３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６６．７９ｇ、６６０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルカラムにかけた。これにより、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（１３．５ｇ、２５．４３％、ＴＬＣでより高いスポット）を黄色油として、及び副生成物の２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（５．３ｇ、９．９８％、ＴＬＣの下のスポット）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．５５－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，３Ｈ），３．４３～３．３３（ｍ，１Ｈ），２．６８～２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９４～１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６０～１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝３９．６ Ｈｚ，９Ｈ）、０．７５～０．６２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001402
 窒素下、５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（９．７ｇ、４０．２０ｍｍｏｌ）を入れ、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、４８．２４ｍＬ、４８．２４ｍｍｏｌ）溶液を０℃で加えた。得られた混合物を１５分間撹拌した。次いで、反応物を０℃でＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラムにかけた。７．３ｇ（８５．１４％）のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートを黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．７８－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．２９（ｍ，１０Ｈ），０．６９－０．５７（ｍ，２Ｈ）．
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001403
 窒素下、５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（７．３ｇ、３４．２３ｍｍｏｌ）を入れ、２，３－ジクロロ－６－メトキシピリジン（６．０７ｇ、３７．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いて、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、６８ｍＬ、６８．００ｍｍｏｌ）を加えて、２０分間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、酢酸エチル：石油エーテル（１：４）で溶出するシリカゲルカラムにかけた。これにより、８．２ｇ（６７．５２％）のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートを黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．２０（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝２４．１Ｈｚ，９Ｈ）、０．９４～０．８４（ｍ，１Ｈ），０．７９～０．６６（ｍ，１Ｈ）。
ステップ７：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン ヒドロクロリドの合成
Figure 2023517539001404
 ５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（８．２ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）に入れ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１５０ｍＬ）の溶液を０℃で加えた。混合物を室温まで徐々に温め、１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。上記混合物をＥｔ２Ｏで洗浄した。次に、得られた混合物を濾過し、これにより、６．５ｇ（９６．０６％）の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒの）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンヒドロクロリドを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５０（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６～４．２９（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３４～３．２３（ｍ，１Ｈ），２．６０～２．５２（ｍ，１Ｈ），１．９５～１．７７（ｍ，２Ｈ），１．１４－０．９９（ｍ，２Ｈ）。
ステップ８：７－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001405
 ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（４．０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンヒドロクロリド（３．２ｇ、１１．００ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＥｔ３Ｎ（７．１ｇ、７０．００ｍｍｏｌ、７．０当量）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。溶液を、水中の２０％～８０％アセトニトリル（ＮＨ４ＨＣＯ３）で溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、７－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１．０８３８グラム、１７％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６３５．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．３４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２～８．２３（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２～７．６３（ｍ，２Ｈ），６．６２～６．３３（ｍ，３Ｈ），４．７９～４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３１～４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１１～４．００（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），３．２８～３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７０～２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），２．１０～１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６５～１．５９（ｍ，１Ｈ），１．０３－０．９１（ｍ，１Ｈ），０．７７－０．６９（ｍ，１Ｈ）．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例６９：６－クロロ－７－［（２Ｒ，４Ｚ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（メトキシイミノ）ピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001406
ステップ１：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４，４－ジメトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539001407
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴｓＯＨ（３５．３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びトリメトキシメタン（５１０．１ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた混合物を８０℃でさらに１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４，４－ジメトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（７８０．２ｍｇ、６５．５８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９０．１．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４，４－ジメトキシピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001408
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４，４－ジメトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（７７０．０ｍｇ、２．６６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＬＡＨ（１２１．２ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４，４－ジメトキシピロリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、７１．９％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６２．１．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジメトキシピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001409
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４，４－ジメトキシピロリジン－１－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２，３－ジクロロ－６－メトキシピリジン（４０８．７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫＨＭＤＳ（７６３．３ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。得られた混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３＊１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジメトキシピロリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、３８．９％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３．１。
ステップ４：３－クロロ－２－［［（２Ｒ）－４，４－ジメトキシピロリジン－２－イル］メトキシ］－６－メトキシピリジンの合成
Figure 2023517539001410
 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジメトキシピロリジン－１－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴｓＯＨ（１２８．２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びオルトギ酸トリメチル（３９．５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。得られた混合物を６０℃でさらに２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３＊１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、３－クロロ－２－［［（２Ｒ）－４，４－ジメトキシピロリジン－２－イル］メトキシ］－６－メトキシピリジン（２８２ｍｇ、９８．２％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３０３．１．
ステップ５：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジメトキシピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001411
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の３－クロロ－２－［［（２Ｒ）－４，４－ジメトキシピロリジン－２－イル］メトキシ］－６－メトキシピリジン（１２０．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＥＡ（１２０．３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、６－クロロ－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－７－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（１６５．２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。得られた混合物を１００℃でさらに１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を水中５～６０％アセトニトリルによる逆相フラッシュカラムで精製した。これにより、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジメトキシピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（１３０ｍｇ、４６．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６９９．２。
ステップ６：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－オキソピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001412
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４，４－ジメトキシピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（１２０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）及びＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を水中５～６０％アセトニトリルによる逆相フラッシュカラムで精製した。これにより、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－オキソピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（３８ｍｇ、３３．９０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６５３．１．
ステップ７：６－クロロ－７－［（２Ｒ，４Ｚ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（メトキシイミノ）ピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001413
 ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－オキソピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（３８．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１６．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＯ－メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１９．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、６－クロロ－７－［（２Ｒ，４Ｚ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（メトキシイミノ）ピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（３．２ｍｇ、８．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６８２．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５７（ｍ，１Ｈ），８．３０－８．１４（ｍ，２Ｈ），７．７９－７．５４（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．７４（ｍ，６Ｈ），３．６７（ｓ，４Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例７０：７－［（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001414
ステップ１：（５Ｒ）－５－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］ピロリジン－２－オンの合成
Figure 2023517539001415
 ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の５－ヒドロキシメチルピロリジン－２－オン（３０．０ｇ、２６０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、イミダゾール（１９．５ｇ、２８６．６２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、４－ジメチルアミノピリジン（３．１ｇ、２６．０５ｍｍｏｌ）、０．１０当量）、続いて、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド（１５７．５ｇ、５７３．２５ｍｍｏｌ、２．２０当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで徐々に加温し、２時間経過したら、ジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで乾燥させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。これにより、（５Ｒ）－５－［［（タート－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］ピロリジン－２－オン（９２．１ｇ、９９．９８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５４．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７３－７．６０（ｍ，４Ｈ），７．４８－７．３４（ｍ，６Ｈ），５．６５－５．３２（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．４９（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．０１（ｍ，９Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001416
 アセトニトリル（２００ｍＬ）中の上で得た化合物（９２．１ｇ、２６０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（３５．０ｇ、２８６．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）及びｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（６２．５ｇ、２８６．５６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（タート－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（７９．８ｇ、６７．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５４．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７０－７．５９（ｍ，４Ｈ），７．５０－７．３５（ｍ，６Ｈ），４．２８－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４、４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４、２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝１７．６、１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３～２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２５～２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピロール－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001417
 リチウムトリエチルボロヒドリド（１．０Ｍの１１ｍＬ／ＴＨＦ、１１．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、トルエン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（タート－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）に窒素雰囲気下、－５０℃で３０分かけて滴下し、内部温度を－５０℃～－４５℃の間に維持しながら混合物をさらに３５分間撹拌した。ヒューニッヒ塩基（３．７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を１０分間かけて滴下した。次に、ＤＭＡＰ（２０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０１当量）を１回のバッチで加え、続いて、内部温度を－５０℃～－４５℃に維持しながら、トリフルオロ酢酸無水物（２．６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を１５分間かけて加えた。冷浴を１０分後に取り外し、得られた混合物を周囲温度まで上昇させながら１４時間撹拌した。それをトルエン（２０ｍＬ）で希釈し、氷水浴で冷却し、水（４０ｍＬ）で５分間かけてゆっくりと処理した。相を分離し、有機層を水（１００ｍＬ、２×）で洗浄し、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中５パーセントＥｔＯＡｃ）で精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（タート－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート（２．５ｇ、５２．０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３８．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６０ｍ，４Ｈ），７．４４（ｍ，６Ｈ），６．４８（ｓ、１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，９Ｈ），０．９９（ｍ，９Ｈ）。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001418
 ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（タート－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］－２，３－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート（２．５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ、６．２ｍＬ、１．４当量）の溶液、続いて、ジヨードメタン（０．６８ｍＬ、８．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を１５分間かけて加え、３０分間撹拌した。得られた混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することにより、得られた混合物のｐＨを８に調整した。反応物を水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、（１．７ｇ、６５．８％）のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［［（タート－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートを黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．６９－７．６２（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｍ，６Ｈ），３．９２－３．６１（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．２２（ｍ，９Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｍ，１Ｈ），０．３４（ｓ，１Ｈ）。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001419
 乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１．５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、テトラヒドロフラン３．３ｍＬ中、１．００当量）を１０分間かけて加えた。反応混合物を室温に徐々に温め、３０分間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（６１８ｍｇ、９０．５０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２１４．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．８６－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），２．００－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，９Ｈ），０．８４～０．６８（ｍ，１Ｈ），０．３７～０．０７（ｍ，１Ｈ）
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001420
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、２，３－ジクロロ－６－メトキシピリジン（６２３．２ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（４３２．２ｍｇ、５１．７％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５５．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．９７ｍ、１Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．２１－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．２６（ｍ，９Ｈ），０．９０－０．７５（ｍ，１Ｈ），０．４２－０．２４（ｍ，１Ｈ）。
ステップ７：（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成
Figure 2023517539001421
 １，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出した。これにより、（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１２１．６ｍｇ、８４．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５５．１．
ステップ８：７－［（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001422
 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（１１８．８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）及び１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１７２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、１００℃で１６時間撹拌した。沈殿した固体を収集し、粗生成物を以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２５Ｂ～４８Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．９０；ＲＴ２：；注入量：ｍｌ；実行回数：；）による分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、７－［（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（９．３ｍｇ、３．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：６３５．２ １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８－７．９２（ｍ，２Ｈ），８．５６－７．５２（ｍ，３Ｈ），６．８５－６．２５（ｍ，３Ｈ），４．６５－４．２３（ｍ，３Ｈ），４．１５～３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７９～３．６５（ｍ，５Ｈ），３．３０～３．１１（ｍ，２Ｈ），２．３１～１．９２（ｍ，８Ｈ），１．８２～１．６２（ｍ，１Ｈ），０．６２～０．９５（ｍ，１Ｈ），０．３６－０．２８（ｍ，１Ｈ）。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例７１：７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－６－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001423
ステップ１：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］－２，３－ジヒドロピロール－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539001424
 １，４－ジオキサン中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）－２，３－ジヒドロピロール－１，２－ジカルボキシレート（３ｇ、７．９９３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１－（オキサン－２－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（２．２２ｇ、７．９９３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２．５４ｇ、２３．９７９ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（６５１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをエタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出し、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］－２，３－ジヒドロピロール－１，２－ジカルボキシレート（３ｇ、９９．４４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７８。
ステップ２：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539001425
 ＭｅＯＨ中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］－２，３－ジヒドロピロール－１，２－ジカルボキシレート（３ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２．８ｇ、９２．８４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001426
 ＴＨＦ中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｒ）－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２．８ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＬｉＢＨ４（２４１ｍｇ、１１ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素雰囲気下、０℃で少しずつ滴下した。反応物を室温で水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、５７．８４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３５２．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001427
 ＤＭＳＯ中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）及び３－クロロ－２－フルオロ－６－メトキシピリジン（２２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（３８３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下、８０℃で少しずつ滴下した。残渣を以下の条件：カラム、シリカゲル。移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍによる逆フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、２３．１７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９３．
ステップ５：３－クロロ－６－メトキシ－２－［［（２Ｒ）－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジンの合成
Figure 2023517539001428
 ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－［１－（オキサン－２－イル）ピラゾール－４－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３－クロロ－６－メトキシ－２－［［（２Ｒ）－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン（３０ｍｇ、７９．８３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９３．
ステップ６：７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－６－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001429
 ＤＭＳＯ中の３－クロロ－６－メトキシ－２－［［（２Ｒ）－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－２－イル］メトキシ］ピリジン（５５．５３ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１．２当量）及び１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－６，７－ジフルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。粗生成物（ｍｇ）を以下の条件（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１２分で２４％Ｂ～４４％Ｂ、４４％Ｂ；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：１１．６８；実行回数：０）による分取ＨＰＬＣで精製し、７－［（２Ｒ）－２－［［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル］－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル］－１－［６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－６－フルオロ－４－オキソキノリン－３－カルボン酸（３１．２ｍｇ、３０．２１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５３（ｓ，１Ｈ）８．５８－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．３４－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．２９（ｍ，５Ｈ），６．６７－６．２８（ｍ，２Ｈ），６．１７－５．９９（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．２６（ｍ，３Ｈ），４．０８－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．４７（ｍ，５Ｈ），３．２８－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ、７Ｈ）．。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６８９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例７２：７－［（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001430
ステップ１：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチル（２Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539001431
 トルエン（１０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチル（２Ｒ）－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルリチウムボラン（ＴＨＦ中で１Ｍ）（２５．６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を－７８℃に再冷却し、４－ジメチルアミノピリジン（５６．９ｍｇ、４６６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５．５ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）、続いて、無水トリフルオロ酢酸（３．９２ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にし、１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし（０℃でゆっくりと加えた）、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗化合物を得た。粗生成物を、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチル（２Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレート（４．０５ｇ、７２％）を無色液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６６－６．５１（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．００（ｍ，１Ｈ），２．６９～２．６０（ｍ，１Ｈ），１．４８～１．４４（ｍ，９Ｈ），１．３１～１．２４（ｍ，３Ｈ）。
ステップ２：２－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル（３Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539001432
 トルエン（３０ｍＬ）中のジヨードメタン（８．８６ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を－４０℃に冷却し、ジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ）（１８．２ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、６０分間撹拌した。次に、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチル（２Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレート（２ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６時間放置した。反応塊を飽和重炭酸アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドを通して濾過し、濾液を酢酸エチル（２×３５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗を得た。粗生成物を、７％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル（３Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（５１０ｍｇ、２４％）を黄色液体（異性体の混合物）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．６１－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．００（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．３１－１．２４（ｍ，３Ｈ）０．９２－０．８８（ｍ，１Ｈ），０．７５－０．７３（ｍ，１Ｈ）。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001433
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル（３Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（５５０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（３．２２ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）（０℃でゆっくりと添加）でクエンチし、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（４１０ｍｇ）を黄色液体として得、これは、次のステップに使用するのに十分に純粋である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．８６－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４３（ｍ，１０Ｈ），０．８９－０．８５（ｍ，１Ｈ），０．４０－０．３９（ｍ，１Ｈ）。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－｛［（６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001434
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（８００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２２３ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、５分間撹拌した。次に、２－クロロ－６－メトキシ－３－ニトロピリジン（８４８ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応塊を飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、粗を得た。粗生成物を、７％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－｛［（６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（７２０ｍｇ、５２％）を黄色液体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－｛［（３－アミノ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001435
 ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－｛［（６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％パラジウム炭素（１７４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水素雰囲気下（バルーン圧）で６時間撹拌した。得られた混合物をセライトパッドで濾過し、セライトパッドをＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：１，４０ｍＬ）で数回洗浄し、組み合わせた濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－｛［（３－アミノ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（３４２ｍｇ、６２％）を褐色液体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３３６．０ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001436
 ＡＣＮ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－｛［（３－アミノ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０～５℃に冷却し、２－メチル－２－プロピルニトリット（２６３μＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。この混合物に、塩化銅（ＩＩ）（２９９ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５～３０℃で１０分間、次いで、５０～５５℃で３０分間撹拌した。塩化リチウム（１２６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間加熱を続けた。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（１００～２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１３８ｍｇ、２６％）を淡黄色ガムとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成
Figure 2023517539001437
 １，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、４２２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で加え、混合物を室温で６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗化合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で摩砕して、（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１０２ｍｇ、９５％）をオフホワイト固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５．０（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ８：７－［（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001438
 ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（８３．５ｍｇ、３２８μｍｏｌ）の撹拌混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１９５μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、５分間撹拌した。その後、１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１１０ｍｇ、２７４μｍｏｌ）を加え、１３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、粗を得た。粗生成物をジエチルエーテルで摩砕し、真空下で乾燥させた。得られた固体を分取ＲＰ ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む関連画分を凍結乾燥して、７－［（３Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（３４．３ｍｇ、２０％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６６（ｍ，１Ｈ），６．５８－６．４７（ｍ，２Ｈ），６．３７－６．３４（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），３．２２－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），２．０８－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．６０（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９４（ｍ，１Ｈ），０．７４－０．７０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例７３：７－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001439
ステップ１：３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－アミンの合成
Figure 2023517539001440
 Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中の２－クロロ－６－メトキシ－３－ニトロピリジン（１５ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アンモニウム（２１．２ｇ、３９７ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。次いで、鉄（２２．１ｇ、３９７ｍｍｏｌ）粉末を少しずつ加え、加熱して、８０℃で６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を蒸発させた。粗残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させ、粗を得た。粗化合物を、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した純粋な画分を蒸発乾固させて、２－クロロ－６－メトキシピリジン－３－アミン（１２．０ｇ、９５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｂｒｓ，２Ｈ）。
ステップ２：２，３－ジクロロ－６－メトキシピリジンの合成
Figure 2023517539001441
 ＡＣＮ（５０ｍＬ）中の２－クロロ－６－メトキシピリジン－３－アミン（８ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０～５℃に冷却し、２－メチル－２－プロピルニトリット（８．９５ｍＬ、７５．６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の塩化銅（ＩＩ）（１０．１ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（４．２３ｇ、１００ｍｍｏｌ）の同時混合物を、５５～６０℃に２０分間加熱し、上記の得られた溶液に加え、さらに３０分間同温度を維持した。ＲＭをＴＬＣで監視した。ＲＭを減圧下で濃縮し、シリカゲル（１００～２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出した。それぞれの画分を濃縮して、２，３－ジクロロ－６－メトキシピリジン（２．８０ｇ、３１％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539001442
 トルエン（４００ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチル（２Ｒ）－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５０ｇ、１９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルホウ水素化リチウム（２１３ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１Ｍ）を－７８℃で加えた。反応物を室温で１時間維持した。４－ジメチルアミノピリジン（７０９ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１２ｍＬ、１．１６ｍｏｌ）、続いて、トリフルオロ酢酸無水物（３２．６ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた後、ゆっくりと室温に戻し、１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）（０℃でゆっくりと添加）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチル（２Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレート（２７．０ｇ、５８％）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．６５－６．５１（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．００（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６０（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．４４（ｍ，９Ｈ），１．３１－１．２４（ｍ，３Ｈ）。
ステップ４：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539001443
 トルエン（３００ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチル（２Ｒ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレート（２０ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を－４０℃に冷却し、ジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ）（１８２ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、６０分間撹拌した。次いで、トルエン（１００ｍＬ）中のジヨードメタン（２６．６ｍＬ、３３１ｍｍｏｌ）を添加し（白色の懸濁液が形成された）、－４０℃から室温で６時間撹拌した（室温まで放置すると、反応は本質的に穏やかな発熱性であった）。反応物をＴＬＣにより監視した。反応塊を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２～３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて、２３０～４００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２－ｔｅｒｔブチル ３－エチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（６．３０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、上部スポット）及び２－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン２，３－ジカルボキシレート（３．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、下部スポット）を黄色液体として得た。主要な異性体の１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，９０℃でのＶＴ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．２、１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４６（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７５～０．７０（ｍ，１Ｈ），０．６９～０．６２（ｍ，１Ｈ）。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001444
 ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３ジカルボキシレート（３．３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素リチウム（９．６５ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中２ｍ）を０℃で加えた。反応物を室温で６時間維持した。反応完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）（０℃でゆっくりと添加）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（２．７０ｇ））を黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ４．８７－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４２（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４９（ｍ，１０Ｈ），０．８２－０．７７（ｍ，１Ｈ），０．４１－０．４０（ｍ，１Ｈ）
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001445
 ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，３－ジクロロ－６－メトキシピリジン（８．０１ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）及びビス（トリメチルシリル）アザニドカリウム（７５．０ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で１時間継続させた。反応物をＴＬＣにより監視した。反応塊を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、粗を得た。粗生成物を、７％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（６．４０ｇ、４８％）を黄色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７：（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンヒドロクロリドの合成
Figure 2023517539001446
 １，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で加え、混合物を室温で６時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗化合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で摩砕し、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンヒドロクロリド（７．５１ｇ、９２％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基用）。
ステップ８：７－（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－（（（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－１－（６－（３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001447
 ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（６．５２ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１５．６５ｍＬ、１１２．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、５分間撹拌した。次いで、１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間撹拌した。反応物をＴＬＣにより監視した。反応塊を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、粗を得た。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、次いで、分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、画分を凍結乾燥して、７－［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（５．６５ｇ、３９．６％）を薄茶色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６５（ｍ，１Ｈ），６．５８－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４９－６．３３（ｍ，２Ｈ），４．７８－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０７－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８１－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），３．２２－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），２．０８－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．６０（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９４（ｍ，１Ｈ），０．７４－０．７０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３５．１。［Ｍ＋Ｈ］＋．
分取ＨＰＬＣ条件：Ｋｉｎｅｔｅｘ、Ｃ－１８ カラム、２５０×２１．２×５ μｍ、Ａ：０．１％ ＦＡ緩衝液、Ｂ：ＡＣＮ、０／１０、１０／３０，２０／４０；希釈液：水／アセトニトリル。
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例７４：７－［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001448
ステップ１：（５Ｒ）－５－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝ピロリジン－２－オンの合成
Figure 2023517539001449
 ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（５Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（５ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（６．５ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）、続いて、４－ジメチルアミノピリジン（５３０ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（１１．８ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間ゆっくりと撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、粗の（５Ｒ）－５－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝ピロリジン－２－オン（１８．０ｇ）をゴム状の液体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７８－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４８－７．３４（ｍ，６Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），３．６４－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９時間）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001450
 ＡＣＮ（１８０ｍＬ）中の（５Ｒ）－５－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝ピロリジン－２－オン（１８ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（７．４５ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。次いで、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１２．８ｍＬ、５５．９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、続いて、ブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗化合物を、２～５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した純粋な画分を蒸発乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（１６．０ｇ、６９％）を白色結晶性固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６５－７．５９（ｍ，４Ｈ），７．４４－７．２６（ｍ，６Ｈ），４．２２－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝－５－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001451
 ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（１６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルホウ水素化リチウム（３８．７ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、同温度で１時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、０℃でゆっくりと撹拌し、次いで、過酸化水素（１．１４ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を同温度でさらに３０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈した。有機層を水、続いて、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、粗のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝－５－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（１４．０ｇ、８８％）を淡黄色ガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８－７．６６（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．２６（ｍ，６Ｈ），５．５６－５．４２（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001452
 トルエン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝－５－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（１４ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５３．３ｍＬ、３０７ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（６．４８ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で１時間撹拌し、次いで、１１０℃で１６時間加熱した。得られた混合物を５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、続いて、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。粗化合物を、２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した純粋な画分を蒸発乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、７５％）を薄茶色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001453
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のジヨードメタン（５．０ｍＬ、５９．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（エチル）亜鉛（ヘキサン中１Ｍ、２７．３ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、３０分間撹拌した。次に、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（１０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液を同温度で滴下し、室温で３時間ゆっくりと撹拌した。得られた混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でゆっくりクエンチし、次いで、ＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄した、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させて、粗を得た。粗化合物を、２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した純粋な画分を蒸発乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（６．５ｇ、６３％）を淡黄色ガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８－７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，６Ｈ），３．９２－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１３（ｍ，４Ｈ）１Ｈ），２．４０－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９０－０．７８（ｍ，１Ｈ），０．３８－０．３０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001454
 室温のＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（６．５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（５４．３ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、粗物質を、１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。収集した純粋な画分を蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（２．８０ｇ、９２％）を褐色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．８５（ｂｓ，１Ｈ），３．７２－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．４２（ｍ，１０Ｈ），０．７８－０．６４（ｍ，１Ｈ），０．４２－０．３８（ｍ，１Ｈ）。
ステップ７：Ｔ－９０２－ｉｎｔ－０１Ｂ［ｔｅｒｔ－ブチル［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート］の合成
Figure 2023517539001455
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（２．８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、水素化ナトリウム（６２６ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、２－クロロ－６－メトキシ－３－ニトロピリジン（２．４７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応物をＴＬＣにより監視した。得られた混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗を得た。粗生成物を、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（３．５０ｇ、７３％）を黄色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６６［（Ｍ－Ｂｏｃ）＋Ｈ］＋．
ステップ８：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（３－アミノ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001456
 メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１．１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ、４６９μｍｏｌ）を加え、Ｈ２バルーン圧下、室温で３時間水素化した。反応混合物を、セライトパッドを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を蒸発させて、粗を得た。粗化合物を、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した純粋な画分を蒸発乾固させて、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（３－アミノ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（５８７ｍｇ、５９％）を茶色ガムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001457
 ＡＣＮ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（３－アミノ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（１．１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－メチル－２－プロピルニトリット（５８２μＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、同温度で１５分間撹拌した。ＡＣＮ（４ｍＬ）中の塩化銅（ＩＩ）（６５８ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（４１５ｍｇ、９．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃で５分間加熱し、室温まで冷却した。溶液を上記の得られた混合物に、０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物を、２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いて、１００～２００メッシュのシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。収集した純粋な画分を蒸発乾固させて、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（５６０ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ１０：（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンヒドロクロリドの合成
Figure 2023517539001458
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍヒドロクロリドの１，４－ジオキサン溶液（１．９６ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン ヒドロクロリド（３８０ｍｇ、８３％）を薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５５ ［（Ｍ－ＨＣｌ）＋Ｈ］＋．
ステップ１１：７－［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001459
 ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－６，７－ジフルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１８０ｍｇ、４４９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１１４ｍｇ、４４９μｍｏｌ）を加え、続いて、密閉管にトリエチルアミン（３１１μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１６時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、氷冷水で希釈し、次いで、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２回抽出した。組み合わせた有機層を冷ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣで精製し、収集した純粋な画分を凍結乾燥して、７－［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－｛［（３－クロロ－６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－６－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（６４．１ｍｇ、２２％）をオフホワイト固体として得た。分取ＨＰＬＣ条件：Ｇｅｍｉｎｉ、Ｃ－１８カラム、２５０×２１．２×５μｍ、Ａ：０．１％ ＦＡ緩衝液、Ｂ：ＡＣＮ、０／２０、１０／４０、２０／６０、２５／９０；希釈液：ＡＣＮ／ＭｅＯＨ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．３６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３４－８．２５（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７２（ｍ，２Ｈ），６．５８－６．３４（ｍ，３Ｈ），４．５０－４．３０（ｍ，３Ｈ），４．１２－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．１８（ｍ，６Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７４（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．７４（ｍ，１Ｈ），０．３８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３５．４［（Ｍ＋Ｈ］＋．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例７５：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロ－４－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001460
ステップ１：２－クロロ－４－メトキシ－３－ニトロピリジンの合成
Figure 2023517539001461
 １０ｍＬの密閉管で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－３－ニトロピリジン（５００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウムメトキシド（１６７ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下、室温で２時間撹拌した。出発物質を完全に除去した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗化合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を水（２０ｍｌ）及びブライン溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を、ヘキサン中の緩衝液１０％ ＥｔｏＡＣを溶離液として用いて、シリカゲル（１００～２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製し、２－クロロ－４－メトキシ－３－ニトロピリジン（４００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、８１％）を薄黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（４－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001462
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－クロロ－４－メトキシ－３－ニトロピリジン（４００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１２７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５１１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温にした後、１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を、ヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃを溶離液として用いて、シリカゲル（１００－２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（４－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（２８５ｍｇ、８０６μｍｏｌ、３８％）を油化合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（３－アミノ－４－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001463
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（４－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、８０６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％ Ｐｄ－Ｃ（８５．７ｍｇ、８０．６μｍｏｌ）を室温で加え、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣで監視）、反応混合物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得、それをｎ－ペンタンで摩砕して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（３－アミノ－４－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（８８．７ｍｇ、２７４μｍｏｌ、３４％）を茶色油化合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロ－４－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001464
 ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（３－アミノ－４－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔブチル（２７４μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間撹拌した。塩化銅（ＩＩ）（３１０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をＮ２下、反応混合物に加え、得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル及び水で抽出した。有機相を濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶出するシリカゲル（１００～２００メッシュ）カラムにかけて、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロ－４－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（１２７ｍｇ、３７１μｍｏｌ、２４％）を油化合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：３－クロロ－４－メトキシ－２－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ｝ピリジンの合成
Figure 2023517539001465
 ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロ－４－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、７１．７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１３．６μＬ、１７９μｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。反応完了後、ＤＣＭが除去されるまで、反応混合物を減圧下で濃縮した。次に、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、３－クロロ－４－メトキシ－２－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ｝ピリジン（１４．５ｍｇ、５９．９μｍｏｌ、８３％）を茶色油化合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離塩基用）。
ステップ６：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロ－４－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001466
 １０ｍＬ密閉管で、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の６－クロロ－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－７－フルオロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（１５０ｍｇ、３４７μｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２４１μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、３－クロロ－４－メトキシ－２－｛［（２Ｒ）－ピロリジン－２－イル］メトキシ｝ピリジン（１００ｍｇ、４１６μｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣ精製で精製し、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロ－４－メトキシピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（５１．４ｍｇ、８０．４μｍｏｌ、２３％）をオフホワイト固体として得た。分取ＨＰＬＣ条件：Ａｔｌａｎｔｉｓ、Ｃ－１８カラム、２５０×２１．２×５μｍ、Ａ：０．１％ＦＡ緩衝液、Ｂ：ＡＣＮ、０／１０、１０／４０，２０／６０；希釈液：ＭｅＯＨ／水／アセトニトリル。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １５．１１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６、６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６４（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．５Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７４（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），４．５８（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），４．４３－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），２．０１－１９２（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例７６：（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001467
ステップ１：（３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノールの合成
Figure 2023517539001468
 ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｍ ＴＨＦ中のボラン（８．１０ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で１６時間維持した。この後、反応物を氷／アセトン浴を用いて０℃に冷却し、水（１．５ｍＬ）及び４Ｎ塩酸（１．５ｍＬ）を加え、ピラゾールでボラン錯体を破壊するために、反応物を１時間還流撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、（３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（２．３０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）をオフホワイト固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．９０（ｂｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ）（－ＯＨプロトンは観察されず）。
ステップ２：（１－（２－ブロモエチル）－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノールの合成
Figure 2023517539001469
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（１００ｍｇ、６９８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（２７２ｍｇ、８３７μｍｏｌ）及び１，２－ジブロモエタン（１．３０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を０℃で１時間、室温で４時間撹拌した。この後、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、［１－（２－ブロモエチル）－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メタノール（８０．０ｍｇ、３１９μｍｏｌ）を黄色液体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．８５（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｂｓ，１Ｈ）。
ステップ３：２－ニトロ－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジンの合成
Figure 2023517539001470
 ＮＭＰ（３．２ｍＬ）中の［１－（２－ブロモエチル）－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］メタノール（８００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃で６時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、次いで、水（６０ｍＬ）を加え、６０ｍＬのＤＣＭで２回抽出した。組み合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２－ニトロ－４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｃ］［１，４］オキサジン（３８０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をオフホワイト固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ６．８８（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｂｓ，１Ｈ）。
ステップ４：６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－アミンの合成
Figure 2023517539001471
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２－ニトロ－４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｃ］［１，４］オキサジン（３００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）ｎの撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、６２５μｍｏｌ）を室温で加えた。反応物をＨ２バルーン下、室温で３時間維持した。反応完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｃ］［１，４］オキサジン－２－アミン（２２０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を黄色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５：エチル（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001472
 ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－４－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－２－フルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（５０ｍｇ、９７．７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｃ］［１，４］オキサジン－２－アミン（１６．２ｍｇ、１１７μｍｏｌ）を室温で加え、混合物を２時間撹拌した。出発物質の完了後、炭酸カリウム（２０．１ｍｇ、１４６μｍｏｌ）を反応混合物に同温度で加え、反応物を８０℃で６時間維持した。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、氷水を反応混合物に加え、沈殿した固体を濾過し、乾燥して、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－｛４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル｝－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２０．０ｍｇ、３４．２μｍｏｌ）を茶色固体として得た。この固体は木炭で処理された。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６：（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－（（（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－１－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸］の合成
Figure 2023517539001473
 ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－｛４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル｝－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２８０ｍｇ、４７９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（５７．２ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を同温度で６時間撹拌した。反応完了後、溶媒を蒸発させ、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣで精製し、画分を凍結乾燥して、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－｛４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル｝－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸をオフホワイト固体（３０．０ｍｇ、５３．９μｍｏｌ）として得た。分取ＨＰＬＣ条件：Ｇｅｍｉｎｉ、Ｃ－１８カラム、２５０×２１．２×５μｍ、Ａ：０．１％ギ酸緩衝液、Ｂ：ＡＣＮ、０／５０、２０／７０，２５／９５；希釈液：ＴＨＦ／ＡＣＮ＋水
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １４．９８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．０、５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８０－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２－４．１３（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例７７：６－クロロ－７－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001474
ステップ１：１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2023517539001475
 ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３．９８ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、２時間撹拌し、次に、室温で１６時間撹拌した。出発物質が完成した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をヘキサン中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物含有画分を濃縮して、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、５４％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ５．３３－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２７～２．１７（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001476
 ０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素リチウム（９．０５ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと１０分間加えた。反応混合物を室温にし、６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、希酢酸でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２．３０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、６８％）を淡黄色油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ５．３３－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６～３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７２～３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４９～３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３０～３．２７（ｍ，１Ｈ），２．３１～２．１１（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３：（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－２－イル］メタノールヒドロクロリドの合成
Figure 2023517539001477
 ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌ中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下、０℃で１５分間撹拌し、次に、室温で２時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗化合物を得、それをジエチルエーテル及びｎ－ペンタンで摩砕して、［（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－２－イル］メタノールヒドロクロリド（１ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、８３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４７－５．３２（ｄ，Ｊ＝６３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．４７（ｍ，５Ｈ），２．４２－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，１Ｈ）。
ステップ４：エチル ６－クロロ－７－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001478
 ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の６－クロロ－７－フルオロ－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートエチル（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（７９６μＬ、５．７２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、［（２Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－イル］メタノール（５１１ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を１３０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を、ＤＣＭ中の２％ ＭｅＯＨを溶離液として用いて、カラムクロマトグラフィーで精製し、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２１６ｍｇ、４８３μｍｏｌ、３４％）を黄色油化合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：エチル ６－クロロ－７－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001479
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－［（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、３６２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２４８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、続いて、３－クロロ－２－フルオロピリジン（１５７μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を１３０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を、ＤＣＭ中の２％ ＭｅＯＨを溶離液として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（３６．０ｍｇ、６４．４μｍｏｌ、２６％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６：６－クロロ－７－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001480
 １，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、１０９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化トリメチルスズ（１９６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣ精製で精製し、６－クロロ－７－［（２Ｓ，４Ｓ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－４－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（３９．６ｍｇ、７４．６μｍｏｌ、６８％）をオフホワイト固体として得た。
分取ＨＰＬＣ条件：Ｇｅｍｉｎｉ、Ｃ－１８カラム、２５０×２１．２×５μｍ、Ａ：０．１％ギ酸緩衝液、Ｂ：ＡＣＮ、０／５、２０／５０；希釈液：ＭｅＯＨ／ＣＡＮ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １４．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５～６．９２（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．４６～５．３２（ｍ，１Ｈ），４．９３～４．９１（ｍ，１Ｈ），４．４５～４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３１～４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９４～３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６２～３．５２（ｍ，１Ｈ），２．５５～２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１９～２．０５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３０．２。［Ｍ＋Ｈ］＋
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
実施例７８：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023517539001481
ステップ１：エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－（６－クロロピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001482
 ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中のエチル（２Ｚ）－２－［（Ｚ）－５－クロロ－４－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－２－フルオロベンゾイル］－３－エトキシプロパ－２－エノエート（２１ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６－クロロピリジン－３－アミン（５．２７ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間撹拌した。１時間後、炭酸カリウム（８．４９ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水で希釈し、得られた固体を濾過し、真空乾燥して、粗化合物を得た。粗化合物は１０％メタノール－ＤＣＭ（２５０ｍＬ）に可溶であり、木炭（５ｇ）で処理し、４０分間撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をｎ－ペンタン及びＭＴＢＥ（２×４０ｍＬ）で摩砕して、固体を高真空下で乾燥させて、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－（６－クロロピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１２．２ｇ、５２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023517539001483
 ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルアゼチジン－３－アミン二ヒドロクロリド（２．８７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．８７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、５分間撹拌し、続いて、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－（６－クロロピリジン－３－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を９０℃に加熱し、８時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を水（８０ｍｌ）、ブライン溶液（８０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をＭＴＢＥ中の２０％アセトン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、エチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（６．９７ｇ、７８％）を薄茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸ヒドロクロリドの合成
Figure 2023517539001484
 ＴＨＦ：水（１：１、２００ｍＬ）中のエチル ６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシレート（１７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（３．１９ｇ、７９．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、反応塊を氷浴で再冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨを４～５に調整し、ＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して、粗を得た。粗生成物をＭＴＢＥ中の５０％アセトン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、真空及び凍結乾燥下で乾燥させて、６－クロロ－７－［（２Ｒ）－２－｛［（３－クロロピリジン－２－イル）オキシ］メチル｝ピロリジン－１－イル］－１－｛６－［３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（９．７６ｇ、６０％）を薄茶色固体として得た。化合物はヒドロクロリドの形態である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．０７（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．７４（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．４６（ｍ，１Ｈ），６．３７－６．３６（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２５（ｍ，７Ｈ），３．５２－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｂｓ，６Ｈ），２．２６－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ６０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
効力Ｌｉｎ２８ａ－ｄｅｐ Ｚ１１ ＩＣ５０（μＭ）＋＋＋＋
以下の化合物は、実施例１～７８に記載のものと同様の手順に従って合成した。
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実施例４－１．ＴＵＴアーゼアッセイ
Ｚｃｃｈｃ１１アッセイの目的は、ＩＣ５０の測定を通じてＺｃｃｈｃ１１酵素に対する化合物の効力を決定することである。化合物阻害は、活性ＴＵＴａｓｅ、ＵＴＰ、及び阻害剤の存在下でＲＮＡ基質に付加されたポリウリジンテールの関数として測定される。Ｚｃｃｈｃ１１アッセイは、黒色の非結合３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３５７５）で行った。全ての工程は、室温で実施した。典型的なアッセイでは、アッセイバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．３、１５０ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、４０Ｕ／ｍｌ ＬＩＮ２８Ａタンパク質（最終濃度：１０ｎＭ）を含むＲＮＡｓｉｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ））を各ウェルに添加する。次に、１００％ ＤＭＳＯ中の１μｌの化合物を、化合物が段階希釈されている化合物希釈プレートから移す。次に、Ｚｃｃｈｃ１１及びＲＮＡ基質（５’－フルオレセイン標識プレ－ｌｅｔ－７ ｍｉＲＮＡ（Ｄｈａｒｍａｃｏｎ））の５Ｘ混合物１０μｌを添加する（最終濃度：それぞれ０．２ｎＭ及び２ｎＭ）。プレートをプレートシェーカー上に３０秒間置いて混合し、次いで、３０分間インキュベートする。次に、ＵＴＰ及び消光プローブ（３’－ローダミン標識Ａ２０、ポリアデノシンヌクレオチド、（ＩＤＴ））の５Ｘ混合物１０ｕｌを添加します（最終濃度：それぞれ５ｕＭ及び４ｎＭ）。プレートをすぐにＢｉｏｔｅｋ Ｃｙｔａｔｉｏｎ ５プレートリーダーに置き、Ａ２０プローブのポリウリジンテールへのアニーリングに起因するフルオレセイン蛍光の時間依存的な減少を、リーダーのカイネティクスモードを使用して記録した。反応率は、進行曲線の初期部分への線形適合を使用して取得される。ＩＣ５０値は、ＤＭＳＯ対照から決定された１００％酵素活性、及び０％ ＵＴＰを欠く対照サンプルからの０％活性による４つのパラメーターを用いて計算された。
ＬＩＮ２８Ａタンパク質は、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｒｏｓｅｔｔａ ＩＩ株（Ｎｏｖａｇｅｎ）で発現させ、そこから精製した。ヒトの野生型タンパク質のコード配列全体を発現ベクターｐＭＡＬ（ＮＥＢ）にクローニングした。マルトース結合タンパク質タグの下流にある。リンカー配列には、ＴＥＶプロテアーゼ切断部位が含まれていた。ＭＢＰ－Ｔｒａｐカラム（ＧＥ ＨｅａｌｔｈｃａｒｅＬｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、細菌抽出物からタンパク質を精製した後、イオン交換クロマトグラフィーによってタグの切断とタグの除去を行いました。必要に応じて、Ｆａｅｈｎｌｅ ＣＲ．ｅｔ ａｌ．（２０１７）によって記述された手順を使用して、混入している細菌ＲＮＡを除去した。ｌｅｔ－７生合成の制御におけるＴＵＴ４及びＴＵＴ７によるマルチドメイン利用。Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，２４：６５８－６６５．
Ｚｃｃｈｃ１１タンパク質は、ＨＥＫ２９３細胞で発現及び精製された。ヒト配列の残基２１２～１４２０を含む短縮タンパク質を、マルトース結合タンパク質タグの下流の発現ベクターｐＴＴ５（Ｖｉｖａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）にクローニングした。リンカー配列はＴＥＶプロテアーゼ切断部位を含み、ＦＬＡＧタグがタンパク質のカルボキシル末端に付加された。ＭＢＰ－Ｔｒａｐカラム（ＧＥ ＨｅａｌｔｈｃａｒｅＬｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して細胞抽出物からタンパク質を精製した後、タグを切断し、抗ＦＬＡＧアフィニティメディア（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して全長構築物をさらに濃縮した。
Ｚｃｃｈｃ１１酵素に対する本明細書に記載の化合物の効力は、上の表１に示されている。“＋”は、５０μＭより大きいＩＣ５０値を表す；“＋＋”は、１０μＭより大きく５０μＭ以下のＩＣ５０値を表す；“＋＋＋”は、１μＭより大きく１０μＭ以下のＩＣ５０値を表す；及び“＋＋＋＋”は、１μＭ以下のＩＣ５０値を表す。

Claims (65)

  1. 第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物：
    Figure 2023517539000959
    またはその薬学的に許容される塩に関し、式中、
    Ｗは、－ＣＨ２ＹＲ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、－ＳＣＨ２Ｒ３、ＹＲ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、または－Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり；
    Ｖは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、またはＣＲ１３Ｒ１４であり；
    Ｘは、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ６またはＯであり；
    Ｙは、ＮＲ７またはＯであり；
    Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；
    Ｒ１は、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ１ａ、－Ｃ≡ＣＨ、Ｃ３－６カルボシクリル、または Ｃ１－６アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキルは、１つ以上のＲ１０で任意に置換され；
    Ｒ１ａは、Ｈまたは１つ以上のＲ１０で任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１０は、出現ごとに、ハロ、－ＣＮ、及び－ＯＲ１０ａから独立して選択され；
    Ｒ１０ａは、出現ごとに、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され；
    Ｒ２は、－ＣＮ、－ＣＨＲｚＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨＲｚＣ（Ｏ）ＮＨ２、３～１２員のカルボシクリル、－（ＣＨＲｚ）－（３～１２員のカルボシクリル）、３～１２員のヘテロシクリル、または－（ＣＨＲｚ）－（３～１２員のヘテロシクリル）であり、式中、前記３～１２員のカルボシクリル、及びＲ２によって表されるか、またはＲ２によって表される基中の前記３～１２員のヘテロシクリルは、１つ以上のＲ２０で任意に置換され、及びＲｚは、Ｈまたはメチルであり；
    Ｒ２０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、ＣＮ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－ＯＲ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－ＳＲ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルであり、式中、Ｒ２０によって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ２５で任意に置換され；
    Ｒ２０ａは、出現ごとに、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ２０ａによって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ２５で任意に置換されているか、または２つのＲ２０ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ２５で任意に置換された４～７員のヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ２５は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｃ＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ＯＨで任意に置換された４～６員のヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－ＯＲ２５ａ、Ｃ１－６アルキルで任意に置換されたフェニル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、または、－ＯＲ２５ａ；及び
    Ｒ２５ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキルであり；またはは、２つのＲ２５ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成し、式中、前記Ｃ１－６アルキルは、－ＯＣＨ３で任意に置換され；
    Ｒ３は、３～１２員のカルボシクリルまたは３～１２員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒ３によって表される前記３～１２員のカルボシクリル及び前記３～１２員のヘテロシクリルは、１つ以上のＲ３０で任意に置換され；
    Ｒ３０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－ＯＲ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－ＳＲ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ３０によって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ３５で任意に置換され；
    Ｒ３０ａは、出現ごとに、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ３０ａによって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ３５で任意に置換され；
    Ｒ３５は、出現ごとに独立して、Ｈ、－ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル、ハロ、及び－ＯＲ３５ａであり；及び
    Ｒ３５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
    あるいは、ＹがＮＲ７である場合、Ｒ７及びＲ３は、Ｒ７が結合している窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ３０で任意に置換された４～１２員のヘテロシクリルを形成することができ；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、４～６員のカルボシクリル、または４～６員のヘテロシクリルから選択され、式中、前記Ｃ１－６アルキルは、ハロから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、式中、前記ヘテロシクリル及びカルボシクリルは、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ４ａ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは＝Ｏで任意に置換され（前記カルボシクリルまたはヘテロシクリルが非芳香族である場合）、またはＲ１５及びＲ１６は一緒になって、またはＲ１７及びＲ１８は一緒になって、＝ＮＯＨまた＝ＮＨＯＣＨ３であり；
    Ｒ４ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ６は、Ｈ、またはハロ、－ＣＮ、及び－ＯＲ６ａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ６ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ７は、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ８は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ８ａまたは１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ８ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ９、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから選択され、式中、前記Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルはそれぞれ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ９ａ、及び１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
    Ｒ９ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであるか、またはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－ＯＨ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された４～７員の単環式ヘテロシクリルを形成し；
    または、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８の任意の２つは一緒になって、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、及びＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された－Ｃ１－５アルキレン－を形成し；
    または、Ｒ４及びＲ１５は、それらの間に介在する炭素原子と一緒になって、フェニルまたは６員ヘテロアリールを形成し；及び
    Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈまたは任意に１つ以上のハロで置換されたＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１９ａ及びＲ１９ｂはそれぞれ、独立して、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであるか、またはＲ１９ａ及びＲ１９ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、－Ｃ（＝Ｏ）であり；または
    １つのＲ２０基及び１つのＲ３０基は一緒になって、－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－または、－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ－を形成し；及び
    ｎ１は、０、１、または２であり、
    ＸがＮＲ６またはＯである場合、ｎ２は、０、１、または２であり、ｎ１及びｎ２は、０ではあり得ない、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式Ｉ’によって表される化合物：
    Figure 2023517539000960
    またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｗは、Ｙ－Ｒ３、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、または、－Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり；
    Ｖは、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、またはＣＲ１３Ｒ１４であり；
    Ｘは、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ６またはＯであり；
    Ｙは、ＮＲ７またはＯであり；
    Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；
    Ｒ１は、ハロ、ＣＮ、－ＯＲ１ａ、－Ｃ≡ＣＨまたはＣ１－６アルキルであり、式中、前記Ｃ１－６アルキルは、１つ以上のＲ１０で任意に置換され；
    Ｒ１ａは、Ｈまたは１つ以上のＲ１０で任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１０は、出現ごとに、ハロ、ＣＮ及びＯＲ１０ａから独立して選択され；
    Ｒ１０ａは、出現ごとに、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され；
    Ｒ２は、３～１２員のカルボシクリルまたは３～１２員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒ２によって表される前記３～１２員のカルボシクリル及び前記３～１２員のヘテロシクリルは、１つ以上のＲ２０で任意に置換され；
    Ｒ２０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、ＣＮ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－ＯＲ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－ＳＲ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルであり、式中、Ｒ２０によって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ２５で任意に置換され；
    Ｒ２０ａは、出現ごとに、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ２０ａによって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ２５で任意に置換されているか、または２つのＲ２０ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ２５で任意に置換された４～７員のヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ２５は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－ＯＲ２５ａ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、または－ＯＲ２５ａで任意に置換されたフェニルであり；及び
    Ｒ２５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ３は、３～１２員のカルボシクリルまたは３～１２員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒ３によって表される前記３～１２員のカルボシクリル及び前記３～１２員のヘテロシクリルは、１つ以上のＲ３０で任意に置換され；
    Ｒ３０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－ＯＲ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－ＳＲ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ３０によって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ３５で任意に置換され；
    Ｒ３０ａは、出現ごとに、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ３０ａによって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ３５で任意に置換され；
    Ｒ３５は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、及び－ＯＲ３５ａであり；及び
    Ｒ３５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
    あるいは、ＹがＮＲ７である場合、Ｒ７及びＲ３は、Ｒ７が結合している窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ３０で任意に置換された４～１２員のヘテロシクリルを形成することができ；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－ＣＮ、及び－ＯＲ４ａから選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、ハロ、ＣＮ及び－ＯＲ４ａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
    Ｒ４ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ６は、Ｈ、またはハロ、－ＣＮ、及び－ＯＲ４ａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ６ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ７は、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ８は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ８ａまたは１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ８ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ９、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから選択され、式中、前記Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルはそれぞれ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ９ａ、及び１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
    Ｒ９ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであるか、またはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－ＯＨ、及びＣ１－６アルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された４～７員の単環式ヘテロシクリルを形成し；
    または、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８の任意の２つは一緒になって、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、及びＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された－Ｃ１－５アルキレン－を形成し；
    Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈまたは任意に１つ以上のハロで置換されたＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１９ａ及びＲ１９ｂはそれぞれ、独立して、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであるか、またはＲ１９ａ及びＲ１９ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、－Ｃ（＝Ｏ）であり；または
    ｎ１は、０、１、または２であり、
    ＸがＮＲ６またはＯである場合、ｎ２は、０、１、または２であり、ｎ１及びｎ２は、０ではあり得ない、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）によって表されるか、
    Figure 2023517539000961
    またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｘは、ＣＲ４Ｒ５、ＮＲ６またはＯであり；
    Ｙは、ＮＲ７またはＯであり；
    Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；
    Ｒ１は、ハロ、ＣＮ、－ＯＲ１ａ、－Ｃ≡ＣＨまたはＣ１－６アルキルであり、式中、前記Ｃ１－６アルキルは、１つ以上のＲ１０で任意に置換され；
    Ｒ１ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１０は、出現ごとに、ハロ、ＣＮ及びＯＲ１０ａから独立して選択され；
    Ｒ１０ａは、出現ごとに、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され；
    Ｒ２は、３～１２員のカルボシクリルまたは３～１２員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒ２によって表される前記３～１２員のカルボシクリル及び前記３～１２員のヘテロシクリルは、１つ以上のＲ２０で任意に置換され；
    Ｒ２０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、ＣＮ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－ＯＲ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－ＳＲ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０ａ）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ２０によって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ２５で任意に置換され；
    Ｒ２０ａは、出現ごとに、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ２０ａによって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ２５で任意に置換されているか、または２つのＲ２０ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ２５で任意に置換された４～７員のヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ２５は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－ＯＲ２５ａ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、または－ＯＲ２５ａで任意に置換されたフェニルであり；及び
    Ｒ２５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ３は、３～１２員のカルボシクリルまたは３～１２員のヘテロシクリルであり、式中、Ｒ３によって表される前記３～１２員のカルボシクリル及び前記３～１２員のヘテロシクリルは、１つ以上のＲ３０で任意に置換され；
    Ｒ３０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、オキソ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－ＯＲ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－ＳＲ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０ａ）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ３０によって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ３５で任意に置換され；
    Ｒ３０ａは、出現ごとに、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及び４～７員の単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ３０ａによって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル及び４～７員の単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１つ以上のＲ３５で任意に置換され；
    Ｒ３５は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、及び－ＯＲ３５ａであり；及び
    Ｒ３５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
    あるいは、ＹがＮＲ７である場合、Ｒ７及びＲ３は、Ｒ７が結合している窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ３０で任意に置換された４～１２員のヘテロシクリルを形成することができ；
    Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－ＣＮ、及び－ＯＲ４ａから選択され、前記Ｃ１－６アルキルは、ハロ、ＣＮ及び－ＯＲ４ａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；
    Ｒ４ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ６は、Ｈ、またはハロ、－ＣＮ、及び－ＯＲ６ａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ６ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ７は、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ８は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ８ａまたは１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ８ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
    ｎ１は、０、１、または２であり、
    ｎ２は、０、１または２であり、
    または、式（Ｉａ）において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８の任意の２つは一緒になって、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、及びＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された－Ｃ１－５アルキレン－を形成し；
    Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈまたは任意に１つ以上のハロで置換されたＣ１－６アルキルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｘは、ＣＨ２である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. ｎ１及びｎ２は両方とも、０；ｎ１及びｎ２は両方とも、１；またはｎ１が１で、ｎ２が０である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｘは、Ｏ；ｎ１及びｎ２は両方とも、１である、請求項１、２、または３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. 前記化合物は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）によって表されるか、
    Figure 2023517539000962
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. 前記化合物は、式（ＩＩ－１ａ）または（ＩＩ－１ｂ）によって表されるか、
    Figure 2023517539000963
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｙは、ＮＨまたはＯである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. 前記化合物は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）によって表されるか、
    Figure 2023517539000964
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. 前記化合物は、式（ＩＩＩ－１ａ）または（ＩＩＩ－１ｂ）によって表されるか、
    Figure 2023517539000965
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. 前記化合物は、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）によって表されるか、
    Figure 2023517539000966
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. 前記化合物は、式（ＩＶ－１ａ）または（ＩＶ－１ｂ）によって表されるか、
    Figure 2023517539000967
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ８は、Ｈ、ハロ、またはＯＲ８ａである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または－ＯＣＨ３である、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ８は、Ｈである、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＯＲ９、またはＣ１－６アルキルである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ１は、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣＨ３である、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. 前記化合物は、式（ＩＶＡａ）、（ＩＶＢａ）、（ＩＶＣａ）、（ＩＶＤａ）、（ＩＶＡｂ）、（ＩＶＢｂ）、（ＩＶＣｂ）または（ＩＶＤｂ）によって表されるか、
    Figure 2023517539000968
    またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ８はＨまたはＦである、請求項１～７、９、１０、１２、１４、及び１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. 前記化合物は、式（ＩＶＡ－１ａ）、（ＩＶＢ－１ａ）、（ＩＶＣ－１ａ）、（ＩＶＤ－１ａ）、（ＩＶＡ－１ｂ）、（ＩＶＢ－１ｂ）、（ＩＶＣ－１ｂ）または（ＩＶＤ－１ｂ）によって表されるか、
    Figure 2023517539000969
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ３は、フェニル、５員または６員の単環式ヘテロアリール、または９員または１０員の二環式ヘテロアリールであり、式中、Ｒ３によって表される前記フェニル、５員または６員の単環式ヘテロアリール、または９員または１０員の二環式ヘテロアリールはそれぞれ、１～３つのＲ３０で任意に置換される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ３は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、または１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニルであり、これらはそれぞれ、１～３個のＲ３０で任意に置換される、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ３０が出現ごとに、Ｈ、ハロ、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－ＯＲ３０ａ、及びＣ１－６アルキルであり、式中、前記Ｃ１－６アルキルは、１～３個のＲ３５で任意に置換され；
    Ｒ３０ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、または、１～３個のＲ３５ハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ３５は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、及び－ＯＲ３５ａであり；及び
    Ｒ３５ａは、ＨまたはＣ１－３アルキルである、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ３０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、ＣＮ、－ＯＲ３０ａ、及び１～３個のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、Ｒ３０ａはＨ、または１～３個のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルである、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ３０は、出現ごとに、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＦ３である、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ３は、３－クロロピリジン－２－イル、３－メチルピリジン－２－イル、３－ブロモピリジン－２－イル、３－シアノピリジン－２－イル、３－エチルピリジン－２－イル、３－フルオロピリジン－２－イル、３－メトキシピリジン－２－イル、３－トリフルオロメチルピリジン－２－イル、ピリジン－２－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル、２，６－ジメチルフェニル、フェニル、ピラジン－３－イル、ピリミジン－４－イル、５－メチルピリジン－２－イル、４－メチルピリジン－２－イル、ピリミジン－２－イル、ピラジン－２－イル、ピリダジン－３－イル、及びピリジン－３－イルから選択される、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  27. 前記化合物は、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）によって表されるか、
    Figure 2023517539000970
    またはその薬学的に許容される塩であって、式中、ｍは、０、１、または２である、請求項１～７、９、１０、１２、１４及び１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  28. 前記化合物は、式（Ｖ－１ａ）または（Ｖ－１ｂ）によって表されるか、
    Figure 2023517539000971
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  29. 前記化合物は、式（ＶＡａ）、（ＶＢａ）、（ＶＣａ）、（ＶＤａ）、（ＶＡｂ）、（ＶＢｂ）、（ＶＣｂ）または（ＶＤｂ）によって表されるか、
    Figure 2023517539000972
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  30. 前記化合物は、式（ＶＡ－１ａ）、（ＶＢ－１ａ）、（ＶＣ－１ａ）、（ＶＤ－１ａ）、（ＶＡ－１ｂ）、（ＶＢ－１ｂ）、（ＶＣ－１ｂ）または（ＶＤ－１ｂ）によって表されるか、
    Figure 2023517539000973
    またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ８はＨまたはＦである、請求項２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  31. 前記化合物は、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）によって表されるか、
    Figure 2023517539000974
    またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、Ｒ３０は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、－ＯＲ３０ａ、及び１～３個のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；Ｒ３０ａは、Ｈまたは１～３個のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルである、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  32. 前記化合物は、式（ＶＩ－１ａ）または（ＶＩ－１ｂ）によって表されるか、
    Figure 2023517539000975
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  33. 前記化合物は、式（ＶＩＡａ）、（ＶＩＢａ）、（ＶＩＣａ）、（ＶＩＤａ）、（ＶＩＡｂ）、（ＶＩＢｂ）、（ＶＩＣｂ）または（ＶＩＤｂ）によって表されるか、
    Figure 2023517539000976
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  34. 前記化合物は、式（ＶＩＡ－１ａ）、（ＶＩＢ－１ａ）、（ＶＩＣ－１ａ）、（ＶＩＤ－１ａ）、（ＶＩＡ－１ｂ）、（ＶＩＢ－１ｂ）、（ＶＩＣ－１ｂ）または（ＶＩＤ－１ｂ）によって表されるか、
    Figure 2023517539000977
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  35. Ｒ３０は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ３、または－ＣＦ３である、請求項２７～３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  36. Ｒ２は、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、４～６員の飽和単環式ヘテロシクリル、７～１０員の飽和または部分飽和二環式ヘテロシクリル、５または６員の単環式ヘテロアリールまたは９～１０員の二環式ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、１～３個のＲ２０で任意に置換され；
    Ｒ２０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－ＯＲ２０ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の飽和単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ２０によって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の飽和単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１または２個のＲ２５で任意に置換され；
    Ｒ２０ａは、出現ごとに、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され、式中、Ｒ２０ａによって表される前記Ｃ１－６アルキルは、１つ以上のＲ２５で任意に置換され；
    Ｒ２５は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－ＯＲ２５ａ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、または－ＯＲ２５ａで任意に置換されたフェニルであり；及び
    Ｒ２５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルである、請求項１～３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  37. Ｒ２は、フェニルまたは、１～３個の窒素原子を含む６員の単環式ヘテロアリールであり、式中、前記フェニルまたは６員の単環式ヘテロアリールはそれぞれ、１または２個のＲ２０で任意に置換される、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  38. Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、１Ｈ－インドリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、インドリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキセタニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、イソクロマニル、及び１，３－ジヒドロイソベンゾフラニルから選択され、これらはそれぞれ、１または２個のＲ２０で任意に置換される、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  39. Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、及びピラジニルから選択され、これらはそれぞれ、１または２個のＲ２０で任意に置換される、請求項３８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  40. Ｒ２は、以下の式によって表され、
    Figure 2023517539000978
    式中、Ｒ２１は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－ＯＲ２１ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の飽和単環式ヘテロシクリルであり、式中、Ｒ２１によって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の飽和単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１または２個のＲ２５で任意に置換され；
    Ｒ２１ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２１ａによって表される前記Ｃ１－６アルキルは、１つ以上のＲ２５で任意に置換され；
    Ｒ２５は、出現ごとに独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－ＯＲ２５ａ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、または－ＯＲ２５ａで任意に置換されたフェニルであり；
    Ｒ２５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；及び
    ｒは、０、１、または２である、請求項３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  41. Ｒ２１ａは、１つ以上のＲ２５で任意に置換されたＣ１－６アルキルである、請求項４０に記載の化合物。
  42. Ｒ２１は、Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、（４－メトキシベンジル）オキシ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３、または、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項４０に記載の化合物。
  43. Ｒ２０は、出現ごとに独立して、－Ｆ、－ＯＨ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、（４－メトキシベンジル）オキシ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、アゼチジン－イル、３－アミノアゼチジン－１－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリニル、及びピロリジン－１－イルから選択される、請求項３６～４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  44. 前記化合物は、式（ＶＩＩＡ－１ａ）、（ＶＩＩＢ－１ａ）、（ＶＩＩＣ－１ａ）、（ＶＩＩＤ－１ａ）、（ＶＩＩＡ－１ｂ）、（ＶＩＩＢ－１ｂ）、（ＶＩＩＣ－１ｂ）または（ＶＩＩＤ－１ｂ）によって表されるか、
    Figure 2023517539000979
    またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ３０は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、－ＯＲ３０ａ、及び１～３個のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；及びＲ３０ａは、Ｈまたは１～３個のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；及び
    Ｒ２は、フェニル、または、１～３個の窒素原子を含む６員の単環式ヘテロアリールであり、前記フェニル及び６員の単環式ヘテロアリールはそれぞれ、１～３個のＲ２０で任意に置換され；
    Ｒ２０は、出現ごとに、ハロ、及び－Ｎ（Ｒ２０ａ）２から独立して選択され；及び
    Ｒ２０ａは、出現ごとに、Ｈ及びＣ１－３アルキルから独立して選択され、または２つのＲ２０ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ２５で任意に置換された４～７員のヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ２５は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、または、－ＯＲ２５ａであり；及び
    Ｒ２５ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  45. Ｒ３０は、ハロまたはＣ１－３アルキルであり；
    Ｒ２は、フェニル、ピリジニルまたはピラジニルであり、これらはそれぞれ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２で任意に置換され；及び
    Ｒ２０ａは、出現ごとに、Ｈまたはメチルであり、または２つのＲ２０ａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１つのＲ２５で任意に置換された４～６員のヘテロシクリルを形成し；
    Ｒ２５は、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２であり；及び
    Ｒ２５ａは、ＨまたはＭｅである、請求項４４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  46. Ｒ３０は、Ｃｌまたはメチルであり、Ｒ２は、フェニル、ピリジン－３－イル、またはピラジン－２－イルであり、これらはそれぞれ、－ＮＨ２、アゼチジン－１－イル、３－アミノアゼチジン－１－イルまたは３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イルで任意に置換される、請求項４５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  47. 式（ＩＩａ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＶａ）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶＡａ）、（ＩＶＢａ）、（ＩＶＣａ）、（ＩＶＤａ）、（ＩＶＡ－１ａ）、（ＩＶＢ－１ａ）、（ＩＶＣ－１ａ）、（ＩＶＤ－１ａ）、（Ｖａ）、（Ｖ－１ａ）、（ＶＡａ）、（ＶＢａ）、（ＶＣａ）、（ＶＤａ）、（ＶＡ－１ａ）、（ＶＢ－１ａ）、（ＶＣ－１ａ）、（ＶＤ－１ａ）、（ＶＩａ）、（ＶＩ－１ａ）、（ＶＩＡａ）、（ＶＩＢａ）、（ＶＩＣａ）、（ＶＩＤａ）、（ＶＩＡ－１ａ）、（ＶＩＢ－１ａ）、（ＶＩＣ－１ａ）、（ＶＩＤ－１ａ）、（ＶＩＩＡ－１ａ）、（ＶＩＩＢ－１ａ）、（ＶＩＩＣ－１ａ）、または（ＶＩＩＤ－１ａ）において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７及びＲ１８は全て、Ｈであり、及びＲ９は、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり、式中、前記Ｃ１－６アルキル及び前記Ｃ３－６シクロアルキルはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、－ＯＲ９ａ及び１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上に置換基で任意に置換され；式中、Ｒ９ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルである、請求項７～４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  48. Ｒ９は、１～３個のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルである、請求項４７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  49. Ｒ９は、－ＣＨ３である、請求項４７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  50. 式（ＩＩａ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＶａ）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶＡａ）、（ＩＶＢａ）、（ＩＶＣａ）、（ＩＶＤａ）、（ＩＶＡ－１ａ）、（ＩＶＢ－１ａ）、（ＩＶＣ－１ａ）、（ＩＶＤ－１ａ）、（Ｖａ）、（Ｖ－１ａ）、（ＶＡａ）、（ＶＢａ）、（ＶＣａ）、（ＶＤａ）、（ＶＡ－１ａ）、（ＶＢ－１ａ）、（ＶＣ－１ａ）、（ＶＤ－１ａ）、（ＶＩａ）、（ＶＩ－１ａ）、（ＶＩＡａ）、（ＶＩＢａ）、（ＶＩＣａ）、（ＶＩＤａ）、（ＶＩＡ－１ａ）、（ＶＩＢ－１ａ）、（ＶＩＣ－１ａ）、（ＶＩＤ－１ａ）、（ＶＩＩＡ－１ａ）、（ＶＩＩＢ－１ａ）、（ＶＩＩＣ－１ａ）、または（ＶＩＩＤ－１ａ）において、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７及びＲ１８は全て、Ｈであり、及びＲ４は、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－ＣＮ、または－ＯＲ４ａであり、式中、前記Ｃ１－６アルキルは、ハロ、ＣＮ及び－ＯＲ４ａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；及びＲ４ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルである、請求項７～４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  51. Ｒ４は、ハロである、請求項５０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  52. Ｒ４は、Ｆである、請求項５０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  53. 式（ＩＩａ）、（ＩＩ－１ａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩ－１ａ）、（ＩＶａ）、（ＩＶ－１ａ）、（ＩＶＡａ）、（ＩＶＢａ）、（ＩＶＣａ）、（ＩＶＤａ）、（ＩＶＡ－１ａ）、（ＩＶＢ－１ａ）、（ＩＶＣ－１ａ）、（ＩＶＤ－１ａ）、（Ｖａ）、（Ｖ－１ａ）、（ＶＡａ）、（ＶＢａ）、（ＶＣａ）、（ＶＤａ）、（ＶＡ－１ａ）、（ＶＢ－１ａ）、（ＶＣ－１ａ）、（ＶＤ－１ａ）、（ＶＩａ）、（ＶＩ－１ａ）、（ＶＩＡａ）、（ＶＩＢａ）、（ＶＩＣａ）、（ＶＩＤａ）、（ＶＩＡ－１ａ）、（ＶＩＢ－１ａ）、（ＶＩＣ－１ａ）、（ＶＩＤ－１ａ）、（ＶＩＩＡ－１ａ）、（ＶＩＩＢ－１ａ）、（ＶＩＩＣ－１ａ）、または（ＶＩＩＤ－１ａ）について、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１４、Ｒ１７及びＲ１８は全て、Ｈであり、及びＲ１３及びＲ９は一緒になって、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２及びＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上に置換基で任意に置換された－Ｃ１－３アルキレン－を形成し；式中、Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルである、請求項７～４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  54. Ｒ１３及びＲ９は一緒になって、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、及びＣ１－３アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で任意に置換された－ＣＨ２－ＣＨ２を形成し；式中、Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－３アルキルである、請求項５３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  55. Ｒ１３及びＲ９は一緒になって、－ＣＨ２ＣＨ２－を形成する、請求項５３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  56. 請求項１～５５または６２～６５のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  57. 請求項１～５５または６２～６５のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記対象の疾患または障害を治療する方法であって、前記疾患または障害は、ＲＮＡ修飾プロテインＺ１１によって媒介される、前記方法。
  58. 前記疾患または障害は、参照レベルと比較したＬｉｎ２８ＡまたはＬｉｎ２８Ｂレベルの増加によって特徴付けられる、請求項５７記載の方法。
  59. 前記疾患または障害は、参照レベルと比較したｌｅｔ７ ｍｉＲＮＡレベルの減少によって特徴付けられる、請求項５７に記載の方法。
  60. ｌｅｔ７ ｍｉＲＮＡレベルの減少は、Ｚ１１によって媒介される、請求項５７に記載の方法。
  61. 前記方法は、がんを治療するためのものである、請求項５７～６０のいずれか１項に記載の方法。
  62. 前記化合物は、式（ＩＶ－１ａ）によって表され、
    Figure 2023517539000980
    式中、
    Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨ３であり；
    Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、１Ｈ－インドリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、インドリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキセタニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、イソクロマニル、及び１，３－ジヒドロイソベンゾフラニルから選択され、これらはそれぞれ、１または２個のＲ２０で任意に置換され；
    Ｒ２０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）２、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ａ、－Ｎ（Ｒ２０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０ａ、－ＯＲ２０ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の飽和単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ２０によって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、及び４～７員の飽和単環式ヘテロシクリルはそれぞれ、１または２個のＲ２５で任意に置換され；
    Ｒ２０ａは、出現ごとに、Ｈ及びＣ１－６アルキルから独立して選択され、式中、Ｒ２０ａによって表される前記Ｃ１－６アルキルは、１つ以上のＲ２５で任意に置換され；
    Ｒ２５は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、－ＯＲ２５ａ、Ｃ１－６アルキル、ハロ、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２、または－ＯＲ２５ａで任意に置換されたフェニルであり；及び
    Ｒ２５ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、または、－ＯＣＨ３で置換されたＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ３は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、または１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニルであり、これらはそれぞれ、１～３個のＲ３０で任意に置換され；
    Ｒ３０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）２、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３０ａ、－Ｎ（Ｒ３０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０ａ、－ＯＲ３０ａ、及びＣ１－６アルキルであり、式中、前記Ｃ１－６アルキルは、１～３個のＲ３５で任意に置換され；
    Ｒ３０ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、１～３個のＲ３５で任意に置換されたＣ１－６アルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり；
    Ｒ３５は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、または－ＯＲ３５ａであり；及び
    Ｒ３５ａは、ＨまたはＣ１－３アルキルであり；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、－ＯＲ４ａ、Ｃ１－６アルキル、ピリジニル、またはピラゾリルであり、式中、前記Ｃ１－６アルキルは、ハロ、ＣＮ及び－ＯＲ４ａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；式中、前記ピリジニル、またはピラゾリルは、－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、または－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルで任意に置換され；及び
    Ｒ４ａは、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；または
    Ｒ５は、Ｈまたはハロであり、またはＲ４及びＲ５は一緒になって、＝ＮＯＨ、または＝ＮＨＯＣＨ３であり、またはＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成するか、またはＲ５及びＲ１３は、それらの介在原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し、
    Ｒ８、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ、Ｈであり；
    Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、またはＲ９及びＲ１３は一緒になって、ハロ、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２及びＣ１－６アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された－Ｃ１－３アルキレン－を形成し；式中、Ｒａは、出現ごとに独立して、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１７は、Ｈ、ハロまたはＣ１－６アルキルであり；及び
    Ｒ１８は、Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）またはＣ１－６アルキルであるか、またはＲ１７及びＲ１８は一緒になって、＝ＮＯＨまた＝ＮＨＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  63. 前記化合物は、式（ＩＶ－１ａ）によって表され、
    Figure 2023517539000981
    式中、
    Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨ３であり；
    Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、１Ｈ－インドリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、インドリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキセタニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、イソクロマニル、及び１，３－ジヒドロイソベンゾフラニルから選択され、これらはそれぞれ、１または２個のＲ２０で任意に置換され；
    Ｒ２０は、出現ごとに独立して、－Ｆ、－ＯＨ、－Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、（４－メトキシベンジル）オキシ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、アゼチジン－イル、３－アミノアゼチジン－１－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリニル、ピロリジン－１－イル；及び３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル、または
    Figure 2023517539000982
    であり；
    Ｒ３は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、または１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニルであり、これらはそれぞれ、１～３個のＲ３０で任意に置換され；
    Ｒ３０は、出現ごとに、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、－ＯＣＨ３、－Ｏ（シクロプロピル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＦ３であり；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、ＯＲ４ａ、Ｃ１－６アルキル、ピリジニル、またはピラゾリルであり、式中、前記Ｃ１－６アルキルは、ハロ、ＣＮ及び－ＯＲ４ａから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；式中、前記ピリジニル、またはピラゾリルは、－ＯＨ、－ＣＨ３、または－ＯＣＨ３で任意に置換され；及び
    Ｒ４ａは、Ｈ、－ＣＨ３、シクロプロピル、または、１つ以上のハロで任意に置換された－ＣＨ２ＣＨ３、またはシクロプロピルであり；
    Ｒ５は、ＨまたはＦであり、またはＲ４及びＲ５は一緒になって、＝ＮＨＯＣＨ３であり、またはＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成するか、またはＲ５及びＲ１３は、それらの介在原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し、
    Ｒ８、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ、Ｈであり；
    Ｒ９は、Ｈまたは－ＣＨ３であるか、またはＲ９及びＲ１３は一緒になって、－Ｃ２アルキレン－を形成し；
    Ｒ１７は、Ｈ、Ｆまたは、－ＣＨ３であり；及び
    Ｒ１８は、Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、または、－ＣＨ３であるか、またはＲ１７及びＲ１８は一緒になって、＝ＮＨＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  64. 前記化合物は、式（ＩＶ－１ａ）によって表され、
    Figure 2023517539000983
    式中、
    Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり；
    Ｒ２は、ピリジニル、ピリミニジニル及びピリダジニルから選択され、これらはそれぞれ、Ｒ２０で置換され；
    Ｒ２０は、出現ごとに、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、及び４～７員の飽和単環式ヘテロシクリルから独立して選択され、式中、Ｒ２０によって表された前記４～７員の飽和単環式ヘテロシクリルは、－Ｎ（Ｒ２５ａ）２で置換され；
    Ｒ２５ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、または、－ＯＣＨ３で置換されたＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ３は、ピリジニル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニルまたは３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、これらはそれぞれ、１～３個のＲ３０で任意に置換され；
    Ｒ３０は、出現ごとに、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｒ３０ａ）２及び－ＯＲ３０ａであり；
    Ｒ３０ａは、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロ、－ＯＲ４ａ、Ｃ１－６アルキル、ピリジニル、またはピラゾリルであり、ピリジニルまたはピラゾリルは、－ＯＨ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり；
    Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
    Ｒ５は、Ｈまたはハロであり、またはＲ４及びＲ５は一緒になって、＝ＮＯＨ、または＝ＮＨＯＣＨ３であり、またはＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルを形成するか、またはＲ５及びＲ１３は、それらの介在原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し、及び；
    Ｒ８、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ、Ｈであり；
    Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシまたはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１８は、ＨまたはＣ１－６アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  65. 前記化合物は、式（ＩＶ－１ａ）によって表され、
    Figure 2023517539000984
    式中、
    Ｒ１は、ＦまたはＣｌであり；
    Ｒ２は、ピリジニル、ピリミニジニル及びピリダジニルから選択され、これらはそれぞれ、Ｒ２０で置換され；
    Ｒ２０は、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－１－イル、または
    Figure 2023517539000985
    であり；
    Ｒ３は、ピリジニル、１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニルまたは３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル、これらはそれぞれ、１～３個のＲ３０で任意に置換され；
    Ｒ３０は、出現ごとに、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－Ｏ（シクロプロピル）、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、または－Ｎ（ＣＨ３）２であり；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｏ－（シクロプロピル）、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、ピリジニル、またはピラゾリルであり、ピリジニルまたはピラゾリルは、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、または、－Ｏ（シクロプロピル）で任意に置換され；
    Ｒ５は、ＨまたはＦであり、またはＲ４及びＲ５は一緒になって、＝ＮＨＯＣＨ３であり、またはＲ４及びＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピルを形成するか、またはＲ５及びＲ１３は、それらの介在原子と一緒になって、シクロプロピルを形成し、及び；
    Ｒ８、Ｒ１３、及びＲ１４はそれぞれ、Ｈであり；
    Ｒ９は、Ｈまたは－ＣＨ３であり、
    Ｒ１７は、Ｈ、Ｆ、－ＯＣＨ３、または、－ＣＨ３であり；及び
    Ｒ１８は、ＨまたはＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
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