KR20220004726A - Jak 억제제로서의 치환된 피롤로피리딘 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 (I) 내지 (IV)의 구조 (R 기들, A, B, C, D 및 n은 상세한 설명에 정의된 바와 같음)를 갖는 신규한 피롤로피리딘 화합물, 및 질병의 치료를 위한 약제로서의 조성물 및 이들의 용도에 관한 것이다.
또한, 인간 또는 동물 대상체에서 JAK 키나제 활성의 억제 방법은 가려움증, 탈모증, 남성형 탈모증, 원형 탈모증, 백반증 및 건선과 같은 질환 치료를 위해서도 제공된다.
또한, 인간 또는 동물 대상체에서 JAK 키나제 활성의 억제 방법은 가려움증, 탈모증, 남성형 탈모증, 원형 탈모증, 백반증 및 건선과 같은 질환 치료를 위해서도 제공된다.
Description
[0001] 본원의 실시양태는 R기, 고리 표지 및 n값들이 본원에 정의된 화학식 (I) 내지 (IV)의 구조 또는 이의 유도체를 갖는 것들에 관한 것이다:
[0002] 본 발명에서는 신규한 피롤로피리딘 화합물 및 조성물, 및 질환의 치료를 위한 약제로서의 이들의 용도가 개시된다. 또한, JAK 매개성 병태의 치료를 위해 인간 또는 동물 대상체에서 JAK 키나제 활성의 억제 방법도 제공된다.
[0003] 야누스 키나제 (Janus Kinase, JAK)는 I형 및 II형 사이토카인 수용체에서 발생하는 신호를 전달하는데 필수적인 비수용체 티로신 키나제의 하위군으로서, 이들의 효소 활성은 사이토카인의 생체 활성에 필수적이다. JAK 키나제 계열은 하기의 4개 계열의 구성원: JAK1, JAK2, JAK3 및 Tyk2로 이루어져 있으며, 이들 키나제는 면역계에서 뿐만 아니라 더 광범위하게는 다른 조직들에서 사이토카인 신호전달의 조절에서 중추적인 역할을 한다. JAK의 키나제 활성은 JAK 자체, 사이토카인 수용체의 세포내 부분, 및 STAT 계열의 전사 인자의 구성원을 포함하는 수개의 다른 기질들에 대한 것이다. STAT (STAT1 내지 STAT6)는 면역 세포를 비롯한 다양한 세포 유형에서 유전자 전사에 특이적이고 뚜렷한 효과를 나타내며, 세포 증식과 분화와 같은 과정에서 중요하다. 이러한 키나제들이 면역성 및 염증에서 나타내는 광범위한 역할 덕택에, JAK 키나제 신호전달이 원인이 되는 질환들에 개입하기 위해 수많은 소분자 약물들이 개발되어 왔다. 초기에, 이러한 약물들은 장기 이식 거부 반응의 예방을 위한 전신 투여를 위해 개발되었다. 그 후, 이들은 혈액 악성종양, 및 자가면역 및 염증성 질환, 예를 들어 류머티스 관절염, 궤양성 대장염, 염증성 장질환, 강직성 척추염, 건선, 아토피성 피부염, 탈모증 및 백반증에 대한 잠재적인 치료법으로 개발되었다. 최근에 들어서는, JAK 키나제의 전신적 억제와 관련된 혈액학적, 면역억제성 및 대사적 독성으로 인하여, 국소 제제로서 이러한 억제제들의 국소 전달에 대해 기술된 바 있다. 여기에는 특히 원형 탈모증, 아토피성 피부염, 백반증, 건선, 염증성 장질환 및 안구 건조증이 포함된다. 본 문헌은 우수한 경구 및 국소 생체내 이용효율을 보여 전신성 자가면역 질환에 유용한 화합물 뿐만 아니라, 제한된 안정성으로 인해 전신적 노출이 제한되게끔 고안된 화합물들을 기술하고 있기 때문에, 국소 (예컨대, 국부) 약물 전달에 가장 적합할 것이다.
[0004] 사이토카인에 의해 활성화된 사이토카인 수용체의 신호 전달은 수용체 세포질 도메인과 관련된 JAK 키나제를 통해 일어나는 것으로 나타났다. 수용체 자극으로 인해 JAK의 활성화 및 이후 관련 수용체 사슬들의 세포질 도메인의 인산화가 유도된다. 이는 STAT (신호 변환기 및 전사 활성제)로 알려진 잠재적인 세포질 전사 인자들을 동원하는 기능을 하는 SH2-결합 도메인을 생성한다. 인산화된 사이토카인 수용체에 결합되는 동안, STAT 자체는 티로신 잔기 상에서 인산화되어 SH2-도메인 매개성 동종 이합체 및 이종 이합체 형성과 핵으로의 전위를 유발하게 된다. 일단 거기에서, 이러한 단백질들은 원래의 사이토카인 수용체의 활성화와 관련된 유전자의 전사를 유도한다. 이러한 일련의 사건들 [STAT 단백질 인산화(분) 및 STAT-유도된 유전자 전사(시간)]은 모두 화합물의 세포 효력에 대해 특성을 분석하고 구조-활성 관계를 알아내는데 적합하다.
[0005] 본 발명의 조성물 및 방법을 기술하기 전에, 본 발명은 기술되는 특정 방법, 제제, 조성물 또는 방법론이 다양할 수 있기 때문에 여기에 기술되는 것들로 제한되지 않는 것으로 이해해야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용된 용어는 단지 특정 양상 또는 실시양태를 설명하기 위한 것이지, 본원 실시양태의 범위를 제한하려는 것이 아니며, 이러한 범위는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것임을 이해해야 할 것이다. 달리 규정하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 과학기술 용어들은 당업계의 통상의 기술자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 본원에 기술된 것들과 유사하거나 균등한 임의의 방법 및 재료들도 본원 실시양태들의 실시 또는 시험에 사용될 수 있으나, 여기에서는 바람직한 방법, 장치 및 재료들에 대해서 설명한다. 본원에서 언급한 모든 간행물들은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 본원에 기재된 그 어떤 간행물들도, 본원 실시양태들이 종래의 발명에 의한 그러한 내용의 개시보다 선행하는 것이 아니라고 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
정의
[0006] 또한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥상 명백하게 달리 나타내지 않는 한 복수에 대한 언급도 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어 "JAK 억제제"에 대한 언급은 당업자의 숙련자들에게 공지된 하나 이상의 JAK 억제제 및 이의 균등물에 대해 언급하는 것이다.
[0007] 본원에 사용된 "약"이라는 용어는 해당 수치가 오차 범위 내에서 변화할 수 있음을 나타내려고 한 것이다. 데이터 차트 또는 표에 주어진 평균값에 대한 표준 편차와 같은 특정한 오차 범위가 언급되지 않은 경우에는, "약"이라는 용어는 사용된 숫자의 해당 수치의 + 또는 -10%를 의미하는 것으로 이해해야 한다. 따라서, 약 50%라는 것은 45% 내지 55% 범위를 의미한다.
[0008] "~을 비롯한(including)," "~을 함유하는(containing)," 또는 "~을 특징으로 하는(characterized by)” 이라는 말과 동의어인 이행구 "~을 포함하는(comprising)"은 포괄적 또는 개방형으로, 추가의 언급되지 않은 요소들 또는 방법 단계들을 배제하지 않는다. "~를 포함하는"이라는 용어가 이행구로 사용되는 실시양태 또는 청구범위에서, 이러한 실시양태들은 "~를 포함하는"이라는 용어를 "~로 이루어지는" 또는 "~로 필수적으로 이루어지는"이라는 용어로 대체하여 구상할 수도 있다.
[0009] 본원에 사용된 "~로 이루어지는" 또는 "~로 이루어진"이라는 용어는 해당 약제학적 조성물, 조성물 또는 방법이 청구된 특정 실시양태 또는 청구항에 구체적으로 언급된 구성요소, 단계 또는 성분들만을 포함함을 의미한다.
[00010] 본원에 사용된 "~로 필수적으로 이루어지는" 또는 "필수적으로 ~로 이루어지는"이라는 용어는 해당 약제학적 조성물, 또는 방법이 청구된 특정 실시양태 또는 청구항에 구체적으로 언급된 구성요소, 단계 또는 성분들만을 포함함을 의미하거나, 또는 해당 특정 실시양태 또는 청구항의 기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가의 구성요소, 단계 또는 성분들을 선택적으로 포함할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 특수한 병태 (예컨대, 영양분 결핍)를 치료하는 조성물 또는 방법에서 유일한 활성 성분(들)은 해당 특정 실시양태 또는 청구항에서 구체적으로 언급된 치료제(들)이다.
[00011] 본원에서, 두 실시양태에 있어서 한 실시양태가 나머지 한 실시양태와 서로 다른 것으로 정의되는 경우에 "상호 배타적"인 것이다. 예를 들어, 2개의 기가 결합하여 사이클로알킬을 형성하는 실시양태는 하나의 기가 에틸이고 다른 기는 수소인 실시양태와는 상호 배타적이다. 이와 유사하게, 하나의 기가 CH2인 실시양태는 동일한 기가 수소인 실시양태와는 상호 배타적이다.
[00012] 본원에서, "이의 유도체"라는 용어는 이의 염, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 에스테르, 이의 유리산 형태, 이의 유리 염기 형태, 이의 용매화물, 이의 공결정, 이의 중수소화 유도체, 이의 수화물, 이의 N-산화물, 이의 포접화합물, 이의 프로드럭, 이의 다형체, 이의 입체이성질체, 이의 기하 이성질체, 이의 호변 이성질체, 이의 호변 이성질체들의 혼합물, 이의 거울상이성질체, 이의 부분입체이성질체, 이의 라세미체, 이의 입체이성질체들의 혼합물, 이의 동위원소 (예컨대, 삼중수소, 중수소) 또는 이들의 조합을 가리킨다.
[00013] 본원에서, "약제학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 환자, 예컨대 포유동물에게 투여가 허용되는 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. "약제학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 알칼리 금속염을 제조하고 유리산 또는 유리 염기의 부가염을 제조하는데 통상적으로 사용되는 염을 망라한다. 상기 염은 약제학적으로 허용가능하기만 하면 그 성질은 중요하지 않다. 이러한 염들은 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산으로부터 유래될 수 있다.
[00014] 본원에 사용된 "장에 한정되어 작용하는" 또는 "장에 한정되어 작용하는 화합물"이라는 용어는, 전신 순환으로 충분한 노출에 도달하지 않으면서 장내강 내에서 우선적으로 작용하여 상당한 약리학적 반응을 유도하는 화합물을 지칭한다. 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 이것은 질병 치료와 무관한 세포, 조직 및 장기들/장기 시스템에 대한 해당 약리학적 제제 또는 이의 대사물의 전신적 노출을 최소화시킨 결과로 해당 분자의 안전성을 향상시킨다.
[00015] "개선하다"라는 용어는, 본원 실시형태들의 화합물이 제공되거나, 도포되거나 또는 투여되는 조직의 외관, 형태, 특성 및/또는 물리적 속성을 변화시킨다는 것을 의미하는데 사용된다.
[00016] "억제하다"라는 용어는, 표적 효소의 작용 또는 기능을 제한, 예방 또는 차단하고/하거나, 질병, 병태 또는 장애와 관련된 하나 이상의 징후의 발병을 예방, 완화 또는 제거하거나, 또는 질병, 병태 또는 장애를 예방, 완화 또는 제거함을 의미한다.
[00017] 값의 범위가 개시되고, 표기 "n1 … 내지 n2" 또는 "n1 … 및 n2 사이" (여기서, n1과 n2는 숫자임)라는 표기법이 사용되는 경우, 달리 명시하지 않는 한, 상기 표기법은 해당 숫자 그 자체와 이들 사이의 범위를 포함하고자 한 것이다. 상기 범위는 양 끝단 수치를 포함하는 이들 사이의 정수이거나 연속적으로 이어지는 수일 수 있다. 예로서, "2개 내지 6개의 탄소" 범위라는 것은 2, 3, 4, 5 및 6개의 탄소를 포함하고자 한 것인데, 이는 탄소가 정수 단위로 되기 때문이다. 예로서, "1 내지 3 μM (마이크로몰)" 범위는 1 μM, 3 μM과 이들 사이의 수많은 유효 수치의 임의의 수 (예컨대, 1.255 μM, 2.1 μM, 2.9999 μM 등)를 모두 포함하려는 경우이니 비교하여 참고한다.
[00018] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "아실"이라는 용어는 알케닐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클에 부착된 카보닐, 또는 카보닐에 부착된 원소가 탄소인 임의의 다른 모이어티를 가리킨다. "아세틸" 기는 -C(O)CH3 기를 지칭한다. "알킬카보닐" 또는 "알카노일" 기는 카보닐기를 통해 모체 분자 모이어티에 부착된 알킬기를 가리킨다. 이러한 기의 예로는 메틸카보닐 및 에틸카보닐을 포함한다. 아실기의 예로는 포르밀, 알카노일 및 아로일을 포함한다.
[00019] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 이중 결합을 가지며 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 상기 알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 것이다. "알케닐렌"이라는 용어는 2개 이상의 위치에 부착된 탄소-탄소 이중 결합 시스템, 예컨대 에테닐렌 [(-CH=CH-),(-C::C-)]을 지칭한다. 적절한 알케닐 라디칼의 예로는 에테닐, 프로페닐, 2-메틸프로페닐, 1,4-부타디에닐 등을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, "알케닐"이라는 용어는 "알케닐렌" 기를 포함할 수 있다.
[00020] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "알콕시"라는 용어는 알킬이 하기 정의되는 바와 같은 알킬 에테르 라디칼을 지칭한다. 적절한 알킬 에테르 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다.
[00021] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "알킬"이라는 용어는 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄형 알킬 라디칼을 가리킨다. 특정 실시양태에서, 상기 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 추가의 실시양태에서, 상기 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 알킬기는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
[00022] 알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸, 노닐 등을 포함한다. 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 "알킬렌"이라는 용어는 2개 이상의 위치에 부착된 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소 유래의 포화 지방족기, 예컨대 메틸렌 (-CH2-)을 지칭한다. 달리 명시하지 않는 한, "알킬"이라는 용어는 "알킬렌" 기를 포함할 수 있다.
[00023] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "알킬아미노"라는 용어는 아미노기를 통해 모체 분자 모이어티에 부착된 알킬기를 가리킨다. 적절한 알킬아미노기는 모노알킬화 또는 디알킬화되어, 예를 들어 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-에틸메틸아미노 등과 같은 기를 형성할 수 있다.
[00024] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "알킬리덴"이라는 용어는 탄소-탄소 이중 결합 중 하나의 탄소 원자가 알케닐기가 부착된 모이어티에 속하는 알케닐기를 지칭한다.
[00025] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "알킬티오"라는 용어는 알킬이라는 용어가 상기 정의된 바와 같고 황이 단일 또는 이중 산화될 수 있는 알킬 티오에테르 (R-S-) 라디칼을 가리킨다. 적절한 알킬 티오에테르 라디칼의 예로는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 메탄설포닐, 에탄설피닐 등을 포함한다.
[00026] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "알키닐"이라는 용어는 하나 이상의 삼중 결합을 가지며 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 상기 알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 상기 알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. "알키닐렌"이라는 용어는, 에티닐렌 (-C:::C-, -C≡C-)과 같이 2개의 위치에 부착된 탄소-탄소 삼중 결합을 가리킨다.
[00027] 알키닐 라디칼의 예로는 에티닐, 프로피닐, 하이드록시프로피닐, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 펜틴-1-일, 3-메틸부틴-1-일, 헥신-2-일 등을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, "알키닐"이라는 용어는 "알키닐렌" 기를 포함할 수 있다.
[00028] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "아미도" 및 "카르바모일"이라는 용어는 카보닐기를 통해 모체 분자 모이어티에 부착되는 (또는 그 역도 같음) 하기 기재되는 바와 같은 아미노기를 가리킨다. 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 "C-아미도"라는 용어는, R 및 R'가 본원에 정의된 바와 같거나, 또는 구체적으로 열거한 지정된 "R" 기에 의해 정의된 바와 같은 -C(O)N(RR') 기를 지칭한다. 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "N-아미도"라는 용어는 R 및 R'가 본원에 정의된 바와 같거나, 또는 구체적으로 열거한 지정된 "R" 기에 의해 정의된 바와 같은 RC(O)NH(R')- 기를 가리킨다. 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "아실아미노"라는 용어는 아미노기를 통해 모체 모이어티에 부착된 아실기를 망라한다. "아실아미노" 기의 예로는 아세틸아미노 (CH3C(O)NH-)이다.
[00029] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "아미노"라는 용어는 -NRR' (여기서, R 및 R'는 수소, 알킬, 아실, 헤테로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되며, 이들 중 임의의 하나는 그 자체가 임의로 치환될 수 있음)를 지칭한다. 추가로, R 및 R'는 결합되어 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있으며, 이들 중 하나는 임의로 치환될 수 있다.
[00030] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "아릴"이라는 용어는 1, 2 또는 3개의 고리를 함유하는 카보사이클릭 방향족 시스템을 의미하며, 여기서 상기 폴리사이클릭 고리 시스템은 함께 융합된다. "아릴"이라는 용어는 방향족기, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 페난트릴을 포함한다.
[00031] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "아릴알케닐" 또는 "아르알케닐"이라는 용어는 알케닐기를 통해 모체 분자 모이어티에 부착된 아릴기를 지칭한다.
[00032] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "아릴알콕시" 또는 "아르알콕시"라는 용어는 알콕시기를 통해 모체 분자 모이어티에 부착된 아릴기를 지칭한다.
[00033] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"이라는 용어는 알킬기를 통해 모체 분자 모이어티에 부착된 아릴기를 지칭한다.
[00034] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "아릴알키닐" 또는 "아르알키닐"이라는 용어는 알키닐기를 통해 모체 분자 모이어티에 부착된 아릴기를 지칭한다.
[00035] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "아릴알카노일" 또는 "아르알카노일" 또는 "아로일"이라는 용어는 아릴 치환된 알칸카복실산으로부터 유래된 아실 라디칼, 예컨대 벤조일, 나프토일, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐 (하이드로신나모일), 4-페닐부티릴, (2-나프틸)아세틸, 4-클로로하이드로신나모일 등을 가리킨다.
[00036] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 아릴옥시라는 용어는 옥시를 통해 모체 분자 모이어티에 부착된 아릴기를 지칭한다.
[00037] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "벤조" 및 "벤즈"라는 용어는 벤젠 유래의 2가 라디칼인 C6H4=를 가리킨다. 그 예로는 벤조티오펜 및 벤즈이미다졸을 포함한다.
[00038] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "카르바메이트"라는 용어는 질소 또는 산 말단기로부터 모체 분자 모이어티에 부착될 수 있고, 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 카르밤산의 에스테르 (-NHCOO-)를 지칭한다.
[00039] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "O-카르바밀"이라는 용어는 -OC(O)NRR' 기 (여기서, R 및 R'는 본원에 정의된 바와 같음)를 가리킨다.
[00040] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "N-카르바밀"이라는 용어는 ROC(O)NR'- 기 (여기서, R 및 R'는 본원에 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
[00041] 본원에서 사용된 "카보닐"이라는 용어는, 단독으로는 포르밀 [-C(O)H]을 포함하고, 조합해서는 -C(O)- 기이다.
[00042] 본원에 사용된 "카복실" 또는 "카복시"라는 용어는, 카복실산 염에서와 같이 -C(O)OH 또는 상응하는 "카복실레이트" 음이온을 가리킨다. "O-카복시" 기는 RC(O)O- 기 (여기서, R은 본원에 정의된 바와 같음)를 지칭한다. "C-카복시" 기는 -C(O)OR 기 (여기서, R은 본원에 정의된 바와 같음)를 가리킨다.
[00043] 본원에 사용된 "화합물"이라는 용어는 도시된 구조들의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 및 동위원소 (예컨대, 삼중수소, 이중수소)를 포함하려는 의도이다.
[00044] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "시아노"라는 용어는 -CN을 지칭한다.
[00045] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "사이클로알킬", 또는 다르게는 "카보사이클"이라는 용어는 포화 또는 부분 포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 알킬기를 가리키며, 여기서 각 사이클릭 모이어티는 3 내지 12개의 탄소 원자 고리 구성원들을 함유하고, 임의로는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환되는 벤조 융합된 고리 시스템일 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 사이클로알킬은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 이러한 사이클로알킬기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 옥타하이드로나프틸, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 아다만틸 등을 포함한다. 본원에 사용된 "바이사이클릭" 및 "트리사이클릭"은 융합된 고리 시스템, 예컨대 데카하이드로나프탈렌, 옥타하이드로나프탈렌 뿐만 아니라 멀티사이클릭 (다중심) 포화 또는 부분 불포화 유형을 모두 포함한다. 후자 유형의 이성질체는 일반적으로 바이사이클로[1,1,1]펜탄, 캠퍼, 아다만탄 및 바이사이클로[3,2,1]옥탄으로 대표된다.
[00046] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "에스테르"라는 용어는 탄소 원자에 연결된 2개의 모이어티를 가교결합하는 카복시기를 지칭한다.
[00047] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "에테르"라는 용어는 탄소 원자에 연결된 2개의 모이어티를 가교결합하는 옥시기를 지칭한다.
[00048] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
[00049] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "할로알콕시"라는 용어는 산소 원자를 통해 모체 분자 모이어티에 부착된 할로알킬기를 지칭한다.
[00050] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "할로알킬"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 알킬 라디칼을 가리키며, 여기서 하나 이상의 수소는 할로겐으로 대체된다. 구체적으로는, 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼이 여기에 포함된다. 모노할로알킬 라디칼은, 예를 하나 들면, 라디칼 내에 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 동일한 할로 원자들 중 2개 이상, 또는 서로 다른 할로 라디칼들의 조합을 가질 수 있다. 할로알킬 라디칼의 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. "할로알킬렌"은 2개 이상의 위치에 부착된 할로알킬기를 지칭한다. 그 예로는 플루오로메틸렌 (-CFH-), 디플루오로메틸렌 (-CF2-), 클로로메틸렌 (-CHCl-) 등을 포함한다.
[00051] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "할로사이클로알킬"이라는 용어는, 하나 이상의 수소가 할로겐으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 사이클로알킬 라디칼을 가리킨다. 구체적으로는, 모노할로사이클로알킬, 디할로사이클로알킬 및 폴리할로사이클로알킬 라디칼이 포함된다. 모노할로알킬 라디칼은, 예를 하나 들면, 라디칼 내에 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 동일한 할로 원자들 중 2개 이상, 또는 서로 다른 할로 라디칼들의 조합을 가질 수 있다. 할로알킬 라디칼의 예로는 플루오로사이클로프로필, 디플루오로사이클로프로필, 플루오로사이클로부틸, 클로로사이클로부틸 및 클로로사이클로펜틸을 포함한다.
[00052] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "헤테로알킬"이라는 용어는, 완전 포화되거나 1 내지 3의 불포화도를 함유하고, 소정의 탄소 원자수, 및 N, O 및 S 로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 (여기서, N 및 S 원자는 임의로 산화될 수 있고, N 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있음)로 이루어지는, 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 이들의 조합을 지칭한다. 상기 헤테로원자(들)은 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 배치될 수 있다. 예를 들어, -CH2-NH-OCH3와 같이 2개 이하의 헤테로원자는 연속될 수 있다.
[00053] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "헤테로아릴"이라는 용어는 3 내지 15원의 불포화 헤테로모노사이클릭 고리, 또는 융합된 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 고리 시스템(여기서, 상기 융합 고리들 중 적어도 하나는 방향족이고, 이는 N, O, 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 원자를 함유함)을 가리킨다. 특정 실시양태에서, 상기 헤테로아릴은 고리원으로서 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 추가 실시양태에서, 상기 헤테로아릴은 고리원으로서 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 특정 실시양태에서, 상기 헤테로아릴은 5 내지 7개의 원자를 포함할 것이다. 또한, 상기 용어는 융합된 폴리사이클릭기를 포함하며, 여기서 헤테로사이클릭 고리는 아릴 고리와 융합되거나, 헤테로아릴 고리는 다른 헤테로아릴 고리와 융합되거나, 헤테로아릴 고리는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합되거나, 또는 헤테로아릴 고리는 사이클로알킬 고리와 융합된다. 헤테로아릴기의 예로는 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 피라닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조피라닐, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸로피리다지닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐 등을 포함한다. 예시적인 트리사이클릭 헤테로사이클릭기로는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 디벤조푸라닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
[00054] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "헤테로사이클로알킬" 및 서로 교환하여 사용할 수 있는 "헤테로사이클"이라는 용어는 고리원으로서 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화(그러나, 비방향족) 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭기를 각각 지칭하며, 여기서 상기 각 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 고리원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 추가의 실시양태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 고리원으로서 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 특정 실시양태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 각 고리에 3 내지 8개의 고리원을 포함할 것이다. 추가의 실시양태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 각 고리에 3 내지 7개의 고리원을 포함할 것이다. 추가의 실시양태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 각 고리에 5 내지 6개의 고리원을 포함할 것이다. "헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로사이클"은 설폰, 설폭사이드, 3급 질소 고리원의 N-옥사이드, 및 카보사이클릭 융합된 고리 시스템과 벤조 융합된 고리 시스템을 포함하며; 추가로, 상기 두 용어 모두 헤테로사이클 고리가 본원에 정의된 바와 같은 아릴기 또는 추가의 헤테로사이클기에 융합된 시스템도 포함한다. 헤테로사이클기의 예로는 아지리디닐, 아제티디닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로신놀리닐, 디하이드로벤조디옥시닐, 디하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로피리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐 등을 포함한다. 상기 헤테로사이클기는 특별히 금하지 않는 한 임의로 치환될 수 있다.
[00055] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "히드라지닐"이라는 용어는 단일 결합에 의해 연결된 2개의 아미노기, 즉 -N-N-을 가리킨다.
[00056] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "하이드록시"라는 용어는 -OH를 지칭한다.
[00057] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "하이드록시알킬"이라는 용어는 알킬기를 통해 모체 분자 모이어티에 부착된 하이드록시기를 가리킨다.
[00058] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "이미노"라는 용어는 =N-을 지칭한다.
[00059] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "이미노하이드록시"라는 용어는 =N(OH) 및 =N-O-를 지칭한다.
[00060] "주쇄에서"라는 어구는, 본원에 개시된 화학식들 중 어느 한 화학식의 화합물에 대한 기의 부착점에서 출발하는 탄소 원자들의 최장의 연속되거나 인접한 사슬을 지칭한다.
[00061] "이소시아나토"라는 용어는 -NCO 기를 가리킨다.
[00062] "이소티오시아나토"라는 용어는 -NCS 를 지칭한다.
[00063] "원자들의 선형 사슬"이라는 어구는, 탄소, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 원자들의 최장 직쇄를 일컫는다.
[00064] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "저급 알킬"이라는 용어는 구체적으로 달리 정의되지 않는 경우 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 것 (즉, C1-C6 알킬)을 의미한다.
[00065] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "저급 아릴"이라는 용어는 페닐 또는 나프틸을 의미하며, 이들 중 어느 하나는 제시된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
[00066] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "저급 헤테로아릴"이라는 용어는 1) 5 또는 6개의 고리원을 포함하는 모노사이클릭 헤테로아릴 (이들 중 1 내지 4개의 구성원은 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자일 수 있음), 또는 2) 바이사이클릭 헤테로아릴 (여기서, 각 융합 고리들은 5 또는 6개의 고리원을 포함하고, 이들 간에는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함함)을 의미한다.
[00067] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "저급 사이클로알킬"이라는 용어는 3 내지 6개의 고리원을 갖는 모노사이클릭 사이클로알킬 (즉, C3-C6 사이클로알킬)을 의미한다. 저급 사이클로알킬은 불포화될 수 있다. 저급 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
[00068] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "저급 헤테로사이클로알킬"이라는 용어는 4 내지 6개의 고리원을 갖는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬을 의미하며, 이들 중 1 내지 4개는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자(즉, C3-C6 헤테로사이클로알킬)일 수 있다. 저급 헤테로시클로알킬의 예로는 옥세탄, 아제티디엔, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐을 포함한다. 저급 헤테로사이클로알킬은 불포화될 수 있다.
[00069] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "저급 아미노"라는 용어는 -NRR'를 지칭하며, 여기서 R 및 R'는 수소 및 저급 알킬로부터 선택되며, 이들 중 어느 하나는 임의로 치환될 수 있다.
[00070] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "머캅틸"이라는 용어는 RS- 기 (여기서, R은 본원에 정의된 바와 같음)를 가리킨다.
[00071] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "니트로"라는 용어는 -NO2를 지칭한다.
[00072] 본원에 사용된 "N-옥사이드"는 적절한 산화제를 사용하여 분자 내에 존재하는 3급 염기성 아민 또는 이민으로부터 제조된다.
[00073] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "옥시" 또는 "옥사"라는 용어는 -O-를 가리킨다.
[00074] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "옥소"라는 용어는 =O를 지칭한다.
[00075] "퍼할로알콕시"라는 용어는 모든 수소 원자들이 할로겐 원자들로 대체된 알콕시기를 가리킨다.
[00076] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "퍼할로알킬"이라는 용어는 모든 수소 원자들이 할로겐 원자들로 대체된 알킬기를 지칭한다.
[00077] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "실질적으로 없는"이라는 용어는 핵 자기 공명 (NMR), 기체 크로마토그래피/질량 분광법 (GC/MS), 또는 액체 크로마토그래피/질량 분광법 (LC/MS)을 비롯한 임의의 방법으로 측정된 검출 한계 내에 기타 모든 화합물들이 없는 화합물을 지칭한다.
[00078] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "설포네이트", "설폰산" 및 "설폰"이라는 용어들은, 설폰산이 염 형성에 사용되기 때문에 -SO3H 기 및 그의 음이온을 가리킨다.
[00079] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "설파닐"이라는 용어는 -S-를 지칭한다.
[00080] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "설피닐"이라는 용어는 -S(O)-를 지칭한다.
[00081] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "설포닐"이라는 용어는 -S(O)2-를 지칭한다.
[00082] "N-설폰아미도"라는 용어는 RS(=O)2NR'- 기 (여기서, R 및 R'는 본원에 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
[00083] "S-설폰아미도"라는 용어는 -S(=O)2NRR' 기 (여기서, R 및 R'는 본원에 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
[00084] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "티아" 및 "티오"라는 용어는 -S- 기 또는 산소가 황으로 대체된 에테르를 지칭한다. 티오기의 산화된 유도체, 즉 설피닐 및 설포닐은 티아 및 티오의 정의에 포함된다.
[00085] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "티올"이라는 용어는 -SH 기를 지칭한다.
[00086] 본원에 사용된 "티오카보닐"이라는 용어는 단독으로는 티오포르밀 -C(S)H를 포함하고, 조합해서는 -C(S)- 기이다.
[00087] "N-티오카르바밀"이라는 용어는 ROC(S)NR'- 기 (여기서, R 및 R'는 본원에 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
[00088] "O-티오카르바밀"이라는 용어는 -OC(S)NRR' 기 (여기서, R 및 R'는 본원에 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
[00089] "티오시아나토"라는 용어는 -CNS 기를 지칭한다.
[00090] "트리할로메탄설폰아미도"이라는 용어는 X3CS(O)2NR- 기 (여기서, X는 할로겐이고, R은 본원에 정의된 바와 같음)를 지칭한다.
[00091] "트리할로메탄설포닐"이라는 용어는 X3CS(O)2- 기 (여기서, X는 할로겐임)를 지칭한다.
[00092] "트리할로메톡시"이라는 용어는 X3CO- 기 (여기서, X는 할로겐임)를 지칭한다.
[00093] 본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용된 "삼치환된 실릴"이라는 용어는 아미노의 정의 하에 본원에 열거된 바와 같은 기들을 사용하여 자유 원자가 3으로 치환된 실리콘기를 지칭한다. 그 예로는 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 트리페닐실릴 등을 포함한다.
[00094] 본원에서의 임의의 정의를 임의의 다른 정의와 조합 사용하여 복합체 구조기를 기술할 수 있다. 관례상, 임의의 이러한 정의에 있어서 부속되는 성분(trailing element)이라는 것은 모체 부분에 부착하는 것을 말한다. 예를 들어, 복합체 기인 알킬아미도는 아미도기를 통해 모체 분자에 부착된 알킬기를 나타낼 것이고, 알콕시알킬이라는 용어는 알킬기를 통해 모체 분자에 부착된 알콕시기를 나타낼 것이다.
[00095] 기가 "영(null)" 인 것으로 정의되는 경우, 기가 부재한 것을 의미한다.
[00096] "임의로 치환된"이라는 용어는 선행하는 기가 치환 또는 비치환될 수 있음을 의미한다. 치환되는 경우, "임의로 치환된" 기의 치환기들로는, 제한없이 단독으로 또는 조합하여 아래의 기들 또는 구체적으로 지정된 세트의 기들로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기들을 포함할 수 있다: 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 헤테로알킬, 저급 헤테로사이클로알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알케닐, 저급 할로알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 퍼할로알콕시, 저급 사이클로알킬, 페닐, 아릴, 아릴옥시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 옥소, 저급 아실옥시, 카보닐, 카복실, 저급 알킬카보닐, 저급 카복시에스테르, 저급 카복사미도, 시아노, 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아릴아미노, 아미도, 니트로, 티올, 저급 알킬티오, 저급 할로알킬티오, 저급 퍼할로알킬티오, 아릴티오, 설포네이트, 설폰산, 삼치환된 실릴, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 저급 카르바메이트 및 저급 우레아. 구조적으로 구현이 가능한 경우, 2개의 치환기들은 함께 결합되어 0 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진 융합된 5-, 6-, 또는 7-원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하는데, 예를 들어 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성할 수 있다. 임의로 치환된 기는 치환되지 않거나 (예컨대, -CH2CH3), 완전히 치환되거나 (예컨대, -CF2CF3), 일치환되거나 (예컨대, -CH2CH2F), 또는 완전히 치환되는 경우와 일치환되는 경우 사이의 임의의 수준으로 치환 (예컨대, -CH2CF3)될 수 있다. 치환기가 치환에 대한 조건 없이 언급되는 경우에는, 치환 및 비치환 형태가 모두 포함된다. 치환기가 "치환되는" 것으로 조건이 부여되는 경우, 치환된 형태를 구체적으로 언급하고자 한다. 추가로, 특정 모이어티에 대한 서로 다른 세트의 임의의 치환기들이 필요에 따라 정의될 수 있으며; 이러한 경우에는 흔히 "~로 임의로 치환된"이라는 해당 어구에 해당 임의의 치환기가 정의될 것이다.
[00097] 수를 지정하지 않고 그 자체로 나타낸 R 또는 R'라는 용어는, 달리 정의하지 않는 한, 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬(이들 중 어느 하나는 임의로 치환될 수 있음)로부터 선택된 모이어티를 지칭한다. 이러한 R 및 R' 기는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환되는 것으로 이해해야 한다. R 기에 대한 수 지정이 있던 없던 간에, R, R' 및 Rn [여기서, n=(1, 2, 3, …n)]을 비롯한 모든 R 기, 모든 치환기 및 모든 용어는 하나의 군에서 선택되는 관점에서 다른 모든 경우와는 독립적인 것으로 이해해야 한다. 임의의 변수, 치환기, 또는 용어 (예컨대, 아릴, 헤테로사이클, R 등)가 화학식 또는 일반 구조에서 한번 이상으로 나타난다면, 각 경우에 있어서 그 정의는 다른 모든 다른 경우에 있어서의 정의와는 독립적이다. 또한, 당업계의 숙련자라면 누구나, 특정 기가 모체 분자에 부착될 수 있거나, 또는 기재된 바와 같이 어느 한 말단의 원소 사슬에서 한 위치를 점유할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 비대칭기, 예컨대 -C(O)N(R)-은 탄소 또는 질소에서 모체 모이어티에 부착될 수 있다.
[00098] 입체 중심은 본원에 개시된 화합물들에 존재한다. 이러한 중심은 상기 입체 중심 주변의 치환기들의 배열에 따라 "R" 또는 "S"라는 기호로 지정된다. 본 발명은 부분입체이질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태를 비롯한 모든 입체이성질체 형태들 뿐만 아니라 d-이성질체 및 l-이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 화합물들의 각 입체이성질체는, 규정된 입체화학적 분자구성을 포함하는 시판중인 출발 물질로부터 합성 제조되거나; 또는 입체이성질체 생성물의 혼합물의 분리 후, 부분입체이성질체 혼합물로의 전환에 이은 분리, 또는 재결정화, 크로마토그래피 기법, 키랄 크로마토그래피 컬럼에 의한 입체이성질체의 직접 분리, 또는 당업계에 공지된 임의의 기타 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정 분자구성을 갖는 출발 화합물은 시판 중이거나, 또는 당업계에 공지된 기법에 의해 제조 및 분할시킬 수 있다. 추가로, 본원에 개시된 화합물들은 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 시스, 트랜스, 신, 안티, 엔도, 엑소, 엔트게겐 (entgegen, E) 및 주삼멘 (zusammen, Z) 이성질체 뿐만 아니라 이의 적절한 혼합물을 모두 포함한다. 추가로, 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있고; 모든 호변이성질체들이 본 발명에 의해 제공된다. 추가로, 본원에 개시된 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매와 함께 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동일한 것으로 간주한다.
[00099] "결합"이라는 용어는, 해당 결합에 의해 연결되는 원자들이 이보다 큰 하위구조의 일부로서 간주되는 경우에, 두 원자들 또는 두 모이어티들 간의 공유 결합을 지칭한다. 결합은, 달리 명시하지 않는 한, 단일, 이중, 또는 삼중 결합일 수 있다. 분자의 그림에서 두 원자 간의 점선은, 해당 위치에 추가의 결합이 존재하거나 부재할 수 있음을 의미한다.
[000100] 본원에 사용된 "질환"이라는 용어는, "장애", "증후군" 및 (의학적 병태에서의) "병태"와 일반적으로 동의어로서, 상기 용어들은 모두 정상적인 기능을 손상시키는 인간 또는 동물 신체 또는 그 일부들 중 하나의 비정상적 상태를 반영한다는 점에서 서로 교환하여 사용하고자 하며, 통상적으로 특징적인 징후 및 증상으로 나타나고, 상기 인간 또는 동물로 하여금 감소된 수명 또는 삶의 질을 초래한다.
[000101] "병용 요법"이라는 용어는 본 발명에 기재된 병태 또는 장애를 치료하기 위해 2종 이상의 치료제의 투여하는 것을 의미한다. 이러한 투여는 고정된 비율의 활성 성분들을 함유하는 단일 캡슐 또는 각 활성 성분에 대한 여러개의 개별 캡슐들과 같이 실질적으로 동시적 방식으로 이러한 치료제들을 공동 투여하는 것을 망라한다. 또한, 이러한 투여는 순차적 방식으로 각 유형의 치료제를 사용하는 것도 포함한다. 어떠한 경우든, 상기 치료 처방은 본원에 기재된 병태 또는 장애를 치료하는데 있어서 약물 조합의 유익한 효과를 제공하게 될 것이다.
[000102] "JAK 억제제"는, 일반적으로 본원에 기술되는 JAK1, JAK2, JAK3 및 Tyk-2 효소 분석법으로 측정시, 약 100 μM 이하, 보다 통상적으로는 약 50 μM 이하의 JAK1, JAK2, JAK3 및 Tyk-2 활성에 관한 IC50을 나타내는 화합물을 가리키는 것으로 본원에 사용된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 JAK1, JAK2, JAK3 및 Tyk-2에 대해 약 1 μM 내지 약 50 μM의 IC50을 나타낼 것이다. IC50은 효소 (예컨대, JAK1, JAK2, JAK3 및 Tyk-2)의 활성을 반수 최대 수준으로 감소시키는 억제제의 농도이다. 본원에 개시된 특정 화합물들은 JAK1, JAK2, JAK3 및 Tyk-2에 대한 억제를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 일부 실시양태에서, 화합물은 JAK1, JAK2, JAK3 및 Tyk-2에 대해 약 300 nM 이하의 IC50을 나타낼 것이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 JAK1, JAK2, JAK3 및 Tyk-2에 대해 약 1 nM 이하의 IC50을 나타낼 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기술되는 JAK1, JAK2, JAK3 및 Tyk-2 효소 분석법으로 측정시, 화합물은 JAK1, JAK2, JAK3 및 Tyk-2에 대해 약 50 μM 이하의 IC50을 나타낼 것이고; 추가의 실시양태에서, 화합물은 JAK1, JAK2, JAK3 및 Tyk-2에 대해 약 10 μM 이하의 IC50을 나타낼 것이고; 추가의 실시양태에서, 화합물은 JAK1, JAK2, JAK3 및 Tyk-2에 대해 약 5 μM 이하의 IC50을 나타낼 것이고; 추가의 실시양태에서, 화합물은 JAK1, JAK2, JAK3 및 Tyk-2에 대해 약 1 μM 이하의 IC50을 나타낼 것이다.
[000103] "치료적으로 유효한"이라는 어구는 질환 또는 장애의 치료에 사용되거나 또는 임상적 평가변수에 영향을 미치는데 사용되는 활성 성분들의 양을 정량하고자 한 것이다.
[000104] 본원에 사용된 "치료제" 또는 "약제학적 활성제"라는 용어는 환자의 원치않는 병태 또는 질환을 치료, 퇴치, 완화, 예방 또는 개선하기 위해 사용되는 제제를 의미한다. 부분적으로, 본 발명의 실시양태들은 JAK 매개성 질환의 치료에 관한 것이다.
[000105] 조성물의 "치료적 유효량" 또는 "유효량"이란, 목적한 효과를 달성하기 위해, 즉 세포들의 활성화, 이동 또는 증식을 억제, 차단 또는 역전시키기 위해 계산된 사전에 결정된 양이다. 본 방법에 의해 고려되는 활성은, 적절하게, 의학적 치료 및/또는 예방적 치료를 모두 포함한다. 치료 및/또는 예방 효과를 얻기 위해 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 구체적인 용량은, 예를 들어 투여되는 화합물, 투여 경로 및 치료될 병태를 비롯하여 해당 사례를 둘러싼 구체적 상황들에 의해 결정될 것이다. 본 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 효과적이고, 예를 들어 1일 용량은 통상 0.001 내지 10 mg/kg 범위 내, 보다 통상적으로 0.01 내지 1 mg/kg 범위 내에 속할 것이다. 그러나, 유효 투여량은 치료될 병태, 투여될 화합물의 선택 및 선택된 투여 경로를 비롯한 관련 상황들을 고려하여 전문의에 의해 결정될 것이기 때문에, 상기 용량 범위는 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아님을 이해할 수 있을 것이다. 본 발명 화합물의 치료학적 유효량은, 일반적으로 생리학적으로 허용가능한 부형제 조성물로 투여되는 경우, 해당 조직에서 효과적인 전신 농도 또는 국소 농도를 달성하기에 충분할 수 있도록 하는 양이다.
[000106] "치료적으로 허용가능한"이라는 용어는, 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응없이 환자의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합하고, 적정한 유익성/위험성 비율에 걸맞으며, 의도한 용도에서 유효한 화합물 또는 이의 유도체를 가리킨다.
[000107] 본원에 사용된 "치료하다", "치료된", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어들은, 치료적 처치와 예방학적 또는 예방적 조치를 모두 가리키며, 이 경우 그 목적은 바람직하지 않은 생리학적 병태, 장애 또는 질병을 예방하거나 둔화(경감)시키거나 또는 유익하거나 원하는 임상적 결과를 얻기 위한 것이다. 본 발명의 목적상, 유익하거나 원하는 임상적 결과란, 이에 제한되지는 않지만, 증상의 경감; 병태, 장애 또는 질병 정도의 감소; 병태, 장애 또는 질병 상태의 안정화 (즉, 악화되지 않는 상태); 병태, 장애 또는 질병의 개시 지연 또는 그 진행의 둔화; 병태, 장애 또는 질병 상태의 완화; 및 병태, 장애 또는 질병의 (부분적이든 전체적이든, 그의 유도 혹은 유지이던 간에) 차도, 또는 (감지되거나 감지되지 않던 간에) 향상 또는 개선을 포함한다. 치료에는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의한 반응을 유도하는 것이 포함된다. 또한, 치료는 해당 치료를 받지 않았을 경우에 예측되는 생존율에 비해 장기간의 생존율도 포함한다. 치료는 성질상 선제적일 수도 있는데, 즉 이 치료는 질환의 예방을 포함할 수 있다. 질환의 예방은, 예를 들어 병원균에 의한 감염 예방의 경우처럼 질환으로부터 완전한 보호를 수반할 수 있거나, 또는 질환 진행의 예방을 수반할 수 있다. 예를 들어, 질환의 예방은 임의 수준의 질환과 관련하여 있을 수 있는 영향에 대한 완전한 배제를 의미할 수 없지만, 대신에 질환의 증상이 임상적으로 유의하거나 검출가능한 수준으로 진행하는 것을 예방함을 의미할 수는 있다. 또한, 질병의 예방은 질병의 후기 단계로의 진행 방지, 및 치료를 받지 않았을 경우의 무병 생존과 비교한 무병 생존의 연장 및 치료를 받지 않았을 경우의 무병 생존과 비교한 무병 생존의 연장을 의미할 수 있다.
[000108] 치료제와 함께 사용되는 경우의 "투여"는 치료제를 표적 조직 내에(으로) 직접 투여하거나 또는 환자에게 치료제를 투여함으로써 해당 치료제가 표적으로 삼은 조직에 긍정적으로 영향을 미치는 것을 의미한다. 따라서, 본원에 사용된 "투여"라는 용어는, 본원 실시양태의 화합물과 함께 사용하는 경우, 이에 제한되지는 않지만, 화합물을 표적 조직 내에(으로) 제공하는 것; 예컨대, 정맥내 주사에 의해 화합물을 환자에게 전신적으로 제공함으로써 해당 치료제가 표적 조직에 도달하는 것; (예컨대, 소위 유전자 요법 기술에 의해) 화합물을 코딩 서열의 형태로 표적 조직에 제공하는 것을 포함할 수 있다. 조성물의 "투여"는 주사, 국소, 경구에 의해, 또는 기타 공지된 기법과 조합된 상기 방법들 중 임의의 방법으로 수행할 수 있다.
[000109] "환자"라는 용어는 일반적으로 "대상체"라는 용어와 동의어이고, 인간을 비롯한 모든 포유동물을 포함한다. 환자의 예로는 인간, 가축, 예컨대 소, 염소, 양, 돼지 및 토끼, 및 반려 동물, 예컨대 개, 고양이, 토끼 및 말을 포함한다. 바람직하게는, 상기 환자는 인간이다.
[000110] 본원에 사용된 "부형제" 및 "약제학적으로 허용가능한 부형제"라는 용어는 일반적으로 동의어로 사용하려고 하며, "담체", "약제학적으로 허용가능한 담체", "희석제", "약제학적으로 허용가능한 희석제"라는 용어들과 서로 교환하여 사용될 수 있다.
[000111] 본원에 사용된 "치료학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 수용성 또는 유용성(oil-soluble) 또는 분산성 및 본원에 정의된 바와 같이 치료학적으로 허용가능한 본원에 개시된 화합물의 염 또는 양성이온 형태를 말한다. 염은 해당 화합물을 최종적으로 분리하여 정제하는 동안에 제조될 수 있거나, 또는 적절한 유리 염기 형태의 화합물을 적당한 산과 반응시켜서 별도로 제조할 수도 있다. 대표적인 산 부가염으로는, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, L-아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트 (베실레이트), 바이술페이트, 부티레이트, 캠퍼레이트, 캠퍼설포네이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 젠티세이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트 (이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, DL-만델레이트, 메시틸렌설포네이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로프리오네이트, 포스포네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로글루타메이트, 숙시네이트, 설포네이트, 타르트레이트, L-타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, 파라-톨루엔설포네이트 (p-토실레이트) 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 본원에 개시된 화합물에서 염기성 기는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드; 및 벤질 및 페네틸 브로마이드로 4급화될 수도 있다. 치료학적으로 허용가능한 부가염을 형성하는데 활용될 수 있는 산의 예로는 염산, 하이드로브롬산, 황산 및 인산과 같은 무기산, 및 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다. 또한, 염은 해당 화합물의 알칼리 금속 또는 알칼리토류 이온과의 배위결합에 의해 형성될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물의 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염 등을 고려한다.
[000112] 본 발명의 실시형태들은, JAK 키나제를 억제하는 것으로 밝혀진 신규한 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과, 상기 화합물의 합성 방법 및 사용 방법, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 상기 화합물을 국소 투여하여 환자의 JAK 매개성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물 및 약제학적 조성물은 국소 투여된다.
[000113] 본 발명의 화합물은 JAK 동형들 간에 다양한 방식으로 선택적일 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 다른 동형들에 비해 JAK1, JAK2, JAK3 및/또는 Tyk-2에 대해 선택적일 수 있거나, 모든 동형들에 대한 동일한 효능을 가질 수 있거나, 또는 하나의 동형에 대해서만 선택적일 수도 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다른 동형들에 비해 JAK에 대하여 선택적이다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 JAK2 및 Tyk-2에 비해서 JAK에 대해 선택적이다. 효소 분석법, 세포 분석법 또는 양 방법 모두를 사용하여 선택성을 측정할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 JAK2 연관 수용체에 비해 JAK1 연관 수용체에 대하여 적어도 약 10배 이상 더 강력하다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 Tyk-2 연관 수용체에 비해 JAK1 연관 수용체에 대하여 적어도 약 10배 선택적이다.
화합물
[000114] 본원의 실시형태들은 JAK 키나제를 억제하는 것으로 밝혀진 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과, 상기 화합물의 합성 방법 및 사용 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태들은 본원 실시형태의 화합물을 투여하여 환자의 질병을 치료하는 방법을 포함한다.
[000115] 본원에 개시된 특정 화합물들은 유용한 JAK 억제 활성을 보유할 수 있고, JAK 키나제가 활동적인 역할을 하는 질병 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 따라서, 실시양태들은 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물 뿐만 아니라, 상기 화합물과 조성물의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태는 JAK 키나제를 억제하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태들은 JAK 매개성 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에 있어서 상기 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, JAK 키나제의 억제에 의해 개선된 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 본원에 개시된 특정 화합물의 용도도 제공된다.
[000116] 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 전신 노출을 최소화하기 위해 잘 흡수되지 않도록 설계되었다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 전신 노출을 최소화하기 위해 신속하게 대사되도록 설계되었다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 원하는 작용 부위, 예를 들어 위장관 (예를 들어, 결장)에서 그 효과를 발휘하여, 상당한 전신적 효과 또는 유해한 전신적 효과의 위험을 감소시키도록 설계된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 장에 한정되어 작용한다(gut-restricted).
[000117] 또한, 본원의 임의의 실시양태는 임의의 다른 하나 이상의 실시양태들과 조합될 수 있는데, 단, 그 조합이 상호 배타적이지 않아야 한다.
[000118] 또한, 본원에 개시된 실시예들로부터 선택된 화합물도 제공된다. 또한, 본원의 실시양태들의 화합물은 그의 유도체, 또는 본원의 실시양태들의 화합물의 전술한 조합을 지칭할 수도 있다.
[000119] 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 함유할 수 있기 때문에, 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본원의 실시양태는 실질적으로 순수하게 분할된 입체이성질체, 이의 라세미체 혼합물 뿐만 아니라 부분입체이성질체들의 혼합물로서 가능한 모든 입체이성질체들을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식들은 특정 위치에서의 확정적인 입체화학구조없이 나타내었다. 다른 실시양태에서, 화합물들은 단일 입체이성질체로서 분리되지만, 입체 중심의 절대적 분자구성은 알려져 있지 않거나 상대적인 입체화학적 분자구성 (즉, 시스 또는 트랜스 이성질체)만이 알려져 있다. 이러한 실시양태에서, 화학식들은 단일 입체이성질체임을 나타내기 위해 임시로 배정된 절대 배정으로 나타내며, 상대적 입체화학 분자구성도 이와 유사하게 설명된다. 본원의 실시양태는 이러한 화학식의 모든 입체이성질체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 거울상이성질체의 부분입체이성질체 쌍은, 예를 들어 적절한 용매로부터 분별 결정에 의해 분리될 수 있고, 이렇게 수득된 거울상이성질체 쌍은 통상적인 방법, 예를 들어, 분할제로서 광학적으로 활성인 산 또는 염기의 사용에 의해, 또는 키랄 HPLC 컬럼 상에서 개별 입체이성질체로 분리될 수 있다. 또한, 일반식 화합물의 임의의 입체이성질체는, 광학적으로 순수하거나 거울상이 풍부한 기지의 분자구성을 갖는 출발 물질 또는 시약을 사용하는 입체특이적 또는 입체선택적 합성에 의해 수득될 수 있다. 본원에 기술되어 청구된 실시양태의 범위는 화합물의 라세미체 형태 뿐만 아니라 각각의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 입체이성질체가 풍부한 혼합물도 포함한다.
[000120] 각각의 거울상이성질체들의 제조/분리를 위한 통상적인 기법으로는, 거울상이 풍부하거나 광학적으로 순수한 적절한 전구체로부터의 키랄 합성법, 또는 예를 들어, 키랄성 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하는 라세미체의 분할법을 포함한다. 대안으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)는 광학적으로 활성인 적절한 화합물, 예를 들어 알코올과 반응하거나, 또는 해당 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우에는, 산 또는 염기, 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 분리될 수 있고, 상기 부분입체이성질체들 중 하나 또는 양자 모두는 당업자에게 익히 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다. 본원의 실시양태의 키랄 화합물 (및 이의 키랄 전구체)은 0 내지 50%, 통상적으로 2 내지 20%의 이소프로판올, 및 0 내지 5%의 알킬아민, 일반적으로 0.1%의 디에틸아민을 함유하는 탄화수소, 일반적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 갖는 비대칭 수지 상에서 크로마토그래피, 통상적으로는 HPLC를 사용하여 거울상이성질체가 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용출액의 농축으로 농축 혼합물을 제공한다. 입체이성질체의 집성체는 당업자에게 알려진 통상적인 기법에 의해 분리될 수 있다. 예컨대, 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds" by Ernest L. Eliel (Wiley, New York, 1994)]을 참조한다.
[000121] 회전장애이성질체란 회전에 대한 입체 변형 장벽이 이형태체의 분리를 허용하기에 충분히 높은 단일 결합에 대한 장애 회전으로 생성된 입체이성질체이다. 오키 (Oki, M; Topics in Stereochemistry 1983, 1)는 회전장애이성질체를 주어진 온도에서 1000초 이상의 반감기로 상호전환하는 이형태체로 정의하였다. 본원에 기술되어 청구된 실시양태의 범위는 화합물의 라세미체 형태 뿐만 아니라 각각의 회전장애이성질체 (이에 상응하는 거울상이성질체가 "실질적으로 없는" 회전장애이성질체) 및 입체이성질체가 풍부한 혼합물, 즉 회전장애이성질체들의 혼합물도 포함한다.
[000122] 회전장애이성질체의 분리는 선택적 결정화와 같은 키랄 분할법에 의해 가능하다. 회전장애-거울상선택적(atropo-enantioselective)이거나 회전장애선택적(atroposelective) 합성에서는, 하나의 회전장애이성질체는 다른 하나를 희생하여 형성된다. 회전장애선택적 합성은, 크니폴론(knipholone)의 전체 합성에서 코리-박시-시바타 (Corey-Bakshi-Shibata, CBS) 촉매 (프롤린에서 유래한 비대칭 촉매)와 같은 키랄 보조제를 사용하여 수행되거나, 또는 이성질화 반응이 다른 것에 비해 하나의 회전장애이성질체에 유리한 경우에는 열역학적 평형에 근거한 접근법에 의해 수행될 수 있다.
[000123] 본원 실시양태의 화합물의 적절한 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 염들은 모두 예를 들어, 해당 화합물을 적절한 산 또는 염기로 처리함으로써 본원의 실시양태의 상응하는 화합물로부터 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
[000124] 약제학적으로 허용가능한 산으로는, 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산, 인산 및 이인산; 및 유기산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 엠보산 (파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 판토텐산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 설파닐산, 메실산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, β-하이드록시부티르산, 말론산, 갈락산, 갈락투론산, 시트르산, 푸마르산, 글루콘산, 글루타민산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 뮤신산, 아스코르브산, 옥살산, 판토텐산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 지나포익산 (1-하이드록시-2-나프토산), 나파디실산 (1,5-나프탈렌디설폰산) 등을 모두 포함한다.
[000125] 약제학적으로 허용가능한 무기 염기로부터 유래되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망간, 제1망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 유기 염기로부터 유래하는 염은 알킬 아민, 아릴알킬 아민, 헤테로사이클릴 아민, 사이클릭 아민, 자연 발생형 아민을 포함하는 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, 클로로프로카인, 디에탄올아민, N-메틸글루카민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
[000126] 본원 실시양태에 따른 기타 바람직한 염으로는 1당량의 음이온 (X-)이 N 원자의 양전하와 결합되어 있는 4급 암모늄 화합물을 들 수 있다. X-는 다양한 무기산의 음이온, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트; 또는 유기산의 음이온, 예를 들어 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트일 수 있다. X-는 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트, 숙시네이트 또는 트리플루오로아세테이트로부터 선택되는 음이온이다. 보다 바람직하게는 X-는 클로라이드, 브로마이드, 트리플루오로아세테이트 또는 메탄설포네이트이다.
[000127] 본원의 실시양태들의 화합물은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태 모두로 존재할 수 있다. 용매화물이라는 용어는 본원 실시양태의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 하나 이상의 용매 분자를 포함하는 분자 복합체를 설명하기 위해 본원에 사용된다. 수화물이라는 용어는 상기 용매가 물인 경우에 사용된다. 용매화물 형태의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 물, 아세톤, 디클로로메탄, 2-프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸설폭사이드 (DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산, 에탄올아민 또는 이들의 혼합물과 결합된 본원 실시양태들의 화합물을 포함한다. 본원 실시양태에서 하나의 용매 분자가 수화물과 같은 한 분자의 본원 실시양태의 화합물과 결합될 수 있는 것으로 구체적으로 고려된다.
[000128] 또한, 본원 실시양태에서 하나 이상의 용매 분자가 이수화물과 같은 한 분자의 본원 실시양태의 화합물과 결합될 수 있는 것으로 구체적으로 고려된다. 추가로, 본원 실시양태에서 하나 미만의 용매 분자가 반수화물과 같은 한 분자의 본원 실시양태의 화합물과 결합될 수 있는 것으로 구체적으로 고려된다. 또한, 본원 실시양태의 용매화물은 비용매화물 형태의 화합물의 생물학적 효과를 보유하는 본원 실시양태 화합물의 용매화물로서 고려된다.
[000129] 또한, 본원의 실시양태는, 하나 이상의 원자들이, 동일한 원자 번호를 가지지만 통상적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 동위원소로 표지된 본원 실시양태의 화합물들도 포함한다. 본원 실시양태 화합물에 포함시키기에 적절한 동위원소의 예로는, 2H 및 3H와 같은 수소의 동위원소, 11C, 13C 및 14C와 같은 탄소의 동위원소, 31Cl과 같은 염소의 동위원소, 18F와 같은 불소의 동위원소, 123I 및 125I와 같은 요오드의 동위원소, 13N 및 15N과 같은 질소의 동위원소, 15O, 17O 및 18O와 같은 산소의 동위원소, 32P와 같은 인의 동위원소 및 35S와 같은 황의 동위원소를 포함한다. 본원 실시양태의 동위원소로 표지된 특정 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 혼입시킨 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소 3H 및 탄소-14 14C는 혼입이 용이하고 즉시 이용가능한 검출 수단이라는 점에서 이러한 목적으로 특히 유용하다. 중수소 2H와 같은 더 무거운 동위원소를 이용한 치환은, 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소로 인해 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있으므로, 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N을 이용한 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에서 유용할 수 있다.
[000130] 본원 실시양태의 동위원소로 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해 제조할 수 있거나, 또는 달리 사용되는 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소로 표지된 시약을 사용하여 본원에 기술한 것들과 유사한 방법에 의해 제조할 수도 있다.
[000131] 바람직한 동위원소로 표지된 화합물로는 본원 실시양태 화합물의 중수소화된 유도체를 포함한다. 본원에 사용된 중수소화된 유도체라는 용어는 특정 위치에서 적어도 하나의 수소 원자가 중수소로 대체된 본원 실시양태의 화합물들을 포함한다. 중수소 (D 또는 2H)는 0.015 몰%의 자연 존재비로 존재하는 안정한 수소 동위원소이다.
[000132] 수소 중수소 교환 (중수소 혼입)은 공유 결합된 수소 원자가 중수소 원자로 대체되는 화학 반응이다. 상기 교환 (혼입) 반응은 전반적으로 행해지거나 부분적으로 행해질 수도 있다.
[000133] 일반적으로, 본원 실시양태 화합물의 중수소화된 유도체는, 화합물 상의 잠재적 중수소화 부위로서 지정된 부위에 존재하는 각 중수소에 대하여 적어도 3500 이상 (52.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 인자 (동위원소 존재비와 그 동위원소의 자연 존재비 사이의 비율, 즉 분자 내의 주어진 위치에서 수소를 대신하여 혼입된 중수소의 비율)를 가진다.
[000134] 일부 실시양태에서, 동위원소 농축 인자는 적어도 5000 (75% 중수소)이다. 일부 실시양태에서, 동위원소 농축 인자는 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입)이다. 일부 실시양태에서, 동위원소 농축 인자는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)이다. 중수소화 부위로 지정된 부위에 존재하는 각 중수소의 동위원소 농축 인자는 다른 중수소화 부위와는 독립적인 것으로 이해한다.
[000135] 상기 동위원소 농축 인자는 질량 분광법 (MS) 및 핵 자기 공명 (NMR)을 비롯한 당업자에게 공지된 통상적인 분석 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
[000136] "프로드럭"이라는 용어는 생체내에서 더 활성으로 되는 화합물을 가리킨다. 본원에 개시된 특정 화합물들은 문헌 [Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003)]에 기재된 바와 같이 프로드럭으로 존재할 수도 있다. 본원에 기재된 화합물의 프로드럭은 생리학적 조건 하에 쉽사리 화학적 변화를 나타내어 화합물을 제공하는 구조적으로 변형된 형태의 화합물이다. 추가로, 프로드럭은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드럭은 적절한 효소 또는 화학 시약제를 함유하는 경피 패치 저장소에 두는 경우에 화합물로 서서히 전환될 수 있다. 프로드럭이 일부 상황에서는 화합물 또는 모약물보다 투여하기 쉬울 수 있기 때문에 유용한 경우가 많다. 이들은, 예를 들어 경구 투여에 의해 생체이용이 가능할 수 있는 반면, 모약물은 그렇지 않다. 또한, 프로드럭은 모약물에 비해 약제학적 조성물에서 개선된 용해도를 보유할 수도 있다. 프로드럭의 가수분해 절단 또는 산화적 활성화에 의존하는 것들과 같이, 광범위하게 다양한 프로드럭 유도체들이 당업계에 공지되어 있다. 프로드럭의 예로는, 이에 한정하는 것은 아니지만, 에스테르로서 투여되는 화합물 ("프로드럭")일 수 있지만, 이후에 대사작용으로 가수분해되어 활성 물질인 카르복실산이 된다. 추가의 예로는 화합물의 펩티딜 유도체를 포함한다.
[000137] 본원에 기술된 화합물들의 프로드럭도 본원 실시양태의 범위 내이다. 따라서, 체내로 투여될 때 약리학적 활성 자체가 거의 없거나 전혀 없을 수 있는 본원 실시양태 화합물의 특정 유도체들은, 예를 들어 가수분해 절단에 의해 원하는 활성을 보유하는 본원 실시양태의 화합물들로 전환될 수 있다. 이러한 유도체를 '프로드럭'이라고 한다. 프로드럭의 사용에 대한 추가적인 정보는 전구 약물에서 문헌 [Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾아볼 수 있다.
[000138] 본원 실시양태에 따른 프로드럭은, 예를 들어 본원 실시양태의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 당업자에게 공지된 특정한 모이어티로 대체함으로써, 예를 들어, 문헌 [Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기술된 바와 같은 '프로-모이어티'로서 제조될 수 있다.
[000139] 당업자라면 누구나, 본원 실시양태 화합물이 고체인 경우, 본 발명의 화합물 및 염은 서로 다른 결정질 또는 다형성 형태, 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다는 것을 이해할 것이며, 이러한 것들 모두를 본원 실시양태들의 범위 내에 포함시키고자 한다.
[000140] 본원에 개시된 화합물들은 모든 입체이성질체, 호변이성질체, 입체형태이성질체 및 이들의 모든 비율의 혼합물 뿐만 아니라 중수소화 화합물과 같은 동위원소 형태로서도 존재할 수 있으므로, 이들도 포함할 수 있다.
[000141] 본원에 개시된 화합물은 치료학적으로 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 산 부가염을 비롯한 염의 형태로 상기 나열된 화합물들을 포함한다. 적절한 염으로는 유기산 및 무기산 모두로 형성된 것들을 포함한다. 이러한 산 부가염은 일반적으로 약제학적으로 허용가능할 것이다. 그러나, 비-약제학적으로 허용가능한 염도 논의되는 화합물의 제조 및 정제에 있어서 유용할 수 있다. 염기 부가염도 제조될 수 있고, 약제학적으로 허용가능할 수 있다. 염의 제조 및 선별에 대한 보다 완전한 검토를 위해서는, 문헌 [Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurich, Switzerland, 2002)]를 참조한다.
[000142] 염기 부가염은, 화합물을 최종적으로 분리하여 정제하는 동안에 카복시기를 금속 양이온의 하이드록시드, 카보네이트, 또는 바이카보네이트와 같은 적절한 염기, 또는 암모니아 또는 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 치료학적으로 허용가능한 염의 양이온으로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 뿐만 아니라 비독성의 4차 아민 양이온, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민, 1-에펜아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 기타 대표적인 유기 아민으로는 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진을 포함한다.
[000143] 특정 실시양태에서, 화합물은 하기의 구조식 (I)을 가진다:
상기 식에서,
R1은 CN 또는 헤테로아릴기로부터 선택되고, 하나 이상의 가용 질소 원자에서 H 또는 C1-C5알킬로부터 독립적으로 선택되는 기로 임의 치환되며, 하나 이상의 가용 탄소 원자에서 H, 할로겐, CN, -C1-C4알킬, -C0-C6알킬C3-C6사이클로알킬, -(C0-C6알킬)C3-C6헤테로사이클, -OH, -SO2R9, -SOR9, -SR9, -NHSO2R9, -OSO2R9, -C0-C6알킬SO2R9, C0-C6알킬COR9, C0-C6알킬NR7C(O)NR7R8, C0-C6알킬OC(O)NR7R8, C0-C6알킬NR7SO2R9, -C0-C6알킬NR7COR9, -OC1-C6알킬, -OC0-C6알킬C3-C6사이클로알킬, -OC0-C6알킬C3-C6헤테로사이클, -OC0-C6알킬NR7C(O)NR7R8, -OC0-C6알킬OC(O)NR7R8, -OC0-C6알킬NR7SO2R9, -OC0-C6알킬NR7COR9, -NR7R8, -NR7C0-C6알킬C1-C6알킬, -NR7C0-C6알킬C3-C6사이클로알킬, -NR7C0-C6알킬NR7C(O)NR7R8, -NR7C0-C6알킬OC(O)NR7R8, -NR7C0-C6알킬NR7SO2R9, -NR7C0-C6알킬NR7COR9, -NR7C0-C6알킬C3-C6헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 임의 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, -OH, -C0-C6알킬NR7R8, -C0-C6알킬OH, -SO2R9, -SOR9, -NHSO2R9, -C0-C6알킬NR7R4, CN, -C1-C5알킬알콕시, C1-C5알콕시 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되며;
R2는 H, -C1-C4알킬, -C3-C6사이클로알킬, 또는 -C1-C2알킬-C3-C6사이클로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 기는 할로겐, -OH, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
n은 0, 1 또는 2이며;
고리 A는 하나 이상의 탄소에서 1개, 2개 또는 3개의 R3 치환기로 치환되고, 여기서 각 R3 치환기는 H, 할로겐, -C1-C4알킬, -C3-C6사이클로알킬, -OH, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이 경우 각 알킬 또는 사이클로알킬 기는 할로겐, -OH, -C1-C5알킬알콕시, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
상기 고리 A의 동일하거나 상이한 탄소 원자 상의 두 R3 기는 고리 A와 임의로 결합하여 스피로사이클릭 또는 바이사이클릭 고리계를 형성할 수 있으며;
R4는 -C(O)-R6, -CH2R6, -C(O)-C1-C5알킬, 또는 -C(O)-C3-C6사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 기는 -OH, 할로겐, 알킨, 또는 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R5는 -C1-C5알킬, 또는 -C3-C6사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 기는 할로겐, -OH, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R6은 -C1-C5알킬, -C3-C6사이클로알킬, -C1-C5알킬-C3-C6사이클로알킬, -NR7R8, -O-아릴, -O-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, -CN, 알킨, -OH, 트리플루오로메틸, -O-C1-C5알킬, 또는 -O-C3-C6사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R7과 R8은 H, -C1-C5 알킬, -C1-C5 알콕시, 또는 -C3-C5 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬 기는 할로겐, -OH, 또는 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R7과 R8은 임의로 연결되어 고리를 형성해 헤테로사이클, 예컨대 피페리딘, 피롤리딘을 형성하거나, 또는 다른 헤테로원자와 함께 고리, 예컨대 모르폴린을 형성하고, 이 경우 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, -OH, NH2, NHMe, NMe2, 또는 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R9는 H, -C1-C5알킬, -OC1-C5알킬, -C3-C6사이클로알킬, 및 NR7R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 헤테로사이클, 또는 사이클로알킬 기는 할로겐, -OH, NH2, NHMe, NMe2 또는 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있다.
[000144] 특정 실시양태에서, 화합물은 하기의 구조식 (II)를 가진다:
상기 식에서,
R10은 CN 또는 헤테로아릴기로부터 선택되고, 하나 이상의 가용 질소 원자에서 H 또는 C1-C5알킬로부터 독립적으로 선택되는 기로 임의 치환되며, 하나 이상의 가용 탄소 원자에서 H, 할로겐, CN, -C1-C4알킬, -C0-C6알킬C3-C6사이클로알킬, -(C0-C6알킬)C3-C6헤테로사이클, -OH, -SO2R90, -NHSO2R90, -OSO2R90, -C0-C6알킬SO2R90, C0-C6알킬COR90, C0-C6알킬NR70C(O)NR70R80, C0-C6알킬OC(O)NR70R80, C0-C6알킬NR70SO2R90, -C0-C6알킬NR70COR90, -OC1-C6알킬, -OC0-C6알킬C3-C6사이클로알킬, -OC0-C6알킬C3-C6헤테로사이클, -OC0-C6알킬NR70C(O)NR70R80, -OC0-C6알킬OC(O)NR70R80, -OC0-C6알킬NR70SO2R90, -OC0-C6알킬NR70COR90, -NR70R80, -NR70C0-C6알킬C1-C6알킬, -NR70C0-C6알킬C3-C6사이클로알킬, -NR70C0-C6알킬NR7C(O)NR70R80, -NR70C0-C6알킬OC(O)NR70R80, -NR70C0-C6알킬NR70SO2R90, -NR70C0-C6알킬NR70COR90, -NR70C0-C6알킬C3-C6헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 임의 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, -OH, -C0-C6알킬NR70R80, -C0-C6알킬OH, -SO2R90, -SOR90, -NHSO2R90, -C0-C6알킬NR70R40, CN, -C1-C5알킬알콕시, C1-C5알콕시 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되며;
R20은 H, -C1-C4알킬, -C3-C6사이클로알킬, 또는 -C1-C2알킬-C3-C6사이클로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 기는 할로겐, -OH, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
n은 0, 1 또는 2이며;
고리 B는 하나 이상의 탄소에서 1개, 2개 또는 3개의 R30 치환기로 치환되고, 여기서 각 R30 치환기는 H, 할로겐, -C1-C4알킬, -C3-C6사이클로알킬, -OH, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이 경우 각 알킬 또는 사이클로알킬 기는 할로겐, -OH, -C1-C5알킬알콕시, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
상기 고리 B의 동일하거나 상이한 탄소 원자 상의 두 R30 기는 고리 B와 임의로 결합하여 스피로사이클릭 또는 바이사이클릭 고리계를 형성할 수 있으며;
R40은 -C(O)-R60, -CH2R60, -C(O)-C1-C5알킬, 또는 -C(O)-C3-C6사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 기는 -OH, 할로겐, 알킨, 또는 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R50은 -C1-C5알킬, 또는 -C3-C6사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 기는 할로겐, -OH, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R60은 -C1-C5알킬, -C3-C6사이클로알킬, -C1-C5알킬-C3-C6사이클로알킬, -NR70R80, -O-아릴, -O-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, -CN, 알킨, -OH, 트리플루오로메틸, -O-C1-C5알킬, 또는 -O-C3-C6사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R70과 R80은 H, -C1-C5 알킬, -C1-C5 알콕시, 또는 -C3-C5 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬 기는 할로겐, -OH, 또는 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R70과 R80은 임의로 연결되어 고리를 형성해 헤테로사이클, 예컨대 피페리딘, 피롤리딘을 형성하거나, 또는 다른 헤테로원자와 함께 고리, 예컨대 모르폴린을 형성하고, 이 경우 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, -OH, NH2, NHMe, NMe2, 또는 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R90은 H, -C1-C5알킬, -C3-C6사이클로알킬 및 NR70R80으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 헤테로사이클, 또는 사이클로알킬 기는 할로겐, -OH, NH2, NHMe, NMe2 또는 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있다.
[000145] 특정 실시양태에서, 화합물은 하기의 구조식 (III)을 가진다:
상기 식에서,
R100은 CN 또는 헤테로아릴기로부터 선택되고, 하나 이상의 가용 질소 원자에서 H 또는 C1-C5알킬로부터 독립적으로 선택되는 기로 치환되며, 하나 이상의 가용 탄소 원자에서 H, 할로겐, CN, -C1-C4알킬, -C3-C6사이클로알킬, -OH, -O-C1-C5알킬, -SO2R900, -NHSO2R900, -OSO2R900, -CH2SO2R900, (CH2)nCOR900, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, -OH, NH2, NH-C1-C5알킬, CN, -C1-C5알킬알콕시, C1-C5알콕시 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되며;
R200은 H, -C1-C4알킬, -C3-C6사이클로알킬, 또는 -C1-C2알킬-C3-C6사이클로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 기는 할로겐, -OH, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
n은 0, 1 또는 2이며;
고리 C는 하나 이상의 탄소에서 1개, 2개 또는 3개의 R300 치환기로 치환되고, 여기서 각 R300 치환기는 H, 할로겐, -C1-C4알킬, -C3-C6사이클로알킬, -OH, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이 경우 각 알킬 또는 사이클로알킬 기는 할로겐, -OH, -C1-C5알킬알콕시, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
상기 고리 C의 동일하거나 상이한 탄소 원자 상의 두 R300 기는 고리 C와 임의로 결합하여 스피로사이클릭 또는 바이사이클릭 고리계를 형성할 수 있으며;
R400은 -C(O)-R600, -CH2R600, -C(O)-C1-C5알킬, 또는 -C(O)-C3-C6사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 기는 -OH, 할로겐, 알킨, 또는 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R500은 -C1-C5알킬, 또는 -C3-C6사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 기는 할로겐, -OH, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R600은 -C1-C5알킬, -C3-C6사이클로알킬, -C1-C5알킬-C3-C6사이클로알킬, -NR700R800, -O-아릴, -O-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, -CN, 알킨, -OH, 트리플루오로메틸, -O-C1-C5알킬, 또는 -O-C3-C6사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R700과 R800은 H, -C1-C5 알킬, -C1-C5 알콕시, 또는 -C3-C5 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬 기는 할로겐, -OH, 또는 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R700과 R800은 임의로 결합해 고리를 형성하여 피페리딘, 피롤리딘과 같은 헤테로사이클을 형성하거나, 또는 다른 헤테로원자와 함께 모르폴린과 같은 고리를 형성하고;
R900은 H, -C1-C5알킬, -C3-C6사이클로알킬 및 NR700R800으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 기는 할로겐, -OH 또는 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있다.
[000146] 특정 실시양태에서, 화합물은 하기의 구조식 (IV)을 가진다:
상기 식에서,
R1000은 CN 또는 헤테로아릴기로부터 선택되고, 하나 이상의 가용 질소 원자에서 H 또는 C1-C5알킬로부터 독립적으로 선택되는 기로 치환되며, 하나 이상의 가용 탄소 원자에서 H, 할로겐, CN, -C1-C4알킬, -C3-C6사이클로알킬, -OH, -O-C1-C5알킬, -SO2R9000, -NHSO2R9000, -OSO2R9000, -CH2SO2R9000, (CH2)nCOR9000, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, -OH, NH2, NH-C1-C5알킬, CN, -C1-C5알킬알콕시, C1-C5알콕시 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되며;
R2000은 H, -C1-C4알킬, -C3-C6사이클로알킬, 또는 -C1-C2알킬-C3-C6사이클로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 기는 할로겐, -OH, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
n은 0, 1 또는 2이며;
고리 D는 하나 이상의 탄소에서 1개, 2개 또는 3개의 R3000 치환기로 치환되고, 여기서 각 R3000 기는 H, 할로겐, -C1-C4알킬, -C3-C6사이클로알킬, -OH, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이 경우 각 알킬 또는 사이클로알킬 기는 할로겐, -OH, -C1-C5알킬알콕시, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
상기 고리 D의 동일하거나 상이한 탄소 원자 상의 두 R3000 기는 고리 D와 임의로 결합하여 스피로사이클릭 또는 바이사이클릭 고리계를 형성할 수 있으며;
R4000은 -C(O)-R6000, -CH2R6000, -C(O)-C1-C5알킬, 또는 -C(O)-C3-C6사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 기는 -OH, 할로겐, 알킨, 또는 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R5000은 -C1-C5알킬, 또는 -C3-C6사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 기는 할로겐, -OH, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R6000은 -C1-C5알킬, -C3-C6사이클로알킬, -C1-C5알킬-C3-C6사이클로알킬, -NR7000R8000, -O-아릴, -O-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, -CN, 알킨, -OH, 트리플루오로메틸, -O-C1-C5알킬, 또는 -O-C3-C6사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R7000과 R8000은 H, -C1-C5 알킬, -C1-C5 알콕시, 또는 -C3-C5 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬 기는 할로겐, -OH, 또는 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R7000과 R8000은 임의로 결합해 고리를 형성하여 피페리딘, 피롤리딘과 같은 헤테로사이클을 형성하거나, 또는 다른 헤테로원자와 함께 모르폴린과 같은 고리를 형성하고;
R9000은 H, -C1-C5알킬, -C3-C6사이클로알킬 및 NR7000R8000으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 기는 할로겐, -OH 또는 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있다.
[000147] 본 발명을 화학식 (I)의 화합물의 하기 실시예들로 추가로 예시한다:
[000148] 본 발명을 화학식 (II)의 화합물의 하기 실시예들로 추가로 예시한다:
[000149] 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 장에 한정되어 작용한다.
약제학적 조성물
[000150] 본원의 일부 실시양태는 본원 실시양태의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[000151] 또한, 본원에 개시된 화합물을 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물도 제공된다.
[000152] 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약제학적 조성물은 장에 한정되어 작용하는 화합물이다.
[000153] 본원에 개시된 화합물을 원료 화학물질로서 투여할 수 있지만, 이들을 약제학적 조성물로서 제공하는 것도 가능하다. 따라서, 본원에 개시된 하나 이상의 특정 화합물, 또는 이들의 유도체를 이의 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 임의로는 하나 이상의 다른 치료제 성분들과 함께 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 상기 부형제(들)은 해당 조성물의 다른 성분들과 양립가능하고 그 수용대상체에게 유해하지 않다는 점에서 말하는 소위 "허용가능"해야 한다. 약제학적 조성물의 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 좌우된다. 익히 공지되어 있는 임의의 기법, 담체 및 부형제들이 당업계에서 이해되는 바와 같이 적절하게 사용될 수 있다. 본원에 개시된 약제학적 조성물은, 예컨대 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분말화(levigating), 에멀전화, 캡슐화, 포획 또는 압축 방법에 의해 당업계에 공지된 임의의 방식으로 제조될 수 있다.
[000154] 일부 실시양태에서, 본원 실시양태에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다.
[000155] 상기 조성물은 경구, 비경구 (피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내 및 골수내 포함), 복강내, 척수강내, 경막내, 경점막, 경피, 직장내, 비강내 및 국소 (예를 들어, 피부, 협측, 설하 및 안구내 포함), 유리체강내, 또는 질내 투여에 적합한 것들을 포함하지만, 가장 적절한 경로는, 예를 들어 수용대상체의 병태 및 장애에 좌우될 수 있다. 상기 조성물은 데포 주사 또는 이식물에 의한 투여에 적절한 것들을 포함할 수 있다. 상기 조성물은, 예를 들어 기체, 증기 또는 분말과 같은 흡입에 의한 투여에 적합한 것들을 포함할 수 있다. 상기 조성물은, 예컨대 분무기, 가습기, 흡입기 및 기화기 등을 통한 에어로졸로서 투여하기에 적합한 것들을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 단위 제형으로 적절하게 제공될 수 있고, 약학 분야에 익히 공지된 방법들 중 어느 한 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법들은 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 유도체 ("활성 성분")를 하나 이상의 부속 성분들을 구성하는 담체와 함께 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 양자 모두와 균질하고 밀접하게 회합시킨 후, 필요하다면 상기 생성물을 원하는 조성물로 성형시켜 제조된다.
[000156] 경구 투여에 적절한 본원에 개시된 화합물의 조성물은 각각 사전에 결정된 활성 성분의 양을 함유하는 캡슐, 카세제 또는 정제와 같은 개별 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀전 또는 유중수 액체 에멀전으로서 제공될 수 있다. 또한, 활성 성분은 거환(bolus), 연약 또는 페이스트로서 제공될 수도 있다.
[000157] 경구적으로 사용될 수 있는 약학적 제제로는 정제, 젤라틴으로 제조된 압입식 캡슐 뿐만 아니라 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제 및 젤라틴으로 제조된 연질의 밀봉 캡슐을 포함한다. 정제는 임의로 하나 이상의 부속 성분들과 함께 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 임의로는 결합제, 비활성 희석제, 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동성 형태의 활성 성분을 적절한 기기 중에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 비활성 액체 희석제로 습윤화시킨 분말화 화합물의 혼합물을 적절한 기기 중에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 상기 정제는 임의로는 코팅되거나 할선(score)될 수 있고, 해당 정제 안의 활성 성분의 저속 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수도 있다. 모든 경구 투여용 조성물은 이러한 투여에 적절한 용량이어야 한다. 압입식 캡슐은 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 스테아린산마그네슘과 같은 윤활제, 및 임의로는 안정화제와의 혼합물 중에 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적절한 액체, 예컨대 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제도 첨가될 수 있다. 당의정 코어에는 적절한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위해, 농축된 당 용액을 사용할 수 있는데, 이러한 용액에는 선택적으로 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커액, 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료는 상이한 조합의 활성 화합물 용량을 식별하거나 특징짓기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 부가될 수 있다.
[000158] 화합물은 주사, 예를 들어 일시 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여에 맞게 제형화될 수 있다. 주사용 조성물은 보존제를 첨가한 단위 제형, 예컨대 앰풀 또는 다회분 용량의 용기로 제공될 수 있다. 약제학적 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀전과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형제를 함유할 수 있다. 상기 조성물은 단위 용량 또는 다회분 용량의 용기, 예를 들어 밀봉 앰풀 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 식염수 또는 멸균 증류수의 첨가만 필요한 동결 건조 (냉동건조) 조건이나 분말 형태로 보관할 수 있다. 즉석조제용 주사액 및 현탁액은 이미 기술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
[000159] 비경구 투여용 약제학적 조성물은, 산화방지제, 완충제, 정균제 및 해당 제제를 대상 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비수성 (유성) 멸균 주사액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적절한 친유성 용매 또는 비히클로는 지방유, 예컨대 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질들을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 적절한 안정화제 또는 고농축 용액의 제조가 가능하도록 화합물의 용해도를 증가시키는 제제를 함유할 수도 있다.
[000160] 앞서 기재한 약제학적 조성물 이외에도, 화합물은 데포 제제로서 제형화될 수도 있다. 이러한 장시간 지속형 조성물은 이식 (예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 화합물은 적절한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용가능한 오일 중 에멀전으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께 제제화되거나, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
[000161] 협측 또는 설하 투여를 위해, 약제학적 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제, 로젠지, 캔디(pastille) 또는 겔 형태를 취할 수도 있다. 이러한 조성물은 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 향미를 첨가한 기재 중에 활성 성분을 포함할 수 있다.
[000162] 또한, 화합물은 직장내 조성물, 예컨대 좌제 또는 정체 관장, 예를 들어 종래의 좌제 기재, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 기타 글리세리드를 함유한 것들로 제제화될 수 있다.
[000163] 본원에 개시된 특정 화합물은 국소, 즉 비전신적 투여에 의해 투여될 수 있다. 여기에는 본원에 개시된 화합물의 표피 또는 구강으로의 외부적 적용, 및 이러한 화합물의 귀, 눈 및 코 내로의 점적주사가 포함된다. 이와는 반대로, 전신적 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 가리킨다.
[000164] 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 눈으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 안과용 조성물로 투여될 수 있다. 본원 실시양태의 화합물은, 예를 들어 국소 투여용 점안제, 분무제 또는 점안액을 비롯한 액체 제제로서 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 예를 들어 크림, 로션, 겔, 연고 또는 페이스트와 같이 눈꺼풀에 도포하는 반고체 제제로서 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 예를 들어 분말과 같이 눈 표면에 도포되어 변형된 방출을 만들어내는 고체 제형으로서 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원 실시양태의 화합물은 외과 이식용 장치, 비경구 제품 (예컨대, 각막내 또는 유리체강내 제품), 관개용 액체 등을 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 멸균되어 미립자 물질들이 없다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 안구내 주사, 안와내 주사 또는 유리체강내 주사에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 안구내 주사는 눈의 전방부, 눈의 후방부 또는 이들의 조합에 대한 것일 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물은 눈의 후방부 안와내 영역에 투여될 수 있다.
[000165] 일부 실시양태에서, 국소 투여용으로 적합한 약제학적 조성물로는 용액, 분말, 유체 에멀젼, 유체 현탁액, 반고체, 연고, 페이스트, 크림, 겔, 젤리, 발포체, 도찰제, 로션 및 눈, 귀 또는 코 투여에 적절한 점적제와 같이 피부를 통해 염증 부위로 침투하는데 적절한 액체 또는 반액체 제제를 포함한다. 국소 투여용 활성 성분은, 예를 들어 해당 조성물 중 0.001 내지 10% w/w (중량 기준)를 차지할 수 있다. 특정 실시양태에서, 활성 성분은 10% w/w 정도로 포함될 수 있다. 기타 실시양태에서, 활성 성분은 5% w/w 미만으로 포함될 수 있다. 특정 실시양태에서, 활성 성분은 2% w/w 내지 5% w/w로 포함될 수 있다. 기타 실시양태에서, 활성 성분은 해당 조성물 중 0.1% 내지 1% w/w를 차지할 수 있다.
[000166] 국소 또는 경피 투여용 겔은 일반적으로 휘발성 용매, 비휘발성 용매 및 물의 혼합물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 완충 용매 시스템의 휘발성 용매 성분은 저급 (C1-C6) 알킬 알코올, 저급 알킬 글리콜 및 저급 글리콜 중합체를 포함할 수 있다. 추가의 실시양태에서, 상기 휘발성 용매는 에탄올이다. 상기 휘발성 용매 성분은 투과성 향상제로서 작용하는 한편, 증발 시 피부에 냉각 효과를 부여하는 것으로 생각된다. 완충 용매 시스템의 비휘발성 용매 부분은 저급 알킬렌 글리콜 및 저급 글리콜 중합체로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 프로필렌 글리콜이 사용된다. 상기 비휘발성 용매는 휘발성 용매의 증발을 늦추고, 완충 용매 시스템의 증기압을 감소시킨다. 상기 비휘발성 용매 성분의 양은, 휘발성 용매에서와 같이, 사용되는 약제학적 화합물 또는 약물에 의해 결정된다. 해당 시스템에서 비휘발성 용매가 너무 소량인 경우에는, 약제학적 화합물은 휘발성 용매의 증발로 인해 결정화될 수 있지만, 과량인 경우에는 용매 혼합물로부터 약물 방출이 좋지 않아 생체이용률이 부족한 결과를 초래할 수 있다. 완충 용매 시스템의 완충제 성분은 당업계에 흔히 사용되는 임의의 완충제로부터 선택될 수 있으며; 특정 실시양태에서는, 물이 사용된다. 성분들의 통상적인 비율은 약 20%의 비휘발성 용매, 약 40%의 휘발성 용매 및 약 40%의 물이다. 국소용 조성물에 첨가될 수 있는 수개의 임의 성분들이 존재한다. 이들로서 킬레이트제 및 겔화제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 적절한 겔화제로는 반합성 셀룰로오스 유도체 (예컨대, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스) 및 합성 중합체, 및 화장제를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
[000167] 로션은 피부 또는 눈에 도포하기에 적합한 것들을 포함한다. 점안제로는 임의로 살균제를 함유하는 멸균 수용액을 포함할 수 있고, 점적제의 제조를 위한 것들과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 피부에 도포하기 위한 로션 또는 도찰제로는 건조를 촉진하고 피부를 냉각시키는 제제, 예컨대 알코올 또는 아세톤, 및/또는 보습제, 예컨대 글리세롤 또는 오일, 예컨대 피마자유 또는 땅콩유를 포함할 수도 있다.
[000168] 크림, 연고 또는 페이스트는 외용제를 위한 활성 성분의 반고체 약제학적 조성물이다. 이들은, 미분되거나 분말화된 형태의 활성 성분을, 적절한 기기를 사용하여 단독으로, 또는 수성 또는 비수성 유체 중의 용액 또는 현탁액 중에서 지성(greasy) 또는 비지성 기재와 혼합하여 제조될 수 있다. 상기 기재는, 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 마크로겔과 함께, 탄화수소, 예컨대 경질, 연질 또는 액체 파라핀, 글리세롤, 밀랍, 금속 비누; 점액; 천연 오일, 예컨대 아몬드, 옥수수, 땅콩, 피마자유 또는 올리브유; 양모지 또는 이의 유도체 또는 지방산, 예컨대 스테아르산 또는 올레산을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 임의 적절한 표면 활성제, 예컨대 음이온성, 양이온성 또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 소르비탄 에스테르 또는 이의 폴리옥시에틸렌 유도체를 포함할 수 있다. 현탁제, 예컨대 천연 검, 셀룰로오스 유도체 또는 무기 물질, 예컨대 규소질 실리카, 및 기타 성분들, 예컨대 라놀린도 포함될 수 있다.
[000169] 점적제는 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있고, 살균제 및/또는 살진균제 및/또는 임의의 기타 적절한 보존제, 및 특정 실시양태에서, 표면 활성제를 포함하는 이들의 적절한 수용액 중에 활성 성분을 용해하여 제조될 수 있다. 이후, 생성된 용액을 여과로 정제하고, 적절한 용기로 옮긴 후, 상기 용기를 밀봉하여 30분간 98-100℃로 고압살균 또는 유지시켜 살균할 수 있다. 다르게는, 상기 용액을 여과로 살균하고, 무균 기법에 의해 용기로 이동시킬 수 있다. 점적제 내에 포함시키기에 적합한 살균제 및 살진균제의 예로는 페닐질산수은 또는 아세테이트 (0.002%), 염화벤잘코늄 (0.01%) 및 클로르헥시딘 아세테이트 (0.01%)를 들 수 있다. 유성 용액의 제조에 적합한 용매로는 글리세롤, 희석된 알코올 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
[000170] 구강의 국소 투여용, 예를 들어, 협측 또는 설하 투여용 약제학적 조성물로는, 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같이 향미를 첨가한 기재 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지, 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 기재 중에 활성 성분을 포함하는 캔디를 포함한다.
[000171] 흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 취입기, 분무기 가압형 팩 또는 에어로졸 분무를 전달하는 기타 적절한 수단으로부터 간편하게 전달될 수 있다. 가압형 팩은 적절한 분사제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 기체를 포함할 수 있다. 가압형 에어로졸의 경우, 용량 단위는 정량을 전달하도록 밸브를 제공함으로써 계량될 수 있다. 대안으로, 흡입 또는 취입에 의한 투여의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 건조 분말 조성물, 예를 들어 해당 화합물과 적절한 분말 기재, 예컨대 락토오스 또는 전분의 분말 혼합물의 형태를 취할 수 있다. 상기 분말 조성물은 단위 제형, 예를 들어, 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩으로 제공될 수 있고, 이들의 분말은 흡입기 또는 취입기를 사용하여 투여될 수 있다.
[000172] 바람직한 단위 용량 약제학적 조성물로는, 본원에서 하기 언급되는 바와 같은 활성 성분의 유효 투여량, 또는 이의 적당한 분획량을 함유하는 조성물을 들 수 있다.
[000173] 상기 구체적으로 언급된 성분들 이외에, 상술한 약제학적 조성물은 논의 중인 약제학적 조성물의 유형과 관련된 당업계의 통상적인 기타 제제들을 포함할 수 있는 바, 예를 들어 경구 투여용으로 적합한 조성물은 향미제를 포함할 수 있음이 이해될 것이다.
[000174] 화합물은 하루에 0.1 내지 500 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 성인 인간에 대한 용량 범위는 일반적으로 하루에 5 mg 내지 2 g이다. 별도의 단위로 제공된 정제 또는 기타 형태의 제공물은, 이러한 용량으로 유효한 소정량의 하나 이상의 화합물을 적절히 포함하거나, 또는 다수의 상기 화합물을, 예를 들어 5 mg 내지 500 mg, 통상적으로 대략 10 mg 내지 200 mg을 함유하는 단위로서 적절히 포함할 수 있다.
[000175] 단일 제형의 제조를 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 구체적인 투여 방식과 치료되는 대상체에 따라 달라질 것이다.
[000176] 약제로서 사용되는 경우, 화합물은 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 분야에 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신적 치료가 바람직한지의 여부 및 치료될 부위에 따라 다양한 경로로 투여될 수 있다. 개시된 화합물 또는 조성물의 투여는 경구, 비경구 (피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내 및 골수내 포함), 폐 (예컨대, 분무기에 의한 것을 포함하는 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 취입; 기관내 또는 비강내 포함), 복강내, 척수강내, 경막내, 경점막, 경피, 직장, 국소 (피부, 협측, 설하 및 안구내 포함) 또는 질내 투여일 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내, 근육내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예컨대, 척수강내 또는 심실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단회 일시 투여량의 형태일 수 있거나, 예를 들어 연속 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여용 약제학적 조성물은 발포체, 경피용 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 용액, 유체 에멀전, 유체 현탁액, 반고체, 페이스트, 점적제, 좌제, 분무제, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 기재, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다. 코팅된 콘돔, 장갑 등도 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 약제학적으로 허용가능한 희석제, 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 계면활성제, 소수성 비히클, 수용성 비히클, 유화제, 완충제, 습윤제, 보습제, 가용화제, 보존제 등과 함께 이러한 약제학적 조성물에 함유될 수 있다. 당업자라면 누구나 길잡이용으로 다양한 약리학적 참조 문헌을 참조할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Modern Pharmaceutics, 5th Edition, Banker & Rhodes, CRC Press (2009)]; 및 [Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 13th Edition, McGraw Hill, New York (2018)]을 참조할 수 있다.
[000177] 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 실시양태의 약제학적 조성물을 투여하는 JAK 키나제 매개성 질환의 치료 방법이 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 치료학적 유효량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 상기 치료학적 유효량은 본원에 개시된 양이다.
[000178] 또한, 본원에 개시된 일부 실시양태는 활성 성분으로서 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체(부형제)와 함께 포함하는 약제학적 조성물도 포함한다.
[000179] 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물의 제조 방법은, 활성 성분을 부형제와 혼합하거나, 부형제를 사용하여 활성 성분을 희석하거나, 예를 들어 캡슐, 향냥, 종이, 또는 다른 용기의 형태로 담체 내에 활성 성분을 봉입하는 단계를 포함한다. 부형제가 희석제로서 기능하는 경우, 이는 활성 성분을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 약제학적 조성물은 정제, 환제, 분말제, 로젠지, 향낭, 카세제, 엘릭시르제, 현탁제, 에멀전, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질로), 예를 들어 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사액 및 멸균 포장된 분말의 형태로 존재할 수 있다.
[000180] 적절한 부형제의 일부 예로는 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로오스 및 공융 용매, 공융계 이온성 액체 또는 이온성 액체를 포함한다. 약제학적 조성물은 탈크, 스테아린산마그네슘 및 광물유와 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조 에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 향미제를 추가로 포함할 수 있다. 환자에게 투여한 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 당업계에 공지된 절차를 이용하여 약제학적 조성물을 제형화할 수 있다.
[000181] 상기 약제학적 조성물은 단위 제형으로 제형화할 수 있다. "단위 제형"이라는 용어는 인간 대상체 및 기타 포유동물에 대한 단일 용량으로 적합한 물리적으로 구분된 별개의 단위를 지칭하며, 각 단위는 적절한 약제학적 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 사전에 결정된 양의 활성 물질을 함유한다.
[000182] 활성 화합물은 광범위한 투여량 범위에 대해 효과적일 수 있고, 일반적으로 치료학적 유효량으로 투여될 수 있다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 연령, 체중, 및 개별 환자의 반응, 환자 증상의 중증도 등을 비롯한 관련 부대상황에 따라 통상적으로 의사에 의해 결정될 것임은 이해할 수 있을 것이다.
[000183] 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.01% 내지 약 50%의 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 하나 이상의 화합물은 약 0.01% 내지 약 50%, 약 0.01% 내지 약 45%, 약 0.01% 내지 약 40%, 약 0.01% 내지 약 30%, 약 0.01% 내지 약 20%, 약 0.01% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 5%, 약 0.05% 내지 약 50%, 약 0.05% 내지 약 45%, 약 0.05% 내지 약 40%, 약 0.05% 내지 약 30%, 약 0.05% 내지 약 20%, 약 0.05% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 50%, 약 0.1% 내지 약 45%, 약 0.1% 내지 약 40%, 약 0.1% 내지 약 30%, 약 0.1% 내지 약 20%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 50%, 약 0.5% 내지 약 45%, 약 0.5% 내지 약 40%, 약 0.5% 내지 약 30%, 약 0.5% 내지 약 20%, 약 0.5% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 50%, 약 1% 내지 약 45%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 35%, 약 1% 내지 약 30%, 약 1% 내지 약 25%, 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 15%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 5%, 약 5% 내지 약 45%, 약 5% 내지 약 40%, 약 5% 내지 약 35%, 약 5% 내지 약 30%, 약 5% 내지 약 25%, 약 5% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 45%, 약 10% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 35%, 약 10% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 15%, 또는 상기 범위들 한 범위 내 수치의 양으로 존재한다. 구체적인 예로는 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.25%, 약 0.5%, 약 0.75%, 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 상기 수치들 중 임의의 두 수치 사이의 범위를 포함할 수 있다. 전술한 것들은 모두 약제학적 조성물의 중량 백분율을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 국소 투여에 적합하다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 경구, 비경구 (피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내 및 골수내 포함), 복강내, 척수강내, 경막내, 경점막, 경피, 직장, 비강내, 국소 (예컨대, 피부, 협측, 설하 및 안구내 포함), 유리체강내 또는 질내 투여에 적합하다.
[000184] 일부 실시양태에서, 화합물은 치료학적 유효량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 상기 치료학적 유효량은 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 900 mg, 약 1 mg 내지 약 800 mg, 약 1 mg 내지 약 700 mg, 약 1 mg 내지 약 600 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 400 mg, 약 1 mg 내지 약 300 mg, 약 1 mg 내지 약 200 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 300 mg 내지 약 1000 mg, 약 400 mg 내지 약 1000 mg, 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 300 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, from 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 150 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 60 mg 내지 약 120 mg, 약 50 mg 내지 약 120 mg 또는 상기 수치들 중 임의의 두 수치 사이의 범위일 수 있다. 구체적인 예로는, 예를 들어, 약 1000 mg, 약 900 mg, 약 800 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 600 mg, 약 500 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 300 mg, 약 250 mg, 약 200 mg, 약 175 mg, 약 150 mg, 약 125 mg, 약 120 mg, 약 110 mg, 약 100 mg, 약 90 mg, 약 80 mg, 약 70 mg, 약 60 mg, 약 50 mg, 약 30 mg, 약 20 mg, 또는 상기 개시된 범위들 중의 임의의 수치를 포함한다.
[000185] 일부 실시양태에서, 치료학적 유효량은, 예를 들어, 치료를 수행하는 구체적인 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물에서 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특성 (예컨대, 소수성) 및 투여 경로를 비롯한 여러가지 요인들에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 함유하는 생리학적 완충 수용액으로 제공될 수 있다. 화합물에 대한 일부 통상적인 용량 범위는 체중 1 kg당 하루에 약 1 ㎍ 내지 약 1 g이다. 일부 실시양태에서, 용량 범위는 체중 1 kg당 하루에 약 0.01 mg 내지 약 100 mg이다. 상기 용량은 질환 또는 장애의 유형과 진행의 정도, 특정 환자의 전반적인 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 부형제의 조성 및 이의 투여 경로와 같은 변수들에 좌우될 것이다. 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도한 용량 반응 곡선으로부터 유효 용량을 추정할 수 있다.
[000186] 환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 무엇이 투여되는지, 예방 또는 치료와 같은 투여의 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료적 적용에 있어서, 조성물은 이미 질환을 앓고 있는 환자에게 해당 질환의 증상 및 그의 합병증을 치유하거나 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다.
[000187] 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체의 예비 제제 조성물을 제조할 수 있다. 이러한 초기 제형 조성물이 균질하다고 언급하는 경우, 활성 성분은 일반적으로 해당 약제학적 조성물에 전반적으로 고르게 분산되어서, 해당 약제학적 조성물을 정제, 환제 및 캡슐제와 같은 동일하게 치료학적으로 유효한 단위 제형으로 쉽게 세분할 수 있다. 이후, 상기 고체 예비 제제를 예를 들어 약 0.1 내지 약 1000 mg의 활성 성분을 함유하는 상술한 유형의 단위 제형으로 세분한다.
[000188] 본 발명의 정제 또는 환제는 코팅되거나 아니면 배합되어 지효성 작용의 이점을 제공하는 제형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 상기 정제 또는 환제는 내부 조제 및 외부 조제 성분을 포함할 수 있으며, 후자가 전자에 대하여 외피 형태로 존재한다. 상기 두 성분들은, 장에서의 붕해를 저지하여 내부 성분이 십이지장 내로 그대로 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 기능을 하는 장용층(enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질들이 이러한 장용층 또는 장용 코팅에 사용될 수 있는데, 이러한 물질들로는 다수의 중합체 산 및 중합체 산과 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질들의 혼합물을 포함한다.
[000189] 본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 투여 혹은 주사 투여를 위해 혼입될 수 있는 액체 형태로는, 수용액, 적절히 향미가 첨가된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용유, 예컨대 면실유, 참기름, 코코넛유, 또는 땅콩유로 향미가 첨가된 에멀전 뿐만 아니라 엘릭시르제 및 이와 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.
[000190] 흡입 또는 취입용 조성물은 약제학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상술한 바와 같이 약제학적으로 허용가능한 적절한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 비활성 기체를 사용하여 조성물을 분무할 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 들이마실 수 있거나, 분무 장치를 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착시킬 수도 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 해당 조성물을 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강 투여될 수 있다.
[000191] 일부 실시양태에서, 환자에게 투여되는 약제학적 조성물은 상술한 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 조성물들은 통상적인 멸균 기법에 의해 멸균될 수 있거나, 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 사용하기 위해 포장될 수 있거나 동결 건조시킬 수 있는데, 상기 동결 건조된 제제는 투여 전에 멸균 수성 담체와 배합한다. 일부 실시양태에서, 화합물 제제의 pH는 약 3 내지 약 11, 약 5 내지 약 9, 약 5.5 내지 약 6.5, 또는 약 5.5 내지 약 7.5이다. 상술한 특정 부형제, 담체 또는 안정화제의 사용이 약제학적 염의 형성을 유도할 것임은 이해할 수 있을 것이다.
사용 방법
[000192] 본 발명은 본원에 개시된 화합물 또는 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에 있어서 JAK 매개성 기능의 조절 방법에 관한 것이다.
[000193] 또한, 본 발명은 본원에 기재된 화합물과 하나 이상의 JAK 키나제 동형 간의 상호작용을 통해 JAK 매개성 질환을 억제하는 방법에 관한 것이다. 이러한 상호작용은 JAK 키나제에 의해 생성된 생화학적 산출량에서의 변화, JAK 키나제의 발현, 정상적인 결합 상대물질과 JAK 키나제의 결합, 세포 표현형 또는 세포 증식을 유도할 수 있다. 이러한 변화들을 모니터링하여 본원에 기재된 화합물에 의해 달성되는 조절 정도를 결정할 수 있다. 이러한 방법들은 질병의 치료 방법, 생물학적 분석법, 세포 분석법, 생화학적 분석법 등일 수 있다.
[000194] 또한, 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물, 이의 유도체, 또는 이들의 조합을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 JAK 매개성 질환의 치료 방법도 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 치료적 유효량의 본원에 개시된 화합물, 이의 유도체, 또는 이들의 조합은 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 실시양태에서, 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다.
[000195] 실시형태들에서, 본 발명의 화합물에 의해 치료되는 JAK 키나제와 관련된 질환 또는 장애로는, 자가면역성 질환, 만성 염증성 장애, 급성 염증성 장애, 자가염증성 장애, 섬유성 장애, 대사 장애, 종양형성, 또는 심혈관 또는 뇌혈관 장애를 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명은 JAK 매개성 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에 있어서 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하는데, 여기서 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 제공된 화합물 또는 이의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 JAK 매개성 질환 또는 장애에는 본원에 기재된 것들이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
[000196] 본원의 일부 실시형태들은, 본원에 개시된 치료적 유효량의 장에 한정되어 작용하는 화합물의 투여를 포함하는, 대상체에 있어서 JAK 매개성 기능의 조절 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 대상체에서 JAK를 억제하는 방법은 해당 대상체에게 본원 실시형태의 장에 한정되어 작용하는 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
[000197] 또한, 본 발명은 JAK 키나제를 본원에 기재된 장에 한정되어 작용하는 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 적어도 하나의 JAK 기능을 억제하는 방법에 관한 것이다. 세포 표현형, 세포 증식, JAK 키나제의 활성, 활성 JAK 키나제에 의해 생성된 생화학적 산출량에서의 변화, JAK의 발현, 또는 JAK 키나제의 천연 결합 상대물질과의 결합이 모니터링될 수 있다. 이러한 방법들은 질병의 치료 방법, 생물학적 분석법, 세포 분석법, 생화학적 분석법 등일 수 있다.
[000198] 또한, 치료적 유효량의 본원에 개시된 장에 한정되어 작용하는 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 JAK 매개성 질환의 치료 방법도 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 상기 투여는 장에 한정되어 작용한다. 특정 실시양태에서, 치료적 유효량의 본원에 개시된 장에 한정되어 작용하는 화합물은 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 실시형태들에서, 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
[000199] 일부 실시양태에서, 상기 JAK 매개성 질환 또는 장애는 피부 장애, 가려움증, 탈모 장애, 암, 종양, 알츠하이머병, 염증 상태, 결합 조직 질환 및 자가면역 질환으로부터 선택된다.
[000200] 특정 실시양태에서, 상기 JAK 매개성 질환 또는 장애는 종양, 악성종양, 골수증식성 장애, 조혈성 종양, 골수 종양, 림프성 종양, 골수섬유증, 1차 골수섬유증, 진성 다혈구증, 본태성 혈소판증, 급성 및 만성 백혈병, 림프종, 균산 식육종을 비롯한 피부 림프종, 기타 골수 악성종양 및 골수이형성 증후군이다.
[000201] 특정 실시양태에서, 상기 JAK 매개성 질환은 자가면역성 질환 또는 반응, 면역 반응의 광범위 활성화, 세균 감염, 바이러스 감염, 염증, 만성 및/또는 급성 염증성 장애 또는 병태, 및/또는 자가 염증성 장애, 섬유성 장애, 대사 장애, 신생물, 또는 심혈관 또는 뇌혈관 장애, 피부 장애, 가려움증, 탈모 장애, 암 또는 악성종양, 자가면역성 결합 조직 질환, 및 자가면역성 병태; 스틸병, 성인발병형 스틸병, Th17 연관 염증, 다발성연골염 (예: 재발성 다발성연골염); 근염, 다발성근염, 자가면역성 근염, 피부근염, 청소년 피부근염; 중증 근무력증; 관절염 (예: 류마티스성 관절염, 청소년 류마티스성 관절염, 전신발병형 청소년 류마티스성 관절염, 골관절염, 감염성 관절염, 염증성 관절염, 염증성 장질환 관련 관절염, 특발성 관절염, 청소년 특발성 관절염, 전신성 청소년 특발성 관절염, 건선성 관절염), 척추염/척추관절염/척추관절염 (강직성 척추염), 통풍, 경피증 (전신성 경피증, 청소년 경피증), 라이터 증후군/반응성 관절염, 라임병, 루푸스/전신 홍반성 루푸스 (SLE) (홍반성 루푸스, 소아 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스 (아급성 피부 루푸스, 만성 피부 루푸스/원반상 루푸스, 동창 홍반성 루푸스)), 류마티스성 다발근통, 골부착염, 혼합성 결합 조직 질환, 부착부병증; 심장염, 심근염, 혈관형성 장애, 골수이형성 증후군, 죽상동맥경화증, 재발협착증 (죽상동맥경화성 관상 동맥의 재발협착증), 급성 관상동맥 증후군, 심근 경색증, 심장 동종이식 혈관병증, 이식성 동맥병증; 혈관염 [대혈관 혈관염, 소혈관 혈관염, 거대세포 동맥염, 결절성 다발동맥염, 혈관염 증후군, 예컨대: 타카야수 동맥염(Takayasu's arteritis), 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 베체트병], 유아기에 발병한 혈관병증과 관련된 인터페론 유전자 (STING) 자극제 (SAVI); 위장관 장애, 전장염, 대장염, 염증성 장질환 (궤양성 대장염, 크론병), 과민성 대장 증후군, 장염 증후군/경성결장, 복강병; 급성 및 만성 췌장염; 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 황달, 간경변 [예를 들어, 원발성 담즙성 간경변 또는 지방간 질환으로 인한 간경변 (예: 알코올성 및 비알코올성 지방증)]; 식도염, 위염, 위 및 십이지장 궤양, 복막염; 신장병증: 면역학적 매개성 사구체신장병증, 자가면역성 신장병증, 막성 사구체병증, 만성 진행성 신장병증, 당뇨병성 신장병/당뇨병성 신장병증, 신장 섬유증, 신장 허혈성/재관류 손상, HIV 관련 신장병증, 요관 폐쇄성 신장병증, 사구체경화증, 단백뇨, 신장 증후군, 다낭성 신장 질환, 상염색체 우성 다낭성 신장 질환, 면역학적으로 매개되는 신장병증, 자가면역성 신장병증, 만성 진행성 신장병증, 당뇨병성 신장병증, 신장 섬유증, 허혈성/재관류 손상 관련 신장병증, HIV 관련 신장병증, 요관 폐쇄성 신장병증, 사구체신염, 만성 신장 질환 (예를 들어, 당뇨병성 신장병증), 고혈압 유발성 신장병증, 사구체경화증, 단백뇨, 신장 증후군, 다낭성 신장 질환, 상염색체 우성 다낭성 신장 질환, 당뇨병성 신장 질환, 루푸스 신염; 간질성 방광염; 치주염, 치은염; 폐 염증, 부비동염, 폐렴, 기관지염, 천식, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 비알레르기성 천식, 알레르기성 기관지폐 진균증, 아스피린 유발성 천식, 성인형 천식, 기도의 비가역적 폐쇄가 동반된 천식 (asthma with fixed airflow obstruction), 운동 유발성 천식, 기침형 천식, 직업성 천식, 야간 (nocturnal) 천식, 비만이 동반된 천식, 호산구성 천식, 스테로이드 내성 천식/중증 천식, 외인성 천식, 내인성/특발성 천식, 처그-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군, 세기관지염, 폐색성 세기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 간질성 폐질환 (폐섬유증, 특발성 폐섬유증), 급성 폐손상, 폐섬유증 (예를 들어, 특발성 폐섬유증 또는 낭포성 섬유증), 만성 폐쇄성 폐질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 급성 폐손상, 약물 유발성 폐손상; 메니에르병; 안구 장애, 예컨대, 안구 염증, 포도막염, 안구 건조증/건성각결막염 공막염, 상공막염, 각막염/각막병증, 맥락막염, 망막 혈관염, 시신경염, 망막병증 [당뇨병성 망막병증, 면역 매개성 망막병증, 황반변성, 습성 황반변성, 건성 (노화) 황반변성]; 비만세포증, 철분 결핍성 빈혈증, 요독증, 호산구과다 증후군 (HES), 전신성 비만세포 질환 (SMCD), 골수이형성 증후군, 특발성 혈소판 감소성 자반증; 뼈흡수 질환; 신경퇴행성 장애, 신경계/신경근계 장애, 예컨대, 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측색경화증 (ALS) (가족성 ALS, 산발성 ALS), 알츠하이머병, 중증 근무력증, 람베르트-이튼 근무력 증후군 (LEMS), 길랑-바레 증후군, 수막염, 뇌염, 외상성 뇌손상; 신경계 손상, 망상성 기생충감염증, 신경 과정 및 감각 인지의 조절 장애, 뇌졸중/신경성 허혈, 척수 손상, 말초 신경병증, 환촉, 척수 손상, 정신 질환; 통증 (급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증 또는 섬유근육통) 감각이상증, 신경 자극, 말초 신경병증; 가려움증/가려움 (아토피성 가려움증, 건성 가려움증, 건선/건선성 가려움증/건선과 관련된 가려움과 관련된 가려움증), 급성 가려움증, 만성 가려움증, 특발성 가려움증, 만성 특발성 가려움증, 담관 가려움, 간담도 관련 가려움, 신장 관련 가려움/신장 가려움, 요독증 가려움, 담즙정체증, 임신성 간내 담즙정체증, 만성 단순 태선 관련 가려움증, 림프종 관련 가려움, 백혈병 관련 가려움, 결절성 양진, 아토피성 피부염 관련 가려움, 아토피성 가려움/아토피성 가려움증, 수포성 가려움, 상완요골근 가려움증, 신경성 가려움, 신경병성 가려움, 등통성 가려움 감각이상증(notalgia paresthetica), HIV성 소양증 구진 발진, 심인성 가려움, 물놀이 가려움, 가려움증 또는 요독성 가려움증, 두드러기 가려움; 피부과 장애, 예컨대 피부과용 약물 반응/약물 발진, 건조증/건성 피부, 피부 발진, 과민성 피부, 피부 자극, 일광화상, 면도, 체슬, 머릿니/이기생증, 음모슬증, 피부 애벌레 이행증, 옴, 기생충 감염, 곤충 침입, 두드러기/담마진, 구진상 두드러기, 곤충 물림, 곤충 쏘임, 비듬, 피부의 이물질, 진균 감염, 포진, 수두/수포창, 호산구성 모낭염, 임신성 피부병/임신성 소양증 두드러기 구진 및 발진 (PUPP), 염증성 피부병, 호중구성 피부병, 조직구상 호중구성 피부병, 장 우회술 증후군 피부병, 건선/심상성 건선, 편평 태선, 경화성 태선, 여드름 [심상성 여드름, 면포성 여드름, 염증성 여드름, 결절낭성 여드름, 곰보, 목덜미 켈로이드성 여드름(acne keloidalis nuchae)], 아토피 (알레르기성 접촉 민감, 알레르기성 피부병) 피부염 (아토피성 피부염/습진, 접촉성 피부염, 광피부염, 지루성 피부염, 정체성 피부염, 급성 열성 호중구성 피부병 (스위트 증후군), 지방이영양증이 있는 만성 비정형 호중구성 피부병 및 고온 증후군 (CANDLE 증후군, chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature syndrome), 화농성 한선염, 담마진, 괴저성 농피증, 탈모증 [눈썹 탈모증, 코털 탈모증, 반흔성 탈모증 (예컨대, 흉터 탈모증, 중앙 원심성 반흔성 탈모증, 편평 태선, 전두엽 섬유화 탈모증, 탈모성 모낭염)], 비반흔성 탈모증 [원형 탈모증 (AA) (반상 AA, 전두 탈모증 (AT), 전신 탈모증 (AU), 사행성 패턴 원형 탈모증, 시사이포(sisaihpo) 패턴 원형 탈모증], 남성형 탈모증/안드로겐 탈모증 (AGA)/남성 및 여성형 AGA), 휴지기 탈모, 두부 백선, 감모증 (유전성 단순 감모증), 모공편평 태선 (전두부 섬유화 탈모증), 점상 수장족저 각피증, 장기 융기성 홍반 (EED), 호중구성 에크린 한선염, 울타리모양 호중구성 육아종성 피부염, 호중구성 두드러기 피부염, 백반증, 예컨대 분절형 백반증 (단분절형 백반증, 이분절형 백반증, 다분절형 백반증), 비분절형 백반증 (말단, 안면 또는 안면말단 백반증, 안면중심 백반증, 점막형 백반증, 색종이조각형 백반증, 삼색 백반증, 변연부 염증성 백반증, 사색 백반증, 청색 백반증, 쾨브너 현상, 심상성 백반증, 일반 백반증, 전신성 백반증), 혼성 백반증/분절형 백반증과 관련된 비분절형 백반증, 병소 백반증, 단독 점막 백반증 또는 백모증(체모 관련)이 있거나 없는 백반증; 수포성 질환, 면역수포성 질환 (수포성 유사천포창, 반흔성 유사천포창, 심상성 천포창, 선상 IgA 질환), 임신성 유사천포창, 색소성 건피증; 섬유증 및 반흔의 장애: 유섬유종, 간 섬유증, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 저등급의 흉터, 예컨대 경피증, 섬유증 증가, 켈로이드, 수술후 흉터; 상처 치유, 수술 흉터, 방사선 유발 섬유증 (예를 들어, 두경부, 위장관 또는 폐), CNS 흉터, 소화관 또는 위장관 섬유증, 신장 섬유증, 간 또는 담도 섬유증, 간 섬유증 (예를 들어, 비알코올성 지방간염, C형 간염 또는 간세포 암종), 심장 섬유증 (예를 들어, 심내막심근 섬유증 또는 심방성 섬유증), 눈의 흉터, 섬유경화증, 흉터 성장, 상처 또는 딱지 치유, 켈로이드, 종격 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증/오르몬드병, 진행성 거대종괴형 섬유증, 신장성 전신 섬유증; 쇼그렌 증후군, 유육종증, 가족성 지중해열, 크라이오피린 관련 주기성 증후군 (Cryopyrin associated periodic syndrome) [머클-웰스(Muckle-Wells) 증후군, 가족성 한랭 자가염증성 증후군/가족성 한랭 두드러기/TNF 수용체 관련 주기성 증후군, 신생아 발병성 다발형 염증성 질환], 고산소혈증 유발성 염증, 재관류 손상, 수술후 외상, 조직 손상, 고온 증후군; 당뇨병 (제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병)/진성 당뇨병, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 애디슨병, 캐슬맨병, 부갑상선기능항진증, 갱년기, 비만, 스테로이드 내성, 포도당 불내성, 대사 증후군, 갑상선 질환, 뇌하수체염; 전신 면역성 노화; 자가면역성 위축성 위염, 악성 빈혈의 자가면역성 위축성 위염, 자가면역성 뇌척수염, 자가면역성 고환염, 굿패스쳐병, 쇼그렌 증후군, 자가면역성 혈소판감소증, 교감성 안염; 자가면역성 질환들 (예를 들어, 빈혈)의 2차 혈액학적 징후, 자가면역성 용혈 증후군 (자가면역성 용혈성 빈혈), 자가면역성 및 염증성 간염, 자가면역성 난소 기능상실, 자가면역성 혈소판감소증, 실리콘 임플란트 관련 자가면역성 질환, 약물 유발성 자가면역, HIV 관련 자가면역성 증후군, 금속 유발성 자가면역, 자가면역성 난청, 자가면역성 갑상선 장애; 제1형 과민 반응 (예컨대, 과민증 포함), 제2형 과민 반응 (예컨대, 굿패스쳐병, 자가면역성 용혈성 빈혈), 제3형 과민 반응 질환 (예컨대, 아르투스 반응, 혈청병), 및 제4형 과민 반응 (예컨대, 접촉성 피부염, 동종이식편 거부반응)과 같은 과민 반응을 비롯한 알레르기 및 알레르기 반응; 급성 및 만성 감염증, 패혈증 증후군 (패혈증, 패혈성 쇼크, 내독성 쇼크, 외독소 유발성 독성 쇼크, 그람 음성형 패혈증, 그람 양성형 패혈증, 진균성 패혈증, 독성 쇼크 증후군); 급성 및 만성 감염증, 패혈증 증후군 (패혈증, 패혈성 쇼크, 내독성 쇼크, 외독소 유발성 독성 쇼크, 그람 음성형 패혈증, 그람 양성형 패혈증, 진균성 패혈증, 독성 쇼크 증후군); 거부반응: 이식편 대 숙주 반응/이식편 대 숙주 질환, 동종이식편 거부반응 (예를 들어, 급성 동종이식편 거부반응 또는 만성 동종이식편 거부반응), 조기 이식 거부반응; 악성종양, 암, 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 고형 종양, 기형종, 전이성 및 뼈 질환, 내부암, 뼈, 구강/인두, 식도, 후두, 위, 내장, 결장, 직장, 폐 (예를 들어, 비소세포 폐암 또는 소세포 폐암), 간, 췌장, 신경, 뇌 (예를 들어, 신경교종, 다형성 교모아세포종, 성상세포종, 신경아세포종 및 신경초종), 두경부, 목구멍, 난소, 자궁, 전립선, 고환, 방광, 신장, 유방, 담낭, 자궁경부, 갑상선, 전립선, 눈 (안구 악성종양) 및 피부 (흑색종, 각질가시세포종); 뿐만 아니라 섬유성 암, 섬유종증, 섬유선종, 섬유육종, 골수증식성 장애, 종양 [조혈성 종양, 골수성 종양, 림프성 종양 (골수섬유증, 1차 골수섬유증, 진성 다혈구증, 본태성 혈소판혈증)], 백혈병 (급성 림프성 백혈병, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 골수단세포성 백혈병 (CMML) 또는 전골수세포성 백혈병), 다발성 골수종 및 기타 골수성 악성종양 [골수섬유증이 있는 골수화생 (MMM), 원발성 골수섬유증 (PMF), 특발성 골수섬유증 (IMF)], 림프종 [호지킨병, 피부 림프종 (피부 T 세포 림프종, 균상식육종)], 림프종 (예를 들어, B 세포 림프종, T 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 모발 세포 림프종, 버키트 림프종, 비만 세포 종양 또는 호지킨병 또는 비호지킨병); 카포시 육종, 횡문근육종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 갑상선 여포암; 외인성 오피오이드 또는 합성 오피오이드의 축적 증가, 등통성 가려움 감각이상증, 강박 장애, 강박 장애와 관련된 향수, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[000202] 일부 실시양태에서, 추가의 예시적인 장애로는 하기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: 장기 이식 (이종이식 포함)으로 인한 합병증, 예컨대 이식편 대 숙주 반응(예를 들어, 이식편 대 숙주 질환), 동종이식편 거부반응 (예를 들어, 급성 동종이식편 거부반응 또는 만성 동종이식편 거부반응), 조기 이식 거부반응, 당뇨병, 골수증식성 장애, 거부반응 (예를 들어, 급성 동종이식편 거부반응); 뼈흡수 질환, 천식 (예컨대, 기관지 천식), 아토피, 자가면역성 갑상선 장애, 지방이영양증이 있는 만성 비정형 호중구성 피부병 및 고온 증후군 (CANDLE 증후군), SAVI [유아기에 발병한 혈관병증과 관련된 인터페론 유전자 (STING) 자극제]; 궤양성 대장염, 염증성 장질환, 크론병, 복강병, 궤양성 대장염, 베체트병, 중증 근무력증, 신장병증, 및 심근염, 자가면역성 질환들 (예를 들어, 빈혈)의 2차 혈액학적 징후, 자가면역성 용혈 증후군, 자가면역성 및 염증성 간염, 자가면역성 난소 기능상실, 자가면역성 고환염, 자가면역성 혈소판감소증, 실리콘 이식물 관련 자가면역성 질환, 약물 유발성 자가면역, HIV 관련 자가면역성 증후군; 급성 및 만성 감염증, 패혈증 증후군, 예컨대 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독성 쇼크, 외독소 유발성 독성 쇼크, 그람 음성형 패혈증, 그람 양성형 패혈증, 진균성 패혈증, 독성 쇼크 증후군; 고산소혈증 유발성 염증, 재관류 손상, 수술후 외상, 조직 손상, 통증, 예컨대 급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증 또는 섬유근육통.
[000203] 한 실시형태에서, 상기 천식은 알레르기성 천식, 비알레르기성 천식, 알레르기성 기관지폐 진균증, 아스피린 유발성 천식, 성인형 천식, 기도의 비가역적 폐쇄가 동반된 천식, 운동 유발성 천식, 기침형 천식, 직업성 천식, 야간 (nocturnal) 천식, 비만이 동반된 천식, 호산구성 천식, 스테로이드 내성 천식/중증 천식, 외인성 천식, 또는 내인성/특발성 천식이다.
[000204] 한 실시양태에서, 상기 백반증은 단분절형, 이분절형 또는 다분절형 백반증을 포함하는 분절형 백반증, 비분절형 백반증, 예컨대 말단, 안면 또는 안면말단 백반증, 안면중심 백반증, 점막형 백반증, 색종이조각형 백반증, 삼색 백반증, 변연부 염증성 백반증, 사색 백반증, 청색 백반증, 쾨브너 현상, 심상성 백반증, 일반 백반증, 전신성 백반증, 혼성 백반증 (분절형 백반증과 관련된 비분절형 백반증), 병소 백반증, 단독 점막 백반증 또는 백모증(체모 관련)이 있거나 없는 백반증, 또는 하기 표 1에 기재된 임의 유형의 백반증이다:
[000205] 한 실시양태에서, 상기 피부 장애는 아토피성 피부염, 건선, 심상성 건선, 과민성 피부, 피부 자극, 피부 발진, 접촉성 피부염, 알레르기성 접촉 감작화, 알레르기성 피부염, 염증성 피부병 또는 호중구성 피부병이다.
[000206] 본원에 사용된 "가려움증(Pruritus)"은 "가려움(itch, 소양증)"과 서로 바꿀 수 있다. 일부 실시양태에서, 가려움증은 만성 특발성 가려움증 뿐만 아니라 기타 가려움을 일으키는 장애의 소양증 요소를 포함한다. 일부 실시양태에서, 가려움증은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 병태의 증상일 수 있다: 알레르기 반응, 절지동물 물림, 무좀, 아토피성 피부염 (AD), 아토피성 소양증, 아토피성 피부염 관련 소양증, 자가면역 반응, 자가면역성 결합 조직 질환, 박테리아 감염증, 담관 가려움, 면역 반응의 광범위 활성화, 체슬, 수포성 질환, 상완요골근 가려움증, 뇌종양, 만성 특발성 가려움증, 접촉성 피부염, 담즙정체증, 피부 애벌레 이행증, 피부 T 세포 림프종, 신경계 손상, 비듬, 망상성 기생충감염증, 피부근염, 임신성 피부병, 진성 당뇨병, 약물 발진, 신경 과정 및 감각 인지의 조절 장애, 습진, 호산구성 모낭염, 피부의 이물질, 진균성 감염, 임신성 유사천포창, 머릿니, 포진, 화농성 한선염, 담마진, 호지킨병, 부갑상선기능항진증, 특발성 만성 가려움, 염증, 곤충 침입, 곤충 물림, 곤충 쏘임, 임신성 간내 담즙정체증, 철분 결핍성 빈혈증, 외인성 오피오이드 또는 합성 오피오이드의 축적 증가, 내부암, 황달, 편평 태선, 경화성 태선, 홍반성 루푸스, 림프종, 림프종 관련 가려움, 백혈병 관련 가려움, 악성종양, 비만세포증, 갱년기, 다발성경화증, 종양, 신경 자극, 신경성 가려움, 신경병성 가려움증, 등통성 가려움 감각이상증, 강박 장애와 관련된 향수, 감각이상증, 기생충 감염증, 구진상 두드러기, 이기생증, 말초 신경병증, 광피부염, 진성 다혈구증, 정신 질환, 심인성 가려움, HIV성 소양증 구진 발진, 임신성 소양증 두드러기 구진 및 발진 (PUPPP), 건선, 건선 관련 가려움, 건선성 소양증, 음모슬증, 점상 수장족저 각피증, 신장 가려움, 류머티스성 관절염, 옴, 흉터 성장, 면도, 지루성 피부염, 정체성 피부염, 일광화상, 물놀이 가려움, 전신 면역성 노화, 환촉, Th17 관련 염증, 갑상선 질환, 요독증, 가려움증 또는 요독성 소양증, 두드러기, 두드러기 가려움증, 수드, 바이러스성 감염증, 상처 또는 딱지 치유 및 건조증.
[000207] 한 실시양태에서, 탈모 장애는 탈모증, 원형 탈모증, 반상 원형 탈모증, 전두 탈모증, 전신 탈모증, 사행성 패턴 원형 탈모증, 시사이포 패턴 원형 탈모증, 안드로겐 탈모증 (남성 및 여성 패턴 탈모), 휴지기 탈모, 두부 백선, 감모증, 유전성 단순 감모증, 반흔성 탈모증, 모공편평 태선, 중앙 원심성 이형성 탈모증, 탈모성 모낭염, 또는 전두부 섬유화 탈모증으로부터 선택된다.
[000208] 한 실시양태에서, 결합 조직 질환은 SLE (전신 홍반성 루푸스), 피부 루푸스 (예컨대, SCLE, 원판상 루푸스), 동창 홍반성 루푸스, 근염, 다발성근염, 피부근염, 경피증, 쇼그렌 증후군, 다발연골염 (재발성 다발연골염), 혈관염, 또는 대혈관 혈관염으로부터 선택된다.
[000209] 한 실시양태에서, 신장병증은 면역학적으로 매개된 신장병증, 자가면역성 신장병증, 만성 진행성 신장병증, 당뇨병성 신장병, 신장, 섬유증, 허혈성/재관류 손상 관련 신장병증, HIV 관련 신장병증, 요관 폐쇄성 신장병증, 사구체경화증, 단백뇨, 신장 증후군, 다낭성 신장 질환, 상염색체 우성 다낭성 신장 질환 또는 당뇨병성 신장 질환으로부터 선택된다.
[000210] 한 실시양태에서, 상기 암은 고형암이다.
[000211] 한 실시양태에서, 상기 암은 전립선암, 신장암, 간암, 유방암, 폐암, 갑상선암, 카포시 육종, 캐슬맨병 또는 췌장암이다.
[000212] 한 실시양태에서, 상기 암은 림프종, 백혈병 또는 다발성 골수종이다.
[000213] 한 실시양태에서, 상기 골수증식성 장애 (MPD)는 진성 다혈구증 (PV), 본태성 혈소판혈증 (ET), 골수섬유증과 관련된 골수화생 (MMM), 원발성 골수섬유증 (PMF), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단세포성 백혈병 (CMML), 호산구과다 증후군 (HES), 특발성 골수섬유증 (IMF), 또는 전신성 비만 세포 질환 (SMCD)이다.
[000214] 한 실시양태에서, 상기 골수증식성 장애는 골수섬유증이다.
[000215] 한 실시양태에서, 상기 골수증식성 장애는 원발성 골수섬유증 (PMF)이다.
[000216] 일부 실시형태에서, 상기 JAK 매개성 질환 또는 장애는 암, 전립선암, 신장암, 간암, 유방암, 폐암, 갑상선암, 카포시 육종, 캐슬맨병, 췌장암, 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 종양, 원발성 악성종양, 2차성 또는 재발성 악성종양, 전이성 악성종양, 혈관신생 장애, 급성 림프구성 백혈병, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, B 세포 림프종, T 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 모발 세포 림프종, 버킷 림프종, 비만 세포 종양, 호지킨병 또는 비호지킨병, 골수이형성 증후군, 육종, 섬유육종, 횡문근육종; 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종, 신경초종, 비흑색종 피부암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 메르켈 세포 암종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 갑상선 여포암, 흑색종, 기형종, 횡문근육종, 전이성 및 뼈 장애, 다형성 교모아세포종, 악성종양, 골수증식성 질환, 조혈성 종양, 골수성 종양, 림프성 종양, 골수섬유증, 원발성 골수섬유증, 진성 다혈구증, 본태성 혈소판증가증, 급성 및 만성 백혈병, 림프종, 피부 림프종, 균상식육종, 기타 골수성 악성종양, 골수이형성 증후군, 골수증식성 장애, 진성 다혈구증, 본태성 혈소판증가증, 골수섬유증을 동반한 골수화생, 원발성 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 골수단핵구 백혈병, 과호산구성 증후군, 특발성 골수섬유증 (IMF), 전신성 비만 세포병 및 이들의 조합이다.
[000217] 한 실시양태에서, 상기 뼈흡수 질환은 골다공증, 골관절염, 호르몬 불균형과 관련된 뼈흡수, 호르몬 요법과 관련된 뼈흡수, 자가면역 질환과 관련된 뼈흡수, 또는 암과 관련된 뼈흡수이다.
[000218] 일부 실시형태에서, JAK 매개성 질환 또는 장애는 섬유성 장애이다. 예시적인 섬유성 장애로는 전신성 경화증/경피증, 루푸스 신염, 결합 조직 질환, 상처 치유, 수술 흉터, 척수 손상, CNS 흉터, 급성 폐손상, 폐 섬유증 (예컨대, 특발성 폐 섬유증 또는 낭포성 섬유증), 만성 폐쇄성 폐질환, 성인 호흡 장애 증후군, 급성 폐손상, 약물 유발성 폐손상, 사구체신염, 만성 신장 질환 (예컨대, 당뇨병성 신장병), 고혈압 유발성 신장병증, 소화관 또는 위장관 섬유증, 신장 섬유증, 간 또는 담관 섬유증, 간 섬유증 (예컨대, 비알코올성 지방간염, C형 간염 또는 간세포 암종), 간경변 [예컨대, 원발성 담즙 간경변 또는 지방간 (예를 들어, 알코올성 및 비알코올성 지방증)으로 인한 간경변], 방사선 유도성 섬유증 (예컨대, 두경부, 위장관 또는 폐), 원발성 경화성 담관염, 재발협착증, 심장 섬유증 (예컨대, 심내막심근 섬유증 또는 심방 섬유증), 눈의 흉터, 섬유경화증, 섬유성 암, 유섬유증, 섬유종, 섬유선종, 섬유육종, 이식성 동맥병증, 켈로이드, 종격 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 거대종괴형 섬유증 및 신장성 전신 섬유증을 포함한다.
[000219] 일부 실시형태에서, JAK 매개성 질환 또는 장애는 대사 장애이다. 대표적인 대사 장애로는 비만, 스테로이드 내성, 포도당 불내성 및 대사 증후군을 포함한다. 일부 실시양태에서, JAK 매개성 질환 또는 장애는 종양이다. 대표적인 종양형성은 암을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 종양은 원발성 악성종양, 2차성 또는 재발성 악성종양, 또는 전이성 악성종양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 예시적인 종양으로는, 혈관형성 장애, 다발성 골수종, 백혈병 (예를 들어, 급성 림프성 백혈병, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 또는 전골수세포성 백혈병), 림프종 (예를 들어, B 세포 림프종, T 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 모발 세포 림프종, 버키트 림프종, 비만 세포 종양, 호지킨병 또는 비호지킨병), 골수이형성 증후군, 육종, 섬유육종, 횡문근육종; 성상세포종, 신경아세포종, 신경교종 및 신경초종; 흑색종, 비흑색종 피부암 (예컨대, 편평 상피세포 암종, 기저 세포 암종, 메르켈 세포 암종), 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질가시세포종, 갑상선 여포암, 카포시 육종, 흑색종, 기형종, 횡문근육종, 전이성 및 뼈 질환, 뿐만 아니라 뼈, 구강/인두, 식도, 후두, 위, 내장, 결장, 직장, 폐 (예를 들어, 비소세포 폐암 또는 소세포 폐암), 간, 췌장, 신경, 뇌 (예를 들어, 신경교종 또는 다형성 교모아세포종), 두경부, 목구멍, 난소, 자궁, 전립선, 고환, 방광, 신장, 유방, 담낭, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 피부의 암을 포함한다.
[000220] 일부 실시양태에서, JAK 매개성 장애는 심혈관 또는 뇌혈관 장애이다. 대표적인 심혈관 장애로는 죽상동맥경화증, 죽상동맥경화성 관상 동맥의 재발협착증, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색증, 심장 동종이식 혈관병증 및 뇌졸중을 포함한다. 대표적인 뇌혈관 질환으로는 염증성 또는 아폽토시스 요소를 갖는 중추신경계 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측색경화증, 척수 손상, 신경성 허혈 및 말초 신경병증을 포함한다.
[000221] 일부 실시형태에서, JAK 매개성 장애는 위장관 장애, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염 (예컨대, 직장 구불창자염, 전대장염, 궤양성 직장염, 좌측 대장염), 아교질성 대장염, 림프구성 대장염, 면역 체크포인트 억제제 유도성 대장염, 회장염, 호산구성 식도염, 이식편 대 숙주병, 이식편 대 숙주병 관련 대장염, 감염성 대장염, 부정기 대장염, 비정형성 대장염, 자가면역성 장병증, 과민성 대장 증후군, 강직성 대장염, 급성 및 만성 췌장염, 복강병, 베체트병, 원발성 담즙 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 치주염, 치은염, 식도염, 위염, 위 및 십이지장 궤양, 복막염, 치주염, 장염, 대장염, 구내염, 및 장/주구 (peristomal) 괴저성 농피증이다.
[000222] 일부 실시양태에서, JAK 매개성 장애는 염증성 장질환이다.
[000223] 또한, 본원에서는 약제로서 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물도 제공된다.
[000224] 또한, 본원에서는 JAK 매개성 질환 치료용 약제로서 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물도 제공된다.
[000225] 또한, 본원에 개시된 화합물의 약제로서의 용도도 제공된다.
[000226] 또한, 본원에 개시된 화합물의 JAK 매개성 질환의 치료를 위한 약제로서의 용도도 제공된다.
[000227] 또한, JAK 매개성 질환 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물도 제공된다.
[000228] 또한, 본원에 개시된 화합물의 JAK 매개성 질환의 치료를 위한 용도도 제공된다.
[000229] 또한, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 유도체를 JAK 효소와 접촉시키는 단계를 포함하는 JAK의 억제 방법도 본원에 제공된다.
[000230] 일부 실시양태에서, 상기 화합물은 장에 한정되어 작용하는 화합물이다.
[000231] 또한, 치료학적 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에 있어서 효과를 달성하는 방법으로서, 상기 효과가 인지력 향상으로부터 선택되는 것인 방법도 본원에 제공된다.
[000232] 특정 실시양태에서, JAK 매개성 질환은 가려움증, 탈모증, 원형 탈모증, 백반증, 남성 패턴 안드로겐 탈모증, 여성 패턴 안드로겐 탈모증, 아토피성 피부염, 류머티스성 관절염, 건선성 관절염 및 건선으로부터 선택된다.
[000233] 본 화합물은 다양한 방식으로, 예컨대 경구, 비경구 (피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내 및 골수내 포함), 복강내, 척수강내, 경막내, 경점막, 경피, 직장, 비강내, 국소 (예컨대, 피부, 협측, 설하 및 안구내 포함), 유리체강내 또는 질내 투여로 투여될 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 투여량 수준은, 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합, 치료될 정확한 장애 및 치료될 적응증 또는 병태의 중증도를 비롯한 다양한 요인들에 따라 달라질 것이다. 또한, 투여 경로는 병태 및 그 중증도에 따라 달라질 수 있다.
[000234] 특정 실시양태에서, 국소 또는 경구 투여되는 본원에 기재된 JAK 억제제/길항제는, 단독으로, 혹은 국소 또는 병소내용 코르티코스테로이드, 국소용 미녹시딜, 경구용 미녹시딜, 국소 또는 전신용 항안드로겐, 경구용 피나스테리드, 경구용 두타스테리드, 국소 또는 경구용 코르텍솔론 17α-프로피오네이트, 케토코나졸, 스피오노락톤, 프로스타글란딘 F2 유사체 (예: 비마토프로스트 또는 라타노프로스트), 접촉 감작화 요법, 예컨대 스쿠아르산 디부틸 에스테르, 디니트로클로로벤젠, 디펜시프론, 국소 또는 경구용 메톡살렌 및 자외선 A (PUVA), 국소용 안트랄린을 이용한 접촉 감작화 요법, 모발 이식술, 미세침, 저준위 레이저 광선 요법, 저준위 비레이저 광선 요법, 혈소판 풍부 혈장 (PRP) 요법 또는 해당 병태에 유익한 효과를 나타내는 것으로 알려진 기타 요법들과 병용하여, 원형 탈모증 (예컨대, 반상 원형 탈모증, 전두 탈모증, 전신 탈모증)의 치료에 사용될 수 있다.
[000235] 특정 실시양태에서, 국소 또는 경구 투여되는 본원에 기재된 JAK 억제제/길항제는, 단독으로, 혹은 국소용 미녹시딜, 경구용 미녹시딜, 국소 또는 전신용 항안드로겐, 경구용 피나스테리드, 경구용 두타스테리드, 국소 또는 경구용 코르텍솔론 17α-프로피오네이트, 케토코나졸, 스피오노락톤, 프로스타글란딘 F2 유사체 (예: 비마토프로스트 또는 라타노프로스트), 접촉 감작화 요법, 예컨대 스쿠아르산 디부틸 에스테르, 디니트로클로로벤젠, 디펜시프론, 국소 또는 경구용 메톡살렌 및 자외선 A (PUVA), 국소용 안트랄린을 이용한 접촉 감작화 요법, 모발 이식술, 미세침, 저준위 레이저 광선 요법, 저준위 비레이저 광선 요법, 혈소판 풍부 혈장 (PRP) 요법 또는 해당 병태에 유익한 효과를 나타내는 것으로 알려진 기타 요법들과 병용하여, 남성 또는 여성형 탈모 (안드로겐성 탈모증)의 치료에 사용될 수 있다.
[000236] 특정 실시양태에서, 국소 또는 경구 투여되는 본원에 기재된 JAK 억제제/길항제는, 단독으로, 혹은 국소용 미녹시딜, 경구용 미녹시딜, 국소 또는 전신용 항안드로겐, 경구용 피나스테리드, 경구용 두타스테리드, 국소 또는 경구용 코르텍솔론 17α-프로피오네이트, 케토코나졸, 스피오노락톤, 프로스타글란딘 F2 유사체 (예: 비마토프로스트 또는 라타노프로스트), 접촉 감작화 요법, 예컨대 스쿠아르산 디부틸 에스테르, 디니트로클로로벤젠, 디펜시프론, 국소 또는 경구용 메톡살렌 및 자외선 A (PUVA), 국소용 안트랄린을 이용한 접촉 감작화 요법, 모발 이식술, 미세침, 저준위 레이저 광선 요법, 저준위 비레이저 광선 요법, 혈소판 풍부 혈장 (PRP) 요법 또는 해당 병태에 유익한 효과를 나타내는 것으로 알려진 기타 요법들과 병용하여, 반흔성 탈모증 (예: 흉터 탈모증, 중앙 원심성 이형성 탈모증, 편평 태선, 전두엽 섬유화 탈모증, 탈모성 모낭염)의 치료에 사용될 수 있다.
[000237] 특정 실시양태에서, 본 화합물은 단독으로, 혹은 국소용 코르티코스테로이드, 국소용 타크롤리무스, 국소용 피메크롤리무스, 광선 요법, 예컨대 UVB, 협대역 UVB, 경구 또는 국소용 소랄렌 + 자외선 A (PUVA)를 이용한 자외선 요법, 칼시포트리엔 또는 기타 국소용 비타민 D 유사체, 엑시머 레이저 광선 요법, 전신성 면역 억제제, 피부 미니그래프팅과 같은 수술적 치료, 자가유래의 표피세포 현탁물의 이식, 화장 또는 디하이드록시아세톤 등을 이용한 위장술, 또는 해당 병태에 유익한 효과를 나타내는 것으로 알려진 기타 요법들과 병용하여, 백반증 (예컨대, 국소형 백반증, 병소 백반증, 일반 백반증, 분절형 백반증, 말단 백반증, 안면 백반증, 안면말단 백반증, 점막형 백반증, 색종이조각형 백반증, 삼색 백반증, 변연부 염증성 백반증, 사색 백반증, 청색 백반증, 쾨브너 현상, 심상성 백반증, 안면말단 및 심상성 백반증의 혼성 백반증, 또는 전신성 백반증)의 치료에 사용될 수 있다.
[000238] 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 특정 JAK 매개성 질환으로는 피부 장애, 가려움증, 암, 알츠하이머병, 염증성 질환 및 자가면역성 질환을 포함한다.
[000239] 한 실시양태에서, 상기 피부 장애는 가려움증, 아토피성 피부염, 건선, 심상성 여드름, 면포성 여드름, 염증성 여드름, 결절낭성 여드름, 곰보, 화농성 한선염, 괴저성 농피증, 과민성 피부, 피부 자극, 피부 발진, 접촉성 피부염 또는 알레르기성 접촉 민감증이다.
[000240] 인간 치료에 유용한 것 이외에도, 본원에 개시된 특정 화합물 및 조성물은 포유동물, 설치류 등을 비롯한 반려 동물, 외래 동물 및 가축의 수의과적 치료에도 유용할 수 있다. 보다 바람직한 동물로는 말, 개 및 고양이를 포함한다.
병용 요법
[000241] 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 또 다른 약학적 제제와의 순차적 또는 공동 투여에 의해 JAK 매개성 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
[000242] 본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 다른 약학적으로 활성인 화합물과 병용하여, 앞서 기재된 것들과 같은 병태들을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물(들) 및 기타 약학적으로 활성인 화합물(들)은 동시에 (동일한 제형으로 또는 별도의 제형으로) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 추가의 약제학적으로 활성인 화합물들을 대상체에게 투여함으로써 병태를 치료하는 방법을 포함한다.
[000243] 어떤 경우에는, 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 유도체를 또 다른 약제학적 제제와 병용하여 투여하는 것이 적절할 수 있다. 예로서, 본원 화합물들 중 하나의 투여받을 때 환자가 경험하는 부작용 중 하나가 고혈압인 경우, 항고혈압제를 초기의 약제학적 제제와 병용하여 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는, 예로서, 본원에 기재된 화합물 중 한 화합물의 치료적 효능은 아주반트의 투여에 의해 향상될 수도 있다 (즉, 아주반트 자체는 최소한의 치료적 효능만 가질 수 있을 뿐이며, 또 다른 약제학적 제제와 병용하여 환자에 대한 전반적인 치료적 유익성이 향상됨). 또는, 예로서, 환자가 경험하는 유익성은 본원에 기재된 화합물 중 하나를 역시 치료적 유익성을 갖는 또 다른 약제학적 제제 (치료 처방계획도 포함)와 함께 투여함으로써 증가될 수 있다. 예로서, 본원에 기재된 화합물 중 한 화합물의 투여를 수반하는 당뇨병 치료에 있어서, 증가된 치료적 유익성은 당뇨병을 위한 또 다른 약제학적 제제를 환자에게 제공함으로써도 이루어질 수 있다. 어떠한 경우라도, 치료될 질환, 장애 또는 병태에 관계없이, 환자가 경험하는 전반적인 유익함은 단순히 2종의 약제학적 제제로 인한 부가 효과일 수도 있고, 또는 환자는 상승적인 효과를 경험할 수도 있다.
[000244] 가능한 병용 요법의 구체적인 비제한적 예로는, 본원 실시양태의 화합물을 화학요법제 또는 항증식제, 항염증제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양 인자, 심혈관 질환 치료제, 당뇨병 치료제 또는 면역결핍성 장애 치료제와 함께 사용하는 것을 포함한다.
[000245] 염증에 대하여 가능한 병용 요법의 구체적인 비제한적 예로는, 본 발명의 특정 화합물을 아래의 것들과 함께 사용하는 것을 포함한다: (1) 코르티코스테로이드 (코르티손, 덱사메타손 및 메틸프레드니솔론을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); (2) 비스테로이드성 항염증제 (NSAID) [이부프로펜, 나프록센, 아세타미노펜, 아스피린, 페노프로펜 (NALFON™), 플루르비프로펜 (ANSAID™), 케토프로펜, 옥사프로진 (DAYPRO™), 디클로페낙 나트륨 (VOLTAREN™), 디클로페낙 칼륨 (CATAFLAM™), 에토돌락 (LODINE™), 인도메타신 (INDOCIN™), 케토롤락 (TORADOL™), 설린닥 (CLINORIL™), 톨메틴 (TOLECTIN™), 메클로페나메이트 (MECLOMEN™), 메페남산 (PONSTEL™), 나부메톤 (RELAFEN™) 및 피록시캄 (FELDENE™)을 포함하지만, 이에 제한되지 않음]; (3) 면역억제제 [메토트렉세이트 (RHEUMATREX™), 레플루노미드 (ARAVA™), 아자티오프린 (IMURAN™), 사이클로스포린 (NEORAL™, SANDIMMUNE™), 타크롤리무스 및 사이클로포스파미드 (CYTOXAN™)를 포함하지만, 이에 제한되지 않음]; (4) CD20 차단제 [리툭시맙 (RITUXAN™)을 포함하지만, 이에 제한되지 않음]; (5) 종양 괴사 인자 (TNF) 차단제 [에타네르셉트 (ENBREL™), 인플릭시맙 (REMICADE™) 및 아달리무맙 (HUMIRA™)을 포함하지만, 이에 제한되지 않음]; (6) 인터루킨-1 수용체 길항제 [아나킨라 (KINERET™)를 포함하지만, 이에 제한되지 않음]; (7) 인터루킨-6 억제제 [토실리주맙 (ACTEMRA™)을 포함하지만, 이에 제한되지 않음]; (8) 인터루킨-17 억제제 (AIN457을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); (9) 야누스 키나제 억제제 (타소시티닙을 포함하지만, 이에 제한되지 않음); 및 (10) syk 억제제 (포스타마티닙을 포함하지만, 이에 제한되지 않음).
[000246] 암 치료에 대하여 가능한 병용 요법의 구체적인 비제한적 예로는 본 발명의 특정 화합물들을 하기의 것들과 함께 사용하는 것을 포함한다: (1) 알킬화제 [시스플라틴 (PLATIN™), 카보플라틴 (PARAPLATIN™), 옥살리플라틴 (ELOXATIN™), 스트렙토조신 (ZANOSAR™), 부술판 (MYLERAN™) 및 사이클로포스파미드 (ENDOXAN™)를 포함하지만, 이에 제한되지 않음]; (2) 항대사물질 [머캅토퓨린 (PURINETHOL™), 티오구아닌, 펜토스타틴 (NIPENT™), 사이토신 아라비노시드 (ARA-C™), 젬시타빈 (GEMZAR™), 플루오로우라실 (CARAC™), 류코보린 (FUSILEV™) 및 메토트렉세이트 (RHEUMATREX™) 를 포함하지만, 이에 제한되지 않음]; (3) 식물성 알칼로이드 및 테르페노이드 (빈크리스틴 (ONCOVIN™), 빈블라스틴 및 파클리탁셀 (TAXOL™)을 포함하지만, 이에 제한되지 않음]; (4) 토포아이소머라제 억제제 [이리노테칸 (CAMPTOSAR™), 토포테칸 (HYCAMTIN™) 및 에토포시드 (EPOSIN™)를 포함하지만, 이에 제한되지 않음]; (5) 세포독성 항생제 [액티노마이신 D (COSMEGEN™), 독소루비신 (ADRIAMYCIN™), 블레오마이신 (BLENOXANE™) 및 미토마이신 (MITOSOL™)을 포함하지만, 이에 제한되지 않음]; (6) 혈관형성 억제제 [수니티닙 (SUTENT™) 및 베바시주맙 (AVASTIN™)을 포함하지만, 이에 제한되지 않음]; (7) 티로신 키나제 억제제 [이마티닙 (GLEEVEC™), 에를로티닙 (TARCEVA™), 라파티닙 (TYKERB™) 및 악시티닙 (INLYTA™)을 포함하지만, 이에 제한되지 않음]; 및 (8) 면역 체크포인트 억제제 [아테졸리주맙 (TECENTRIQ™), 아벨루맙 (BAVENCIO™), 더발루맙 (IMFINZI™), 이필리무맙 (YERVOY™), 펨브롤리주맙 (KEYTRUDA™), 니볼루맙 (OPDIVO™) 및 트레멜리무맙.
[000247] 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 또 다른 약제학적 제제와의 순차적 또는 공동 투여에 의해 JAK 매개성 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
[000248] 일부 실시양태에서, 본원 실시양태에 개시된 화합물은 다양한 기타 약제학적 제제 또는 치료제, 예를 들어, 경구 또는 비경구와 같이 전신적으로 투여되는 약제학적 제제 또는 치료제와 함께 (동시에 또는 순차적으로) 투여될 수 있다. 이러한 전신 치료제의 예로는 국소 또는 전신용 코르티코스테로이드 (예: 프레드니손), 항생제 (예: 에리스로마이신, 테트라사이클린 및 디클록사실린), 항진균제 (예: 케토코나졸 및 상표명 Diflucan™으로 시판되는 플루코나졸), 항바이러스제 (예: 상표명 Valtrex™으로 시판되는 발라사이클로버, 아사이클로버, 및 상표명 Famvir™로 시판되는 팜사이클로버), 코르티코스테로이드, 면역억제제 (예: 상표명 Cytoxan™으로 시판되는 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트), 생물제제 (예: 상표명 Rituxan™으로 시판되는 리툭시맙, 상표명 Enbrel™으로 시판되는 에타네르셉트, 상표명 Humira™으로 판매되는 아달리무맙, 상표명 Remicade™으로 판매되는 인플릭시맙, 상표명 Stelara™으로 판매되는 우스테키누맙 및 상표명 Amevive™으로 판매되는 알레파셉트) 및/또는 갑상선 호르몬 대체제를 포함한다.
[000249] 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 다른 요법으로는, 예를 들어 머캅토퓨린, 국소 또는 전신용 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손, 메틸프레드니솔론 및 프레드니솔론, 알킬화제, 예컨대 사이클로포스파미드, 칼시뉴린 억제제, 예컨대 사이클로스포린, 시롤리무스 및 타크롤리무스, 이노신 모노포스페이트 탈수소효소 (IMPDH)의 억제제, 예컨대, 미코페놀레이트, 미코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 다양한 항체들, 예를 들어 항림프구성 글로불린 (ALG), 항흉선세포성 글로불린 (ATG), 단일클론성 항-T 세포 항체 (OKT3), 및 방사선 조사를 포함한다. 이러한 다양한 제제들은, 시판되는 형태의 약물과 함께 처방 정보에 명시된 바와 같이, 표준 또는 통상적인 용량에 따라 사용될 수 있다 (문헌 [the prescribing information in the 2006 Edition of The Physician's Desk Reference]도 참조한다). 일부 실시양태에서, 이러한 제제들의 표준 용량은 본원 실시양태의 화합물들과 함께 사용되는 경우에 감소될 수 있다. 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니나, 이러한 조합은 더 나은 효능, 더 적은 독성, 더 긴 작용 지속기간, 또는 치료에 대한 더 신속한 반응의 상승적인 결과를 유도할 수 있는 것으로 생각된다. 일부 실시양태에서, 본원 실시양태에서의 병용 요법은 본원 실시양태의 화합물 또는 추가의 약제학적 제제, 또는 상기 모두를 치료 용량 이하의 양으로 투여할 수 있다. 아자티오프린은 현재 Azasan™이라는 상표명으로 샐릭스 파마슈티컬스 인코포레이티드(Salix Pharmaceuticals, Inc.)에서 시판되고; 머캅토퓨린은 현재 Purinethol™이라는 상표명으로 게이트 파마슈티컬스 인코포레이티드(Gate Pharmaceuticals, Inc.)에서 시판되며; 프레드니손 및 프레드니솔론은 현재 록산 래버러토리즈 인코포레이티드(Roxane Laboratories, Inc.)에서 시판되고; 메틸 프레드니솔론은 현재 화이자로부터 시판되며; 시롤리무스 (라파마이신)는 현재 Rapamune™이라는 상표명으로 와이어스-아이어스트(Wyeth-Ayerst)에서 시판되고; 타크롤리무스는 현재 Prograf™이라는 상표명으로 후지사와(Fujisawa)에서 시판되며; 사이클로스포린은 Sandimmune™이라는 상표명으로 노바티스에서 시판되고, Gengraf™이라는 상표명으로 애보트에서 시판되며; 미코페놀레이트 모페틸 및 미코페놀산과 같은 IMPDH 억제제는 현재 Cellcept™이라는 상표명으로 로슈에서 판매되고, Myfortic™이라는 상표명으로 노바티스에서 판매되며; 아자티오프린은 현재 Imuran™이라는 상표명으로 글락소 스미스 클라인으로부터 시판되고; 항체는 현재 Orthoclone™이라는 상표명으로 오르쏘 바이오테크(Ortho Biotech)에서 시판되며, Simulect™ (바실릭시맙)이라는 상표명으로 노바티스에서 시판되고, Zenapax™ (다클리주맙)이라는 상표명으로 로슈에서 시판된다.
[000250] 일부 실시양태에서, 본원 실시양태의 화합물은 상기 약제학적 제제 또는 요법 및/또는 다른 질환을 위한 약제학적 제제 또는 요법과 함께, 동시에 또는 보조적으로 투여된다. 예를 들어, 본원 실시양태의 화합물은 갑상선 호르몬 대체 요법 또는 항염증 또는 면역조절 요법과 병용할 수 있다.
[000251] 일부 실시양태에서, 본원 실시양태에서의 병용 요법은 본원 실시양태의 화합물 또는 추가의 약제학적 제제, 또는 상기 모두를 치료 용량 이하의 양으로 투여할 수 있다.
[000252] 어느 경우든, 다수의 약제학적 제제들 (이들 중 적어도 하나는 본원에 개시된 화합물임)을 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여할 수도 있다. 동시에 투여하는 경우, 상기 다수의 약제학적 제제들은 단일 형태, 통합된 형태 또는 다수의 형태 (예로서, 하나의 알약 또는 2개의 개별 알약으로서)로 제공될 수 있다. 상기 약제학적 제제들 중 하나는 다회분 용량으로 제공될 수 있거나, 또는 모두가 다회분 용량으로 제공될 수 있다. 동시에 투여하는 것이 아닌 경우, 다회 투여의 시기 선택은 수분 내지 8주 범위의 임의의 기간이거나, 또는 원하는 치료적 효능을 유지하기에 적절한 임의의 간격일 수도 있다. 일부 실시양태에서, 다회분 용량간의 투여 시기는 1분, 1시간, 6시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주 또는 8주일 수 있다.
[000253] 따라서, 또 다른 양태에서, 특정 실시양태는 당업계에 공지된 JAK 매개성 질환의 치료를 위한 적어도 하나의 추가의 제제와 조합하여, 대상체의 상기 질환의 감소 또는 예방에 효과적인 소정량의 본원에 개시된 화합물을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 상기 질환의 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에서 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 관련 양태에서, 특정 구현예는 JAK 매개성 장애의 치료를 위한 하나 이상의 추가의 작용제와 조합하여 하나 이상의 본원에 개시된 화합물을 포함하는 치료 조성물을 제공한다.
[000254] 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물, 하나 이상의 추가의 약제학적으로 활성인 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
[000255] 또 다른 실시양태에서, 상기 하나 이상의 추가의 약제학적으로 활성인 화합물은 항염증제, 항동맥경화제, 면역억제제, 면역조절제, 세포증식억제제, 항증식제, 혈관형성 억제제, 키나제 억제제, 사이토카인 차단제 및 세포 부착 분자의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
[000256] 또 다른 실시양태에서, 상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 약제, 예컨대 화학요법제, 스테로이드, 항염증성 화합물 또는 면역억제제를 추가로 포함할 수도 있다.
[000257] 또한, 본원에 기재된 JAK 억제제 조성물은 선택적으로, 치료될 병태에 대한 치료 효과를 위해 선택된 다른 치료제들과 조합하여 사용될 수 있다. 일반적으로, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물, 및 병용 요법이 사용되는 실시양태에서, 다른 제제들은 동일한 약제학적 조성물로 투여될 필요는 없으며, 서로 다른 물리적 및 화학적 특성들로 인해, 선택적으로 서로 다른 경로로 투여될 수 있다. 초기 투여는 일반적으로 확립된 프로토콜에 따라 실시한 후, 관찰된 효과에 기초하여 용량, 투여 방식 및 투여 시간을 차후 조정한다. 경우에 따라서는, 본원에 기재된 JAK 억제제 조성물을 다른 치료제와 병용하여 투여하는 것이 적절하다. 예로서, 환자가 본원에 기술된 JAK 억제제 조성물을 투여받을 때 경험하는 부작용 중 하나가 발진인 경우라면, 초기 치료제와 항히스타민제를 병용하여 투여하는 것이 적절하다. 혹은, 예로서, JAK 억제제의 치료 효과는, 치료적 유용성도 갖는 또 다른 치료제 (치료 요법도 포함)의 투여에 의해 향상된다. 어떠한 경우라도, 치료될 질환, 장애 또는 병태에 관계없이, 환자가 경험하는 전반적인 유익함은, 단순히 2종의 치료제로 인한 부가적인 효과일 수 있거나, 또는 해당 환자가 상승적 효과를 경험할 수도 있다.
[000258] 해당 약물들이 치료 조합으로 사용되는 경우, 치료적 유효 용량은 다양하다. 병용 치료 계획에 사용하기 위한 약물과 기타 제제들의 치료적 유효 용량을 실험적으로 결정하는 방법으로는 해당 방법론들을 기록하는 것을 들 수 있다. 병용 치료에는 환자의 임상 관리를 돕기 위해 다양한 시점에서 시작하여 중단하는 주기적인 치료가 추가로 포함된다. 어떤 경우든, 다수의 치료제들 (그 중 하나는 본원에 기술된 JAK 억제제임)은 임의의 순서로, 또는 심지어 동시에 투여된다. 동시에 투여되는 경우, 다수의 치료제들은 임의로, 하나의 통합된 형태 또는 다수의 형태들로 (예로서, 하나의 알약 또는 2개의 개별 알약들로서) 제공될 수 있다.
[000259] 일부 실시형태에서, 치료제들 중 하나는 다회분 용량으로 제공될 수 있거나, 또는 두 치료제 모두 다회분 용량으로 제공될 수도 있다. 동시에 투여되는 경우가 아니라면, 상기 다회분 용량 간의 시기 조절은 선택적으로 0주 초과 내지 12주 미만까지 다양할 수 있다.
[000260] 또한, 상기 조합 방법 및 조성물은 단 2개의 제제의 사용에 국한되지 않으며, 여러가지 치료적 조합의 사용도 고려된다. 완화가 필요한 병태(들)을 치료, 예방 또는 개선하기 위한 약물 투여 방법은 다양한 요인들에 따라 선택적으로 변형되는 것으로 이해한다. 이러한 요인들에는 대상체가 앓고 있는 장애 뿐만 아니라 해당 대상체의 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 질환이 포함된다. 따라서, 실제로 사용되는 약물 투여 방법은, 일부 실시양태에서, 광범위하게 다양하기 때문에, 본원에 기재된 약물 투여 방법에서 벗어날 수 있다.
[000261] 본원에 개시된 병용 요법을 구성하고 있는 약제들은 선택적으로, 실질적으로 동시 투여를 의도한 조합된 제형 또는 별도의 제형으로 존재한다. 또한, 상기 병용 요법을 구성하고 있는 약제들은 선택적으로, 순차적으로 투여되는데, 어느 약제든 2단계 투여가 필요한 용법에 의해 투여된다. 상기 2단계 투여 요법은 선택적으로 활성 제제들의 순차적 투여 또는 개별 활성제들 간에 간격을 둔 투여가 필요하다. 다회 투여 단계들 간의 기간은, 각 약제의 특성들, 예컨대 해당 약제의 효능, 용해도, 생체이용률, 혈장 반감기 및 동역학적 프로파일에 따라, 수분 내지 수시간의 범위이다. 표적 분자 농도의 일주기 변화를 선택적으로 사용하여 최적의 투여 간격을 결정한다.
[000262] 또 다른 실시양태에서, JAK 억제제는 선택적으로 환자에게 추가적 또는 상승적 이점을 제공하는 절차들과 병용하여 사용된다. JAK 억제제 및 추가의 요법(들)은 선택적으로 질환 또는 병태가 발생하기 전, 발생하는 동안 또는 발생한 후에 투여되며, JAK 억제제를 함유하는 약제학적 조성물을 투여하는 시기는 일부 실시양태에서 다양할 수 있다. 따라서, 예를 들어, JAK 억제제는 예방제로 사용되어, 질환 또는 병태의 발생을 방지하기 위해 해당 병태 또는 질환을 발병시킬 경향이 있는 대상체에 연속적으로 투여된다. JAK 억제제 및 조성물은 선택적으로 증상이 발생하는 동안 또는 증상이 발생한 후 가능한 한 빨리 대상체에게 투여된다. 본 발명의 다양한 실시형태들을 시연하여 본원에 기술하였으나, 이러한 실시형태들은 다만 예시로서 제공하였음은 당업자에게는 명백할 것이다. 본 발명으로부터 벗어나지 않는 다양한 변형, 변화 및 치환들에 대해 당업자들이라면 누구나 생각할 수 있게 될 것이다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 본원에 기술된 실시형태들에 대한 다양한 대안들이 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있다.
[000263] JAK 억제제는 하기 부류의 약물들과 함께 사용할 수 있다: NSAID, 면역억제제, 면역조절제, 세포증식억제제, 항증식제, 혈관형성 억제제, 생물학적 제제, 스테로이드, 비타민 D3 유사체, 레티노이드, 기타 키나제 억제제, 사이토카인 차단제, 코르티코스테로이드 및 세포 부착 분자 억제제. 대상체가 죽상동맥경화증 또는 죽상동맥경화증과 관련된 병태를 앓고 있거나 앓을 위험에 처해 있는 경우, 본원에 기재된 JAK 억제제 조성물은 선택적으로 죽상동맥경화증 또는 죽상동맥경화증과 관련된 병태를 치료하기 위한 하나 이상의 제제 또는 방법과 함께 임의의 조합으로 사용될 수 있다. 죽상동맥경화증 또는 죽상동맥경화증과 관련된 병태를 치료하기 위한 치료제/치료약의 예로는, 이에 제한되지는 않지만, 토세트라핍, 아스피린, 나이아신, HMG CoA 리덕타제 억제제 (예: 아토바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴), 콜레세브이람, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 겜피브로질, 프로부콜 및 클로피브레이트를 포함한다.
[000264] 대상체가 염증성 질환을 앓고 있거나 앓을 위험에 처해 있는 경우, 본원에 기재된 JAK 억제제 조성물은 선택적으로 염증성 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 제제 또는 방법과 함께 임의의 조합으로 사용될 수 있다.
[000265] JAK 관련 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위해, 하나 이상의 추가의 약제학적 제제, 예를 들어 항염증제, 스테로이드, 면역억제제 뿐만 아니라, 하나 이상의 다른 ITK 키나제 억제제 및/또는 다른 키나제 억제제, 예컨대 JAK3 키나제, JAK1 키나제, JAK1/2 키나제, 또는 JAK2 키나제 억제제, 예를 들어, WO 99/65909호, WO 00/00202호 및/또는 WO 2004/099205호에 기재된 것들, 또는 기타 제제들을 본 발명의 화합물과 병용하여 사용할 수도 있다.
[000266] 특정 실시양태에서, 상기 추가의 약제학적 제제는 탁산, bcr-abl 억제제, EGFR 억제제, DNA 손상제, 항대사성물질, 파클리탁셀, 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 안트라사이클린, AraC, 5-FU, 캄프토테신, 독소루비신, 이다루비신, 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, MEK 억제제, U0126, KSP 억제제, 보리노스타트, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 트레멜리무맙 및 더발루맙으로부터 선택된다.
[000267] 일부 실시양태에서, 상기 조성물은 화학요법제 또는 항증식제, 항바이러스제, 항생제, 항히스타민 제, 완화제, 전신성 광선 요법, 소랄렌 광화학요법, 레이저 요법, 호르몬 대체 요법, 항염증제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양 인자, 심혈관 질환 치료제, 당뇨병 치료제 및 면역결핍성 질환 치료제로부터 선택된 추가의 약제학적 제제를 추가로 포함한다.
[000268] 일부 실시양태에서, 본원 실시양태의 하나 이상의 화합물은 ITK 매개성 질환의 치료에 사용되는 하나 이상의 다른 치료제들과 병용하여 사용될 수 있고, 그 독성 영향을 악화시키지 않으면서 다른 치료제 단독 사용에 대한 반응에 비하여 치료 반응을 개선시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원 실시양태의 화합물들은 ITK 매개성 장애의 치료를 위해 하나 이상의 다른 ITK 억제제 및/또는 JAK 억제제 억제제와 병용하여 사용될 수 있다. 부가 또는 상승 효과는 이러한 조합의 바람직한 결과이다. 상기 추가의 제제들은 단일 또는 연속 제형으로 본 발명의 화합물과 조합될 수 있거나, 또는 상기 제제들은 별도의 제형으로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수도 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 제제들은 본원에 기술된 적어도 하나의 JAK 억제제/길항제와 조합하여 환자에게 투여될 수 있으며, 이 경우 상기 추가의 제제들은 연속적이 아닌 간헐적으로 투여된다.
[000269] 예를 들어, 특정 실시양태에서, 국소 또는 경구 투여되는 본원에 기재된 JAK 억제제/길항제는, 단독으로, 혹은 국소 또는 병소내용 코르티코스테로이드, 국소용 미녹시딜, 경구용 피나스테리드, 경구용 두타스테리드, 접촉 감작화 요법, 예컨대 스쿠아르산 디부틸 에스테르, 디니트로클로로벤젠, 디펜시프론, 국소 또는 경구용 메톡실렌 및 자외선 A (PUVA), 국소용 안트랄린을 이용한 접촉 감작화 요법, 모발 이식술, 또는 해당 병태에 유익한 효과를 나타내는 것으로 알려진 기타 요법들과 병용하여, 원형 탈모증 (예컨대, 반상 원형 탈모증, 전두 탈모증, 전신 탈모증)의 치료에 사용될 수 있다.
[000270] 예를 들어, 특정 실시양태에서, 국소 또는 경구 투여되는 본원에 개시된 JAK 억제제/길항제는, 단독으로, 혹은 국소용 미녹시딜, (남성에서) 경구용 피나스테리드, (남성에서) 경구용 두타스테리드, 국소용 항안드로겐, 모발 이식술, 또는 해당 병태에 유익한 효과를 나타내는 것으로 알려진 기타 요법들과 병용하여, 남성형 또는 여성형 탈모증 (안드로겐 탈모증)의 치료에 사용될 수 있다.
[000271] 예를 들어, 특정 실시양태에서, 본 화합물은 단독으로, 혹은 국소용 코르티코스테로이드, 국소용 타크롤리무스, 국소용 피메크롤리무스, 광선 요법, 예컨대 UVB, 협대역 UVB, 경구 또는 국소용 소랄렌 + 자외선 A (PUVA)를 이용한 자외선 요법, 칼시포트리엔 또는 기타 국소용 비타민 D 유사체, 엑시머 레이저 광선 요법, 전신성 면역 억제제, 피부 미니그래프팅과 같은 수술적 치료, 자가유래의 표피세포 현탁물의 이식, 화장 또는 디하이드록시아세톤 등을 이용한 위장술, 또는 해당 병태에 유익한 효과를 나타내는 것으로 알려진 기타 요법들과 병용하여, 백반증 (예컨대, 국소형 백반증, 병소 백반증, 일반 백반증, 분절형 백반증, 말단 백반증, 안면 백반증, 안면말단 백반증, 점막형 백반증, 색종이조각형 백반증, 삼색 백반증, 변연부 염증성 백반증, 사색 백반증, 청색 백반증, 쾨브너 현상, 심상성 백반증, 안면말단 및 심상성 백반증의 혼성 백반증, 또는 전신성 백반증의 치료에 사용될 수 있다.
[000272] 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 위장관 장애의 치료에 영향을 미치는, 동일한 기전 또는 서로 다른 기전에 의해 작용하는 하나 이상의 제제들과 병용하여 사용될 수 있다. 상기 서로 다른 제제들은 순차적으로 또는 동시에 (별도의 조성물로 또는 동일한 조성물로) 투여될 수 있다. 병용 요법에 유용한 부류의 제제들로는, 이에 제한되지는 않지만, 아미노살리실레이트, 스테로이드, 전신성 면역억제제, 항-TNFα 항체, TNF 알파 리간드 억제제, TNF 결합제, 항-VLA-4 항체, 항-인테그린 Cv37 항체, 항-인테그린 Cv37 항체, 항박테리아제, 글루코코르티코이드 작용제, 핵인자 카파 B 억제제, 5-리폭시게나제 억제제, 인테그린 알파-4/베타-7 길항제, 시클로옥시게나제 억제제, IL-23 길항제, 류코트리엔 BLT 수용체 길항제, IL-6 길항제, IL-8 길항제, 인테그린 길항제, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용제, PPAR 감마 작용제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 조절제, B-림프구 항원 CD20 억제제, 칼시뉴린 억제제, CD3 길항제, 세포 부착 분자 억제제, 호산구 퍼옥시다제 억제제, 헤파린 작용제, ICAM1 유전자 억제제, IL-13 길항제, IL-2 수용체 알파 소단위 억제제, 인슐린 감작제, 인터페론 베타 리간드, 인터페론 감마 수용체 길항제, 인터루킨-1 베타 리간드 조절제, MAdCAM 억제제, PDE 4 억제제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 작용제, TLR-9 작용제, 아세틸콜린에스테라제 억제제, ACTH 수용체 작용제, 액티빈 수용체 길항제, CCR5 케모카인 길항제, CCR9 케모카인 길항제 및 지사제를 포함한다.
[000273] 본원에 개시된 화합물들과 병용하여 사용될 수 있는 아미노살리실레이트로는, 메살라민, 오살라진 및 설파살라진을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 스테로이드의 예로는 프레드니손, 프레드니솔론, 하이드로코르티손, 부데소니드, 베클로메타손 및 플루티카손을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 염증성 질환의 치료에 유용한 전신성 면역억제제로는 사이클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린 및 타크롤리무스를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 추가로, 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙 및 세르톨리주맙을 포함하나 이에 제한되지 않는 항-TNFα 항체가 병용 요법에 사용될 수 있다. 기타 기전들에 의해 작용하는 유용한 화합물로는, 나탈리주맙과 같은 항-VLA-4 항체, 베돌리주맙과 같은 항-인테그린 α4β7 항체, 리팍시민과 같은 항박테리아제 및 로페라미드와 같은 지사제를 포함한다. (Mozaffari et al. Expert Opin. Biol. Ther. 2014, 14, 583-600; Danese, Gut, 2012, 61, 918-932; Lam et al., Immunotherapy, 2014, 6, 963-971.)
[000274] 본원에 개시된 화합물들과 병용하여 사용될 수 있는 기타 화합물들로는, 이에 제한되지는 않지만, 오파가닙, 아바타셉트, 몽게르센, 필고티닙, LYC-30937, BI-655130, 미리키주맙, 아달리무맙, 타크롤리무스, 리툭시맙, GSK-2982772, 안데칼릭시맙, 날트렉손, 리산키주맙, QBECO, 알리카포센, 에트롤리주맙, 포랄루맙, 오크렐리주맙, 베돌리주맙, 아미셀리모드, 오자니모드, 돌카나타이드, 카트리데카코그, 부데소니드, STNM-01, 칸나비디올, 텔로트리스타트 에티프레이트, SHP-6, 카로테그라스트 메틸, 페길로데카킨, TOP-1288, 이베로가스트 N, PF-06480605, 페피시티닙, 베클로메타손, 재조합 인터페론 베타-1a, 인플릭시맙, 골리무맙, 트랄로키누맙, 우스테키누맙, 세르톨리주맙 페골, 탈리도마이드, 우파다시티닙, 아프레밀라스트, 나탈리주맙, 인터페론 베타-1a, 리팍시민, RBX-2660, 에트라시모드, 질류톤, 핀골리모드, 코비톨리모드, 로피바카인, ABX-464, PF-06700841, 프레드니솔론, GLPG-0974, 발간시클로비르, 시클로스포린, VB-201, 툴리너셉트, MDGN-002, PTG-100, 덱사메타손, GED-0507-34-Levo, 베르틸리무맙, 브라지쿠맙, KHK-4083, 로시글리타존, 모크라비모드, 소트라스타우린, KAG-3010, PUR-0110, E-6007, 발사라자이드, 바실릭시맙, LP-02, ASP-3291, 트리튜리스 수이스 오바 (Trichuris suis ova), K(D)PT, 미디스마세, DNVX-078, 바텔리주맙, 알레쿠엘, 저분자량 헤파린, 메텐케팔린, 트리데칵티드, HMPL-004, SB-012, 올살라진, 발살라자이드, 프로피오닐-L-카미틴, 클로스트리디움 부티리쿰 (Clostridium butyricum), 베클로메타손 및 아세만난을 포함한다.
화합물의 제조를 위한 일반적 합성 방법
[000275] 본 발명의 화합물은 하기에 상세히 설명된 일반 합성 반응식 및 실험 절차에 예시된 방법들을 이용하여 제조될 수 있다. 일반 합성 반응식 및 실험 절차들은 예시할 목적으로 제시하는 것이지, 본 발명을 한정하려는 것이 아니다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질은 시판되거나, 또는 당업계에 공지된 통상적 방법들을 사용해 제조될 수도 있다. 본 발명의 화합물의 제조를 위한 대표적인 절차를 하기 반응식 1-4로 개괄하였다. 하기에서 합성 제조에 대해 기재하지 않은 용매와 시약들은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) 또는 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific)에서 구매할 수 있다.
[000276] 반응식 1은 R1, R2, R3 및 R4가 상기 정의된 바와 같고, n이 0, 1 또는 2이며, X가 브로모 또는 요오드인 화학식 (I)의 화합물에 대한 일반적인 합성을 도시한 것이다. PG1은 벤젠설포닐, 톨루엔설포닐, 메시틸렌설포닐, t-부틸카르바메이트 (Boc), 알릴, 벤질, 트리이소프로필실릴 (TIPS), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM) 또는 p-메톡시벤질과 같은 인돌 보호기이다. PG2는 t- 부틸카르바메이트 (Boc), 벤질 카르바메이트 (Cbz), 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB) 또는 N-아세틸 (Ac)과 같은 2차 아민 보호기이다. 화합물 1b는 당업계에 공지된 방법에 따라 적절한 인돌 보호기로 1a를 보호하여 형성된다. 트리에틸아민의 존재 하에 N-메틸-2-피롤리디논 (NMP)과 같은 용매 중에서 열 조건 하에 아민 1c와 1b를 커플링하여 1d를 수득한다. 다르게는, 부흐발트 (Buchwald) 조건이 1b와 1c의 커플링에 사용될 수 있다. 아릴 1e는, 디옥산/물 용매 혼합물 중에서 탄산세슘과 같은 염기의 존재 하에 팔라듐 촉매를 사용하는 스즈키 (Suzuki) 조건 하에 1d를 아릴보로네이트 또는 헤테로아릴보로네이트로 처리함으로써 형성된다. 적절한 보호기 (PG2)에 대한 표준 조건 하에서 1e의 탈보호로 1f를 수득한다. 아민 염기의 존재 하에 EDC 및 HOBT 또는 할로-R4와 같은 펩타이드 커플링 조건을 사용하여 화학식 HOR4의 화합물과 1f를 커플링시켜 화합물 1g를 생성한다. 최종적으로, 1g의 인돌 보호기 PG1을 제거하여 1h를 수득한다. 다르게는, 1e의 보호기들을 모두 제거하고 중간체를 화학식 HOR4의 화합물과 커플링하여 화합물 1h를 수득할 수도 있다.
반응식 1. 화학식 (I)의 피롤로피리딘 헤테로사이클릭-아민 유사체의 일반적 합성
[000277] 반응식 2는 R1, R2, R3 및 R4가 상기 정의된 바와 같고, n이 0, 1 또는 2이며, X가 브로모 또는 요오드인 화학식 (I)의 화합물에 대한 일반적인 합성을 도시한 것이다. 화합물 2b는 적절한 인돌 보호기로 2a를 보호하여 형성된다. 트리에틸아민의 존재 하에 NMP와 같은 용매 중에서 열 조건 하에 아민 2c와 2b를 커플링하여 2d를 수득한다. 다르게는, 부흐발트 조건이 1b와 1c의 커플링에 사용될 수 있다. 아릴 2e는, 디옥산/물 용매 혼합물 중에서 탄산세슘과 같은 염기의 존재 하에 팔라듐 촉매를 사용하는 스즈키 조건 하에 2d를 아릴보로네이트 또는 헤테로아릴보로네이트로 처리함으로써 형성된다. 적절한 보호기 (PG1)에 대한 표준 조건 하에서 2e의 탈보호로 2f를 수득한다. 경우에 따라서는, 2d, 2e 또는 2f 상의 R3 치환기는 당업자에게 공지된 방법에 의해 상이한 R3 기를 제공하도록 변형시킬 수 있다.
반응식 2. 화학식 (II)의 피롤로피리딘 사이클로알킬아민 유사체의 일반적 합성
[000278] 반응식 3은 R1, R2, R3 및 R4가 상기 정의된 바와 같고, n이 0, 1 또는 2이며, X가 브로모 또는 요오드인 화학식 (I)의 화합물에 대한 일반적인 합성을 도시한 것이다. 보로네이트 3a는 팔라듐 촉매 및 X-Phos와 같은 리간드의 존재 하에 1d를 비스(피나콜라토)디보론 (B-Pin)과 반응시켜 형성된다. 아릴 3b는, 디옥산/물 용매 혼합물 중에서 탄산세슘과 같은 염기의 존재 하에 팔라듐 촉매를 사용하는 스즈키 조건 하에 3a를 아릴브로마이드 또는 헤테로아릴브로마이드로 처리함으로써 형성된다. 적절한 보호기 (PG2)에 대한 표준 조건 하에서 3b의 탈보호로 3c를 수득한다. 아민 염기의 존재 하에 EDC 및 HOBT 또는 할로-R4와 같은 펩타이드 커플링 조건을 사용하여 화학식 HOR4의 화합물과 3c를 커플링시켜 화합물 3d를 생성한다. 3d의 인돌 보호기 PG1을 제거하여 3e를 수득한다. 다르게는, 3b의 보호기들을 모두 제거하고 중간체를 화학식 HOR4의 화합물과 커플링하여 화합물 3e를 수득할 수도 있다.
반응식 3. 역 스즈키 커플링 (Reversed Suzuki Coupling)에 의한 화학식 (I)의 피롤로피리딘 헤테로사이클릭-아민 유사체의 일반적 합성
[000279] 반응식 4는 R1, R2, R3 및 R4가 상기 정의된 바와 같고, n이 0, 1 또는 2이며, X가 브로모 또는 요오드인 화학식 (I)의 화합물에 대한 일반적인 합성을 도시한 것이다. 보로네이트 4a는 팔라듐 촉매 및 X-Phos와 같은 리간드의 존재 하에 1d를 B-Pin과 반응시켜 형성된다. 아릴 4b는, 디옥산/물 용매 혼합물 중에서 탄산세슘과 같은 염기의 존재 하에 팔라듐 촉매를 사용하는 스즈키 조건 하에 4a를 아릴브로마이드 또는 헤테로아릴브로마이드로 처리함으로써 형성된다. 4b의 인돌 보호기 PG1을 제거하여 4c를 수득한다.
반응식 4. 역 스즈키 커플링에 의한 화학식 (II)의 피롤로피리딘 사이클로알킬아민 유사체의 일반적 합성
[000280] 실시예 섹션에 상세하게 기재한 특정 화합물들에 대한 예시적인 합성 방법들을 하기에 추가로 예시한다:
[000281] 실시예 1: (R)-3-옥소-3-(3-((5-(티아졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴의 제조
반응식 5: (
R
)-3-옥소-3-(3-((5-(티아졸-4-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴의 제조
[000282] 단계 1: 5-브로모-4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조
0℃에서 무수 디메틸포름아미드 (60 mL) 중 5-브로모-4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (6 g, 25.92 mmol)의 용액을 수소화나트륨 (1.65 g, 41.47 mmol, 광유 중 60% 현탁액)으로 처리하고, 상기 현탁액을 30분간 교반하였다. 이후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (9.56 mL, 53.91 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 상기 용액을 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 5-브로모-4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황색 오일로서 수득하였다 (8.6 g, 92% 수율): MS (ES) m/z 361.0 (M+H).
[000283] 단계 2: (R)-N-(1-벤질피페리딘-3-일)-5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
5-브로모-4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (3 g, 8.29 mmol)과(R)-1-벤질피페리딘-3-아민 (3.15 g, 16.58 mmol)을 밀봉된 튜브 중에서 180℃로 가열하였다. 7시간 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 (R)-N-(1-벤질피페리딘-3-일)-5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 황색 오일로서 수득하였다 (3.7 g, 45% 수율): MS (ES) m/z 517.1 (M+2H).
[000284] 단계 3: 에틸 (R)-(5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(피페리딘-3-일)카르바메이트의 제조
무수 1,4-디옥산 (50 mL) 중 (R)-N-(1-벤질피페리딘-3-일)-5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (3.7 g, 7.17 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 에틸 클로로포르메이트 (1.03 mL, 10.76 mmol)를 첨가한 후, 생성된 혼합물을 100℃로 가열하였다. 15시간 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 진공에서 농축시켜 휘발성 물질들을 제거하였다. 상기 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 에틸 (R)-(5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(피페리딘-3-일)카르바메이트를 황색 오일로서 수득하였다 (2.7 g, 76% 수율): MS (ES) m/z 496.9 (M+H).
[000285] 단계 4: (R)-5-브로모-N-(피페리딘-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
메탄올 : 물 (12 mL : 4 mL) 중 에틸 (R)-(5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)(피페리딘-3-일)카르바메이트 (0.5 g, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 수산화칼륨 (2.81 g, 50.25 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물에 110℃에서 2시간 동안 마이크로파를 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 디클로로메탄으로 희석한 후, 물로 세척하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과 및 진공에서 농축시켜 (R)-5-브로모-N-(피페리딘-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 황색 반고체로서 수득하였다 (2 g, 94% 수율): MS (ES) m/z 424.9 (M+H).
[000286] 단계 5: tert-부틸 (R)-3-((5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
0℃에서 무수 디클로로메탄 (30 mL) 중 (R)-5-브로모-N-(피페리딘-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (2 g, 4.70 mmol)의 교반된 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (0.11 g, 0.94 mmol)과 트리에틸아민 (1.32 mL, 9.4 mmol)을 첨가한 후 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.23 mL, 5.64 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석한 후, 물과 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 황색 오일로서 수득하였다 (1.9 g, 77% 수율): MS (ES) m/z 524.9 (M+H).
[000287] 단계 6: tert-부틸 (R)-3-((5-(티아졸-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
N-메틸-2-피롤리돈 (10 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.5 g, 0.94 mmol), 4-(트리부틸스타닐)티아졸 (0.46 g, 1.23 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.13 g, 0.18 mmol)를 밀봉된 튜브 중에서 질소 대기 하에 130℃로 가열하였다. 4시간 후, 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 상기 여과액을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((5-(티아졸-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 핑크색의 점착성 고체로서 수득하였다 (0.22 g, 44% 수율): MS (ES) m/z 529.9 (M+H).
[000288] 단계 7: (R)-N-(피페리딘-3-일)-5-(티아졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
디클로로메탄 : 트리플루오로아세트산 (3.0 mL : 3.0 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-(티아졸-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.21 g, 0.39 mmol)를 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (3.0 mL: 3.0 mL)에 용해시킨 후, 상온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (R)-N-(피페리딘-3-일)-5-(티아졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.08 g, 66% 수율): MS (ES) m/z 300.0 (M+H).
[000289] 단계 8: (R)-3-옥소-3-(3-((5-(티아졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴의 제조
디클로로메탄 (4 mL) 중의 시아노아세트산 (0.024 g, 0.28 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.07 g, 0.34 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.04 g, 0.26 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.13 mL , 0.68 mmol)의 용액을 상온에서 5분간 교반하였다. 이후, (R)-N-(피페리딘-3-일)-5-(티아졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (0.07 g, 0.23 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 (R)-3-옥소-3-(3-((5-(티아졸-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.01 g, 12% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (br s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 8.30-8.57 (m, 1H), 7.96 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.16 (br s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.92-4.48 (m, 3H), 3.55-3.70 (m, 1H), 3.05-3.27 (m, 3H), 1.92-2.33 (m, 2H), 1.46-1.75 (m, 3H); MS (ES) m/z 366.9 (M+H).
[000290] 실시예 2: (R)-3-(3-((5-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 6: (
R
)-3-(3-((5-(1-(디플루오로메틸)-1
H
-피라졸-3-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000291] 단계 1: tert-부틸 (R)-3-((5-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
1,4-디옥산 (20 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.4 g, 0.76 mmol, 반응식 5, 단계-5에 기술된 방법에 의해 제조됨), 1-(디플루오로메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.24 g, 0.10 mmol), 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.11 g, 0.15 mmol) 및 제3인산칼륨의 2M 수용액 (0.48 g. 2.28 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 80℃로 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 여과액을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((5-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-1-((2-(트리메틸-실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 오렌지 색상의 점착성 고체로서 수득하였다 (0.34 g, 80% 수율): MS (ES) m/z 562.9 (M+H).
[000292] 단계 2: (R)-5-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
(R)-5-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 실시예 1, 단계-7에 기술되노 방법에 따라 제조하여 담황색 검으로서 분리하였다 (0.23 g, 98 %): MS (ES) m/z 333.0 (M+H)+.
[000293] 단계 3: (R)-3-(3-((5-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
(R)-3-(3-((5-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 실시예 1, 단계-8에 기술된 방법에 따라 제조하여 황백색의 고체를 수득하였다 (0.05 g, 18% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (br s, 1H), 8.41-8.46 (m, 2H), 8.28-8.31 (m, 1H), 7.60-7.91 (m, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.91-4.18 (m, 3H), 3.43-3.68 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 1H), 2.06-2.07 (m, 1H), 1.57-1.77 (m, 3H); MS (ES) m/z 399.9 (M+H).
분석 조건:
컬럼: Kinetex C18 (100 mm X 4.6 mm X 2.6 μm)
이동상 (A): 물 중 0.1% TFA 산
이동상 (B): ACN
유속: 0.75 mL/분
[000294] 실시예 3: (R)-3-(3-((5-(2-메틸티아졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 7: (
R
)-3-(3-((5-(2-메틸티아졸-5-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000295] 단계 1: tert-부틸 (R)-3-((5-(2-메틸티아졸-5-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
1,4-디옥산 : 물 (4.5 mL : 0.5 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.2 g, 0.38 mmol, 반응식-1, 단계-5에 기술된 방법에 따라 제조됨)의 용액을 탄산칼륨 (0.16 g, 0.76 mmol)으로 처리한 후, 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸 (0.17 g, 0.76 mmol) 및 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐 포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (0.03 g, 0.04 mmol)로 처리하였다. 상기 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 밀봉된 튜브 중에서 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트와 물로 희석하였다. 상기 유기층을 분리하여 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((5-(2-메틸티아졸-5-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 갈색 액체로서 수득하였다 (0.15 g, 36% 수율): MS (ES) m/z 543.9 (M+H).
[000296] 단계 2: (R)-5-(2-메틸티아졸-5-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
(R)-5-(2-메틸티아졸-5-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민은 실시예-1, 단계-7에 기술된 방법에 따라 제조하였고, 이를 담황색 검으로서 분리하였다 (0.13 g, 94% 수율): MS (ES) m/z 314.0 (M+H)+.
[000297] 단계 3: (R)-3-(3-((5-(2-메틸티아졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
(R)-3-(3-((5-(2-메틸티아졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 실시예 1, 단계-8에 기술된 방법에 따라 제조하여 황백색의 고체를 수득하였다 (0.01 g, 5% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.61-6.57 (m, 1H), 5.16-5.14 (m, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.89-3.77 (m, 3H), 2.67-2.65 (m, 3H), 1.96 (s, 2H), 1.60-1.57 (m, 3H); MS (ES) m/z 381.3 (M+H). HPLC 순도: 98.58%
분석 조건:
컬럼: X bridge (250 mm X 4.6 mm X 5 mic)
이동상(A): 수중 0.1% 암모니아
이동상(B): 메탄올
유속: 1.0 mL/분
[000298] 실시예 4: (R)-3-옥소-3-(3-((5-(티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴의 제조
반응식 8: (
R
)-3-옥소-3-(3-((5-(티아졸-2-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴의 제조
[000299] 단계 1: 2-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸의 제조
N-메틸-2-피롤리돈 (15 mL) 중의 5-브로모-4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.5 g, 4.15 mmol, 반응식 1, 단계-1에 기술된 방법에 따라 제조됨), 2-(트리부틸스타닐)티아졸 (1.7 g, 4.57 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.58 g, 0.83 mmol)의 용액을 질소 대기 하에 밀봉된 튜브 중에서 130℃로 가열하였다. 4시간 후, 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 상기 여과액을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 2-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸을 무색 오일로서 수득하였다 (0.75 g, 49% 수율): MS (ES) m/z 365.8 (M+H).
[000300] 단계 2: tert-부틸 (R)-3-((5-(티아졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
N-메틸-2-피롤리돈 (10 mL) 중의 2-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸 (0.7 g, 1.92 mmol), tert-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (0.57 g, 2.87 mmol) 및 트리에틸아민 (0.27 mL, 1.92 mmol)의 용액에 130℃로 3시간 동안 마이크로파를 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하여 물, 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((5-(티아졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 고체로서 수득하였다 (0.24 g, 24% 수율): MS (ES) m/z 529.9 (M+H).
[000301] 단계 3: (R)-N-(피페리딘-3-일)-5-(티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
(R)-N-(피페리딘-3-일)-5-(티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 실시예 1, 단계-7에 기술된 방법에 따라 제조하여, 이를 황백색 고체로서 분리하였다 (0.11 g, 81% 수율): MS (ES) m/z 300.0 (M+H)+.
[000302] 단계 4: (R)-3-옥소-3-(3-((5-(티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴의 제조
(R)-3-옥소-3-(3-((5-(티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴을 실시예 1, 단계-8에 기술된 방법에 따라 제조하여 황색 고체로서 수득하였다 (0.05 g, 38% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (br s, 1H), 9.75 (br s, 1H), 7.41 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.15-4.45 (m, 1H), 3.90-4.10 (m, 2H), 3.61-3.82 (m, 1H), 3.25-3.55 (m, 2H), 1.95-2.20 (m, 2H), 1.45-1.85 (m, 3H); MS (ES) m/z 366.9 (M+H).
[000303] 실시예 5: (R)-3-(3-((5-(옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 9: (
R
)-3-(3-((5-(옥사졸-2-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000304] 단계 1: 2-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸의 제조
1,4-디옥산 (20 mL) 중의 5-브로모-4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (2 g, 5.54 mmol, 반응식 5, 단계-1에 기술된 방법에 따라 제조됨), 칼륨 tert-부톡시드 (1.24 g, 11.08 mmol) 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.19 g, 0.27 mmol) 및 옥사졸 (0.68 g, 9.97 mmol)의 혼합물을 질소 하에 밀봉된 튜브 중에서 110℃로 가열하였다. 5시간 후, 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 2-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.43 g, 22% 수율): MS (ES) m/z 349.9 (M+H).
[000305] 단계 2: tert-부틸 (R)-3-((5-(옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
N-메틸피롤리돈 (4 mL) 중의 2-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸 (0.43 g, 1.28 mmol), 트리에틸아민 (0.03 mL, 0.24 mmol) 및 tert-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (0.464 g, 2.32 mmol)의 교반된 용액에 130℃로 5시간 동안 마이크로파를 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((5-(옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 황백색 고체로서 수득하였다 (0.35 g, 53%): MS (ES) m/z 514.0 (M+H).
[000306] 단계 3: (R)-5-(옥사졸-2-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
(R)-5-(옥사졸-2-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 실시예 1, 단계-7에 기술된 방법에 따라 제조하였다: MS (ES) m/z 284.1 (M+H).
[000307] 단계 4: (R)-3-(3-((5-(옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
(R)-3-(3-((5-(옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 실시예 1, 단계-8에 기술된 방법에 따라 제조하여 황백색의 고체를 수득하였다 (0.05 g, 27% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 ( br s, J = 8.8 Hz, 1H), 9.11-9.05 (m, 1H), 8.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.33-7.22 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.37(br s, 1H), 4.17-3.58 (m, 6H), 2.04 (s, 1H), 1.73-1.54 (m, 3H); MS (ES) m/z 351.1 (M+H).
[000308] 실시예 6: (R)-3-(3-((5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 10: (
R
)-3-(3-((5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000309] 단계 1: 에틸 (R)-4-((1-((벤질옥시)카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트의 제조
N-메틸피롤리돈 (1 mL) 중의 에틸 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (0.2 g, 0.89 mmol), 트리에틸아민 (0.06 mL, 0.44 mmol) 및 벤질 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (0.31 g, 1.33 mmol)의 교반된 용액에 165℃로 2시간 동안 마이크로파를 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 에틸 (R)-4-((1-((벤질옥시)카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트를 담황색 고체로서 수득하였다 (0.25 g, 67%): MS (ES) m/z 422.9 [M+H]+.
[000310] 단계 2: (R)-4-((1-((벤질옥시)카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산의 제조
0℃에서 에탄올 (20 mL) 중 프로필 에틸 (R)-4-((1-((벤질옥시)카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (1.5 g, 3.55 mmol)의 교반된 용액에 수산화나트륨 (5N, 10 mL)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, 잔류물을 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층을 0℃에서 포화 중황산칼륨 용액으로 pH ~2.0으로 산성화한 후, 5% 메탄올/디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 상기 수득된 미정제 생성물을 n-펜탄으로 연화처리하여 (R)-4-((1-((벤질옥시)카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산을 황백색 고체로서 수득하였다 (1.10 g, 미정제): MS (ES) m/z 394.9 (M+H).
[000311] 단계 3: 벤질 (R,E)-3-((5-((1-아미노에틸리덴)카바모일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 (R)-4-((1-((벤질옥시)카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (0.5 g, 1.26 mmol)의 교반된 용액에 1-비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (0.53 g, 1.39 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.2 g, 1.73 mmol) 및 아세타미딘 하이드로클로라이드 (0.178 g, 1.90 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켜 벤질 (R,E)-3-((5-((1-아미노에틸리덴)카바모일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다 (0.4 g, 미정제): MS (ES) m/z 435.0 (M+H).
[000312] 단계 4: 벤질 (R)-3-((5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
아세트산 (0.2 mL) 중의 벤질 (R,E)-3-((5-((1-아미노에틸리덴)카바모일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.1 g, 0.23 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.024 g, 0.345 mmol)의 교반된 용액을 90℃로 가열하였다. 3시간 후, 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물로 ??칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 벤질 (R)-3-((5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다 (0.01g, 10% 수율): MS (ES) m/z 433.3 (M+H).
[000313] 단계 5: (R)-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 하이드로클로라이드의 제조
밀봉된 튜브 중에서 벤질 (R)-3-((5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.34 g, 0.78 mmol) 및 농축 HCl (3 mL)의 교반된 용액을 70℃로 가열하였다. 3시간 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 진공에서 농축시켜 ((R)-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.25 g, 미정제): MS (ES) m/z 299.0 (M+H).
[000314] 단계 6: (R)-3-(3-((5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중의 ((R)-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (0.25 g, 0.83 mmol)의 교반된 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (0.34 g, 0.91 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.2 g, 1.73 mmol) 및 시아노아세트산 (0.118 g, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 (R)-3-(3-((5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.04 g, 13% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (br s, 1H), 8.71-8.76 (m, 1H), 8.56-8.57 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.50 (br s, 1H), 4.28 (br s, 1H), 4.03-4.14 (m, 1H), 3.82-3.91 (m, 1H), 3.57-3.60 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.39-2.41(m, 3H), 2.04(m, 1H), 1.56-1.78 (m, 2H); MS (ES) m/z 365.9 (M+H).
[000315] 실시예 7: (R)-3-(3-((5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 11: (
R
)-3-(3-((5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000316] 단계 1: 벤질 (R)-3-((5-(히드라진카보닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
에탄올 (8 mL) 중의 에틸 (R)-4-((1-((벤질옥시)카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (0.5 g, 1.18 mmol, 실시예 6, 단계-1에 기술된 방법에 따라 제조됨) 및 히드라진 하이드레이트 (32 mL)의 교반된 용액을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 중 10% 메탄올로 연화처리하여 벤질 (R)-3-((5-(히드라진카보닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (0.3 g, 62% 수율): MS (ES) m/z 409.2 (M+H).
[000317] 단계 2: 벤질 (R)-3-((5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
에탄올 (8 mL) 중의 벤질 (R)-3-((5-(히드라진카보닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.1 g, 0.24 mmol) 및 트리에틸오르쏘포르메이트 (2 mL, 12.0 mmol)의 교반된 용액을 밀봉된 튜브 중에서 120℃로 가열하였다. 18시간 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 휘발성 물질들을 제거하였다. 상기 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 벤질 (R)-3-((5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 고체로서 수득하였다 (0.16 g, 40% 수율): MS (ES) m/z 419.2 (M+H).
[000318] 단계 3: (R)-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
테트라하이드로퓨란 : 에탄올 (8 mL : 5 mL) 중의 벤질 (R)-3-((5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.16 g, 0.38 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (0.03 g)을 첨가하고, 상기 이질성 혼합물을 수소 대기 하에 상온에서 32시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시킨 후, 메탄올로 세척하였다. 상기 여과액을 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하여 (R)-5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 황색 고체로서 수득하였다 (0.05 g, 52% 수율): MS (ES) m/z 285.2 (M+H).
[000319] 단계 4: (R)-3-(3-((5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
(R)-3-(3-((5-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을실시예 1, 단계-8에 기술된 방법에 따라 제조하여 담갈색 고체를 수득하였다 (0.01g, 14% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.40-8.47 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.20 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.04 (q, J1 = 18.8 Hz, J2 = 18.4 Hz, 2H), 3.73-3.84 (m, 2H), 3.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.11 (bs, 1H), 1.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.70-1.75 (m, 2H); MS (ES) m/z 352.0 (M+H).
분석 조건:
컬럼: Inertsil ODS 3V (250mm X 4.6mm X 5mm)
이동상(A): 수중 0.1% 암모니아
이동상(B): ACN
유속: 1.0 mL/분
B의 조성: 0/10, 12/70, 25/90, 27/10, 30/10
[000320] 실시예 8: (R)-3-(3-((5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 12: (
R
)-3-(3-((5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000321] 단계 1: 에틸 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트의 제조
0℃에서 무수 디메틸포름아미드 (20 mL) 중 에틸 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (5 g, 22.2 mol)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (1.42 g, 35.6 mol, 광유 중 60% 현탁액)을 첨가하고, 상기 현탁액을 30분간 교반하였다. 이후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (7.88 mL, 44.5 mol)를 첨가하고, 상기 생성된 혼합물을 상온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 상기 용액을 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 에틸 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다 (5.5 g, 70% 수율): MS (ES) m/z 354.9 (M+H).
[000322] 단계 2: 에틸 (R)-4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트의 제조
밀봉된 튜브 중에서 N-메틸-2-피롤리돈 (20 mL) 중의 에틸 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (2.0 g, 5.64 mmol)의 용액에 tert-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (1.7 g, 2.11 mmol)를 첨가한 후 트리에틸아민 (0.8 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 135℃로 3시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (17% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 에틸 (R)-4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다 (1.0 g, 35% 수율): MS (ES) m/z 519.0 [M+H]+.
[000323] 단계 3: (R)-4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산의 제조
메탄올 (3 mL), 테트라하이드로퓨란 : 물 (3 mL: 3 mL) 중 에틸 (R)-4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (1.0 g, 1.93 mmol)의 교반된 용액에 상온에서 수산화나트륨 (0.15 g, 3.85 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃로 8시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 진공에서 농축시켜 휘발성 물질들을 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시킨 후, 1N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 n-펜탄으로 연화처리하여 (R)-4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.8 g, 84% 수율): MS (ES) m/z 490.9 [M+H]+.
[000324] 단계 4: tert-부틸 (R)-3-((5-(2-포르밀히드라진-1-카보닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 (R)-4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (0.4 g, 0.752 mmol)의 용액에 포름산 히드라지드 (0.07 g, 1.13 mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (0.15 g, 0.37 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.376 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 상기 용액을 여과한 후 진공에서 농축시켜 tert-부틸 (R)-3-((5-(2-포르밀히드라진-1-카보닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 액체로서 수득하였다 (0.4 g, 90% 수율): MS (ES) m/z 533.0 [M+H]+.
[000325] 단계 5: tert-부틸 (R)-3-((5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
테트라하이드로퓨란 (20 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-(2-포르밀히드라진-1-카보닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.37 g, 0.695 mmol)의 용액에 상온에서 로웨슨 시약 (Lawesson's reagent) (0.84 g, 2.08 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 10% 시트르산으로 ??칭하여 상기 용액을 5분간 교반한 후, 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 10분간 더 교반하였다. 상기 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (35% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 액체로서 수득하였다 (0.28 g, 78% 수율): MS (ES) m/z 530.9 [M+H]+.
[000326] 단계 6: (R)-N-(피페리딘-3-일)-5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
(R)-N-(피페리딘-3-일)-5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 실시예 1, 단계-7에 기술된 방법에 따라 제조하여 황색 액체를 수득하였다 (0.2 g, % 수율): MS (ES) m/z 301.2 [M+H]+.
[000327] 단계 7: (R)-3-(3-((5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
(R)-3-(3-((5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 실시예 1, 단계-8에 기술된 방법에 따라 제조하여 황백색의 고체를 수득하였다 (0.05 g, 20% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 9.4-9.5 (m, 2H), 8.35 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.60-4.21 (m, 6H), 2.09 (s, 1H), 1.65-1.74 (m, 3H); MS (ES) m/z 351.3 (M+H).
[000328] 실시예 9 및 10: 3-((3R,5S)-3-메틸-5-((5-(옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 및 3-((3S,5R)-3-메틸-5-((5-(옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
벤질 3-아미노-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드를 하기 기술된 방법에 따라 제조하였다.
[000329] 단계 1: tert-부틸 (5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트의 제조
파르 진탕기 용기에서, 아세트산 (30 mL) 중 tert-부틸 (5-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (0.8 g)의 교반된 용액에 이산화백금 (0.2 g) 및 탄소상 로듐 (0.2 g)을 질소 대기 하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소 (100 psi) 하에 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 상기 여과액을 진공에서 농축시켜 tert-부틸 (5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트를 유리 광택성 (glassy)의 액체를 수득하였다 (0.74 g, 90% 수율): MS (ES) m/z 215.1 [M+H]+.
[000330] 단계 2: 벤질 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
테트라하이드로퓨란 (12 mL) 및 물 (3 mL) 중 tert-부틸 (5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (1.5 g, 6.99 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 수산화나트륨 (1.4 g, 34.99 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 (2.4 mL, 13.99)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하여 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (23% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 벤질 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다 (0.8 g, 33% 수율): MS (ES) m/z 293.2 [M-56]+.
[000331] 단계 3: 벤질 3-아미노-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드의 제조
디클로로메탄 (20 mL) 중의 벤질 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.8 g)의 교반된 용액에 0℃에서 1,4-디옥산 (8 mL) 중의 4M 염산을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켜 벤질 3-아미노-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다 (0.54 g, 95% 수율): MS (ES) m/z 249.0 [M+H]+.
반응식 13: 3-((3
S,
5
R
)-3-메틸-5-((5-(옥사졸-2-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 및 3-((3
S,
5
S
)-3-메틸-5-((5-(옥사졸-2-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000332] 단계 1: 벤질 3-메틸-5-((5-(옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
N-메틸피롤리돈 (10 mL) 중의 2-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸 (0.35 g, 1.00 mmol, 실시예 5, 단계-1에 기술된 방법에 따라 제조됨), 트리에틸아민 (0.4 mL, 3.00 mmol) 벤질 3-아미노-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (0.43 g, 1.50 mmol)의 교반된 용액에 135℃로 5시간 동안 마이크로파를 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (21% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 벤질 3-메틸-5-((5-(옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 걸쭉한 갈색의 액체로서 수득하였다 (0.13 g, 23%): MS (ES) m/z =561.9 [M+H]+.
[000333] 단계 2: N-(5-메틸피페리딘-3-일)-5-(옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
트리플루오로아세트산 (3.0 mL) 중의 벤질 3-메틸-5-((5-(옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.13 g, 0.23 mmol)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (5.0 mL: 5.0 mL)에 용해시킨 후, 상온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 N-(5-메틸피페리딘-3-일)-5-(옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 걸쭉한 액체로서 수득하였다 (0.08 g, 미정제): MS (ES) m/z 298.0 [M+H]+.
[000334] 단계 3: 3-(3-메틸-5-((5-(옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
디클로로메탄 (10 mL) 중의 N-(5-메틸피페리딘-3-일)-5-(옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (0.07 g, 0.235 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.706 mmol), 프로판포스폰산 무수물 (0.4 mL, 0.706 mmol) 및 시아노아세트산 (0.03 g, 0.353 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (70% 에틸 아세테이트 / 헥산)로 정제하여 라세미 3-(3-메틸-5-((5-(옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.025 g, 31% 수율): MS (ES) m/z 351.1 [M+H]+.
상기 라세미 화합물을 키랄 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 거울상이성질체를 분리하였다.
키랄 HPLC
분석 조건:
컬럼: CHIRALPAC IC (10 mm x 4.6 mm x 3 mic)
이동상(A): n-헥산 : 에탄올 + 0.1% DEA (80:20)
유속: 1.0 mL/분
[000335] 실시예 9: 3-((3R,5S)-3-메틸-5-((5-(옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (입체화학구조는 잠정적으로 할당되었음)
백색 고체로서 분리함 (0.028 g, 11% 수율): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.84 (s, 1H), 10.37-10.35 (m, 1H), 8.56 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 6.975 (m, 2H ), 5.12 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.2 (br s, 1H), 3.75-2.00 (m, 7H), 1.49 (s, 1H), 0.96 (d, 3H); MS (ES) m/z =365.2 [M+H]+; HPLC 순도: 99.45%. 체류 시간 11.4분.
[000336] 실시예 10: 3-((3S,5R)-3-메틸-5-((5-(옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (입체화학구조는 잠정적으로 할당되었음)
백색 고체로서 분리함 (0.003 g, 13% 수율): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.86 (s, 1H), 10.37-10.35 (m, 1H), 8.56 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 6.98 (m, 2H ), 5.12 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.18 (br s, 1H), 3.8-2.20 (m, 7H), 2.00 (s, 1H), 0.9 (d, 3H); MS (ES) m/z =365.1 [M+H]+; HPLC 순도: 98.16%. 체류 시간 16.22분.
[000337] 실시예 11: (R)-3-(3-((5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 14: (
R
)-3-(3-((5-(4
H
-1,2,4-트리아졸-3-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000338] 단계 1: 벤질 (R)-3-((5-카바모일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중의 (R)-4-((1-((벤질옥시)카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (0.1 g, 0.25 mmol, 실시예 9, 단계-1에 기술된 방법에 따라 제조됨)의 교반된 용액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (0.19 g, 0.508 mmol), 트리에틸아민 (0.08 g, 0.76 mmol) 및 염화암모늄 (0.07 g, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켜 벤질 (R)-3-((5-카바모일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 황백색 고체로서 수득하였다 (0.1 g, 미정제): MS (ES) m/z 394.1 (M+H).
[000339] 단계 2: 벤질 (R,E)-3-((5-(((디메틸아미노)메틸렌)카바모일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
벤질 (R)-3-((5-카바모일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.3 g, 0.76 mmol), N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (5 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.3 mL)의 교반된 용액을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 벤질 (R,E)-3-((5-(((디메틸아미노)메틸렌)카바모일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 황백색 고체로서 수득하였다 (0.25 g, 미정제): MS (ES) m/z 448.9 (M+H).
[000340] 단계 3: 벤질 (R)-3-((5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
아세트산 (2.5 mL) 중의 벤질 (R,E)-3-((5-(((디메틸아미노)메틸렌)카바모일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.25 g, 0.55 mmol) 및 히드라진 하이드레이트 (1.2 mL)의 교반된 용액을 90℃에서 교반하였다. 3시간 후, 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물로 ??칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 벤질 (R)-3-((5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 황백색 고체로서 수득하였다 (0.25 g, 미정제): MS (ES) m/z 417.9 (M+H).
[000341] 단계 4: (R)-N-(피페리딘-3-일)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 하이드로클로라이드의 제조
(R)-N-(피페리딘-3-일)-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 하이드로클로라이드를 실시예 6, 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조하여 황백색 고체로 수득하였다 (0.15 g, 98% 수율): MS (ES) m/z 284.0 (M+H)+.
[000342] 단계 5: (R)-3-(3-((5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
(R)-3-(3-((5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을실시예 9, 단계-5에 기술된 방법에 따라 제조하여 황백색의 고체로 수득하였다 (0.09 g, 7.5% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 14.13 (br s, 1H), 11.49 (br s, 1H), 9.2 (br s, 1H), 8.58-8.61 (br s, 2H), 7.2 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.96-4.12 (m, 3H), 3.32-3.69 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.53-1.76 (m, 3H), 1.21 (s, 1H); MS (ES) m/z 351.2 (M+H).
[000343] 실시예 12: (1S,3R)-3-((5-(피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로펜탄-1-올의 제조
(1S,3R)-3-아미노사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드를 하기 방법에 따라 제조하였다.
1,4-디옥산 (1 mL) 중의 tert-부틸 ((1R,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸)카르바메이트 (0.5 g, 2.48 mmol)를 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중의 (4M) 염산으로 처리하고, 상온의 질소 대기 하에 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 (1S,3R)-3-아미노사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드를 황백색 고체로서 수득하였다 (0.25 g, 미정제): MS (ES) m/z 102.1 (M+H).
반응식 15: (1
S,
3
R
)-3-((5-(피리딘-2-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)사이클로펜탄-1-올의 제조
[000344] 단계 1: 5-브로모-4-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조
디클로로메탄 (40 mL) 중의 5-브로모-4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (5 g, 21.7 mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (0.26 g, 2.17 mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드 (5.3 g, 28.2 mmol) 및 트리에틸아민 (4.3 g, 43.4 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켜 5-브로모-4-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황백색 고체로서 수득하였다 (7 g, 96% 수율): MS (ES) m/z 384.7 (M+H).
[000345] 단계 2: (1S,3R)-3-((5-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로펜탄-1-올의 제조
N-메틸-2-피롤리돈 (0.6 mL) 중의 5-브로모-4-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.1 g, 0.260 mmol)의 교반된 용액에 (1S,3R)-3-아미노사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드 (0.03 g, 0.33 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물에 150℃에서 2.5시간 동안 마이크로파를 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 ??칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 (1S,3R)-3-((5-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로펜탄-1-올을 무색 오일로서 수득하였다 (0.15 g, 미정제): MS (ES) m/z 449.0 (M+H).
[000346] 단계 3: (1S,3R)-3-((5-(피리딘-2-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로펜탄-1-올의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중의 (1S,3R)-3-((5-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로펜탄-1-올 (0.3 g, 0.66 mmol), 2-(트리부틸스타닐)피리딘 (0.32 g, 0.86 mmol), 염화리튬 (0.002 g, 0.06 mmol), 요오드화구리 (0.01 g, 0.06 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)백금(0) (0.03 g, 0.033 mmol)의 혼합물을 5분간 질소로 탈기하였다. 상기 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 여과액을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물로 세척하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 섬광 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 (1S,3R)-3-((5-(피리딘-2-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로펜탄-1-올을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.17 g, 56% 수율): MS (ES) m/z 449.3 (M+H).
[000347] 단계 4: (1S,3R)-3-((5-(피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로펜탄-1-올의 제조
N-메틸-2-피롤리돈 (1.5 mL) 중의 (1S,3R)-3-((5-(피리딘-2-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로펜탄-1-올 (0.17 g, 0.3 8 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (0.09 g, 0.83 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 (1S,3R)-3-((5-(피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로펜탄-1-올을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.02 g, 10% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.28 (br s, 1H), 9.99 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.52-8.54 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.81-7.82 (m, 2H),7.20-7.22 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.59-4.61 (m, 1H), 4.18-4.19 (m, 1H), 2.24-2.31 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 1H), 1.62-1.83 (m, 2H), 1.48-1.52 (m, 1H), 1.22 (s, 1H); MS (ES) m/z 295.0 (M+H).
[000348] 실시예 13: (1S,3R)-3-((5-(옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로펜탄-1-올의 제조
반응식 16: (1
S
,3
R
)-3-((5-(옥사졸-2-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)사이클로펜탄-1-올의 제조
[000349] 단계 1: (1S,3R)-3-((5-(옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로펜탄-1-올의 제조
N-메틸-2-피롤리돈 (0.5 mL) 중의 2-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸 (0.2 g, 0.573 mmol, 실시예 5, 단계-1에 기술된 방법에 따라 제조됨)의 교반된 용액에 (1S,3R)-3-아미노사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드 (0.09 g, 0.86 mmol) 및 트리에틸아민 (0.1 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물에 140℃에서 6시간 동안 마이크로파를 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 ??칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 (1S,3R)-3-((5-(옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로펜탄-1-올을 무색 오일로서 수득하였다 (0.19 g, 80% 수율): MS (ES) m/z 415.0 (M+H).
[000350] 단계 2: (1S,3R)-3-((5-(옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로펜탄-1-올의 제조
디클로로메탄: 트리플루오로아세트산 (2 ml : 2 mL) 중의 (1S,3R)-3-((5-(옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로펜탄-1-올 (0.19 g, 0.46 mmol)의 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질들을 진공에서 제거하고, 잔류물을 디옥산 : 수성 암모니아 (5 mL: 5 mL)에 용해시킨 후, 상기 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켜 (1S,3R)-3-((5-(옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)사이클로펜탄-1-올을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.06 g, 50% 수율): 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) 11.52 (br s, 1H), 9.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.36 (s, 1H),7.16 (s, 1H), 6.65 (s, 1H),4.65-4.66 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.18-4.19 (m, 1H), 2.31-2.48 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 1H), 1.66-1.81 (m, 3H), 1.48-1.53 (m, 1H); MS (ES) m/z 285.3 (M+H).
[000351] 실시예 14: (R)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복사미드의 제조
반응식 17: (
R
)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복사미드의 제조
[000352] 단계 1: 에틸 (R)-2-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸) -1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복실레이트의 제조
1,4-디옥산 (8 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.8 g, 1.522 mmol, 반응식 1, 단계 5에 기술된 방법에 따라 제조됨)의 교반된 용액에 에틸 옥사졸-4-카르복실레이트 (0.03 g, 1.83 mmol) 및 탄산세슘 (0.99 g, 3.044 mmol)을 실온에서 첨가하고, 상기 용액을 질소로 15분간 탈기하였다. 팔라듐 아세테이트 (0.017 g, 0.0761 mmol) 및 CyJohnphos (0.053 g, 0.1522 mmol)를 첨가한 후, 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 에틸 (R)-2-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (0.35 g, 39% 수율): MS (ES) m/z 585.9 (M+H).
[000353] 단계 2: tert-부틸 (R)-3-((5-(4-카바모일옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
메탄올 (5 mL) 중의 에틸 (R)-2-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복실레이트 (0.35 g, 0.597 mmol) 및 23% 수성 암모니아 (16 mL)의 용액을 밀봉된 튜브 중에서 40시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수성 부분을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((5-(4-카바모일옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (0.12 g, 36% 수율): MS (ES) m/z 556.9 (M+H).
[000354] 단계 3: (R)-2-(4-(피페리딘-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복사미드의 제조
(R)-2-(4-(피페리딘-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복사미드를 실시예 1, 단계-7에 기술된 방법에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.1 g, 미정제): MS (ES) m/z 327.0 (M+H).
[000355] 단계 4: (R)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복사미드의 제조
(R)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복사미드를 실시예 9, 단계-5에 기술된 방법에 따라 제조하여 담갈색 고체를 수득하였다 (0.01 g, 13% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.52-8.53 (m, 2H), 7.56-7.67 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.14-4.29 (m, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.77-3.94 (m, 2H), 3.52 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.00-3.25 (m, 1H), 2.08 (bs, 1H), 1.85 (bs, 2H), 1.50-1.70 (m, 1H); MS (ES) m/z 394.1 (M+H).
분석 조건:
컬럼: X Bridge C18 (250 mm X 4.6 mm X 5 mic)
이동상(A): 수중 0.1% 암모니아
이동상(B): ACN
유속: 1.0 mL/분
B의 조성: 0/10, 12/60, 25/90, 27/10, 30/10
[000356] 실시예 15: (R)-3-(3-((5-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 18: (
R
)-3-(3-((5-(4-메틸피리딘-2-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 (R)-3-(3-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (0.2 g, 0.55 mmol, 반응식 23, 단계-4에 기술된 방법에 따라 제조됨)의 용액에 염화리튬 (0.048 g, 1.1 mmol), 4-메틸-2-(트리부틸스타닐)피리딘 (0.25 g, 0.66 mmol), 요오드화구리 (0.011 g, 0.05 mmol) 및 테트라키스(트리페닐- 포스핀)팔라듐 (0) (0.03 g, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 대기 하에 밀봉된 튜브 중에서 120℃로 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트와 물로 희석하였다. 상기 유기층을 분리하여 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 ( R)-3-(3-((5-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.02 g, 8% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42-11.37 (m, 1H), 10.13-10.02 (m, 1H), 8.42-8.32 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.12-3.94 (m, 3H), 3.73-3.55 (m, 3H), 2.31(s, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.69-1.52 (s, 3H); MS (ES) m/z 375.1 (M+H). HPLC 순도: 99.38%.
분석 조건:
컬럼: Inertsil ODS 3V (150mm X 4.6mm X 5mm)
이동상(A): 수중 0.1% 암모니아
이동상(B): ACN
유속: 1.0 mL/분
[000357] 실시예 16: (R)-3-옥소-3-(3-((5-(티아졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴의 제조
반응식 19: (
R
)-3-옥소-3-(3-((5-(티아졸-5-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴의 제조
아세토니트릴 (5 mL) 중의 (R)-3-(3-((5-브로모-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (0.2 g, 0.55 mmol, 반응식 23, 단계 4에 기술된 방법에 따라 제조됨), 5-(트리부틸스타닐)티아졸 (0.24 g, 0.66 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.09 g, 0.027 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브 중에서 80℃로 15시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물로 ??칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 (R)-3-옥소-3-(3-((5-(티아졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.04 g, 22% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 70℃) δ 11.29 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.86 (s,1H), 7.79 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.13 (br s, 1H), 3.82-3.99 (m, 3H), 3.53-3.65 (m, 1H), 3.35-3.44 (m, 1H), 1.94 (br s, 1H), 1.40-1.65 (m, 3H), 1.29-1.30 (m, 1H); MS (ES) m/z 367.2 (M+1).
[000358] 실시예 17: (R)-3-(3-((5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 20: (
R
)-3-(3-((5-(1-메틸-1
H
-이미다졸-2-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
1,4-디옥산 (4 mL) 중의 (R)-3-(3-((5-브로모-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (0.3 g, 0.82 mmol, 반응식 23, 단계 4에 기술된 방법에 따라 제조됨), 1-메틸-2-(트리부틸스타닐)-1H-이미다졸 (0.46 g, 1.24 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.09 g, 0.08 mmol)의 용액에 140℃에서 2시간 동안 마이크로파를 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 (R)-3-(3-((5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.04 g, 15% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 70℃) δ 11.41 (s, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.63-7.64 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.59-6.64 (m, 1H), 4.85-4.99 (m, 2H), 3.79-4.20 (m, 5H), 2.68-3.07 (m, 3H), 1.91 (bs, 2H), 1.49-1.56 (m, 3H); MS (ES) m/z 364.1 (M+1).
[000359] 실시예 18: (R)-3-(3-((5-(1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 21: (
R
)-3-(3-((5-(1
H
-피라졸-5-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
1,4-디옥산 (4 mL)/물 (1 mL) 중의 (R)-3-(3-((5-브로모-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (0.2 g, 0.55 mmol, 반응식 23, 단계 4에 기술된 방법에 따라 제조됨), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.16 g, 0.83 mmol), 탄산나트륨 (0.17 g, 1.65 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.032 g, 0.03 mmol)의 혼합물에 100℃에서 3시간 동안 마이크로파를 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 (R)-3-(3-((5-(1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.045 g, 15% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 70℃) δ 12.67 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.41 (br s, 1H), 3.81-4.09 (m, 3H), 3.51 (br s, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.11 (br s, 1H), 1.61-1.81 (m, 3H); MS (ES) m/z 350.3 (M+1).
[000360] 실시예 19: (R)-3-(3-((5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 22: (
R
)-3-(3-((5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000361] 단계 1: tert-부틸 (R)-5-브로모-4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트의 제조
디클로로메탄 (70 mL) 중의 (R)-5-브로모-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (미정제) (5.0 g, 17.0 mmol, 반응식 23, 단계 3에 기술된 방법에 따라 제조됨)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (3.9 mL, 17.0 mmol), 트리에틸아민 (4.7 mL, 34 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.02 g, 0.17 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 염수로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (R)-5-브로모-4-((1-(tert-부톡시카보닐)-피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트를 황백색 고체로서 수득하였다 (1.2 g, 14% 수율): MS (ES) m/z 496.8 (M+2).
[000362] 단계 2: tert-부틸 (R)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
디메틸아세타미드 (15 mL) 중의 tert-부틸 (R)-5-브로모-4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 3.02 mmol), 시안화아연 (0.53 g, 4.54 mmol) 및 테트라키스(트리페닐- 포스핀)팔라듐(0) (0.87 g, 0.75 mmol)의 현탁액을 아르곤 대기 하에 밀봉된 튜브 중에서 130℃로 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 황백색 고체로서 수득하였다 (0.7 g, 미정제): MS (ES) m/z 342.2 (M+H).
[000363] 단계 3: tert-부틸 (R,Z)-3-((5-(N'-하이드록시카르밤이미도일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
에탄올 (5 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.2 g, 0.58 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.06 g, 0.88 mmol) 및 트리에틸아민 (0.16 mL, 1.17 mmol)의 현탁액을 아르곤 대기 하에 90℃로 15시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 진공에서 농축시켜 휘발성 물질들을 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과한 후 진공에서 농축시켜 tert-부틸 (R,Z)-3-((5-(N'-하이드록시카르밤이미도일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 점성 고체로서 수득하였다 (0.21 g, 95% 수율): MS (ES) m/z 375.2 (M+1).
[000364] 단계 4: tert-부틸 (R)-3-((5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일) 아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
아세트산 무수물 (2 mL) 중의 tert-부틸 (R,Z)-3-((5-(N'-하이드록시카르밤이미도일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트 (0.1 g, 0.27 mmol)의 용액을 140℃로 45분간 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 수성 암모니아를 사용하여 중화시킨 후, 디클로로메탄 (30 ml)으로 추출하였다. 상기 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 메탄올 (4 mL)에 용해시키고, 3M 수산화나트륨 수용액 (2 mL)을 첨가한 후, 상기 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 휘발성 물질들을 제거하고; 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켜 물, 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 상기 용액을 여과한 후 진공에서 농축시켜 tert-부틸 (R)-3-((5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 황백색 고체로서 수득하였다 (0.12 g, 미정제): MS (ES) m/z 399.0 (M+H).
[000365] 단계 5: (R)-5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
디클로로메탄 : 트리플루오로아세트산 (3 mL : 0.5 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.12g, 0.3 mmol)의 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 휘발성 물질들을 제거하고, 수성 암모니아를 사용하여 중화한 후, 디클로로메탄 (30 ml)으로 추출하였다. 상기 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켜 (R)-5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.1 g, 미정제): MS (ES) m/z 299.0 (M+1).
[000366] 단계 5: (R)-3-(3-((5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
(R)-3-(3-((5-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을실시예 1, 단계 8에 기술된 방법에 따라 제조하여 황백색의 고체로 수득하였다 (0.01 g, 9% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, at 60℃) δ 11.64 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.49-7.57 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.21 (br s, 1H), 4.03-4.12 (m, 2H), 3.66-3.84 (m, 1H), 3.42-3.53 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.06 (br s, 2H), 1.65-1.73 (m, 3H); MS (ES) m/z 366.1 (M+H).
[000367] 실시예 20-25: 5-아릴 치환된 피롤로피리딘의 제조
반응식 23: (
R
)-3-(3-((5-브로모-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000368] 단계 1: 5-브로모-4-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조
디클로로메탄 (200 mL) 중의 5-브로모-4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (15 g, 65.0 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (18.2 mL, 130 mmol), p-톨루엔설포닐 클로라이드 (18.5 g, 97 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.79 g, 6.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물, 염수로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 n-펜탄으로 연화처리하고 건조시켜 5-브로모-4-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황백색 고체로서 수득하였다 (23.0 g, 92% 수율): MS (ES) m/z 386.7 (M+2).
[000369] 단계 2: (R)-N-(1-벤질피페리딘-3-일)-5-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
5-브로모-4-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (10.0 g, 25.0 mmol) 및 (R)-1-벤질피페리딘-3-아민 (9.88 g, 52 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 180℃로 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 (R)-N-(1-벤질피페리딘-3-일)-5-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 담황색의 점착성 고체로서 수득하였다 (9.1 g, 66% 수율): MS (ES) m/z 541.1 (M+2).
[000370] 단계 3: (R)-5-브로모-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
1,4-디옥산 (200 mL) 중의 (R)-N-(1-벤질피페리딘-3-일)-5-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (10.0 g, 18.5 mmol)의 용액에 에틸 클로로포르메이트 (2.1 mL, 22.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃로 가열하였다. 16시간 후, 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 중간체를 메탄올: 물 (150 mL : 70 mL)에 용해시키고, 수산화칼륨 (20.75 g, 370 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 진공에서 농축시켜 휘발성 물질들을 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과한 후 진공에서 농축시켜 (R)-5-브로모-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 갈색 오일로서 수득하였다 (8.4 g, 미정제): MS (ES) m/z 297.0 (M+2).
[000371] 단계-4: (R)-3-(3-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
디클로로메탄 (150 mL) 중의 (R)-5-브로모-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (8.4 g, 28.4 mmol)의 용액에 시아노아세트산 (4.84 g, 56.9 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드.하이드로클로라이드 (10.94 g, 56.9 mmol), 하이드록시벤조트리아졸 (7.68 g, 56.9 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (14.7 mL, 85.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 디클로로메탄 (150 mL)으로 희석하고, 물, 염수 용액으로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 (R)-3-(3-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (2.8 g, 27% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 60℃) δ 11.37 (b, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.20 (br s, 1H), 3.80-4.10 (m, 4H), 3.52-3.54 (m, 1H), 3.01 (br s, 1H), 2.02 (br s, 1H), 1.51-1.75 (m, 3H); MS (ES) m/z 364.2 (M+2).
[000372] 교차 결합 반응의 일반적 절차
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 (R)-3-(3-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (1.0 당량), 아릴/헤테로아릴(트리부틸 또는 스타닐) (1.2 당량), 염화리튬 (2.0 당량), 요오드화구리 (0.1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)의 혼합물을 아르곤 대기 하에 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 에틸 아세테이트 층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 목적한 생성물들을 표 2에 나타낸 것과 같이 수득하였다.
[000373] 실시예 25: (R)-4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴의 제조
반응식 24: (
R
)-4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-5-카르보니트릴의 제조
디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 (R)-3-(3-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (0.2 g, 0.55 mmol 에 기술된 방법에 따라 제조됨 반응식 23, 단계 4), 시안화아연 (0.01 mg, 0.83 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.16 g, 0.14 mmol)의 현탁액을 아르곤 대기 하에 밀봉된 튜브 중에서 130℃로 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.04 g, 26% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 70℃) 11.67 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.21-6.66 (m, 1H), 4.05-4.29 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.53 - 3.91 (m, 1H), 2.85-3.02 (m, 1H), 2.03-2.10 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 3H); MS (ES) m/z 309.2 (M+H). HPLC 순도: 99.58%
분취용 HPLC 조건:
컬럼: Kinetex C18 (100 mm x 4.6 mm x 2.6 μm)
이동상 A: 물 중의 0.1% TFA
이동상 B: ACN
유속: 0.75 mL/분
[000374] 실시예 26: (R)-3-(3-((5-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 25: (
R
)-3-(3-((5-(3-메틸-1
H
-피라졸-5-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000375] 단계 1: 3-((3R)-3-((5-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
1,4-디옥산 : 물 (4 mL : 1 mL) 중의 (R)-3-(3-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (0.5 g, 1.38 mmol, 반응식 23, 단계 4에 기술된 방법에 따라 제조됨), 3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.6 g, 2.07 mmol), 탄산세슘 (1.35 g, 4.14 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.08 g, 0.07 mmol)의 혼합물을 아르곤 대기 하에 밀봉된 튜브 중에서 100℃로 5시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물로 희석하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (80% 에틸 아세테이트/헥산)를 사용해 정제하여 에틸 4-(((3r,4r)5-((N-메틸설파모일)메틸)사이클로헥실)아미노)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카복실레이트를 갈색 고체로서 수득하였다 (0.2 g, 32% 수율): MS (ES) m/z 448 (M+H).
[000376] 단계 2: (R)-3-(3-((5-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
메탄올 (5 mL) 중 3-((3R)-3-((5-(3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (0.2 g, 0.44 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 (0.15 g, 0.89 mmol)의 교반된 용액을 60℃로 12시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-(3-((5-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.01 g, 6% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 8.24-8.27 (m, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.08-7.16 (m, 2H), 6.47-6.50 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.89-4.11 (m, 2H), 3.49-3.69 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.94 (s, 2H), 2.27 (m, 3H), 2.05-2.10 (m, 1H); MS (ES) m/z 364.1 (M+).
분석 조건: 유속: 0.3 mL/분
컬럼: BEH C18 (100 mm X 2.1 mm X 1.7 μm)
이동상 (A): 물 중 0.1% 포름산
이동상 (B): ACN
[000377] 실시예 27: (R)-3-(3-((5-(옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴의 제조
반응식 26: (
R
)-3-(3-((5-(옥사졸-2-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴의 제조
[000378] 단계 1: 2-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸의 제조
1,4-디옥산 (20 mL) 중의 5-브로모-4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (2.00 g, 5.54 mmol), 옥사졸 (0.68 g, 9.97 mmol), 칼륨 tert-부톡시드 (1.24 g, 11.1 mmol) 및 비스(트리페닐 포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.19 g, 0.27 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 밀봉된 튜브 중에서 110℃로 가열하였다. 5시간 후, 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 2-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.43 g, 22% 수율): MS (ES) m/z 349.9 (M+H).
[000379] 단계 2: tert-부틸 (R)-3-((5-(옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
N-메틸피롤리돈 (4 mL) 중 2-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸 (0.43 g, 1.28 mmol), 트리에틸아민 (0.03 mL, 0.24 mmol) 및 tert-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (0.46 g, 2.32 mmol)의 교반된 용액에 130℃로 5시간 동안 마이크로파를 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((5-(옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 황백색 고체로서 수득하였다 (0.35 g, 53% 수율): MS (ES) m/z 514.0 (M+H).
[000380] 단계 3: (R)-5-(옥사졸-2-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
디클로로메탄 : 트리플루오로아세트산 (3 mL : 3 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-(옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.12 g, 0.23 mmol)의 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (3 mL: 3 mL, 물 중 23%)에 용해시킨 후, 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 (R)-5-(옥사졸-2-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.05 g, 미정제): MS (ES) m/z 284.2 (M+H).
[000381] 단계 4: (R)-3-(3-((5-(옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴의 제조
에탄올 (3 mL) 중 (R)-5-(옥사졸-2-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (0.05 g, 0.17 mmol)의 교반된 용액에 아크릴로니트릴 (0.09 g, 1.7 mmol)을 첨가한 후 트리메틸아민 (0.05 mL, 0.34 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 (R)-3-(3-((5-(옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.03 g, 45% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 9.17 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.14-4.27 (m, 1H), 2.85-2.98 (m, 1H), 2.55-2.66 (m, 2H), 2.83-2.97 (m, 2H), 1.52-1.69 (m, 2H), 1.42-1.60 (m, 3H), 1.21 (s, 2H); MS (ES) m/z 337.2 (M+H).
[000382] 실시예 28: 3-((2S,5R)-2-메틸-5-((5-(옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일) 아미노) 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 27. 3-((2
S
,5
R
)-2-메틸-5-((5-(옥사졸-2-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일) 아미노) 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000383] 단계 1: 벤질 (2S,5R)-2-메틸-5-((5-(옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 2-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸 (0.2 g, 0.57 mmol) (실시예 27, 단계 1에서 수득함) 및 벤질 (2S,5R)-5-아미노-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.21 g, 0.85 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (0.16 g, 1.71 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.02 g, 0.08 mmol) 및 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (0.05 g, 0.08 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물에 MW를 100℃로 45분간 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 벤질 (2S,5R)-2-메틸-5-((5-(옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 무색의 진득한 액체로서 수득하였다 (0.12 g, 37% 수율); MS (ES) m/z 561.9 (M+H).
[000384] 단계 2: N-((3R,6S)-6-메틸피페리딘-3-일)-5-(옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
트리플루오로아세트산 (2.0 mL) 중의 벤질 (2S,5R)-2-메틸-5-((5-(옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 0.35 mmol)의 용액을 100℃로 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 상기 혼합물을 진공에서 농축하여, 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (2 mL: 2 mL)에 용해시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 N-((3R,6S)-6-메틸피페리딘-3-일)-5-(옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 담황색의 진득한 액체로서 수득하였다 (0.1 g, 미정제): MS (ES) m/z 298.0 (M+H).
[000385] 단계 3: 3-((2S,5R)-2-메틸-5-((5-(옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일) 아미노) 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
디클로로메탄 (5 mL) 중시아노아세트산 (0.03 g, 0.4 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.055 g, 0.4 mmol)의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.1 g, 0.51 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 5분간 교반하였다. 이때, N-((3R,6S)-6-메틸피페리딘-3-일)-5-(옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (0.1 g, 0.34 mmol)을 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.18 mL, 1.02 mmol)을 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하고, 추가로 역상 크로마토그래피로 더 정제하여 3-((2S,5R)-2-메틸-5-((5-(옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.04 g, 33% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, VT, 70℃) δ 11.43 (br s, 1H), 8.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.93-4.02 (m, 3H), 3.56 (s, 2H), 1.80-2.12 (m, 2H), 1.60-1.79 (m, 2H), 1.24 (s, 4H); MS (ES) m/z 365.1 (M+H).
분석 조건: 유속: 0.3 mL/분
컬럼: BEH C18 (50 mm X 2.1 mm X 1.7 μm)
이동상 (A): 물 중 0.1% 포름산
이동상 (B): MeCN
[000386] 실시예 29: 2-(4-(((1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복사미드의 제조
반응식 28. 2-(4-(((1
S
,3
R
)-3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복사미드의 제조
[000387] 단계 1: 에틸 2-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복실레이트의 제조
1,4-디옥산 (30 mL) 중의 5-브로모-4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.8 g, 2.22 mmol) 및 에틸 옥사졸-4-카르복실레이트 (0.37 g, 2.66 mmol)의 교반된 용액에 팔라듐 아세테이트 (0.024 g, 0.11 mmol), CyJohnphos (0.08 g, 0.22 mmol) 및 탄산세슘 (1.44 g, 4.44 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제물을 섬광 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 에틸 2-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복실레이트를 갈색 액체로서 수득하였다 (0.41 g, 44% 수율): MS (ES) m/z 421.9 (M+H).
[000388] 단계 2: 에틸 2-(4-(((1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복실레이트의 제조
N-메틸피롤리돈 (5 mL) 중의 에틸 2-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복실레이트 (0.4 g, 0.95 mmol)의 교반된 용액에 (1R,3S)-3-아미노사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드 (0.13 g, 0.95 mmol)를 첨가한 후 트리메틸아민 (0.17 mL, 1.23 mmol)을 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물에 150℃로 45분간 마이크로파를 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 에틸 2-(4-(((1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복실레이트를 무색의 걸쭉한 액체로서 수득하였다 (0.31 g, 67% 수율): MS (ES) m/z 486.9 (M+H).
[000389] 단계 3: 2-(4-(((1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복사미드의 제조
에틸 2-(4-(((1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복실레이트 (0.30 g, 0.62 mmol), 메탄올 (5 mL) 및 수성 암모니아 (5 mL, 물 중 23%)의 교반된 용액을 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 2-(4-(((1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복사미드를 백색 고체로서 수득하였다 (0.28 g, 99% 수율): MS (ES) m/z 457.9 (M+H).
[000390] 단계 4: 2-(4-(((1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복사미드의 제조
디클로로메탄 : 트리플루오로아세트산 (3 mL : 3 mL) 중의 2-(4-(((1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복사미드 (0.25 g, 0.55 mmol)의 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (3 mL: 5 mL, 물 중 23%)에 용해시킨 후, 상기 용액을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 2-(4-(((1S,3R)-3-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복사미드를 황백색 고체로서 수득하였다 (0.05 g, 35% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (br s, 1H), 9.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 2.05-2.19 (m, 2H), 1.82-2.00 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 1H), 1.15-1.30 (m, 3H); MS (ES) m/z 328.1 (M+H).
[000391] 중간체
[000392] (1S,3R)-3-아미노사이클로펜탄-1-올 하이드로클로라이드의 제조
1,4-디옥산 (1 mL) 중의 tert-부틸 ((1R,3S)-3-하이드록시사이클로펜틸)카르바메이트 (0.5 g, 2.48 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (2.5 mL) 중의 4N 염산을 첨가한 후, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 에틸 (S)-4-(피페리딘-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 하이드로클로라이드를 황백색 고체로서 수득하였다 (0.25 g, 미정제): MS (ES) m/z 102.1 (M+H).
[000393] 실시예 30: 2-(4-(((3R,6S)-1-(2-시아노아세틸)-6-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메틸옥사졸-4-카르복사미드의 제조
반응식 29. 2-(4-(((3
R
,6
S
)-1-(2-시아노아세틸)-6-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-5-일)-
N
-메틸옥사졸-4-카르복사미드의 제조
[000394] 단계 1: 에틸 2-(4-(((3R,6S)-1-((벤질옥시)카보닐)-6-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복실레이트의 제조
10 mL의 바이알에서, N-메틸피롤리돈 (15 mL) 중의 에틸 2-(4-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (2.0 g, 4.74 mmol) (실시예 29, 단계 1에서 수득함), 벤질 (2S,5R)-5-아미노-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (2.35 g, 9.48 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.29 mL, 14.2 mmol)의 용액을 130℃로 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하여 물, 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 벤질 (2S,5R)-5-({5-[4-(에톡시카보닐)-1,3-옥사졸-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일}아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색의 진득한 액체로서 수득하였다 (0.71 g, 24% 수율): MS (ES) m/z 634.3 (M+H).
[000395] 단계 2: 2-(4-(((3R,6S)-1-((벤질옥시)카보닐)-6-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복실산의 제조
벤질 (2S,5R)-5-({5-[4-(에톡시카보닐)-1,3-옥사졸-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴) 에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일}아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.60 g, 0.95 mmol), 메탄올 (20 mL) 및 2M 수산화나트륨 수용액 (0.2 g, 4.73 mmol)의 용액을 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질들을 진공에서 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고 1N 염산으로 산성화하여 pH를 ~3으로 조정하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하여 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켜 2-(4-{[(3R,6S)-1-[(벤질옥시)카보닐]-6-메틸피페리딘-3-일]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,3-옥사졸-4-카르복실산을 무색의 걸쭉한 액체로서 수득하였다 (0.51 g, 89% 수율): MS (ES) m/z 606.3 (M+H).
[000396] 단계 3: 벤질 (2S,5R)-2-메틸-5-({5-[4-(메틸카바모일)-1,3-옥사졸-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
상온에서 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중의 2-(4-{[(3R,6S)-1-[(벤질옥시)카보닐]-6-메틸피페리딘-3-일]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,3-옥사졸-4-카르복실산 (0.5 g, 0.82 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (0.48 g, 1.24 mmol)의 교반된 용액에 메틸아민 하이드로클로라이드 (0.13 g, 4.13 mmol)를 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.6 mL, 4.13 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물과 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 벤질 (2S,5R)-2-메틸-5-({5-[4-(메틸카바모일)-1,3-옥사졸-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색의 점착성 고체로서 수득하였다 (0.32 g, 63% 수율): MS (ES) m/z 619.3 (M+H).
[000397] 단계 4: N-메틸-2-(4-{[(3R,6S)-6-메틸피페리딘-3-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,3-옥사졸-4-카르복사미드의 제조
트리플루오로아세트산 (5.0 mL) 중의 벤질 (2S,5R)-2-메틸-5-({5-[4-(메틸카바모일)-1,3-옥사졸-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴) 에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.32 g, 0.51 mmol)의 용액을 100℃로 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 상온로 냉각한 후, 상기 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 상기 수득된 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (5 mL: 5 mL, 물 중 23%)에 용해시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 N-메틸-2-(4-{[(3R,6S)-6-메틸피페리딘-3-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,3-옥사졸-4-카르복사미드를 담황색의 진득한 액체로서 수득하였다 (0.15 g, 미정제): MS (ES) m/z 355.2 (M+H).
[000398] 단계 5: 2-(4-(((3R,6S)-1-(2-시아노아세틸)-6-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메틸옥사졸-4-카르복사미드의 제조
N-메틸피롤리돈 (3.0 mL) 중의 2-시아노아세트산 (0.3 g, 0.27 mmol), 1-하이드록시-1,2-디하이드로피리딘-2-온 (0.03 g, 0.27 mmol) 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸암모늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) (0.11 g, 0.34 mmol)의 용액을 상온에서 2분간 교반하였다. N-메틸-2-(4-{[(3R,6S)-6-메틸피페리딘-3-일]아미노}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,3-옥사졸-4-카르복사미드 (0.08 g, 0.23 mmol)를 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.70 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물과 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제물을 역상 정제로 정제하여 2-(4-(((3R,6S)-1-(2-시아노아세틸)-6-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메틸옥사졸-4-카르복사미드를 백색 고체로서 수득하였다 (0.03 g, 30% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, VT, 80℃) δ 11.46 (br s, 1H), 8.46-8.53 (m, 3H), 8.03 (br s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.40-4.70 (m, 1H), 3.92-4.01 (m, 5H), 2.84 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.80-2.10 (m, 3H), 1.20-1.35 (m, 4H); MS (ES) m/z 422.4 (M+H).
분석 조건:
이동상 A: H2O 중의 0.1% NH4OH
이동상 B: MeCN
컬럼: X-Bridge, C18 19*100* 5 마이크론
유속: 20 mL/분
[000399] 실시예 31: 2-(4-(((3R,5S)-1-(2-시아노아세틸)-5-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메틸옥사졸-4-카르복사미드의 제조
반응식 30. 2-(4-(((3
R
,5
S
)-1-(2-시아노아세틸)-5-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-5-일)-
N
-메틸옥사졸-4-카르복사미드의 제조
[000400] 단계 1: 에틸 2-(4-(((3R,5S)-1-((벤질옥시)카보닐)-5-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복실레이트의 제조
밀봉된 튜브 중에서 에틸 2-(4-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (7.0 g, 16.6 mmol) (실시예 29, 단계 1에서 수득함), N-메틸피롤리돈 (42 mL), 벤질 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (5.36 g, 21.6 mmol) 및 트리에틸아민 (11.7 mL, 82.9 mmol)의 교반된 용액을 150℃에서 32시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물로 ??칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제물을 섬광 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 에틸 2-(4-(((3R,5S)-1-((벤질옥시)카보닐)-5-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복실레이트를 담황색의 반고체로서 수득하였다 (5.8 g, 55% 수율): MS (ES) m/z 634.3 (M+H).
[000401] 단계 2: 2-(4-(((3R,5S)-1-((벤질옥시)카보닐)-5-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복실산의 제조
메탄올 : 테트라하이드로퓨란 (20 mL : 20 mL) 중의 벤질 (3R,5S)-3-({5-[4-(에톡시카보닐)-1,3-옥사졸-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일}아미노)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (5.8 g, 9.15 mmol)의 교반된 용액에 2M 수산화리튬 일수화물 수용액 (0.8 g, 18.3 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질들을 진공에서 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고 10% NaHSO4로 산성화하여 pH를 ~2로 조정하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 염수로 세척하여 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켜 2-(4-(((3R,5S)-1-((벤질옥시)카보닐)-5-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복실산을 황백색 고체로서 수득하였다 (5.7 g, 미정제): MS (ES) m/z 606.3 (M+H).
[000402] 단계 3: 벤질 (3S,5R)-3-메틸-5-((5-(4-(메틸카바모일)옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (60 mL) 중의 2-(4-{[(3R,5S)-1-[(벤질옥시)카보닐]-5-메틸피페리딘-3-일]아미노}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1,3-옥사졸-4-카르복실산 (5.7 g, 9.41 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (0.29 g, 0.74 mmol)의 용액을 상온에서 3분간 교반하였다. 메틸아민 하이드로클로라이드 (1.27 g, 18.8 mmol)을 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (8.22 mL, 47.0 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물과 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 벤질 (3S,5R)-3-메틸-5-((5-(4-(메틸카바모일)옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색의 점착성 고체로서 수득하였다 (5.7 g, 97% 수율): MS (ES) m/z 619.3 (M+H).
[000403] 단계 4: N-메틸-2-(4-(((3R,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복사미드의 제조
트리플루오로아세트산 (15 mL) 중의 벤질 (3S,5R)-3-메틸-5-((5-(4-(메틸카바모일)옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.7 g, 9.21 mmol)의 교반된 용액을 밀봉된 튜브 중에서 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 농축하여 건조 상태로 하고, 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (10 mL: 20 mL, 물 중 23%)에 용해시킨 후, 상기 반응 혼합물을 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 진공에서 농축시켜 건조 상태로 하여 N-메틸-2-(4-(((3R,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일) 옥사졸-4-카르복사미드를 황백색 고체로서 수득하였다. (9.2 g, 미정제): MS (ES) m/z 355.4 (M+H).
[000404] 단계 5: 2-(4-(((3R,5S)-1-(2-시아노아세틸)-5-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메틸옥사졸-4-카르복사미드의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (45 mL) 중의 시아노아세트산 (1.48 g, 17.4 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (11 g, 28.9 mmol)의 용액을 상온에서 10분간 교반하였다. 이후, N-메틸-2-(4-(((3R,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복사미드 (4.1 g, 11.6 mmol)를 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (10 mL, 57.8 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물로 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 상기 혼합된 유기 부분을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 상기 용액을 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 백색 고체를 수득하였다 (0.67 g, 13% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, VT, 90℃) δ 11.40 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47-8.43 (m, 2H), 7.85 (br s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.75 (br s, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.30-2.27 (m, 2H), 1.86 (br s, 1H), 1.41 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 5.6 Hz, 3H); MS (ES) m/z 422.3 (M+H).
분석 조건:
컬럼: X-Bridge C-18 (250 mm X 4.6 mm X 5 mic)
이동상(A): 수중 0.1% 암모니아
이동상(B): MeCN
유속: 1.0 mL/분
[000405] 실시예 32: 2-(4-(((3S,5R)-1-(2-시아노아세틸)-5-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메틸옥사졸-4-카르복사미드의 제조
2-(4-(((3S,5R)-1-(2-시아노아세틸)-5-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메틸옥사졸-4-카르복사미드를 실시예 31에 따라 단계 1의 벤질 (3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 제조하여 백색 고체를 수득하였다 (0.6 g, 11% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, VT, 80℃) δ 11.45 (s, 1H), 8.45-8.43 (m, 3H), 7.91 (br s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.75 (br s, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.30-2.27 (m, 2H), 1.86 (br s, 1H), 1.41 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 5.6 Hz, 3H); MS (ES) m/z 422.3 (M+H).
분석 조건:
컬럼: X-Bridge C-18 (250 mm X 4.6 mm X 5 mic)
이동상(A): 수중 0.1% 암모니아
이동상(B): MeCN
유속: 1.0 mL/분
[000406] 실시예 33: (R)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메틸옥사졸-4-카르복사미드의 제조
반응식 31. (
R
)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-5-일)-
N
-메틸옥사졸-4-카르복사미드의 제조
[000407] 단계 1: 에틸 (R)-2-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복실레이트의 제조
1,4-디옥산 (18 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 2.28 mmol) 및 에틸 옥사졸-4-카르복실레이트 (0.38 g, 2.74 mmol)의 교반된 용액에 팔라듐 아세테이트 (0.03 g, 0.12 mmol), CyJohnphos (0.08 g, 0.23 mmol) 및 탄산세슘 (1.48 g, 4.56 mmol)을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 밀봉된 튜브 중에서 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시켜 에틸 아세테이트로 세척한 후, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 에틸 (R)-2-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복실레이트를 황백색 고체로서 수득하였다 (1.1 g, 41% 수율): MS (ES) m/z 585.9 (M+H).
[000408] 단계 2: (R)-4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산의 제조
에탄올 (12 mL) 중의 에틸 (R)-2-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복실레이트 (0.5 g, 0.85 mmol)의 교반된 용액에 2M 수산화나트륨 수용액 (0.1 g, 2.56 mmol)을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질들을 진공에서 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고 10% 황산수소칼륨 수용액으로 산성화하여 pH를 ~3으로 조정하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켜 (R)-4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산을 황백색 고체로서 수득하였다. (0.3 g, 64% 수율): MS (ES) m/z 557.9 (M+H).
[000409] 단계 3: tert-부틸 (R)-3-((5-(4-(메틸카바모일)옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 (R)-2-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복실산 (0.27 g, 0.48 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (0.24 g, 0.63 mmol)의 용액을 5분간 교반하였다. 메틸아민 하이드로클로라이드 (0.05 g, 0.726 mmol)를 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.25 mL, 1.45 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물로 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 상기 유기 부분을 물과 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 상기 용액을 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((5-(4-(메틸카바모일)옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다 (0.27 g, 99% 수율): MS (ES) m/z 571.3 (M+H).
[000410] 단계 4: (R)-N-메틸-2-(4-(피페리딘-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복사미드의 제조
디클로로메탄 : 트리플루오로아세트산 (5 mL: 4 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-(4-(메틸카바모일)옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.30 g, 0.52 mmol)의 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (4 mL : 5 mL, 물 중 23%)에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 5% 메탄올/디클로로메탄에 용해시켰다. 상기 유기층을 물, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 상기 용액을 여과한 후 진공에서 농축시켜 (R)-N-메틸-2-(4-(피페리딘-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복사미드를 진득한 액체로서 수득하였다 (0.12 g, 70% 수율): MS (ES) m/z 341.2 (M+H).
[000411] 단계 5: (R)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메틸옥사졸-4-카르복사미드의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 시아노아세트산 (0.05 g, 0.55 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (0.17 g, 0.45 mmol)의 용액을 10분간 교반하였다. (R)-N-메틸-2-(4-(피페리딘-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복사미드 (0.12 g, 0.35 mmol)를 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.18 mL, 1.05 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메틸옥사졸-4-카르복사미드를 백색 고체로서 수득하였다 (0.01 g, 8% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68-11.64 (br s, 1H), 8.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.55-8.52 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.22-4.19 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.83 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.07 (br s, 2H), 1.85 (br s, 2H); MS (ES) m/z 408.5 (M+H).
분석 조건:
컬럼: X-Bridge C-18 (250 mm X 4.6 mm X 5 mic)
이동상(A): 수중 0.1% 암모니아
이동상(B): MeCN
유속: 1.0 mL/분
[000412] 실시예 34: (R)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N,N-디메틸-옥사졸-4-카르복사미드의 제조
반응식 32. (
R
)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-5-일)-
N,N
-디메틸-옥사졸-4-카르복사미드의 제조
[000413] 단계 1: tert-부틸 (R)-3-((5-(4-(디메틸카바모일)옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 (R)-2-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복실산 (0.25 g, 0.44 mmol) (실시예 32, 단계 2에서 수득함) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (0.22 g, 0.58 mmol)의 교반된 용액에 디메틸아민 하이드로클로라이드 (0.05 g, 0.67 mmol)를 첨가한 후 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.23 ml, 1.34 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 30분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제물을 컬럼 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.23 g, 88% 수율): MS (ES) m/z 585.3 (M+H).
[000414] 단계 2: (R)-N,N-디메틸-2-(4-(피페리딘-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복사미드의 제조
디클로로메탄 : 트리플루오로아세트산 (3 mL: 3 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-(4-(디메틸카바모일)옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.23 g, 0.39 mmol)의 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (3 mL: 3 mL, 물 중 23%)에 용해시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 (R)-N,N-디메틸-2-(4-(피페리딘-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복사미드를 수득하였다 (0.1 g, 미정제): MS (ES) m/z 355.2 (M+H).
[000415] 단계 3: (R)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N,N-디메틸-옥사졸-4-카르복사미드의 제조
N-메틸피롤리돈 (5 mL) 중의 시아노아세트산 (0.03 g, 0.33 mmol), 1-하이드록시-2-피리돈 (0.03 g, 0.27 mmol) 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸암모늄 테트라플루오로보레이트 (0.09 g, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 (R)-2-(4-(피페리딘-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-4-카르복사미드 (0.08 g, 0.22 mmol)를 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.7 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제물을 섬광 크로마토그래피 (10% 메탄올/헥산)로 정제하여 (R)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N,N-디메틸옥사졸-4-카르복사미드를 황백색 고체로서 수득하였다 (0.05 g, 52% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.4 (br s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.51-3.99 (m, 4H), 3.09-3.29 (m, 6H), 1.67-2.15 (m, 5H); MS (ES) m/z 422.1 (M+H).
[000416] 실시예 35: (R)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메틸티아졸-4-카르복사미드의 제조
반응식 33. (
R
)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-5-일)-
N
-메틸티아졸-4-카르복사미드의 제조
[000417] 단계 1: 2-브로모-N-메틸티아졸-4-카르복사미드의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 2-브로모티아졸-4-카르복실산 (1.0 g, 4.8 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)- 메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (4.5 g, 12.0 mmol)의 교반된 용액에 메틸아민 (3.6 mL, 7.2 mmol, 테트라하이드로퓨란 중 2M)을 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민 (4.2 mL, 24.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 상기 유기층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (13% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 2-브로모-N-메틸티아졸-4-카르복사미드를 백색 고체로서 수득하였다 (0.7 g, 70% 수율): MS (ES) m/z 221.0 (M+H).
[000418] 단계 2: tert-부틸 (R)-3-((5-(4-(메틸카바모일)티아졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
1,4-디옥산 (25 mL) 중의 2-브로모-N-메틸티아졸-4-카르복사미드 (0.7 g, 1.22 mmol), tert-부틸 (R)-3-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.4 g, 1.83 mmol, 중간체 7)의 교반된 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.14 g, 0.12 mmol) 및 2M의 탄산나트륨 수용액 (0.39 g, 3.66 mmol)을 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 상기 여과액을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (35% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((5-(4-(메틸카바모일)티아졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 담갈색의 액체로서 수득하였다 (0.55 g, 79% 수율): MS (ES) m/z 587.6 (M+H).
[000419] 단계 3: (R)-N-메틸-2-(4-(피페리딘-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-4-카르복사미드의 제조
디클로로메탄 : 트리플루오로아세트산 (2.0 mL : 3.0 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-(4-(메틸카바모일)티아졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.55 g, 0.94 mmol)의 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (2.0 mL: 5.0 mL, 물 중 23%)에 용해시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 (R)-N-메틸-2-(4-(피페리딘-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-4-카르복사미드를 황색 액체로서 수득하였다 (0.36 g, 미정제): MS (ES) m/z 357.2 (M+H).
[000420] 단계 4: (R)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메틸티아졸-4-카르복사미드의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 시아노아세트산 (0.1 g, 1.2 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (0.9 g, 2.5 mmol)의 용액을 3분간 교반하였다. 이때, (R)-N-메틸-2-(4-(피페리딘-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-4-카르복사미드 (0.36 g, 1.0 mmol)를 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.72 mL, 5.0 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메틸티아졸-4-카르복사미드를 황백색 고체로서 수득하였다 (0.01 g, 3% 수율): 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (br s, 1H), 9.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.78 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.20-3.23 (m, 3H), 3.00 (s, 1H), 2.83 (s, 3H); MS (ES) m/z 424.2 (M+H).
분석 조건:
컬럼: X Bridge C18 (100 mm X 4.6 mm X 3.5 μm)
이동상(A): 수중 0.1% 암모니아
이동상(B): MeCN
유속: 0.8 mL/분
[000421] 실시예 36: (R)-3-(3-((5-(5-메틸옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 34. (
R
)-3-(3-((5-(5-메틸옥사졸-2-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000422] 단계 1: tert-부틸 (R)-3-((5-(5-메틸옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.30 g, 5.57 mmol), 칼륨 tert-부톡시드 (0.13 g, 1.14 mmol) 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.02 g, 0.03 mmol) 및 5-메틸옥사졸 (0.09 g, 1.14 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 밀봉된 튜브 중에서 100℃로 가열하였다. 6시간 후, 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((5-(5-메틸옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 걸쭉한 황색 오일로서 수득하였다 (0.2 g, 66% 수율): MS (ES) m/z 528.0 (M+H).
[000423] 단계 2: (R)-5-(5-메틸옥사졸-2-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
디클로로메탄 : 트리플루오로아세트산 (2.0 mL: 2.0 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-(5-메틸옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.20 g, 0.37 mmol)의 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (3.0 mL: 3.0 mL, 물 중 23%)에 용해시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 (R)-5-(5-메틸옥사졸-2-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 황색 고체로서 수득하였다 (0.17 g, 미정제): MS (ES) m/z 298.2 (M+H).
[000424] 단계 3: (R)-3-(3-((5-(5-메틸옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
디클로로메탄 (5 mL) 중의 시아노아세트산 (0.02 g, 0.24 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.58 g, 0.30 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.03 g, 0.22 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL , 0.6 mmol)의 용액을 상온에서 5분간 교반하였다. 이후, (R)-5-(5-메틸옥사졸-2-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (0.06 g, 0.20 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 (R)-3-(3-((5-(5-메틸옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.01 g, 27% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, VT, 100℃) δ 11.38 (br s, J = 9.2 Hz, 1H), 8.98 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.90-4.40 (m, 3H), 3.52-3.91 (m, 1H), 3.20-3.40 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.95-2.10 (m, 2H), 1.50-1.90 (m, 3H); MS (ES) m/z 365.1 (M+H).
[000425] 실시예 37: (R)-3-(3-((5-(5-메틸옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴의 제조
반응식 35. (
R
)-3-(3-((5-(5-메틸옥사졸-2-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴의 제조
[000426] (R)-3-(3-((5-(5-메틸옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴의 제조
에탄올 (10 mL) 중의 (R)-5-(5-메틸옥사졸-2-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (0.08 g, 0.26 mmol, 실시예 36, 단계 2) 및 아크릴로니트릴 (0.04 g, 0.60 mmol), 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.80 mmol)의 용액을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제물을 섬광 크로마토그래피 (10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 (R)-3-(3-((5-(5-메틸옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴을 백색 고체로서 수득하였다 (0.02 g, 30% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,) δ 11.49 (s, 1H), 9.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.18-4.20 (m, 1H), 2.92-2.95 (m, 1H), 2.56-2.64 (m, 5H), 2.30-2.47 (m, 5H), 1.91-1.20 (m, 1H), 1.60-1.69 (m, 1H), 1.49-1.53 (m, 2H); MS (ES) m/z 351.1 (M+H).
[000427] 실시예 38: (R)-3-(3-((5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 36. (
R
)-3-(3-((5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000428] 단계 1: tert-부틸 (R)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
밀봉된 튜브 중에서, N-메틸-2-피롤리돈 (15 mL) 중의 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보니트릴 (1.0 g, 5.64 mmol), tert-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (1.69 g, 8.4 mmol) 및 트리에틸아민 (2.37 mL, 16.9 mmol)의 교반된 용액을 130℃로 6시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 ??칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켜 미정제물인 tert-부틸 (R)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 황백색 고체로서 수득하였다 (2.3 g, 미정제): MS (ES) m/z 342.2 (M+H).
[000429] 단계 2: tert-부틸 (R,Z)-3-((5-(N'-하이드록시카르밤이미도일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
에탄올 (10 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-시아노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.3 g, 6.74 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.70 g, 10.1 mmol) 및 트리에틸아민 (1.89 mL, 13.4 mmol)의 현탁액을 아르곤 대기 하에 90℃로 15시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 진공에서 농축시켜 휘발성 물질들을 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시킨 후, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과한 후 진공에서 농축시켜 미정제물인 tert-부틸 (R,Z)-3-((5-(N'-하이드록시카르밤이미도일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 반고체로서 수득하였다 (1.2 g, 미정제): MS (ES) m/z 375.0 (M+H).
[000430] 단계 3: tert-부틸 (R)-3-((5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
tert-부틸 (R,Z)-3-((5-(N'-하이드록시카르밤이미도일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일) 아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.5 g, 1.3 mmol), 트리플루오로아세트산 (0.05 mL) 및 트리에틸오르쏘포르메이트 (0.5 mL)의 교반된 용액을 밀봉된 튜브 중에서 60℃로 12시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하여, 디클로로메탄으로 희석한 후, 물과 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켜 tert-부틸 (R)-3-((5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트를 황백색 고체로서 수득하였다 (0.25 g, 미정제): MS (ES) m/z 385.0 (M+H).
[000431] 단계 4: (R)-5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
디클로로메탄: 트리플루오로아세트산 (5 mL : 2 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노) 피페리딘-1-카르복실레이트 (0.25 g, 0.6 mmol)의 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 휘발성 물질들을 제거하고, 수성 암모니아로 중화한 후, 디클로로메탄 (30 ml)으로 추출하였다. 상기 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켜 (R)-5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 무색 액체로서 수득하였다 (0.11g, 미정제): MS (ES) m/z 285.0 (M+H).
[000432] 단계 5: (R)-3-(3-((5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 시아노아세트산 (0.044 g, 0.52 mmol), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (0.17 g, 0.45 mmol)의 교반된 용액에 (R)-5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (0.1 g, 0.35 mmol)을 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.19 mL, 1.05 mmol)을 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-(3-((5-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.01 g, 9% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 VT, 70℃) δ 11.51 (br s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.05-4.29 (m, 2H), 3.89-4.02 (m, 2H), 3.49-3.75 (m, 2H), 3.40-3.51 (m, 2H), 2.10 (br s, 1H), 1.64-1.82 (m, 1H); MS (ES) m/z 352.2 (M+H).
분석 조건:
컬럼: X-Bridge C-18 (250 mm X 4.6 mm X 5 mic)
이동상(A): 수중 0.1% 암모니아
이동상(B): MeCN
유속: 1.0 mL/분
[000433] 실시예 39: (R)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메틸옥사졸-5-카르복사미드의 제조
반응식 37. (
R
)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-5-일)-
N
-메틸옥사졸-5-카르복사미드의 제조
[000434] 단계 1: 에틸 (R)-2-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-5-카르복실레이트의 제조
디옥산 (25 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.5 g, 4.36 mmol) 및 에틸 2-브로모옥사졸-5-카르복실레이트 (1.05 g, 4.80 mmol)의 교반된 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 및 2M 탄산칼륨 수용액 (1.8 g, 13.10 mmol)을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물과 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제물을 섬광 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 에틸 (R)-2-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-5-카르복실레이트를 점성의 갈색 액체로서 수득하였다 (0.35 g, 14% 수율): MS (ES) m/z 586.3 (M+H).
[000435] 단계 2: tert-부틸 (R)-3-((5-(5-(메틸카바모일)옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
에틸 (R)-2-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-5-카르복실레이트 (0.5 g, 0.85 mmol) 및 메틸아민 (5 mL, 테트라하이드로퓨란 중 2M)의 용액을 상온에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 tert-부틸 (R)-3-((5-(5-(메틸카바모일)옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 점성의 갈색 액체로서 수득하였다 (0.1 g, 미정제): MS (ES) m/z 571.3 (M+H).
[000436] 단계 3: (R)-N-메틸-2-(4-(피페리딘-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-5-카르복사미드의 제조
디클로로메탄 : 트리플루오로아세트산 (2 mL: 2 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-(5-(메틸카바모일)옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.17 g, 0.29 mmol)의 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (3 mL: 3 mL, 물 중 23%)에 용해시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 (R)-N-메틸-2-(4-(피페리딘-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-5-카르복사미드를 진득한 액체로서 수득하였다 (0.2 g, 미정제): MS (ES) m/z 341.1 (M+H).
[000437] 단계 4: (R)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메틸옥사졸-5-카르복사미드의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 시아노아세트산 (0.07 g, 0.83 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (0.32 g, 0.83 mmol)의 용액을 5분간 교반하였다. 이후, (R)-N-메틸-2-(4-(피페리딘-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-5-카르복사미드 (0.19 g, 0.56 mmol)를 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.21 mL, 1.67 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기층을 물, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 상기 용액을 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (6% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 (R)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메틸옥사졸-5-카르복사미드를 황백색 고체로서 수득하였다 (0.03 g, 12% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃, VT, 80℃) δ 11.493 (s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.72 (s, 1H) 7.22 (s, 1H ), 6.69 (s, 1H), 3.97 (m, 4H), 3.45 (m, 5H), 2.80-2.81 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.77 (s, 1H); MS (ES) m/z 408.4 (M+H).
[000438] 실시예 40: 3-((3R,5S)-3-((5-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 38. 3-((3
R
,5
S
)-3-((5-(1-(디플루오로메틸)-1
H
-피라졸-3-일)-
1H-
피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000439] 단계 1: 4-브로모-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조
0-5℃로 냉각시킨 THF (400 ml) 중의 수소화나트륨 (10.55 g, 263 mmol, 광유 중 60%)의 현탁액에 4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(40 g, 203 mmol)을 약 20분간 분할 첨가하였다. 상기 반응물을 0-5℃에서 30분간 교반하였다. 이후, 트리이소프로필실릴 클로라이드 (64.7 mL, 304 mmol)를 20분에 걸쳐 적가하고, 상기 반응물을 3시간 동안 70℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 층들을 분리한 후, 수성층을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 상기 혼합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 화합물을 용리제로서 석유 에테르를 사용하여 230-400 메쉬 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (70 g, 97% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다: MS (ES) m/z 355.2 (M+H).
[000440] 단계 2: 4-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조
THF (800 ml) 중의 4-브로모-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (46 g, 133 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이후, n-부틸리튬 (헥산 중 1.2 M, 디페닐아세트산 방법으로 적정) (167 mL, 200 mmol)을 주사기를 사용하여 ~1시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 동일한 온도에서 15분간 교반하였다. 이어서, THF (235 ml) 중의 N-플루오로벤젠설폰아미드 (84 g, 266 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 상기 반응물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 포화 NH4Cl 수용액으로 ??칭하고, MTBE (235 mL)로 희석하였다. 상기 반응을 상온으로 천천히 승온하고, 두 층을 분리한 후, 수성층을 MTBE (235 mL)로 추출하였다. 상기 혼합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 화합물을 230-400 메쉬 실리카겔과 석유 에테르를 사용하는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (15.5 g, 40.6% 수율)을 담황색 액체로서 수득하였다: MS (ES) m/z 293.4 (M+H).
[000441] 단계 3: 5-브로모-4-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조
THF (600 mL) 중의 4-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (15 g, 51.31 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, sec-부틸리튬 (사이클로헥산 중 1.2 M, 64 mL, 76.97 mmol)을 30분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. THF (45 mL) 중 사브롬화탄소 (30.57 g, 92.36 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 상기 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다.포화 NH4Cl 수용액을 천천히 첨가하여 상기 반응 혼합물을 ??칭한 다음, MTBE (150 ml, 10 vol)를 첨가하고, 상온으로 가온하였다. 상기 두 층을 분리한 후 수성층을 MTBE (150 mL)로 추출하였다. 상기 혼합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 화합물을 230-400 메쉬 실리카겔과 석유 에테르를 사용하는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-4-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (15.6 g, 82% 수율)을 담황색 액체로서 수득하였다: MS (ES) m/z 371.3; 373.3 (1:1; M+H).
[000442] 단계 4: 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조
THF (260 mL) 중의 5-브로모-4-플루오로-1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (26 g, 70.08 mmol)의 용액을 얼음조를 사용하여 0-5℃로 냉각하였다. 다음으로, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1.0 M; 84 ml)를 30분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 상기 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 (260 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2x130 mL)로 추출하였다. 상기 혼합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 화합물을 230-400 메쉬 실리카겔과 석유 에테르 중 15-20% 에틸 아세테이트를 사용하는 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (11 g, 73% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다: MS (ES) m/z 215.1; 217.1 (1:1; M+H).
[000443] 단계 5: 5-브로모-4-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조
DMF (110 mL) 중 수소화나트륨 (2.94 g, 73.6 mmol, 광유 중 60%)의 현탁액을 얼음/염 혼합물을 사용하여 0-5℃로 냉각시켰다. 상기 현탁액에 5-브로모-4-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (11 g, 51.1 mmol)을 분할 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 이어서, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (13.83 g, 82 mmol)를 투입 깔때기를 사용하여 30분에 걸쳐 적가하고, 상기 반응물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉수에 부은 후, 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 상기 혼합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 화합물을 용리제로서 석유 에테르를 사용하는 230-400 메쉬 실리카겔을 이용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-4-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (16 g, 91% 수율)을 담황색 액체로서 수득하였다: MS (ES) m/z 345.1; 347.1 (1:1; M+H).
[000444] 단계 6: 벤질 (3R,5S)-3-((5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
벤질 (3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (13.85 g, 55.8 mmol)를, 질소 대기 하에서 디메틸 설폭사이드 (96 mL) 중의 5-브로모-4-플루오로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (16 g, 46.5 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 상온에서 10분간 교반한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민 (20.7 mL, 116.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 125-130℃로 천천히 가열한 뒤, 질소 대기 하에 24시간 동안 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉각수 (240 mL)에 부어 15분간 교반한 후, 에틸 아세테이트 (160 mL)를 첨가하였다. 상기 유기층을 분리한 후, 수성층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 상기 혼합된 유기층을 물 (2x100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 미정제 생성물을 매우 걸쭉한 시럽 물질로서 수득하였다. 상기 미정제 생성물을 100-200 메쉬 실리카겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 (3R,5S)-3-((5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (19.5 g, 73.3% 수율)를 담황색의 점성 물질로서 수득하였다: MS (ES) m/z 573.3; 575.4 (1:1; M+H).
[000445] 단계 7: 벤질 (3R,5S)-3-((5-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
1,4-디옥산 (35 mL) 중의 벤질 (3R,5S)-3-((5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.6 g, 1.05 mmol) 및 1-(디플루오로메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.38 g, 1.57 mmol)의 교반된 용액에 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.15 g, 0.21 mmol) 및 2M 수용액 제3인산칼륨 (0.90 g. 4.18 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 질소 대기 하에 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 여과액을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 벤질 (3R,5S)-3-({5-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일}아미노)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 점성의 담황색 액체로서 수득하였다 (0.52 g, 81% 수율): MS (ES) m/z 611.3 (M+H).
[000446] 단계 8: 5-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-N-((3R,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
트리플루오로아세트산 (5 mL) 중 벤질 (3R,5S)-3-({5-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]-1-{[2-(트리메틸실릴) 에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일}아미노)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.56 g, 0.90 mmol)의 용액을 100℃로 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 상온로 냉각한 후, 상기 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (5 mL: 5 mL)에 용해시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 5-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-N-((3R,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 검으로서 수득하였다 (0.53 g, 미정제): MS (ES) m/z 347.2 (M+H).
[000447] 단계 9: 3-((3R,5S)-3-((5-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
디클로로메탄 (10 mL) 중의 시아노아세트산 (0.11 g, 1.3 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.16 g, 1.04 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.25 g, 1.30 mmol)의 용액을 상온에서 5분간 교반하였다. 이후, 5-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-N-((3R,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (0.23 g, 0.86 mmol)을 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.36 mL 2.60 mmol)을 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 3-[(3R,5S)-3-({5-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일}아미노)-5-메틸피페리딘-1-일]-3-옥소프로판니트릴을 백색 고체로서 수득하였다 (0.04 g, 11% 수율); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, VT, 90℃) δ 11.17 (br s, 1H), 8.14-8.37 (m, 3H), 7.63-7.94 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.80-4.83 (m, 1H), 3.60-4.36 (m, 3H), 2.66-2.83 (m, 1H), 2.18-2.39 (m, 2H), 1.65-1.93 (m, 1H), 1.11-1.26 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ES) m/z 414.4 (M+H).
분석 조건:
유속: 20.0 mL/분
컬럼: Sunfire C18 19*150* 5 마이크론
이동상 (A): 물 중의 0.1% TFA
이동상 (B): MeCN
[000448] 실시예 41: (R)-3-(3-((5-(이소티아졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 39. (
R
)-3-(3-((5-(이소티아졸-3-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000449] 단계 1: tert-부틸 (R)-3-((5-(이소티아졸-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
1,4-디옥산 (20 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.72 g, 1.25 mmol) 및 3-브로모이소티아졸 (0.3 g, 1.63 mmol)의 교반된 용액에 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(0) (0.18 g, 0.25 mmol)을 첨가한 뒤, 2M 탄산나트륨 수용액 (0.4 g, 3.77 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 상기 여과액을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((5-(이소티아졸-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 액체로서 수득하였다 (0.23 g, 35% 수율): MS (ES) m/z 529.9 (M+H).
[000450] 단계 2: (R)-5-(이소티아졸-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
디클로로메탄 : 트리플루오로아세트산 (3.0 mL : 3.0 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-(이소티아졸-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.3 g, 0.56 mmol)의 교반된 용액을 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 1,4-디옥산 : 암모니아 (3.0 mL: 3.0 mL, 물 중 23%)에 용해시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축하여 무수 상태로 만들어 (R)-5-(이소티아졸-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 점성의 갈색 액체로서 수득하였다 (0.22 g, 미정제): MS (ES) m/z 300.0 (M+H).
[000451] 단계 3: (R)-3-(3-((5-(이소티아졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
디클로로메탄 (20 mL) 중의 시아노아세트산 (0.1 g, 1.00 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.15 g, 1.10 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.21 g, 1.10 mmol)의 용액을 상온에서 5분간 교반하였다. 이후, (R)-5-(이소티아졸-3-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (0.22 g, 0.73 mmol)을 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.4 mL, 2.20 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (3% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 (R)-3-(3-((5-(이소티아졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.04 g, 16% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (br s, 1H), 9.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.6 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.02-3.95 (m, 6H), 2.02 (s, 1H), 1.72-1.60 (m, 3H); MS (ES) m/z 367.1 (M+H).
[000452] 실시예 42: 에틸 (R)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트의 제조
반응식 40. 에틸 (
R
)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트의 제조
[000453] 단계 1: 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카보티오아미드의 제조
테트라하이드로퓨란 (20 mL) 중의 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (2.0 g, 6.1 mmol) 및 로웨슨 시약 (3.73 g, 9.20 mmol)의 현탁액을 상온에서 30분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카보티오아미드를 황색 고체로서 수득하였다 (1 g, 50% 수율): MS (ES) m/z 342.1 (M+H).
[000454] 단계 2: 에틸 2-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트의 제조
톨루엔 (10 mL) 중의 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카보티오아미드 (0.9 g, 2.63 mmol) 및 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트 (0.39 g, 2.63 mmol)의 교반된 용액에 황산마그네슘 (0.317 g, 2.63 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 질소 대기 하에 110℃로 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 에틸 2-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (0.8 g, 70% 수율): MS (ES) m/z 438.1 (M+H).
[000455] 단계 3: 에틸 (R)-2-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트의 제조
20 mL 마이크로파 바이알 중에서, 에틸 2-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트 (0.60 g, 1.37 mmol), tert-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (0.411 g, 2.05 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.05 g, 0.20 mmol), (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸) (0.13 g, 0.20 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (0.39 g, 4.11 mmol) 및 1,4-디옥신 (7 mL)을 혼합한 후, 생성된 혼합물에 80℃에서 1시간 동안 마이크로파를 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제물을 섬광 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 에틸 (R)-2-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트를 점성의 갈색 액체로서 수득하였다 (0.23 g, 28% 수율): MS (ES) m/z 602.3 (M+H).
[000456] 단계 4: 에틸 (R)-2-(4-(피페리딘-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트의 제조
디클로로메탄 : 트리플루오로아세트산 (3.0 mL : 3.0 mL) 중의 에틸 2-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트 (0.15 g, 0.24 mmol)의 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (5.0 mL: 4.0 mL, 물 중 23%)에 용해시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 에틸 (R)-2-(4-(피페리딘-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트를 갈색 고체로서 수득하였다 (0.15 g, 미정제): MS (ES) m/z 372.1 (M+H).
[000457] 단계 5: 에틸 (R)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트의 제조
N-메틸피롤리돈 (5 mL) 중의 시아노아세트산 (0.05 g, 0.60 mmol), 1-하이드록시-2-피리돈 (0.05 g, 0.48 mmol) 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸암모늄 테트라플루오로보레이트 (0.15 g, 0.48 mmol)의 교반된 용액에 에틸 2-(4-(피페리딘-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트 (0.15 g, 0.40 mmol)를 첨가하고, 트리에틸아민 (0.16 mL, 1.21 mmol)을 첨가한 후, 교반을 상온에서 2시간 동안 지속하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제물을 섬광 크로마토그래피 (10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 에틸 (R)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트를 담황색 고체로서 수득하였다 (0.02 g, 10% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (s, 1H), 9.71 (m, 1H), 8.43-8.34 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.30-4.35 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.79-3.87 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.29-1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES) m/z 439.1 (M+H).
[000458] 실시예 43: (R)-3-(3-((5-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일) 아미노) 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 41. (
R
)-3-(3-((5-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일) 아미노) 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000459] 단계 1: tert-부틸 (R)-3-((5-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
1,4-디옥산 (15 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.36 g, 2.38 mmol) 및 4-브로모-2-메톡시피리미딘 (0.30 g, 1.58 mmol)의 교반된 용액에 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드 (0.22 g, 0.32 mmol) 및 2M 탄산칼륨 수용액 (0.87 g, 6.32 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 105℃에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하여 물, 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((5-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 점성의 담황색 액체로서 수득하였다 (0.62 g, 70% 수율): MS (ES) m/z 555.5 (M+H).
[000460] 단계 2: (R)-5-(2-메톡시피리미딘-4-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
디클로로메탄 : 트리플루오로아세트산 (3 mL : 3 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.3 g, 0.54 mmol)의 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (3 mL: 3 mL, 물 중 23%)에 용해시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 (R)-5-(2-메톡시피리미딘-4-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 진득한 갈색 액체로서 수득하였다 (0.18 g, 미정제): MS (ES) m/z 325.2 (M+H).
[000461] 단계 3: (R)-3-(3-((5-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일) 아미노) 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
N-메틸피롤리돈 (4 mL) 중 시아노아세트산 (0.03 g, 0.32 mmol), 2-하이드록시피리딘-N-옥사이드 (0.03 g, 0.32 mmol) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (0.11 g, 0.32 mmol)의 용액을 상온에서 5분간 교반하였다. 이후, (R)-5-(2-메톡시피리미딘-4-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (0.08 g, 0.25 mmol)을 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하고, 물로 ??칭한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 (R)-3-(3-((5-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.04 g, 15% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, VT, 100℃) δ 11.27 (br s, 1H), 9.89 (br s, 1H), 8.44-8.59 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.16-4.27 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.83-3.87 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 2.05-2.10 (m, 2H), 1.58-1.95 (m, 4H); MS (ES) m/z 392.2 (M+H).
[000462] 실시예 44: (R)-3-(3-((5-(6-아미노피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 42. (
R
)-3-(3-((5-(6-아미노피리딘-2-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000463] 단계 1: tert-부틸 (6-브로모피리딘-2-일)카르바메이트의 제조
나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (6.1 mL, 6.13 mmol, THF 중 1.0)를 -78℃에서 테트라하이드로퓨란 (15 mL) 중의 6-브로모피리딘-2-아민 (0.70 g, 4.09 mmol)의 용액에 첨가한 후, 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란 (5 mL)에 용해시킨 디-tert-부틸 디카보네이트 (0.98 g, 4.50 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 상온으로 천천히 가온한 뒤 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 염화암모늄으로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (6-브로모피리딘-2-일)카르바메이트를 무색의 반고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 1.44 (s, 9H); MS (ES) m/z 174.2 (M-Boc).
[000464] 단계 2: tert-부틸 (R)-3-((5-(6-((tert-부톡시카보닐)아미노)피리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
1,4-디옥산 (40 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 2.19 mmol) 및 tert-부틸 (6-브로모피리딘-2-일)카르바메이트 (0.4 g, 1.58 mmol)의 교반된 용액에 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드 (0.2 g, 0.29 mmol) 및 2M 탄산칼륨 수용액 (0.81 g, 5.84 mmol)을 첨가한 뒤, 상기 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하여 물, 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((5-(6-((tert-부톡시카보닐)아미노)피리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 점착성의 옅은 액체로서 수득하였다 (0.42 g, 45% 수율): MS (ES) m/z 639.4 (M+H).
[000465] 단계 3: (R)-5-(6-아미노피리딘-2-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
디클로로메탄 : 트리플루오로아세트산 (4 mL : 4 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((5-(6-((tert-부톡시카보닐)아미노)피리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.42 g, 0.66 mmol)의 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (5 mL: 5 mL, 물 중 23%)에 용해시킨 후, 상기 용액을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 (R)-5-(6-아미노피리딘-2-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.45 g, 미정제): MS (ES) m/z 309.2 (M+H).
[000466] 단계 4: (R)-3-(3-((5-(6-아미노피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
N-메틸피롤리돈 (5 mL) 중 시아노아세트산 (0.07 g, 0.84 mmol), 2-하이드록시피리딘-N-옥사이드 (0.08 g, 0.71 mmol) 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸암모늄 테트라플루오로보레이트 (0.27 g, 0.84 mmol)의 용액을 상온에서 5분간 교반하였다. 이후, (R)-5-(6-아미노피리딘-2-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (0.08 g, 0.25 mmol)을 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.27 mL, 1.95 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 (R)-3-(3-((5-(6-아미노피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.11 g, 45% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, VT, 70℃) δ 11.11 (br s, 1H), 9.58 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 634-6.36 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.20-4.35 (m, 1H), 3.95-4.07 (m, 1H), 3.45-3.60 (m, 2H), 2.10-2.15 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 2H), 1.15-1.30 (m, 3H); MS (ES) m/z 376.2 (M+H).
[000467] 실시예 45: 3-((3R)-3-((5-(5-(메틸설피닐)티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 43. 3-((3
R
)-3-((5-(5-(메틸설피닐)티아졸-2-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000468] 단계 1: 5-(메틸티오)티아졸-2-아민의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 5-브로모티아졸-2-아민 (4.5 g, 25.14 mmol) 및 나트륨 티오메톡사이드 (3.52 g, 50.28 mmol)의 용액을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물과 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제물을 섬광 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 5-(메틸티오)티아졸-2-아민을 갈색 고체로서 수득하였다 (1.5 g, 41% 수율): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (s, 1H), 2.36 (s, 3H).
[000469] 단계 2: 2-브로모-5-(메틸티오)티아졸의 제조
[000470] 아세토니트릴 (60 mL) 중 5-(메틸티오)티아졸-2-아민 (1.5 g, 10.27 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸 아질산염 (1.58 g, 15.40 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 상기 혼합물을 15분간 교반하였다. 브롬화구리 (II) (6.87 g, 30.81 mmol)를 첨가한 뒤, 상기 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물과 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제물을 섬광 크로마토그래피 (5% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 2-브로모-5-(메틸티오)티아졸을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (0.75 g, 34% 수율): MS (ES) m/z 209.8; 211.0 (1:1; M+H).
[000471] 단계 3: 2-브로모-5-메탄설피닐-1,3-티아졸의 제조
디클로로메탄 (20 mL) 중 2-브로모-5-(메틸티오)-1,3-티아졸 (0.59 g, 2.81 mmol) 및 메타-클로로퍼옥시벤조산 (0.48 g, 2.81 mmol)의 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 중탄산염 용액으로 ??칭하고 30분간 교반하였다. 상기 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하여, 황산나트륨으로 건조시킨 뒤, 여과하고 진공에서 농축하여 2-브로모-5-메탄설피닐-1,3-티아졸 (0.35 g, 미정제)을 점성의 무색 액체로서 수득하였다: MS (ES) m/z 226.0; 228.0 (1:1; M+H).
[000472] 단계 4: tert-부틸 (R)-3-((5-(5-(메틸설피닐)티아졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (4.00 mL) 중 (3R)-1-메틸-N-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-{[2-(트리메틸 실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-3-아민 (1.5 g, 2.62 mmol) 및 2-브로모-5-메탄설피닐-1,3-티아졸 (0.39 g, 1.75 mmol)의 교반된 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (0.28 g, 0.35 mmol) 및 불화세슘 (1.06 g, 6.99 mmol)을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 80℃로 5시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물과 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제물을 섬광 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (3R)-3-{[5-(5-메탄설피닐-1,3-티아졸-2-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트를 갈색 색상의 액체로서 수득하였다 (0.12 g, 11% 수율): MS (ES) m/z 593.4 (M+H).
[000473] 단계 5: 5-(5-(메틸설피닐)티아졸-2-일)-N-((R)-피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
디클로로메탄 : 트리플루오로아세트산 (2 mL : 2 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-{[5-(5-메탄설피닐-1,3-티아졸-2-일)-1-{[2-(트리메틸실릴) 에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (0.12 g, 0.20 mmol)의 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (3 mL: 3 mL, 물 중 23%)에 용해시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 (3R)-N-[5-(5-메탄설피닐-1,3-티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-3-아민을 진득한 고체로서 수득하였다 (0.2 g, 미정제): MS (ES) m/z 362.1 (M+H).
[000474] 단계 6: 3-((3R)-3-((5-(5-(메틸설피닐)티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
디클로로메탄 (5 mL) 중 2-시아노아세트산 (0.04 g, 0.45 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.05 g, 0.30 mmol)의 용액을 2분간 교반하였다. 이후, (3R)-N-[5-(5-메탄설피닐-1,3-티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-3-아민 (0.1 g, 0.3 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.08 g, 0.41 mmol) 및 트리에틸아민 (0.11 g, 1.11 mmol)을 첨가한 뒤, 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 3-((3R)-3-((5-(5-(메틸설피닐)티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 담황색 고체로서 수득하였다 (5 mg, 4% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (br s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.91-6.11 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.12-4.50 (m, 1H), 3.75-4.22 (m, 2H), 3.42-3.72 (m, 2H), 2.95-3.12 (m, 3H), 1.95-2.10 (m, 1H), 1.45-1.82 (m, 2H); MS (ES) m/z 429.2 (M+H).
분석 조건:
유속: 0.3 mL/분
컬럼: Ascentis Express C18 (50 mm X 2.1 mm X 2.73 μm)
이동상 (A): 물 중 0.1% 포름산
이동상 (B): MeCN
[000475] 실시예 46: (R)-3-(3-((5-(5-(메틸설포닐)티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노) 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 44. (
R
)-3-(3-((5-(5-(메틸설포닐)티아졸-2-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노) 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000476] 단계 1: 2-브로모-5-(메틸설포닐)티아졸의 제조
디클로로메탄 (20 mL) 중 2-브로모-5-(메틸티오)-1,3-티아졸 (0.59 g, 2.81 mmol) 및 메타-클로로퍼옥시벤조산 (1.2 g, 7.02 mmol)의 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 중탄산염 용액으로 ??칭하고 30분간 교반하였다. 상기 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하여, 황산나트륨으로 건조시킨 뒤, 여과하고 진공에서 농축하여 2-브로모-5-메탄설포닐-1,3-티아졸 (0.35 g, 미정제)을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.45 g, 70% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 3.45 (s, 3H).
[000477] 단계 2: tert-부틸 (R)-3-((5-(5-(메틸설포닐)티아졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
1,4-디옥산 (50 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.7 g, 3.09 mmol), 탄산칼륨 (1.14 g, 8.28 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.30 g, 0.41 mmol) 및 2-브로모-5-(메틸설포닐)티아졸 (0.5 g, 2.07 mmol)의 용액을 질소 대기 하에 밀봉된 튜브 중에서 110℃로 가열하였다. 16시간 후, 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((5-(5-(메틸설포닐)티아졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 점성의 갈색 액체로서 수득하였다 (0.55 g, 30% 수율): MS (ES) m/z 608.3 (M+H).
[000478] 단계 3: (R)-5-(5-(메틸설포닐)티아졸-2-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
디클로로메탄 : 트리플루오로아세트산 (5.0 mL : 5.0 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-(5-메틸설포닐)티아졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.55 g, 0.91 mmol)의 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (5 mL: 5 mL)에 용해시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 (R)-5-(5-(메틸설포닐)티아졸-2-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 진득한 갈색 고체로서 수득하였다 (0.6 g, 미정제): MS (ES) m/z 378.1 (M+H).
[000479] 단계 4: (R)-3-(3-((5-(5-(메틸설포닐)티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노) 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
N-메틸피롤리돈 (5 mL) 중 시아노아세트산 (0.03 g, 0.39 mmol), 1-하이드록시-2-피리돈 (0.03 g, 0.31 mmol) 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸암모늄 테트라플루오로보레이트 (0.10 g, 0.31 mmol)의 교반된 용액에 (R)-5-(5-(메틸설포닐)티아졸-2-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (0.1 g, 0.26 mmol)을 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.79 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-(3-((5-(5-(메틸설포닐)티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 황색 고체로서 수득하였다 (0.01 g, 10% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, VT, 100℃) δ 11.58 (br s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.54-4.44 (m, 6H), 3.42 (s, 3H), 1.21-2.04 (m, 5H); MS (ES) m/z 445.1 (M+H).
[000480] 실시예 47: (R)-3-(3-((5-(5-(메틸설포닐)티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴의 제조
반응식 45. (
R
)-3-(3-((5-(5-(메틸설포닐)티아졸-2-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴의 제조
[000481] (R)-3-(3-((5-(5-(메틸설포닐)티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴의 제조
에탄올 (3 mL) 중 (R)-5-(5-(메틸설포닐)티아졸-2-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (0.1 g, 0.26 mmol, 실시예 46, 단계 3)의 용액에 아크릴로니트릴 (0.14 g, 2.65 mmol) 및 트리에틸아민 (0.06 ml, 0.79 mmol)을 첨가한 후, 상기 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-(3-((5-(5-(메틸설포닐)티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.03 g, 25%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (br s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.95-3.07 (m, 1H), 2.65-2.85 (m, 2H), 2.37-2.67 (m, 4H), 1.80-2.04 (m, 2H), 1.16-1.30 (s, 3H); MS (ES) m/z 431.2 (M+H).
분석 조건:
유속: 20.0 ml/분
컬럼: Ascentis Express C18 (50 mm X 2.1 mm X 2.7 μm)
이동상 (A): 수중 1% 암모니아
이동상 (B): MeCN
[000482] 실시예 48: (R)-3-(3-((5-(5-(메틸설포닐)옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일) 아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 46. (
R
)-3-(3-((5-(5-(메틸설포닐)옥사졸-2-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일) 아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000483] 단계 1: 에틸 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (75 mL) 중 수소화나트륨 (2.14 g, 89.28 mmol, 광유 중 60%)의 교반된 현탁액에 에틸 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (10 g, 44.64 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (8.7 mL, 55.34 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 상기 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과 및 농축시켰다. 상기 미정제물을 섬광 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 에틸 4-클로로-1-((2-(트리메틸 실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트를 무색 액체로서 수득하였다 (7.8 g, 49% 수율): MS (ES) m/z 355.1 (M+H).
[000484] 단계 2: 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산의 제조
메탄올 (80 mL) 중 에틸 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (7.8 , 21.91 mmol)의 용액에 2M 수산화나트륨 수용액 (4.38 g, 109.55 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 휘발성 물질들을 제거해 잔류물을 수득하고, 이를 물에 용해시키고 1N 염산으로 산성화하여 pH를 ~3으로 조정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켜 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산을 황백색 고체로서 수득하였다 (6.3 g, 88% 수율): MS (ES) m/z: 327.1 (M+H).
[000485] 단계 3: 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드의 제조
디메틸포름아미드 (30 mL) 중 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (6.3 g, 19.32 mmol) 및 카보닐디이미다졸 (4.7 g, 28.98 mmol)의 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 암모니아 (10 mL, 물 중 23%)를 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (5.0 mL, 28.98 mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과 및 농축시켰다. 상기 미정제물을 섬광 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황백색 고체를 수득하였다 (4.56 g, 72% 수율): MS (ES) m/z: 326.1 (M+H).
[000486] 단계 4: 4-클로로-N-(2,2,2-트리클로로-1-하이드록시에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드의 제조
4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (3.0 g, 9.21 mmol) 및 2,2,2-트리클로로아세트알데하이드 (1.36 g, 9.21 mmol)의 고체 혼합물을 완전히 녹을 때까지 90℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 미정제 생성물을 섬광 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 4-클로로-N-(2,2,2-트리클로로-1-하이드록시에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드를 황백색 고체로서 수득하였다 (2 g, 47% 수율): MS (ES) m/z: 474.2 (M+H).
[000487] 단계 5: 4-클로로-N-(1,2,2,2-테트라클로로에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드의 제조
디클로로메탄 (30 mL) 중 4-클로로-N-(2,2,2-트리클로로-1-하이드록시에틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (1.30 g, 2.75 mmol)의 용액에 염화티오닐 (0.24 mL, 3.30 mmol)을 첨가한 후, 상기 용액을 상온에서 교반하였다. 3시간 후, 상기 반응 혼합물을 질소 대기 하에 진공에서 농축시켜 4-클로로-N-(1,2,2,2-테트라클로로에틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드를 무색의 검으로서 수득하였다 (1.35 g, 미정제). 상기 미정제 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 취하였다.
[000488] 단계 6: (2,2-디클로로-1-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미도)비닐)트리페닐포스포늄 클로라이드의 제조
톨루엔 (30 mL) 중 4-클로로-N-(1,2,2,2-테트라클로로에틸)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (1.35 g, 2.75 mmol)의 교반된 용액에 트리페닐포스핀 (0.72 g, 2.75 mmol)을 첨가한 후, 상기 용액을 80℃로 가열하였다. 3시간 후, 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 진공에서 농축시켜 (2,2-디클로로-1-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미도)비닐)트리페닐포스포늄 클로라이드를 무색의 검으로서 수득하였다 (2.07 g, 미정제): MS (ES) m/z: 682.4 (M-Cl).
[000489] 단계 7: 2-(4-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-4-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸-5-티온의 제조
메탄올 (45 mL) 중 (2,2-디클로로-1-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미도)비닐)트리페닐포스포늄 클로라이드 (2.0 g, 2.78 mmol)의 교반된 용액에 황화수소나트륨 (0.5 g, 8.80 mmol)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 상온에서 교반하였다. 3시간 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과 및 농축시켰다. 상기 미정제물을 섬광 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 2-(4-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-4-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸-5-티온을 담황색의 걸쭉한 액체로서 수득하였다 (1.23 g, 65% 수율): MS (ES) m/z: 642.2 (M+H).
[000490] 단계 8: (2-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(메틸티오)옥사졸-4-일)트리페닐포스포늄 아이오다이드의 제조
메탄올 (30 mL) 중 2-(4-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-4-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)-4,5-디하이드로-1,3-옥사졸-5-티온 (1.35 g, 2.10 mmol)의 교반된 용액에 요오드메탄 (0.9 g, 6.31 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 무수 상태로 만들어 [2-(4-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(메틸설파닐)-1,3-옥사졸-4-일]트리페닐포스파늄 아이오다이드를 점성의 담황색 액체로서 수득하였다 (1.50 g, 미정제): MS (ES) m/z: 656.2 (M-I).
[000491] 단계 9: 2-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(메틸티오)옥사졸의 제조
메탄올 (2 mL) 중 2-(4-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(메틸설파닐)-1,3-옥사졸-4-일]트리페닐포스파늄 아이오다이드 (1.50 g, 2.28 mmol)의 교반된 용액에 2 M 수산화나트륨 수용액 (0.36 g, 9.13 mmol)을 첨가한 후, 상기 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 2-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(메틸티오)옥사졸을 담황색 액체로서 수득하였다 (0.22 g, 24% 수율): MS (ES) m/z: 396.1 (M+H).
[000492] 단계 10: tert-부틸 (R)-3-((5-(5-(메틸티오)옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
10 mL 바이알에서, N-메틸-2-피롤리돈 (10 mL) 중의 2-(4-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-5-(메틸설파닐)-1,3-옥사졸 (0.4 g, 1.01 mmol), tert-부틸 (3R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (0.4 g, 2.02 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.39 g, 3.03 mmol)을 140℃로 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물과 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (3R)-3-({5-[5-(메틸설파닐)-1,3-옥사졸-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 점성의 갈색 액체로서 수득하였다 (0.41 g, 72% 수율): MS (ES) m/z: 560.5 (M+H).
[000493] 단계 11: tert-부틸 (R)-3-((5-(5-(메틸설포닐)옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
테트라하이드로퓨란 : 물 (10 mL : 3 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-({5-[5-(메틸설파닐)-1,3-옥사졸-2-일]-1-{[2-(트리메틸실릴) 에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.38 g, 0.68 mmol)의 교반된 용액에 옥손 (1.68 g, 2.72 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물과 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제물을 섬광 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (3R)-3-{[5-(5-메탄설포닐-1,3-옥사졸-2-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색의 진득한 고체로서 수득하였다 (0.32 g, 80% 수율): MS (ES) m/z: 592.5 (M+H).
[000494] 단계 12: (R)-5-(5-(메틸설포닐)옥사졸-2-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-4-아민의 제조
디클로로메탄 : 트리플루오로아세트산 (5 mL : 5 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-{[5-(5-메탄설포닐-1,3-옥사졸-2-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (0.26 g, 439 μmol)의 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (5 mL : 5 mL, 물 중 23%)에 용해시킨 후, 상기 용액을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 무수 상태로 만들어 (3R)-N-[5-(5-메탄설포닐-1,3-옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-3-아민을 무색의 진득한 고체로서 수득하였다 (0.32 g, 80% 수율): MS (ES) m/z: 362.2 (M+H).
[000495] 단계 13: (R)-3-(3-((5-(5-(메틸설포닐)옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일) 아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
디클로로메탄 (10 mL) 중 2-시아노아세트산 (0.04 g, 0.45 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.06 g, 0.4 mmol)의 용액을 2분간 교반하였다. 이후, (3R)-N-[5-(5-메탄설포닐-1,3-옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-3-아민 (0.11 g, 0.30 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.09 g, 0.46 mmol) 및 트리에틸아민 (0.18 mL, 1.12 mmol)을 첨가한 뒤, 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 3-[(3R)-3-{[5-(5-메탄설포닐-1,3-옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일]-3-옥소프로판니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.03 g, 60% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, VT, 80℃) δ 11.58 (br s, 1H), 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.24-4.43 (m, 1H), 3.71-4.05 (m, 3H), 3.41-3.55 (m, 6H), 2.80-2.11 (m, 1H), 1.55-1.85 (m, 3H); MS (ES) m/z 429.1 (M+H).
분석 조건:
유속: 0.3 mL/분
컬럼: Ascentis Express C18 (50 mm X 2.1 mm X 2.7 μm)
이동상 (A): 물 중 0.1% 포름산
이동상 (B): MeCN
[000496] 실시예 49: (R)-3-(3-((5-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 47. (
R
)-3-(3-((5-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000497] 단계 1: tert-부틸 (R)-3-((5-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
1,4-디옥산 (40 mL) 중 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘 (0.30 g, 1.87 mmol) 및 tert-부틸 (R)-3-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.07 g, 1.87 mmol)의 교반된 용액에 디클로로메탄 (0.08 g, 0.09 mmol)과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 및 탄산칼륨 (0.64 g, 4.68 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물로 희석하였다. 상기 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((5-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 액체로서 수득하였다 (0.5 g, 50% 수율): MS (ES) m/z 571.4 (M+H).
[000498] 단계 2: (R)-5-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
디클로로메탄 : 트리플루오로아세트산 (3 mL : 6 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((5-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.35 g, 0.61 mmol)의 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (3 mL: 5 mL, 물 중 23%)에 용해시킨 후, 상기 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 (R)-5-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 황색 고체로서 수득하였다 (0.3 g, 미정제): MS (ES) m/z 341.1 (M+H).
[000499] 단계 3: (R)-3-(3-((5-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴
N,N-디메틸포름아미드 (60 mL) 중의 시아노아세트산 (0.11 g, 1.32 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (0.40 g, 1.05 mmol)의 용액을 3분간 교반하였다. 이후, (R)-5-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (0.30 g, 0.88 mmol)을 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.48 mL, 2.64 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물과 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-(3-((5-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 담황색 고체로서 수득하였다 (0.03 g, 2% 수율): 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6,) δ 11.61 (s, 1H), 9.90-9.92 (m, 1H), 8.50-8.54 (m, 2H), 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.20-7.21 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.30-4.33 (m, 1H), 4.05-4.11 (m, 1H), 3.68-3.93 (m, 2H), 3.48-3.52 (m, 1H), 3.11-3.23 (m, 1H), 2.98-3.03 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.15-2.20 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.61-1.70 (m, 2H); MS (ES) m/z 408.1 (M+H).
분석 조건:
유속: 0.3 mL/분
컬럼: BEH C18 (100 mm X 2.1 mm X 1.7 μm)
이동상 (A): 물 중 0.1% 포름산
이동상 (B): MeCN
[000500] 실시예 50: 2-시아노-N-(1-(4-(4-(((R)-1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)-N-메틸아세타미드의 제조
반응식 48. 2-시아노-
N
-(1-(4-(4-(((
R
)-1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-5-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)-
N
-메틸아세타미드의 제조
[000501] 단계 1: tert-부틸 (R)-3-((5-(2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
테트라하이드로퓨란 : 물 (6 mL : 3 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((5-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.6 g, 1.05 mmol, 실시예 43, 단계 1)의 용액에 옥손 (0.64 g, 4.21 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물과 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제물을 섬광 크로마토그래피 (60% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((5-(2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 갈색 오일로서 수득하였다 (0.25 g, 39% 수율): MS (ES) m/z 603.6 (M+1).
[000502] 단계 2: tert-부틸 (3R)-3-((5-(2-(3-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 (R)-3-((5-(2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.1 g, 0.17 mmol), tert-부틸 메틸(피롤리딘-3-일)카르바메이트 (0.04 g, 0.20 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.34 mmol)의 용액을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물과 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제물을 섬광 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (3R)-3-((5-(2-(3-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 갈색의 진득한 고체로서 수득하였다 (0.07 g, 58% 수율): MS (ES) m/z 723.4 (M+1).
[000503] 단계 3: 5-(2-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-N-((R)-피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
디클로로메탄: 트리플루오로아세트산 (2 mL : 2 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-((5-(2-(3-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.15 g mg, 0.21 mmol)의 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (3 mL: 3 mL, 물 중 23%)에 용해시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 5-(2-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-N-((R)-피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 담황색의 걸쭉한 액체로서 수득하였다 (0.07 g, 미정제): MS (ES) m/z 393.3 (M+H).
[000504] 단계 4: 2-시아노-N-(1-(4-(4-(((R)-1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)-N-메틸아세타미드의 제조
디클로로메탄 (5 mL) 중 2-시아노아세트산 (0.02 g, 0.23 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.03 g, 0.20 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.08 g, 0.41 mmol)의 용액을 실온에서 3분간 교반하였다. 이후, 5-(2-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-N-((R)-피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (0.07 g, 0.17 mmol) 및 트리에틸아민 (0.07 mL, 0.51 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 2-시아노-N-(1-(4-(4-(((R)-1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)-N-메틸아세타미드를 담황색 고체로서 수득하였다 (0.02 g, 21% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, VT, 100℃) δ 11.23 (br s, 1H), 9.49 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.50-5.00 (m, 2H), 3.72-4.20 (m, 7H), 3.40-3.60 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.12-2.27 (m, 4H), 1.45-1.80 (m, 5H); MS (ES) m/z 527.5 (M+H).
분석 조건:
유속: 0.8 mL/분
컬럼: XB C18 (100 mm X 4.6 mm X 3.5 μm)
이동상 (A): 수중 0.1% 암모니아
이동상 (B): MeCN
[000505] 실시예 51: (R)-3-(3-((5-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노) 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 49. (
R
)-3-(3-((5-(2-아미노피리미딘-4-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노) 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000506] 단계 1: (R)-5-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
디클로로메탄 : 트리플루오로아세트산 (3 mL : 3 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((5-(2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.25 g, 0.41 mmol, 실시예 50, 단계 1의 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (5 mL : 5 mL, 물 중 23%)에 용해시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 (R)-5-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 점성의 갈색 액체로서 수득하였다 (0.3 g, 미정제): MS (ES) m/z 310.2 (M+H).
[000507] 단계 2: (R)-3-(3-((5-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노) 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
디클로로메탄 (5 mL) 중 2-시아노아세트산 (0.04 g, 0.5 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.06 g, 0.45 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.11 g, 0.58 mmol)의 용액을 실온에서 3분간 교반하였다. 이후, (R)-5-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (0.12 g, 0.39 mmol)을 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.27 mL, 1.95 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-(3-((5-(2-아미노피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.02 g, 13% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, VT, 100℃) δ 11.11 (br s, 1H), 9.95 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.20-4.42 (m, 2H), 3.20-3.80 (m, 5H), 2.00-2.07 (m, 1H), 1.45-1.80 (m, 3H); MS (ES) m/z 377.4 (M+H).
분석 조건:
유속: 0.8 mL/분
컬럼: X-Bridge C18 (100 mm X 4.6 mm X 3.5 μm)
이동상 (A): 수중 0.1% 암모니아
이동상 (B): MeCN
[000508] 실시예 52: 3-((3S,5R)-3-메틸-5-((5-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 50. 3-((3
S
,5
R
)-3-메틸-5-((5-(2-메틸피리미딘-4-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000509] 단계 1: 4-클로로-N-메톡시-N-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (25.0 mL) 중 4-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (2.00 g, 6.12 mmol) 및 (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (3.49 g, 9.18 mmol)의 용액을 상온에서 3분간 교반하였다. 이후, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.49 g, 15.3 mmol)를 첨가한 후, 트리에틸아민 (4.28 mL, 30.6 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 희석하였다. 상기 유기층을 분리하여 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 4-클로로-N-메톡시-N-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드를 담황색 액체로서 수득하였다 (1.82 g, 80% 수율): MS (ES) m/z 370.2 (M+H).
[000510] 단계 2: 1-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)프로프-2-인-1-온의 제조
테트라하이드로퓨란 (25 mL) 중 4-클로로-N-메톡시-N-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-5-카르복사미드 (2.20 g, 5.95 mmol)의 용액에 브로모(에티닐)마그네슘 (18 mL, 8.92 mmol, THF 중 3M 용액)을 0℃에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 가온하여 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 1-(4-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)프로프-2-인-1-온을 담황색 반고체로서 수득하였다 (1.25 g, 63% 수율): MS (ES) m/z 335.1 (M+H).
[000511] 단계 3: 4-클로로-5-(2-메틸피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조
1-(4-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)프로프-2-인-1-온 (1.20 g, 3.58 mmol)의 교반된 현탁액에, 아세토니트릴 (10 mL) 중 N-클로로에탄이미드아미드 (0.5 mg, 5.38 mmol) 및 탄산나트륨 (1.14 g, 10.8 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물에 120℃에서 1시간 동안 MW를 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물로 희석하였다. 상기 유기층을 분리하여 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켜 진득한 검을 수득하였다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 4-(4-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-메틸피리미딘을 갈색 액체로서 수득하였다 (0.72 g, 54% 수율): MS (ES) m/z 375.1 (M+H).
[000512] 단계 4: 벤질 (3S,5R)-3-메틸-5-((5-(2-메틸피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
20 mL MW 바이알 중에서, N-메틸피롤리딘-2-온 (7 mL) 중 4-(4-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-메틸피리미딘 (0.6 g, 1.60 mmol), 벤질 (3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.6 g, 2.40 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.6 mL 3.20 mmol)의 용액에 190℃에서 6시간 동안 마이크로파를 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트와 물로 희석하였다. 상기 유기층을 분리하여 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 벤질 (3S,5R)-3-메틸-5-{[5-(2-메틸피리미딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트를 갈색의 걸쭉한 액체로서 수득하였다 (0.34 g, 36% 수율): MS (ES) m/z 587.6 (M+H).
[000513] 단계 5: N-((3R,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)-5-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
트리플루오로아세트산 (5 mL) 중 벤질 (3S,5R)-3-메틸-5-{[5-(2-메틸피리미딘-4-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (0.33 g, 0.56 mmol)의 용액을 100℃에서 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 1시간 후, 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켜 무수 상태로 하였다. 상기 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (5 mL: 5 mL)에 용해시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 무수 상태로 하여 (3R,5S)-5-메틸-N-[5-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-3-아민을 무색의 진득한 고체로서 수득하였다 (0.35 g, 미정제): MS (ES) m/z 323.2 (M+H).
[000514] 단계 6: 3-((3S,5R)-3-메틸-5-((5-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
N-메틸피롤리딘-2-온 (2 mL) 중 2-시아노아세트산 (0.03 g, 0.32 mol), 1-하이드록시-1,2-디하이드로피리딘-2-온 (0.31 g, 0.28 mmol) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (0.1 g, 0.32 mol)의 용액을 상온에서 3분간 교반하였다. 이후, (3R,5S)-5-메틸-N-[5-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-3-아민 (0.07 g, 0.22 mmol)을 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.70 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물과 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 3-[(3S,5R)-3-메틸-5-{[5-(2-메틸피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일]-3-옥소프로판니트릴을 백색 고체로서 수득하였다 (0.02 g, 20% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, VT, 80℃) δ 11.29 (br s, 1H), 10.38 (br s, 1H), 8.54-8.56 (m, 2H), 7.75-7.76 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.81-4.84 (m, 1H), 3.93-4.33 (m, 5H), 2.65 (s, 4H), 2.27-2.30 (m, 1H), 1.65-1.95 (m, 1H), 1.17-1.30 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ES) m/z 390.4 (M+H).
분석 조건:
컬럼: X-Bridge, C18 19*100* 5 마이크론
이동상(A): H2O 중 0.1% 암모니아
이동상(B): MeCN
유속: 20.0 mL/분
[000515] 실시예 53: (R)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메틸티아졸-5-카르복사미드의 제조
반응식 51. (
R
)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-5-일)-
N
-메틸티아졸-5-카르복사미드의 제조
[000516] 단계 1: 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카보티오아미드의 제조
테트라하이드로퓨란 (30 mL) 중 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (7.0 g, 21.5 mmol, 실시예 48, 단계 3)의 용액에 로웨슨 시약 (8.70 g, 21.5 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 매우 차가운 포화 중탄산나트륨 용액으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켜 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카보티오아미드를 담황색의 걸쭉한 액체로서 수득하였다 (1.5 g, 47% 수율): MS (ES) m/z 342.0 (M+H).
[000517] 단계 2: 에틸 2-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트의 제조
톨루엔 (60 mL) 중의 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카보티오아미드 (6.0 g, 17.5 mmol)의 용액에 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트 (7.93 g, 52.6 mmol) 및 황산마그네슘 (4.22 g, 35.1 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 90℃로 12시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물로 ??칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켜 에틸 2-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트를 점성의 갈색 액체로서 수득하였다 (0.6 g, 7.81% 수율): MS (ES) m/z 438.1 (M+H).
[000518] 단계 3: 에틸 2-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트의 제조
디클로로메탄 : 트리플루오로아세트산 (5 mL : 5 mL) 중 에틸 2-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트 (0.50 g, 0.22 mmol)의 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (5 mL : 5 mL, 물 중 23%)에 용해시킨 후, 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 에틸 2-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트를 황백색 고체로서 수득하였다 (0.52 g, 미정제): MS (ES) m/z 308.0 (M+H).
[000519] 단계 4: 에틸 2-(4-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트의 제조
디클로로메탄 (3 mL) 중 에틸 2-(4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트 (0.20 g, 0.65 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.02 g, 0.13 mmol) 및 트리에틸아민 (0.09 mL, 0.65 mmol)의 교반된 용액에 4-메틸-벤젠설포닐 클로라이드 (0.15 g, 0.78 mmol)를 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 ??칭하고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켜 에틸 2-(4-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트를 갈색 고체로서 수득하였다 (0.2 g, 34% 수율): MS (ES) m/z 462.1 (M+H).
[000520] 단계 5: 에틸 (R)-2-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트의 제조
에탄올 (0.5 mL) 중 에틸 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (0.2 g, 0.75 mmol)의 용액에 tert-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (0.35 g, 1.73 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.6 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물에 130℃에서 15분간 마이크로파를 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물로 ??칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 에틸 (R)-2-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트를 점성의 무색 액체로서 수득하였다 (0. 17 g, 62% 수율): MS (ES) m/z 626.2 (M+H).
[000521] 단계 6: (R)-2-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실산의 제조
에탄올 (1 mL) 중 에틸 (R)-2-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실레이트 (0.35 g, 0.55 mmol)의 교반된 용액에 2M 수산화리튬 수용액 (0.07 g, 2.8 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 진공에서 농축시켜 휘발성 물질들을 제거하였다. 상기 잔류 물질을 물에 용해시키고 1N 염산으로 산성화하여 pH를 ~3으로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 고진공에서 건조시켜 (R)-2-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실산을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.2 g, 83% 수율): MS (ES) m/z 444.2 (M+H).
[000522] 단계 7: tert-부틸 (R)-3-((5-(5-(메틸카바모일)티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 (R)-2-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복실산 (0.25 g, 0.56 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (0.43 g, 1.12 mmol)의 용액을 상온에서 5분간 교반하였다. 메틸아민 하이드로클로라이드 (0.07 g, 0.68 mmol)를 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.4 mL, 2.77 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (80% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((5-(5-(메틸카바모일)티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 점성의 무색 액체로서 수득하였다 (0.25 g, 97% 수율): MS (ES) m/z 457.2 (M+H).
[000523] 단계 8: (R)-N-메틸-2-(4-(피페리딘-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복사미드 하이드로클로라이드의 제조
(R)-3-((5-(5-(메틸카바모일)티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.25 g, 0.54 mmol)를 4N 염산 및 1,4-디옥산 (5 mL)에 첨가한 후, 상기 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 건조시켜 (R)-N-메틸-2-(4-(피페리딘-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복사미드 하이드로클로라이드를 황백색 고체로서 수득하였다 (0.16 g, 77% 수율): MS (ES) m/z 357.3 (M+H)+.
[000524] 단계 9: (R)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메틸티아졸-5-카르복사미드의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중의 시아노아세트산 (0.04 g, 0.64 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (0.24 g, 0.63 mmol)의 용액을 상온에서 3분간 교반하였다. 이후, (R)-N-메틸-2-(4-(피페리딘-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸-5-카르복사미드 하이드로클로라이드 (0.15 g, 0.42 mmol)를 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.5 mL, 1.42 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-(2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-4-일)메탄설폰아미드를 황백색 고체로서 수득하였다 (0.01 g, 6% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, VT, 80℃) δ 11.45 (s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 8.20-8.31 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.89-4.50 (m, 4H), 3.68 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.64-1.75 (m, 3H); MS (ES) m/z 424.2 (M+H).
분석 조건:
컬럼: Ascentis Express C18 (50 mm X 2.1 mm X 2.7 μm)
이동상(A): 수중 0.1% 포름산
이동상(B): MeCN
유속: 1.0 mL/분
[000525] 실시예 54: (R)-N-(2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-4-일)N,N-디메틸 황산 디아미드의 제조
반응식 52. (
R
)-
N
-(2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1
H
-피롤로[2,3
-b
]피리딘-5-일)피리딘-4-일)
N,N
-디메틸 황산 디아미드의 제조
[000526] 단계 1: [(2-브로모피리딘-4-일)설파모일]디메틸아민의 제조
피리딘 (20 mL) 중 2-브로모피리딘-4-아민 (2.0 g, 11.5 mmol)의 용액에 디메틸설파모일 클로라이드 (1.63 g, 11.5 mmol)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 질소 대기 하에 밀봉된 튜브 중에서 80℃로 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트와 물로 희석하였다. 상기 유기층을 분리하여 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 [(2-브로모피리딘-4-일)설파모일]디메틸아민을 무색의 진득한 액체로서 수득하였다 (1.2 g, 37% 수율): MS (ES) m/z 280.0 (M+).
[000527] 단계 2: tert-부틸 (R)-3-((5-(4-((N,N-디메틸설파모일)아미노)피리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
디옥산 (9 mL) 중 [(2-브로모피리딘-4-일)설파모일]디메틸아민 (0.8 g, 2.85 mmol) 및 tert-부틸 (R)-3-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.96 g, 3.42 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (0.1 g, 0.13 mmol)과의 [1,1'-비스(디페닐 포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 및 2M 탄산칼륨 수용액 (1.18 g, 8.55 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 질소 대기 하에 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과한 후, 감압 하에 증발시켜 미정제 화합물을 수득하였다. 상기 미정제 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((5-(4-((N,N-디메틸설파모일)아미노)피리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 진득한 갈색 고체로서 수득하였다 (0.25 g, 54% 수율): MS (ES) m/z 645.9 (M+H).
[000528] 단계 3: (3R)-N-(5-{4-[(디메틸설파모일)아미노]피리딘-2-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피페리딘-3-아민의 제조
디클로로메탄 : 트리플루오로아세트산 (5 mL : 5 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((5-(4-((N,N-디메틸설파모일)아미노)피리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.25 g, 0.38 mmol)의 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (5 mL : 5 mL, 물 중 23%)에 용해시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켜 (R)-5-(5-메틸옥사졸-2-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 진득한 황색 고체로서 수득하였다 (0.15 g, 미정제): MS (ES) m/z 413.9 (M-H).
[000529] 단계 4: (R)-N-(2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-4-일)N,N-디메틸 황산 디아미드의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 시아노아세트산 (0.036 g, 0.43 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (0.22 g, 0.43 mmol)의 용액을 5분간 교반하였다. 이후, (R)-5-(5-메틸옥사졸-2-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (0.15 g, 0.36 mmol)을 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.19 mL, 1.08 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물과 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 3-[(3R)-3-{[5-(4-{[(5-브로모-3-포르밀-1H-인돌-7-일)(메틸)설파모일]아미노}피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}피페리딘-1-일]-3-옥소프로판니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.01 g, 6% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 10.81 (s, 2H), 8.45-8.46 (m, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H) 7.16-7.17 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.60-3.76 (m, 4H), 2.80 (s, 6H), 2.04-21.30 (m, 6H); MS (ES) m/z 483.2 (M+H).
분석 조건:
유속: 0.3 mL/분
컬럼: BEH C18 (50 mm X 2.1 mm X 1.7 μm)
이동상 (A): 수중 0.1% TFA
이동상 (B): MeCN
[000530] 실시예 55: (R)-3-(3-((5-(5-(메틸설포닐)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노) 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 53. (
R
)-3-(3-((5-(5-(메틸설포닐)피리딘-2-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노) 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000531] 단계 1: tert-부틸 (R)-3-((5-(5-(메틸설포닐)피리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
1,4-디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 1.75 mmol) 및 2-브로모-5-(메틸설포닐)피리딘 (0.62 g, 2.6 mmol)의 교반된 용액에 디클로로비스 (트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.07 g, 0.09 mmol)을 첨가한 후 2M 탄산칼륨 수용액 (0.72 g, 5.25 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 질소 하에 90℃로 12시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트와 물로 희석하였다. 상기 유기층을 분리하여 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((5-(5-(메틸설포닐)피리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 끈끈한 담황색 고체로서 수득하였다 (0.19 g, 18% 수율): MS (ES) m/z 602.3 (M+H).
[000532] 단계 2: (R)-5-(5-(메틸설포닐)피리딘-2-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
디클로로메탄 : 트리플루오로아세트산 (3 mL : 3 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((5-(5-(메틸설포닐)피리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.19 g, 0.32 mmol)의 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (3 mL : 3 mL, 물 중 23%)에 용해시킨 후, 상기 용액을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 (R)-5-(5-(메틸설포닐)피리딘-2-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-4-아민을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.15 g, 미정제); MS (ES) m/z 372.2 (M+H).
[000533] 단계 3: (R)-3-(3-((5-(5-(메틸설포닐)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노) 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
디클로로메탄 (15 mL) 중의 시아노아세트산 (0.051 g, 0.6 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.085 g, 0.6 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.82 g, 0.6 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 1.2 mmol)의 용액을 상온에서 5분간 교반하였다. 이후, (R)-5-(5-(메틸설포닐)피리딘-2-일)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (0.15 g, 0.4 mmol)을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-(3-((5-(5-(메틸설포닐)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.03 g, 16% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 VT, 100℃) δ 11.27 (br s, 1H), 9.96 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.29 (br s, 1H), 3.89 (br s, 2H), 3.40-3.45 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.08 (br s, 1H), 1.64-1.77 (m, 3H), 1.25 (s, 1H); MS (ES) m/z 439.1 (M+H).
분석 조건:
컬럼: X bridge (250 mm X 4.6 mm X 5 마이크론)
이동상(A): 수중 0.1% 암모니아
이동상(B): 메탄올
유속: 1.0 mL/분
[000534] 실시예 56: (R)-N-(2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-5-일)피리딘-4-일)메탄설폰아미드의 제조
반응식 54. (
R
)-
N
-(2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1
H
-피롤로[2,3-
b
] 피리딘-5-일)피리딘-4-일)메탄설폰아미드의 제조
[000535] 단계 1: N-(2-브로모피리딘-4-일)메탄설폰아미드의 제조
염화메탄설포닐 (0.79 ml, 6.97 mmol)을 0℃의 디클로로메탄 (5 mL) 중 2-브로모피리딘-4-아민 (1.0 g, 5.81 mmol) 및 피리딘 (1 mL)의 교반된 용액에 첨가한 후, 상기 용액을 상온으로 가온하여 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 물, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 상기 용액을 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 N-(2-브로모피리딘-4-일)메탄설폰아미드를 갈색 고체로서 수득하였다 (0.4 g, 28% 수율): MS (ES) m/z 252.8 (M+H).
[000536] 단계 2: tert-부틸 (R)-3-((5-(4-(메틸설폰아미도)피리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
1,4-디옥산 (8 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.80 g, 1.39 mmol) 및 N-(2-브로모피리딘-4-일)메탄설폰아미드 (0.28 g, 1.58 mmol)의 용액에 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드 (0.09 g, 0.02 mmol)를 첨가한 후, 2M 탄산나트륨 수용액 (0.45 g, 4.17 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 대기 하에 100℃로 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하여 물, 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((5-(4-(메틸설폰아미도)피리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 무색의 걸쭉한 액체로서 수득하였다 (0.12 g, 12% 수율): MS (ES) m/z 616.9 (M+H).
[000537] 단계 3: (R)-N-(2-(4-(피페리딘-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-4-일)메탄설폰아미드의 제조
디클로로메탄 : 트리플루오로아세트산 (2 mL : 2 mL) 중 (R)-3-((5-(4-(메틸설폰아미도)피리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.140 g, 0.22 mmol)의 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (2 mL : 4 mL, 물 중 23%)에 용해시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 (R)-N-(2-(4-(피페리딘-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-4-일)메탄설폰아미드를 황백색 고체로서 수득하였다 (0.11 g, 미정제): MS (ES) m/z 385.1 (M-H)+.
[000538] 단계 4: (R)-N-(2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-5-일)피리딘-4-일)메탄설폰아미드의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 시아노아세트산 (0.036 g, 0.426 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (0.140 g, 0.37 mmol)의 교반된 용액에 (R)-N-(2-(4-(피페리딘-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-4-일)메탄설폰아미드 (0.11 g, 0.284 mmol)를 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.45 mL, 1.42 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 물, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 상기 용액을 여과시킨 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-(2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-4-일)메탄설폰아미드를 황백색 고체로서 수득하였다 (0.02 g, 15% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37-11.41 (m, 1H), 9.90 (br s, 1H), 8.17-8.31 (m, 3H), 7.40-7.42 (s, 1H), 7.15 (s, 1H) 6.94 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.92-3.99 (m, 3H), 3.55-3.67 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.87 (s, 1H), 1.97 (s, 2H), 1.60-1.69 (s, 1H); MS (ES) m/z 454.1 (M+H).
분석 조건:
컬럼: X-Bridge C-18 (250 mm X 4.6 mm X 5 mic)
이동상(A): 수중 0.1% 암모니아
이동상(B): MeCN
유속: 1.0 mL/분
[000539] 실시예 57: 3-((3R,5S)-3-메틸-5-((5-(피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 55. 3-((3
R
,5
S
)-3-메틸-5-((5-(피리미딘-4-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000540] 단계 1: 4-클로로-N-메톡시-N-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드의 제조
디클로로메탄 (50 mL) 중 화합물 4-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (5.0 g, 15.3 mmol) 및 [(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄암모늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드 (11.6 g, 30.6 mmol)의 용액을 5분간 교반하였다. 메톡시(메틸)아민 (1.40 g, 22.9 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (7.99 mL, 45.9 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 상온에서 교반하였다. 5시간 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과 및 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 4-클로로-N-메톡시-N-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드를 진득한 갈색 고체로서 수득하였다 (4 g, 71% 수율): MS (ES) m/z 370.2 (M+H).
[000541] 단계 2: 1-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)에탄-1-온의 제조
테트라하이드로퓨란 (100 mL) 중 4-클로로-N-메톡시-N-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드 (10 g, 27 mmol)의 교반된 용액에 브로모(메틸)마그네슘 (27 mL 81.1 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 상기 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과 및 농축시켜 1-(4-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴) 에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)에탄-1-온을 담황색의 걸쭉한 액체로서 수득하였다 (6.5 g, 68% 수율): MS (ES) m/z 325.2 (M+H).
[000542] 단계 3: 4-클로로-5-(피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조
1-(4-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)에탄-1-온 (2.0 g, 6.16 mmol), 포름아미드 (6 mL), p-톨루엔설폰산 (0.30 g, 1.54 mmol) 및 비스(트리메틸실릴)아민 (1.61 mL, 7.70 mmol)의 혼합물에 215℃에서 40분간 마이크로파를 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 의깬 얼음으로 ??칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 4-(4-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-5-일)피리미딘을 갈색 고체로서 수득하였다 (0.4 g, 18% 수율): MS (ES) m/z 361.1 (M+H).
[000543] 단계 4: 4-클로로-5-(피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조
디클로로메탄 : 트리플루오로아세트산 (0.5 mL : 2 mL) 중 4-(4-클로로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리미딘 (0.80 g, 0.29 mmol)의 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (0.2 mL: 2 mL, 물 중 23%)에 용해시킨 후, 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 4-클로로-5-(피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 갈색 고체로서 수득하였다 (0.5 g, 미정제): MS (ES) m/z 231.1 (M+H).
[000544] 단계 5: 벤질 (3R,5S)-3-메틸-5-((5-(피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
4-{4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일}피리미딘 (0.10 g, 0.43 mmol), 1-메틸피롤리딘-2-온 (2 mL), 벤질 (3S,5R)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (118 mg, 1.48 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.58 mmol)의 교반된 용액을 10 mL의 밀봉된 튜브 중에서 170℃로 32시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물로 ??칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켜 벤질 (3R,5S)-3-메틸-5-{[5-(피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트를 갈색 액체로서 수득하였다 (0.15 g, 44.57% 수율): MS (ES) m/z 443.2 (M+H).
[000545] 단계 6: N-((3S,5R)-5-메틸피페리딘-3-일)-5-(피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
트리플루오로아세트산 (1 mL) 중 벤질 (3R,5S)-3-메틸-5-{[5-(피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (0.25 g, 0.56 mmol)의 교반된 용액을 밀봉된 튜브 중에서 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 N-((3S,5R)-5-메틸피페리딘-3-일)-5-(피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 무색의 진득한 고체로서 수득하였다 (0.17 g, 99% 수율): MS (ES) m/z 309.2 (M+H).
[000546] 단계 7: 3-((3R,5S)-3-메틸-5-((5-(피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중의 시아노아세트산 (0.06 g, 0.71 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (0.252 g, 1.07 mmol)의 용액을 상온에서 3분간 교반하였다. 이후, (3S,5R)-5-메틸-N-[5-(피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-3-아민 (0.22 g, 0.71 mmol)을 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.5 mL, 2.14 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물과 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 3-((3R,5S)-3-메틸-5-((5-(피리미딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-4-일) 아미노) 피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.012 g, 4.5% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, VT, 80℃) δ 11.36 (s, 1H), 10.06 (br s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.65-8.66 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.96-7.97 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.98 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 0.93-0.94 (m, 3H); MS (ES) m/z 376.2 (M+H).
분석 조건:
컬럼: BEH C18 (50 mm X 2.1 mm X 1.7 μm)
이동상(A): 물 중 0.1% 포름산
이동상(B): MeCN
유속: 0.3 mL/분
[000547] 실시예 58: (R)-3-(3-((5-(1H-피라졸-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 56. (
R
)-3-(3-((5-(1
H
-피라졸-5-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000548] 단계 1: tert-부틸 (2-클로로에틸)(메틸)카르바메이트의 제조
디클로로메탄 (30 mL) 중 2-클로로-N-메틸에탄-1-아민 (4.0 g, 42.9 mmol) 및 트리에틸아민 (17.99 mL, 128.7)의 교반된 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (12.8 mL, 55.8 mmol)를 첨가한 후, 상기 용액을 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 물, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 상기 용액을 여과한 후 진공에서 농축시켜 tert-부틸 (2-클로로에틸)(메틸)카르바메이트를 반고체로서 수득하였다 (3 g, 미정제).
[000549] 단계 2: tert-부틸 (2-((6-브로모피리딘-2-일)옥시)에틸)(메틸)카르바메이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 6-브로모피리딘-2-올 (2.0 g, 10.4 mmol) 및 탄산칼륨 (2.3 g, 17.2 mmol)의 현탁액을 tert-부틸 (2-클로로에틸)(메틸)카르바메이트 (1.5 g, 8.6 mmol)에 첨가한 후, 상기 혼합물을 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물로 ??칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (2-((6-브로모피리딘-2-일)옥시)에틸)(메틸)카르바메이트를 무색의 진득한 고체로서 수득하였다 (0.65 g, 26% 수율): MS (ES) m/z 330.1; 333.1 (1:1; M+H).
[000550] 단계 3: tert-부틸 (R)-(2-((6-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)(메틸)카르바메이트의 제조
1,4-디옥산 (8 mL) 중 (R)-3-옥소-3-(3-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴 (0.2 g, 0.49 mmol, 실시예 61, 단계 1) 및 tert-부틸 (2-((6-브로모피리딘-2-일)옥시)에틸)(메틸)카르바메이트 (0.16 g, 0.49 mmol)의 교반된 용액에 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) (0.04 g, 0.05 mmol)을 첨가한 후, 2M 인산칼륨 수용액 (0.31 g, 1.46 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 대기 하에 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 여과한 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (5% 메탄올/클로로메탄)로 정제하여 tert-부틸 (R)-(2-((6-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)(메틸)카르바메이트를 점성의 갈색 액체로서 수득하였다 (0.06 g, 23% 수율): MS (ES) m/z 534.2(M+H).
[000551] 단계 4: (R)-3-(3-((5-(6-(2-(메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 하이드로클로라이드의 제조
디옥산 (1 mL) : 디옥산 중 4N 하이드로클로라이드 (0.5 mL) 중의 tert-부틸 (R)-(2-((6-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)(메틸)카르바메이트 (0.05 g, 0.09 mmol)의 용액을 상온에서 40분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 역상 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-(3-((5-(6-(2-(메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 염화수소를 황백색 고체로서 수득하였다 (0.01 g, 23% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (br s, 1H), 8.70 (br s, 2H), 8.25-8.27 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 6.87-6.89 (m, 2H ), 4.49-4.52 (m, 3H), 4.30 (m, 1H), 3.99-4.10 (m, 3H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.79-2.85 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 1.68 (br s, 3H); MS (ES) m/z 434.6 (M+H).
분석 조건:
Kinetex EVO C18 (100 mm X 2.1 mm X 2.6 μm)
이동상(A): 수중 0.1 % 트리플루오로아세트산
이동상(B): MeCN
유속: 0.75 mL/분
[000552] 실시예 59. (R)-3-(3-((5-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 57. (
R
)-3-(3-((5-(3-(메틸설포닐)페닐)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000553] (R)-3-(3-((5-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
1,4-디옥산 (4 mL) 중 (R)-3-(3-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (0.05 g, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 3-(메틸설포닐)페닐보론산 (0.04 g, 0.21 mmol) 및 2M 탄산세슘 수용액 (0.13 g, 0.41mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 아르곤으로 15분간 탈기하였다. 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (0) (0.01 g, 0.07 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 수거한 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제물을 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 (R)-3-(3-((5-(3-(메틸설포닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.05 g, 42% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, VT, 70℃) δ 11.23 (s, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 7.73 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 7.22 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.11 (br s, 1H), 3.84 (br s, 5H), 3.42 (br s, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.93 (br s, 1H), 1.51-1.58 (m, 3H); MS (ES) m/z 437.9 (M+H).
[000554] 실시예 60: (R)-3-(3-((5-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 58. (
R
)-3-(3-((5-(4-메틸피리딘-2-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000555] (R)-3-(3-((5-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 (R)-3-(3-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (0.4 g, 1.1 mmol)의 용액에 염화리튬 (0.095 g, 1.1 mmol), 4-메틸-2-(트리부틸스타닐)피리미딘 (0.50 g, 1.3 mmol), 요오드화구리 (0.021 g, 0.05 mmol) 및 테트라키스(트리페닐- 포스핀)팔라듐 (0) (0.07 g, 0.05 mmol)을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 질소 대기 하에 밀봉된 튜브 중에서 120℃로 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트와 물로 희석하였다. 상기 유기층을 분리하여 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 ((R)-3-(3-((5-(4-메틸피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.01 g, 7% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (br s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.30-4.55 (m, 1H), 3.55-4.05 (m, 3H), 3.30-3.45 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.95-2.10 (m, 2H), 1.60-1.85 (m, 3H); MS (ES) m/z 376.1 (M+H).
분석 조건:
컬럼: X-Bridge C-18 (250 mm X 4.6 mm X 5 mic)
이동상(A): 수중 0.1% 암모니아
이동상(B): MeCN
유속: 1.0 mL/분
[000556] 실시예 61: (R)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메틸이소니코틴아미드의 제조
반응식 59. (
R
)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-5-일)-
N
-메틸이소니코틴아미드의 제조
[000557] 단계 1: (R)-3-옥소-3-(3-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴의 제조
1,4-디옥산 (6 ml) 중 (R)-3-(3-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (0.20 g, 0.55 mmol)의 교반된 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (0.14 g, 0.57 mmol), 인산칼륨 (0.35 g, 1.66 mmol) 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) (0.09 g, 0.11 mmol)을 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 질소 대기 하에 110℃로 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-옥소-3-(3-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴을 점착성의 갈색 고체로서 수득하였다 (0.45 g, 미정제).
[000558] 단계 2: (R)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메틸이소니코틴아미드의 제조
1,4-디옥산 : 물 (10 mL) 중 (R)-3-옥소-3-(3-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴 (0.20 g, 0.49 mmol)의 교반된 용액에 2-브로모-N-메틸이소니코틴아미드 (0.13 g, 0.58 mmol), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) (0.04 g, 4.89 mmol) 및 2M 인산칼륨 수용액 (0.31 g, 0.15 mmol)을 첨가한 후, 상기 반응 혼합물을 질소 대기 하에 110℃에서 교반하였다. 16시간 후, 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, DCM으로 희석한 후, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 미정제 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-(4-((1-(2-시아노아세틸)피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-N-메틸 이소니코틴아미드를 담황색 고체로서 수득하였다 (0.08 g, 7% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, VT, 80℃) 11.23 (br s, 1H), 9.83 (br s, 1H), 8.51-8.62 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 7.56-7.57 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.19-4.38 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.40-3.45 (m, 2H), 2.84-2.85 (m, 2H), 2.02 (br s, 2H), 1.60 (m, 2H); MS (ES) m/z 418.3 (M+H)+.
분석 조건:
컬럼: X-Bridge, C18 (19 mm X 100 mm X 5 mic)
이동상(A): 수중 0.1% 암모니아
이동상(B): MeCN
유속: 20.0 mL/분
[000559] 2-브로모-N-메틸피리딘-4-카르복사미드의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 2-브로모이소니코틴산 (1.0 g, 4.95 mmol) 및 (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (2.45 g, 6.44 mmol)의 용액을 상온에서 3분간 교반하였다. 메틸아민 (12.4 mL, 24.8 mmol)을 첨가한 후, 트리에틸아민 (1.04 mL, 7.43 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 교반하였다. 5시간 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과 및 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 2-브로모-N-메틸피리딘-4-카르복사미드를 점성의 무색 액체로서 수득하였다 (0.85 g, 3.95 mmol): MS (ES) m/z 214.9 (M+1).
[000560] 실시예 62: (R)-3-(3-((5-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 60. (
R
)-3-(3-((5-(1-(2-하이드록시에틸)-1
H
-피라졸-3-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000561] 단계 1: (R)-3-옥소-3-(3-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴의 제조
1,4-디옥산 (10 mL) 중 (R)-3-(3-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (0.35 g, 0.96 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (0.36 g, 1.45 mmol), 인산칼륨 (0.60 g, 2.89 mmol)의 현탁액에 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-바이페닐) [2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) (0.07 g, 0.09 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 110℃로 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온로 냉각한 후, 상기 혼합물을 후처리 없이 다음 단게에서 사용하였다.
[000562] 단계 2: (R)-3-(3-((5-(1-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
디옥산 (10 mL) 중 (R)-3-옥소-3-(3-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)프로판니트릴 (~0.35 g), 3-브로모-1-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에틸)-1H-피라졸 (0.39 g, 1.283mmol)의 교반된 혼합물에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.03 g, 0.04 mmol)를 첨가한 후, 2M 인산칼륨 수용액 (0.54 g, 2.56 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 110℃로 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 2(R)-3-(3-((5-(1-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 갈색의 반고체로서 수득하였다 (0.2 g, 46% 수율): MS (ES) m/z 514.3 (M+H).
[000563] 단계 3: (R)-3-(3-((5-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
디클로로메탄 (5 mL) 중 2(R)-3-(3-((5-(1-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b] 피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (0.18 g, 0.35 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 0℃에서 첨가한 후, 상기 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-(3-((5-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.01 g, 7% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 8.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.91(d, J = 14.8 Hz, 2H), 4.60 (br s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 4.22-4.23 (m, 2H), 3.97-4.07 (m, 2H), 3.66-3.79 (m, 4H), 2.11-2.30 (m, 2H), 1.77 (m, 4H); MS (ES) m/z 394.4 (M+H).
분석 조건:
컬럼: X-Bridge C-18 (250 mm X 4.6 mm X 5 mic)
이동상(A): 수중 0.1% 암모니아
이동상(B): MeCN
유속: 1.0 mL/분
[000564] 3-브로모-1-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에틸)-1H-피라졸의 제조
[000565] 단계 1: 2-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올 and 2-(5-브로모-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올의 제조
에탄올 (30 mL) 중 3-브로모-1H-피라졸 (2.5 g, 17.123 mmol), 2-브로모에탄-1-올 (3.95 g, 31.67 mmol), 칼륨 아이오다이드 (4.26 g, 25.68 mmol) 및 수산화칼륨 (1.91 g, 34.24 mmol)의 혼합물을 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 여과하여 고체를 거른 후, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제물을 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에탄올 + 0.1% DEA)로 정제하여 2-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올을 액체로서 수득하고 (1.2 g, 37% 수율), 2-(5-브로모-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올을 무색의 진득한 고체로서 수득하였다 (0.8 g, 24%): MS (ES) m/z :191.0 (M+H).
[000566] 단계 2: 3-브로모-1-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에틸)-1H-피라졸의 제조
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 2-(3-브로모-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올 (1.2 g, 6.34 mmol)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (0.4 g, 9.53 mmol, 60% 광유 분산액)을 0°C에서 첨가하였다. 20분 후, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (1.48 g, 9.52 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 상기 반응물을 3시간 동안 상온으로 가온하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 브로모-1-(2-((4-메톡시 벤질)옥시)에틸)-1H-피라졸을 담황색 오일로서 수득하였다 (1.45 g, 73%): MS (ES) m/z 313.3 (M+H).
[000567] 실시예 63: (R)-3-(3-((5-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 61. (
R
)-3-(3-((5-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000568] (R)-3-(3-((5-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
디옥산 (8 mL) 중 (R)-3-(3-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (0.35 g, 0.96 mml)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (0.37 g, 1.45 mmol) 및 인산칼륨 (0.61 g, 2.9 mmol)을 첨가한 후, XPhos-Pd-G2 (0.08 g, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 생성된 현탁액을 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, (6-브로모피리딘-2-일)메탄올 (0.28 g, 1.45 mmol), 2M 인산칼륨 수용액 (0.41 g, 1.93 mmol) 및 XPhos-Pd-G2 (0.08 g, 0.1 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 상온으로 냉각시키고, 셀라이트로 여과한 후, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 여과액을 물과 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-(3-((5-(3-(하이드록시메틸)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (16 mg, 19% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 70℃) δ 11.20 (s, 1H), 9.93-10.08 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.23 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.28-4.49 (m, 1H), 3.94-4.02 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 2.80-2.96 (m, 1H), 1.92-2.20 (m, 2H), 1.52-1.86 (m, 3H); MS (ES) m/z: 391.1 (M+H).
분석 조건:
Zorbax-Eclipse XDB C18 (150 mm X 4.6 mm X 5 μm)
이동상 (A): 수중 0.1% 암모니아
이동상 (B): MeCN
유속: 1.0 mL/분
[000569] 실시예 64. 3-((3R,5S)-3-((5-(6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 62. 3-((3
R
,5
S
)-3-((5-(6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000570] 단계 1: 벤질 (3S,5R)-3-메틸-5-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
톨루엔 (30.0 mL) 중 벤질 (3R,5S)-3-((5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.70 g, 1.22 mmol)의 교반된 용액에 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) (0.19 g, 0.24 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (0.68 g, 2.68 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (0.34 g, 3.05 mmol)를 첨가한 후, 상기 혼합물을 110℃로 미리 가열된 오일조 상에서 15분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물과 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 농축시켜 벤질 (3S,5R)-3-메틸-5-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 점성의 갈색 액체로서 수득하였다 (1.24 g, 미정제): MS (ES) m/z 621.4 (M+H).
[000571] 단계 2: 벤질 (3R,5S)-3-((5-(6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
1,4-디옥산 (35 mL) 중 벤질 (3S,5R)-3-메틸-5-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.20 g, 1.93 mmol), (6-브로모피리딘-2-일)메탄올 (0.24 mg, 1.29 mmol), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) (0.20 g, 0.26 mmol) 및 2M 삼인산칼륨 수용액 (1.09 g, 5.16 mmol)의 교반된 혼합물을 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물로 희석하였다. 상기 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제물을 0-50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 콤비-플래시 (combi-flash)로 정제하여 벤질 (3R,5S)-3-((5-(6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 점성의 갈색 액체로서 수득하였다 (0.51 g, 66% 수율): MS (ES) m/z 602.4 (M+H).
[000572] 단계 3: (6-(4-(((3R,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)메탄올의 제조
트리플루오로아세트산 (5.0 mL) 중 벤질 (3R,5S)-3-((5-(6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.56 g, 0.85 mmol)의 교반된 용액을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 진공에서 농축하고, 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (5 mL: 5 mL)에 용해시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 (6-(4-(((3R,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)메탄올을 점성의 갈색 액체로서 수득하였다 (0.52 g, 미정제); MS (ES) m/z 338.2 (M+H).
[000573] 단계 4: 3-((3R,5S)-3-((5-(6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
디클로로메탄 (4.0 mL) 중의 2-시아노아세트산 (0.14 g, 1.69 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.21 mg, 1.35 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.32 g, 1.69 mmol)의 용액을 상온에서 3분간 교반하였다. 이후, (6-(4-(((3R,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2-일)메탄올 (0.38 g, 1.13 mmol)을 첨가한 후, 트리에틸아민 (1.08 mL, 5.63 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물과 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 3-((3R,5S)-3-((5-(6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.03 g, 7% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, VT, 80℃) δ 11.16 (br s, 1H), 10.05 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.79-7.83 (m, 1H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.15-4.30 (m, 1H), 4.75-4.85 (m, 1H), 4.60-4.67 (m, 1H), 3.87-4.07 (m, 1H), 3.60-3.67 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 2H), 1.10-1.30 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ES) m/z 405.2 (M+H).
분석 조건:
유속: 0.3 mL/분
컬럼: Ascentis Express C18 (50 mm X 2.1 mm X 2.73 μm)
이동상 (A): 물 중 0.1% 포름산
이동상 (B): MeCN
[000574] 실시예 65. 3-((3S,5R)-3-메틸-5-((5-(5-(메틸설포닐)티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 63. 3-((3
S
,5
R
)-3-메틸-5-((5-(5-(메틸설포닐)티아졸-2-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000575] 단계 1: tert-부틸 (3S,5R)-3-메틸-5-((5-(5-(메틸설포닐)티아졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
1,4-디옥산 (30 mL) 중 벤질 (3S,5R)-3-메틸-5-{[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 1.61 mmol) 및 2-브로모-5-메탄설포닐-1,3-티아졸 (0.28 g, 1.18 mmol)의 교반된 용액에 팔라듐(II)비스(트리페닐포스핀) 디클로라이드 (0.15 g, 0.21 mmol) 및 2M 삼인산칼륨 수용액 (0.91 g, 4.30 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물로 희석하였다. 상기 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제물을 섬광 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (3S,5R)-3-메틸-5-((5-(5-(메틸설포닐)티아졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 점성의 갈색 액체로서 수득하였다 (0.32, 45% 수율): MS (ES) m/z 622.8 (M+H).
[000576] 단계 2: N-((3R,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)-5-(5-(메틸설포닐)티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
트리플루오로아세트산 (5.0 mL) 중 tert-부틸 (3S,5R)-3-메틸-5-((5-(5-(메틸설포닐)티아졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.52 g, 1.00 mmol)의 교반된 용액을 밀봉된 튜브 중에서 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 진공에서 농축하고, 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (5 mL : 5 mL)에 용해시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 N-((3R,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)-5-(5-(메틸설포닐)티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 갈색의 진득한 고체로서 수득하였다 (0.45 g, 미정제): MS (ES) m/z 392.1 (M+H).
[000577] 단계 3: 3-((3S,5R)-3-메틸-5-((5-(5-(메틸설포닐)티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
디클로로메탄 (4.0 mL) 중의 2-시아노아세트산 (0.13 g, 1.53 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.19 mg, 1.23 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.29 g, 1.53 mmol)의 용액을 상온에서 3분간 교반하였다. 이후, N-((3R,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)-5-(5-(메틸설포닐)티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (0.40 g, 1.02 mmol)을 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.70 mL, 5.11 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물과 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 3-((3S,5R)-3-메틸-5-((5-(5-(메틸설포닐)티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.05 g, 11% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, VT, 80℃) δ 11.56 (br s, 1H), 9.33 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.79 (br s, 1H), 3.84-4.44 (m, 3H), 3.60-3.74 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.60-2.80 (m, 1H), 2.20-2.40 (m, 1H), 1.75-1.85 (m,1H), 1.15-1.27 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ES) m/z 459.1 (M+H).
분석 조건:
이동상 A: H2O 중의 0.1% NH4OH
이동상 B: MeCN
컬럼: X-Bridge, C18 19*100* 5 마이크론
유속: 20 mL/분
[000578] 실시예 66. (R)-3-(3-((5-(5-아세틸옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 64. (R)-3-(3-((5-(5-아세틸옥사졸-2-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000579] 단계 1: 에틸 (R)-2-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-5-카르복실레이트의 제조
1,4-디옥산 (40 mL) 중의 tert-부틸 (3R)-3-{[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 (1.50 g, 2.62 mmol) 및 에틸 2-브로모-1,3-옥사졸-5-카르복실레이트 (0.38 g, 1.74 mmol)의 교반된 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.25 g, 0.35 mol) 및 2M 삼인산칼륨 수용액 (1.48 g, 6.97 mmol)을 첨가한 후, 상기 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물과 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제물을 섬광 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 에틸 (R)-2-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-5-카르복실레이트를 점성의 갈색 액체로서 수득하였다 (0.65 g, 63% 수율): MS (ES) m/z 586.3 (M+H).
[000580] 단계 2: (R)-2-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-5-카르복실산의 제조
메탄올 (20 mL) 중의 에틸 (R)-2-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-5-카르복실레이트 (0.50 g, 0.85 mmol)의 교반된 용액에 2M 수산화나트륨 수용액 (0.17 g, 4.27 mmol)을 첨가한 후, 상기 용액을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시켜 휘발성 물질들을 제거하고 수득된 잔류물을 물에 용해시키고 1N 염산으로 산성화하여 pH를 ~3으로 조정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 농축시켜 (R)-2-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-5-카르복실산을 무색의 검으로서 수득하였다 (0.22 g, 46% 수율): MS (ES) m/z 558.3 (M+H).
[000581] 단계 3: tert-부틸 (R)-3-((5-(5-(메톡시(메틸)카바모일)옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 (R)-2-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-5-카르복실산 (0.22 g, 0.40 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (0.23 g, 0.60 mmol)의 용액을 상온에서 3분간 교반하였다. 이후, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.2 g, 1.2 mmol)를 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.38 mL, 2.76 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((5-(5-(메톡시(메틸)카바모일)옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 점성 액체로서 수득하였다 (0.2 g, 84% 수율): MS (ES) m/z 601.6 (M+H).
[000582] 단계 4: tert-부틸 (R)-3-((5-(5-아세틸옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
0℃의 테트라하이드로퓨란 (4.0 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-(5-(메톡시(메틸)카바모일)옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.20 g, 0.33 mmol)의 용액에 브롬화메틸마그네슘 (0.34 mL, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 가온하여 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((5-(5-아세틸옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색의 반고체로서 수득하였다 (0.12 g, 65% 수율): MS (ES) m/z 556.3 (M+H).
[000583] 단계 5: (R)-1-(2-(4-(피페리딘-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-5-일)에탄-1-온의 제조
디클로로메탄 : 트리플루오로아세트산 (2.0 mL: 2.0 mL) 중의 tert-부틸 (R)-3-((5-(5-아세틸옥사졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.12 g, 0.22 mmol)의 용액을 상온에서 교반하였다. 3시간 후, 상기 반응 혼합물을 농축하여 무수 상태로 하고, 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (2 mL : 2 mL)에 용해시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 (R)-1-(2-(4-(피페리딘-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-5-일)에탄-1-온을 무색의 검으로서 수득하였다 (0.12 g, 미정제): MS (ES) m/z 326.3 (M+H).
[000584] 단계 6: (R)-3-(3-((5-(5-아세틸옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
디클로로메탄 (5 mL) 중 2-시아노아세트산 (0.04 g, 0.42 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.51 g, 0.33 mmol)의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.8 g, 0.42 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 5분간 교반하였다. 이후, (R)-1-(2-(4-(피페리딘-3-일아미노)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥사졸-5-일)에탄-1-온 (0.09 g, 0.28 mmol)을 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.2 mL, 0.38 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-(3-((5-(5-아세틸옥사졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 담황색 고체로서 수득하였다 (7.0 mg, 7% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, VT, 80℃) δ 11.53 (br s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.20-4.40 (m, 1H), 3.80-4.00 (m, 3H), 3.50-3.65 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 3H), 2.00-2.15 (m, 2H), 1.55-1.84 (m, 4H); MS (ES) m/z 393.1 (M+H).
분석 조건:
이동상 A: H2O 중의 0.1% NH4OH
이동상 B: MeCN
컬럼: Phenomenex, C18, 21.2 mm * 250 mm * 5 마이크론,
유속: 20 mL/분
[000585] 실시예 67. N-((3R,5S)-1-((2,2-디플루오로사이클로프로필)메틸)-5-메틸피페리딘-3-일)-5-(티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
반응식 65.
N-
((3
R
,5
S
)-1-((2,2-디플루오로사이클로프로필)메틸)-5-메틸피페리딘-3-일)-5-(티아졸-2-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-아민의 제조
[000586] 단계 1: 2-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸의 제조
N-메틸-2-피롤리돈 (15 mL) 중의 5-브로모-4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.5 g, 4.15 mmol), 2-(트리부틸스타닐)티아졸 (1.7 g, 4.57 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.58 g, 0.83 mmol)의 교반된 용액을 질소 대기 하에 밀봉된 튜브 중에서 130℃로 가열하였다. 5시간 후, 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 상기 여과액을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조 및 여과시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 2-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸을 무색 오일로서 수득하였다 (0.75 g, 49% 수율): MS (ES) m/z 365.8 (M+H).
[000587] 단계 2: 벤질 (3S,5R)-3-메틸-5-((5-(티아졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
N-메틸-2-피롤리돈 (20 mL) 중 2-(4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)티아졸 (1.0 g, 2.73 mmol), 벤질 (3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.74 g, 3.0 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.0 mL , 13.6 mmol)의 교반된 용액을 175℃로 20시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하여 물, 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 벤질 (3S,5R)-3-메틸-5-((5-(티아졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 액체로서 수득하였다 (0.5 g, 32% 수율): MS (ES) m/z 578.9 (M+H).
[000588] 단계 3: N-((3R,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)-5-(티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
벤질 (3S,5R)-3-메틸-5-((5-(티아졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.5 g, 0.39 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (5.0 mL)의 용액을 밀봉된 튜브 중에서 100℃로 1시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (5.0 mL : 5.0 mL)에 용해시킨 후, 상온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 N-((3R,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)-5-(티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.2 g, 미정제): MS (ES) m/z 314.0 (M+H).
[000589] 단계 4: N-((3R,5S)-1-((2,2-디플루오로사이클로프로필)메틸)-5-메틸피페리딘-3-일)-5-(티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
N-메틸피롤리딘-2-온 (1.5 mL) 중 (3R,5S)-5-메틸-N-[5-(1,3-티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]피페리딘-3-아민 (0.1 g, 0.32 mmol)의 교반된 용액에 2-(브로모메틸)-1,1-디플루오로사이클로프로판 (0.87 g, 0.51 mmol)을 첨가한 후, 상기 용액을 밀봉된 튜브 중에서 70℃로 12시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 매우 차가운 물로 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과한 후, 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 N-((3R,5S)-1-((2,2-디플루오로사이클로프로필)메틸)-5-메틸피페리딘-3-일)-5-(티아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (0. 003 g, 3% 수율)을 황백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, VT, 80℃) δ 11.35 (m, 1H), 9.53 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 2.17-2.31 (m, 1H), 1.73-1.92 (m, 3H), 1.42-1.59 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 0.90-1.11 (m, 4H); MS (ES) m/z 404.3 (M+H).
분석 조건:
컬럼: Sunfire C18 19*150* 5 마이크론
이동상(A): H2O 중 0.1% TFA
이동상(B): MeCN
유속: 20 mL/분
[000590] 실시예 68. 3-((3R,5S)-3-((5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
반응식 66. 3-((3
R
,5
S
)-3-((5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
[000591] 단계 1: 에틸 4-(((3R,5S)-1-((벤질옥시)카보닐)-5-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트의 제조
N-메틸-2-피롤리돈 (15 mL) 중 에틸 4-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (1.0 g, 2.82 mmol)의 교반된 용액에 벤질 (3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.84 g, 3.38 mmol)를 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (1.0 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 180℃로 18시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 물로 ??칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 에틸 4-(((3R,5S)-1-((벤질옥시)카보닐)-5-메틸피페리딘-3-일) 아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트를 무색 오일로서 수득하였다 (0.85 g, 53% 수율): MS (ES) m/z 567.3 [M+H]+.
[000592] 단계 2: 4-(((3R,5S)-1-((벤질옥시)카보닐)-5-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산의 제조
메탄올 (10 mL) 중 에틸 4-(((3R,5S)-1-((벤질옥시)카보닐)-5-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실레이트 (0.85 g, 1.50 mmol)의 교반된 용액에 2M 수산화리튬 수용액 . 일수화물 (0.126 g, 3.0 mmol)을 첨가한 후, 상기 용액을 실온에서 6시간, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 진공에서 농축시켜 휘발성 물질들을 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 1N 염산으로 산성화하여 pH를 ~3으로 조정하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과 후 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 n-펜탄으로 연화처리하여 4-(((3R,5S)-1-((벤질옥시)카보닐)-5-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산을 끈적한 고체로서 수득하였다 (0.7 g, 미정제): MS (ES) m/z 539.3 [M+H]+.
[000593] 단계 3: 벤질 (3R,5S)-3-((5-(2-포르밀히드라진-1-카보닐)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4-(((3R,5S)-1-((벤질옥시)카보닐)-5-메틸피페리딘-3-일)아미노)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 (0.6 g, 1.11 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노) 메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (0.50 g, 1.34 mmol)의 용액을 상온에서 3분간 교반하였다. 포르밀 하이드라지드 (0.13 g, 2.23 mmol)를 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.6 mL, 3.34 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 상기 용액을 여과한 후 진공에서 농축시켜 벤질 (3R,5S)-3-((5-(2-포르밀히드라진-1-카보닐)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 황백색 고체로서 수득하였다 (0.45 g, 69% 수율): MS (ES) m/z 581.3 [M+H]+.
[000594] 단계 4: 벤질 (3R,5S)-3-((5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
테트라하이드로퓨란 (20 mL) 중 벤질 (3R,5S)-3-((5-(2-포르밀히드라진-1-카보닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.45 g, 0.77 mmol)의 용액에 로웨슨 시약 (0.47 g, 1.16 mmol)을 상온에서 첨가한 후, 상기 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 상온으로 냉각시키고 포화 중탄산나트륨 용액으로 ??칭하였다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물과 염수로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 벤질 (3R,5S)-3-((5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴) 에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 황백색 고체로서 수득하였다 (0.35 g, 78% 수율): MS (ES) m/z 579.3 [M+H]+.
[000595] 단계 5: N-((3R,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)-5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민의 제조
벤질 (3R,5S)-3-((5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.35 g, 1.02 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (5.0 mL)의 용액을 밀봉된 튜브 중에서 100℃로 1시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔류물을 1,4-디옥산 : 수성 암모니아 (5.0 mL : 5.0 mL)에 용해시킨 후, 상온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 N-((3R,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)-5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.3 g, 미정제): MS (ES) m/z 315.2 (M+H).
[000596] 단계 6: 3-((3R,5S)-3-((5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴의 제조
N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 2-시아노아세트산 (0.16 g, 1.91 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.22 g, 1.43 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.27 g, 1.43 mmol)의 용액을 상온에서 3분간 교반하였다. 이후, N-((3R,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)-5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-아민 (0.3 g, 0.95 mmol)을 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.5 mL, 2.86 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음물로 ??칭하고, 상기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 역상 크로마토그래피로 정제하여 3-((3R,5S)-3-((5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 황백색 고체로서 수득하였다 (0.02 g, 5% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (br s, 1H), 9.36-9.46 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.82-4.84 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.93-4.09 (m, 3H), 3.58-3.61 (m, 1H), 2.64-2.74 (m, 1H), 2.19-2.30 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.32-1.35 (m, 1H), 0.91(br s, 3H); MS (ES) m/z 382.4 (M+H).
분석 조건:
컬럼: X-Bridge, C18 19*100* 5 마이크론
이동상(A): 물 중 0.1% 암모니아수
이동상(B): MeCN
유속: 20 mL/분
[000597] tert-부틸 (R)-3-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
반응식 67.
tert
-부틸 (
R
)-3-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1
H
-피롤로[2,3-
b
]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
[000598] 단계 1: 5-브로모-4-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘의 제조
디클로로메탄 (40 mL) 중 5-브로모-4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (20 g, 87.3 mmol), 트리에틸아민 (36.4 mL, 262.0 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.06 g, 8.73 mmol)의 교반된 용액에 p-염화톨루엔설포닐 (24.9 g, 131.0 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 n-헥산으로 세척하여 5-브로모-4-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 황백색 고체로서 수득하였다 (32.5 g, 97% 수율): MS (ES) m/z 387.0 (M+2).
[000599] 단계 2: tert-부틸 (R)-3-((5-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
밀봉된 튜브 중에서, N-메틸피롤리돈 (25 mL) 중의 5-브로모-4-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (5 g, 13.0 mmol), tert-부틸 (R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (3.9 g, 19.5 mmol) 및 트리에틸아민 (0.9 mL, 6.5 mmol)의 교반된 용액을 150℃로 16시간 동안 가열하였다.상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 상기 반응을 물로 ??칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 섬광 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((5-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 갈색 액체로서 수득하였다 (4.0 g, 56% 수율): MS (ES) m/z 549 (M+).
[000600] 단계 3: tert-부틸 (R)-3-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
THF : MeOH : 물 (25 mL : 100 mL : 25 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-((5-브로모-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (18.4 g, 33.5 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (4.93 g, 117.5 mmol)의 교반된 용액을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각하여 진공에서 농축시켰다. 상기 미정제물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 염수로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켜 tert-부틸 (R)-3-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 갈색 액체로서 수득하였다 (12.4 g, 미정제): MS (ES) m/z 395.1 (M+).
[000601] 단계 4: tert-부틸 (R)-3-((5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
무수 디메틸포름아미드 (80 mL) 중의 수소화나트륨 (1.29 g, 32.4 mmol, 광유 중 60% 현탁액)의 현탁액에 tert-부틸 (R)-3-((5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (8.0 g, 20.2 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가한 후, 상기 혼합물을 30분간 교반하였다. 이후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (6.45 mL, 36.4 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 상온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 상기 용액을 여과한 후 진공에서 농축시켜 미정제 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (5% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-((5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다 (7.0 g, 66% 수율): MS (ES) m/z 525.0 (M+).
[000602] 단계 5: tert-부틸 (R)-3-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
1,4-디옥산 : 톨루엔 (4 : 1) 중 tert-부틸 (R)-3-((5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (2 g, 3.80 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (1.25 g, 4.95 mmol) 및 제3인산칼륨 (2.42 g, 11.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소로 15분간 퍼징하였다. X-Phos Pd G2 (0.60 g, 0.76 mmol)를 첨가한 후, 생성된 혼합물을 미리 가열한 오일조 상에서 110℃로 15분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켜 tert-부틸 (R)-3-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 미정제물로 수득하였다 (3 g, 미정제): MS (ES) m/z 573.0 (M+H)+.
생물학적 활성 분석
JAK1, JAK2, JAK3 및 Tyk-2 효소 활성 분석
[000603] JAK3 (a.a. 781-1124, ThermoFisher)의 활성은 SRCtide의 인산화를 측정하여 정량하였다 (FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2). 키나제 반응은 20 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 0.01% BSA 및 0.0005% Tween-20의 완충액 조건 하에 2% 최종 DMSO 농도를 갖는 384-웰 Greiner 플레이트에서 실행하였다. 키나제 반응 성분들은 2.5 nM의 JAK3, 1 μM의 SRCtide 펩타이드 및 1 μM의 ATP였다. 실시예들은 2 μM에서 시작하는 용량 반응 (11개의 농도, 3배 단계 희석, 2회 반응)으로 시험하였다. 상기 반응물들을 실온에서 40분간 항온배양한 후, 20 mM의 HEPES (pH 7.5) 중 1:1 부피의 30 mM의 EDTA (최종 15 mM의 EDTA)를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 반응을 중단시킨 후, 인산화된 펩타이드와 인산화되지 않은 펩타이드를 분리하고, Caliper LC3000/EZ 판독기 시스템과 HTS 웰 분석기 소프트웨어 (미국 메사추세츠주 홉킨턴 소재의 Caliper, A PerkinElmer Company)를 사용하여 정량하였다. 용량 반응 데이터를 4-매개변수 로지스틱 IC50 방정식에 피팅하여 억제제 효능을 계산하기 위해 GraFit (영국 홀리 소재의 Erithacus Software Ltd.)를 사용하였다.
[000604] JAK1, JAK2 및 Tyk-2의 후보 화합물들의 억제 효능은 Z-lyte 분석을 사용하여 Thermo Fisher Scientific사의 Selectscreen에서 수행하였다. 다음은 각 효소에 대한 분석 세부 사항들이다:
[000605] JAK1: 2X JAK-효소 / Tyr 06 혼합물을 50 mM HEPES pH 6.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% NaN3 중에서 제조한다. 키나제 반응의 최종 10 μL는 50 mM HEPES pH 7.0, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.01% NaN3 중의 21.2 - 91.5 ng의 JAK1 및 2 μM의 Tyr 06으로 구성된다. 1시간의 키나제 반응 항온배양 후, 1:128 희석의 발색 시약 5 μL를 첨가한다.
[000606] JAK2: 2X JAK2 / Tyr 06 혼합물을 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA 중에서 제조한다. 키나제 반응의 최종 10 μL는 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA 중의 0.12 - 0.5 ng의 JAK2 및 2 μM의 Tyr 06으로 구성된다. 1시간의 키나제 반응 항온배양 후, 1:128 희석의 발색 시약 A를 5 μL 첨가한다.
[000607] TYK2: 2X TYK2 / Tyr 03 혼합물을 50 mM HEPES pH 6.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% NaN3 중에서 제조한다. 키나제 반응의 최종 10 μL는 50 mM HEPES pH 7.0, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.01% NaN3 중의 3.75 - 15 ng의 TYK2 및 2 μM의 Tyr 03으로 구성된다. 1시간의 키나제 반응 항온배양 후, 1:4096 희석의 발색 시약 A를 5 μL 첨가한다.
[000608] JAK1, JAK2 및 TYK2에 대한 데이터 축소는 효소 구동과는 관계없이 동일하게 수행한다. 요컨대, 백그라운드 신호는 효소의 부재 하에 정의되고, 억제되지 않은 신호는 비히클 (2% DMSO) 단독의 존재 하에 정의된다. 화합물들을 20 mM 내지 0.34 nM 범위의 11점 용량 반응으로 평가하였다. 화합물들의 IC50 값은, 화합물 농도의 함수로서 방출비의 4-매개변수 로지스틱 피팅을 사용하여 결정된다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.
JAK 세포성 표적 조절 분석
[000609] 표적 조절은 선택된 기질들의 JAK 동형 특이적 인산화를 억제하는 화합물의 능력을 기반으로 하였다. Tyr694에 대한 IL-2 자극 STAT5 인산화를 사용하여 JAK1/3 화합물의 선택성을 평가하였다. Tyr694에 대한 GM-CSF 자극 STAT5 인산화를 사용하여 JAK2 화합물의 선택성을 평가하였다. Tyr701에 대한 IFNγ 자극 STAT1 인산화를 사용하여 JAK1/2 화합물의 선택성을 평가하였다. Tyr693에 대한 IL-12 자극 STAT4 인산화를 사용하여 JAK2/TYK2 화합물의 선택성을 평가하였다. 4가지 분석 모두에 있어서, 냉동 스톡으로부터 인간 PBMC를 해동하여 펠릿화한 후, 완전 배지 (90% RPMI, 10% 열 불활성화 FBS, 10 mM HEPES, 47 μM 2-ME, pen/strep)에 재현탁하고, 120 μl의 완전 배지 중에서 웰당 200,000개로 96웰 V-바닥 플레이트의 웰에 넣었다. 화합물들을 1% DMSO가 포함된 완전 배지 (또는 대조군의 경우 1% DMSO가 포함된 배지)에서 10X 작업 스톡 용액의 웰당 15 μl로 첨가하고, 5% CO2가 포함된 37℃ 항온배양기의 플레이트 진탕기에 두고 1시간 동안 약하게 흔들면서 두었다 (3의 설정). 자극은 용해성 사이토카인의 첨가를 사용하였다. JAK1/3 포스포-STAT5 분석의 경우, 15 μl의 10x 작업 스톡 재조합 인간 IL-2를 25 ng/ml의 최종 농도로 첨가하였다. JAK2 포스포-STAT5 분석의 경우, 15 μl의 10x 작업 스톡 재조합 인간 GM-CSF를 5 ng/ml의 최종 농도로 첨가하였다. JAK1/2 포스포-STAT1 분석의 경우, 15 μl의 10x 작업 스톡 재조합 인간 IFNγ를 10 ng/ml의 최종 농도로 첨가하였다. JAK2/TYK2 포스포-STAT4 분석의 경우, 15 μl의 10x 작업 스톡 재조합 인간 IL-12를 1.7 ng/ml의 최종 농도로 첨가하였다. 그 다음, 플레이트들을 항온배양기의 플레이트 진탕기에 다시 넣어 추가로 각각 5, 5, 10 및 25분이 지난 뒤, 플레이트들을 항온배양기에서 꺼내 플레이트 밀봉기로 밀봉하고, 세포들을 400xg에서 5분간 펠릿화하였다. 펠릿화 후, 상기 배지를 흡인으로 제거하고, 세포들을 분석 특이적 세포 용해 완충액 중에 용해시켰다. 포스포-STAT5의 수준은 메조 스케일 결합분석법 (Meso Scale Discovery)의 포스포 (Tyr694) STAT5a,b 전체 세포 용해물 (Whole Cell Lysate) 키트를 사용하여 측정되었다. 포스포-STAT1의 수준은 CST-PathScan 포스포-STAT1 (Tyr701) 샌드위치 ELISA 키트를 사용하여 측정되었다. 포스포-STAT4의 수준은 메조 스케일 결합분석법의 포스포-STAT4 (Tyr693) 전체 세포 용해물 키트를 사용하여 측정되었다. 그 결과를 표 4에 나타내었다.
마우스에서 GI 노출 PK
[000610] 시험 화합물을 ~0.025%의 Tween-20으로 적시고, 막자사발 중에서 막자로 분쇄한 다음, 0.5%의 메틸 셀룰로스를 천천히 첨가하여 최종 부피를 7.25 mL로 만들었다. BalbC 시험 동물들을 5% 이소플루란과 0.8-1.5 L/분의 O2 기체 공급의 혼합물로 마취를 유도하였다. 다음으로, 제형화된 시험 화합물을 경구 위관영양법을 통해 투여하였다. 다양한 시점 (0.5, 1, 2, 4, 6 및 8시간)에, 혈액 샘플들 (~100 μL)을 문맥에서 수집한 후 (간전), 심장 천자를 통해 수집하여 (순환), 이들을 해당 시점에 따라 2% w/v K2 EDTA 수용액을 포함하는 튜브에 넣었다. 혈액 샘플링 후, 위장관 (GI) 조직들을 동일한 시점에 마우스로부터 수집하였다. GI 조직은 십이지장, 공장, 회장 및 결장과 같은 서로 다른 부분들로 해부되었다. 상기 분리된 조직들은 GI 내용물을 제거하기 위해 구강 위관영양 바늘을 통해 PBS로 플러슁하여 세척하였다. 수집 후, 모든 조직들을 블롯팅하고, 칭량한 후, PBS 완충액 (pH 7.4)으로 균질화하였다. 상기 혈액 샘플들을 즉시 얼음 위에 놓고, 4°C에서 30분 이내, 8,000 rpm으로 5분간 원심분리하여 혈장을 얻었다. 혈장을 피펫을 사용하여 사전에 라벨을 붙여 놓은 원심분리기용 튜브로 옮긴 후, 생체시료분석이 있을 때까지 즉시 -80°C로 옮겼다. 조직 샘플들을 사전에 라벨을 붙여 놓은 용기에 넣고, 모든 샘플들을 균질화될 때까지 -80°C에서 보관하였다. 상기 균질액을 바로, 생체시료분석을 수행할 때까지 -80°C로 보관하였다. 연구 샘플들 실온으로 해동하고, 50 μL의 샘플을 사전에 라벨을 붙여 놓은 바이알들에 분취하였다. 여기에 IS (100 ng/mL, 와파린, 톨부타미드 및 로페라미드)를 함유한 100% 아세토니트릴 400 μL를 첨가하였다. 상기 바이알들을 잘 혼합하고, 5분간 볼텍싱한 후, 4℃에서 14000 rpm으로 5분간 원심분리하였다. 상청액을 분리하여 이를 LC-MS/MS에 주입하였다. 시험 화합물의 혈장 및 GI 조직 수준은, 텍스트 매트릭스의 표준 곡선을 사용하여 LC-MS 분석으로 측정하였다. 각 농도-시간 데이터는 비구획 분석법 (NCA)에 의해 Phoenix WinNonlin (버전 8.1)을 사용하여 분석하였다. 그 결과를 표 5에 나타내었다.
마우스의 급성 DSS 대장염 모델
[000611] 식수를 통해 마우스에게 황산화 다당류인 덱스트란 황산나트륨 (DSS)을 경구 투여하면, 체중 감소, 혈변 설사, 궤양 형성, 상피 세포 손실, 및 인간의 염증성 장질환 (IBD)의 일부 특징들과 유사한 호중구, 대식세포 및 림프구 침윤을 특징으로 하는 중증 대장염이 유발된다. 문헌 [Okayasu, I. et al. Gastroenterology, 98: 694-702 (1990)] 및 [Wirtz et al. Nature Protocols. 12(7):1295 (2017)]을 참조한다. 찰스 리버 (Charles River)의 9 내지 12주령 암컷 C57BL/6 마우스에게 4% DSS (대장염 등급 DSS, 분자량: 36,000-50,000, MP Biomedicals 카타로그 번호 160110)를 멸균 식수로 5일간 제공하였다. 6일째, 마우스를 멸균 식수로 전환하고, 6일에서 10일 또는 10일에서 14일 사이에 약물을 투여하였다 (PO, BID).
[000612] 체중을 매일 모니터링하여 초기 체중에 대한 비율로 기록하였다. 또한, 대변의 굳기와 혈변 점수도 매겼다 (0-4). 각 연구의 종료시, 마우스들을 희생시켜 전체 결장을 제거하고 PBS로 플러슁하였다. 결장의 중량과 길이를 측정하고, 결장의 중량 대 길이의 비율을 기록하였다. 원위 결장의 0.5 cm 분절을 마이크로원심분리기용 튜브에 수집하여 드라이아이스 중에 냉동시켰다. MSD의 V-PLEX 마우스 사이토카인 29-플렉스 키트를 사용하여 결장 사이토카인 측정을 위해서 상기 조직의 용해물을 준비하였다. 원위 결장의 3cm 분절을 카세트에 수집하고, 조직학용 10% 포르말린 중에 고정시켰다. 슬라이드를 준비하여 헤마톡실린과 에오신 (H&E)으로 염색한 뒤, 병리학자에 의한 맹검 방식으로 점수를 매겼다. H&E 슬라이드의 점수에는 염증, 샘 손상, 미란, 점막하 부종, 점막 두께, 호중구 점수, 림프구 응집체 수와 크기에 대한 범주가 포함되었다.
[000613] 본 출원에 인용된 미국 또는 외국의 모든 참고문헌, 특허 또는 출원들은 그 전문이 본원에 기술된 것과 같이 참조로 인용된다. 임의의 불일치가 발생하는 경우에는, 본원에 문언적으로 개시된 자료가 우선한다.
[000614] 상기 상세한 설명으로부터, 당업계의 숙련자라면 누구나 본 발명의 개념과 범위를 벗어나지 않으면서 본 발명의 본질적인 특징들을 쉽게 알 수 있고, 본 발명에 다양한 변화와 변형을 가하여 이를 다양한 용도와 조건에 적용시킬 수도 있다.
Claims (13)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 유도체:
상기 식에서,
R1은 CN 또는 헤테로아릴기로부터 선택되고, 하나 이상의 가용 질소 원자에서 H 또는 C1-C5알킬로부터 독립적으로 선택되는 기로 임의 치환되며, 하나 이상의 가용 탄소 원자에서 H, 할로겐, CN, -C1-C4알킬, -C0-C6알킬C3-C6사이클로알킬, -(C0-C6알킬)C3-C6헤테로사이클, -OH, -SO2R9, -SOR9, -SR9, -NHSO2R9, -OSO2R9, -C0-C6알킬SO2R9, C0-C6알킬COR9, C0-C6알킬NR7C(O)NR7R8, C0-C6알킬OC(O)NR7R8, C0-C6알킬NR7SO2R9, -C0-C6알킬NR7COR9, -OC1-C6알킬, -OC0-C6알킬C3-C6사이클로알킬, -OC0-C6알킬C3-C6헤테로사이클, -OC0-C6알킬NR7C(O)NR7R8, -OC0-C6알킬OC(O)NR7R8, -OC0-C6알킬NR7SO2R9, -OC0-C6알킬NR7COR9, -NR7R8, -NR7C0-C6알킬C1-C6알킬, -NR7C0-C6알킬C3-C6사이클로알킬, -NR7C0-C6알킬NR7C(O)NR7R8, -NR7C0-C6알킬OC(O)NR7R8, -NR7C0-C6알킬NR7SO2R9, -NR7C0-C6알킬NR7COR9, -NR7C0-C6알킬C3-C6헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 임의 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, -OH, -C0-C6알킬NR7R8, -C0-C6알킬OH, -SO2R9, -SOR9, -NHSO2R9, -C0-C6알킬NR7R4, CN, -C1-C5알킬알콕시, C1-C5알콕시 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되며;
R2는 H, -C1-C4알킬, -C3-C6사이클로알킬, 또는 -C1-C2알킬-C3-C6사이클로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 기는 할로겐, -OH, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
n은 0, 1 또는 2이며;
고리 A는 하나 이상의 탄소에서 1개, 2개 또는 3개의 R3 치환기로 치환되고, 여기서 각 R3 치환기는 H, 할로겐, -C1-C4알킬, -C3-C6사이클로알킬, -OH, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이 경우 각 알킬 또는 사이클로알킬 기는 할로겐, -OH, -C1-C5알킬알콕시, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
상기 고리 A의 동일하거나 상이한 탄소 원자 상의 두 R3 기는 고리 A와 임의로 결합하여 스피로사이클릭 또는 바이사이클릭 고리계를 형성할 수 있으며;
R4는 -C(O)-R6, -CH2R6, -C(O)-C1-C5알킬, 또는 -C(O)-C3-C6사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 기는 -OH, 할로겐, 알킨, 또는 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R5는 -C1-C5알킬, 또는 -C3-C6사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 기는 할로겐, -OH, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R6은 -C1-C5알킬, -C3-C6사이클로알킬, -C1-C5알킬-C3-C6사이클로알킬, -NR7R8, -O-아릴, -O-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, -CN, 알킨, -OH, 트리플루오로메틸, -O-C1-C5알킬, 또는 -O-C3-C6사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R7과 R8은 H, -C1-C5 알킬, -C1-C5 알콕시, 또는 -C3-C5 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬 기는 할로겐, -OH, 또는 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R7과 R8은 임의로 연결되어 고리를 형성해 헤테로사이클, 예컨대 피페리딘, 피롤리딘을 형성하거나, 또는 다른 헤테로원자와 함께 고리, 예컨대 모르폴린을 형성하고, 이 경우 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, -OH, NH2, NHMe, NMe2, 또는 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R9는 H, -C1-C5알킬, -OC1-C5알킬, -C3-C6사이클로알킬, 및 NR7R8로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 헤테로사이클, 또는 사이클로알킬 기는 할로겐, -OH, NH2, NHMe, NMe2 또는 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있다. - 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 유도체:
상기 식에서,
R10은 CN 또는 헤테로아릴기로부터 선택되고, 하나 이상의 가용 질소 원자에서 H 또는 C1-C5알킬로부터 독립적으로 선택되는 기로 임의 치환되며, 하나 이상의 가용 탄소 원자에서 H, 할로겐, CN, -C1-C4알킬, -C0-C6알킬C3-C6사이클로알킬, -(C0-C6알킬)C3-C6헤테로사이클, -OH, -SO2R90, -NHSO2R90, -OSO2R90, -C0-C6알킬SO2R90, C0-C6알킬COR90, C0-C6알킬NR70C(O)NR70R80, C0-C6알킬OC(O)NR70R80, C0-C6알킬NR70SO2R90, -C0-C6알킬NR70COR90, -OC1-C6알킬, -OC0-C6알킬C3-C6사이클로알킬, -OC0-C6알킬C3-C6헤테로사이클, -OC0-C6알킬NR70C(O)NR70R80, -OC0-C6알킬OC(O)NR70R80, -OC0-C6알킬NR70SO2R90, -OC0-C6알킬NR70COR90, -NR70R80, -NR70C0-C6알킬C1-C6알킬, -NR70C0-C6알킬C3-C6사이클로알킬, -NR70C0-C6알킬NR7C(O)NR70R80, -NR70C0-C6알킬OC(O)NR70R80, -NR70C0-C6알킬NR70SO2R90, -NR70C0-C6알킬NR70COR90, -NR70C0-C6알킬C3-C6헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 임의 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, -OH, -C0-C6알킬NR70R80, -C0-C6알킬OH, -SO2R90, -SOR90, -NHSO2R90, -C0-C6알킬NR70R40, CN, -C1-C5알킬알콕시, C1-C5알콕시 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되며;
R20은 H, -C1-C4알킬, -C3-C6사이클로알킬, 또는 -C1-C2알킬-C3-C6사이클로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 기는 할로겐, -OH, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
n은 0, 1 또는 2이며;
고리 B는 하나 이상의 탄소에서 1개, 2개 또는 3개의 R30 치환기로 치환되고, 여기서 각 R30 치환기는 H, 할로겐, -C1-C4알킬, -C3-C6사이클로알킬, -OH, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이 경우 각 알킬 또는 사이클로알킬 기는 할로겐, -OH, -C1-C5알킬알콕시, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
상기 고리 B의 동일하거나 상이한 탄소 원자 상의 두 R30 기는 고리 B와 임의로 결합하여 스피로사이클릭 또는 바이사이클릭 고리계를 형성할 수 있으며;
R40은 -C(O)-R60, -CH2R60, -C(O)-C1-C5알킬, 또는 -C(O)-C3-C6사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 기는 -OH, 할로겐, 알킨, 또는 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R50은 -C1-C5알킬, 또는 -C3-C6사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 기는 할로겐, -OH, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R60은 -C1-C5알킬, -C3-C6사이클로알킬, -C1-C5알킬-C3-C6사이클로알킬, -NR70R80, -O-아릴, -O-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, -CN, 알킨, -OH, 트리플루오로메틸, -O-C1-C5알킬, 또는 -O-C3-C6사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R70과 R80은 H, -C1-C5 알킬, -C1-C5 알콕시, 또는 -C3-C5 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬 기는 할로겐, -OH, 또는 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R70과 R80은 임의로 연결되어 고리를 형성해 헤테로사이클, 예컨대 피페리딘, 피롤리딘을 형성하거나, 또는 다른 헤테로원자와 함께 고리, 예컨대 모르폴린을 형성하고, 이 경우 상기 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, -OH, NH2, NHMe, NMe2, 또는 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R90은 H, -C1-C5알킬, -C3-C6사이클로알킬 및 NR70R80으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 헤테로사이클, 또는 사이클로알킬 기는 할로겐, -OH, NH2, NHMe, NMe2 또는 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있다. - 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 유도체:
상기 식에서,
R100은 CN 또는 헤테로아릴기로부터 선택되고, 하나 이상의 가용 질소 원자에서 H 또는 C1-C5알킬로부터 독립적으로 선택되는 기로 치환되며, 하나 이상의 가용 탄소 원자에서 H, 할로겐, CN, -C1-C4알킬, -C3-C6사이클로알킬, -OH, -O-C1-C5알킬, -SO2R900, -NHSO2R900, -OSO2R900, -CH2SO2R900, (CH2)nCOR900, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, -OH, NH2, NH-C1-C5알킬, CN, -C1-C5알킬알콕시, C1-C5알콕시 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되며;
R200은 H, -C1-C4알킬, -C3-C6사이클로알킬, 또는 -C1-C2알킬-C3-C6사이클로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 기는 할로겐, -OH, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
n은 0, 1 또는 2이며;
고리 C는 하나 이상의 탄소에서 1개, 2개 또는 3개의 R300 치환기로 치환되고, 여기서 각 R300 치환기는 H, 할로겐, -C1-C4알킬, -C3-C6사이클로알킬, -OH, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이 경우 각 알킬 또는 사이클로알킬 기는 할로겐, -OH, -C1-C5알킬알콕시, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
상기 고리 C의 동일하거나 상이한 탄소 원자 상의 두 R300 기는 고리 C와 임의로 결합하여 스피로사이클릭 또는 바이사이클릭 고리계를 형성할 수 있으며;
R400은 -C(O)-R600, -CH2R600, -C(O)-C1-C5알킬, 또는 -C(O)-C3-C6사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 기는 -OH, 할로겐, 알킨, 또는 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R500은 -C1-C5알킬, 또는 -C3-C6사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 기는 할로겐, -OH, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R600은 -C1-C5알킬, -C3-C6사이클로알킬, -C1-C5알킬-C3-C6사이클로알킬, -NR700R800, -O-아릴, -O-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, -CN, 알킨, -OH, 트리플루오로메틸, -O-C1-C5알킬, 또는 -O-C3-C6사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R700과 R800은 H, -C1-C5 알킬, -C1-C5 알콕시, 또는 -C3-C5 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬 기는 할로겐, -OH, 또는 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R700과 R800은 임의로 결합해 고리를 형성하여 피페리딘, 피롤리딘과 같은 헤테로사이클을 형성하거나, 또는 다른 헤테로원자와 함께 모르폴린과 같은 고리를 형성할 수 있고;
R900은 H, -C1-C5알킬, -C3-C6사이클로알킬 및 NR700R800으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 기는 할로겐, -OH 또는 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있다. - 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 유도체:
상기 식에서,
R1000은 CN 또는 헤테로아릴기로부터 선택되고, 하나 이상의 가용 질소 원자에서 H 또는 C1-C5알킬로부터 독립적으로 선택되는 기로 치환되며, 하나 이상의 가용 탄소 원자에서 H, 할로겐, CN, -C1-C4알킬, -C3-C6사이클로알킬, -OH, -O-C1-C5알킬, -SO2R9000, -NHSO2R9000, -OSO2R9000, -CH2SO2R9000, (CH2)nCOR9000, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환되고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, -OH, NH2, NH-C1-C5알킬, CN, -C1-C5알킬알콕시, C1-C5알콕시 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되며;
R2000은 H, -C1-C4알킬, -C3-C6사이클로알킬, 또는 -C1-C2알킬-C3-C6사이클로알킬로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 기는 할로겐, -OH, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
n은 0, 1 또는 2이며;
고리 D는 하나 이상의 탄소에서 1개, 2개 또는 3개의 R3000 치환기로 치환되고, 여기서 각 R3000 기는 H, 할로겐, -C1-C4알킬, -C3-C6사이클로알킬, -OH, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 독립적으로 선택되며, 이 경우 각 알킬 또는 사이클로알킬 기는 할로겐, -OH, -C1-C5알킬알콕시, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환되고;
상기 고리 D의 동일하거나 상이한 탄소 원자 상의 두 R3000 기는 고리 D와 임의로 결합하여 스피로사이클릭 또는 바이사이클릭 고리계를 형성할 수 있으며;
R4000은 -C(O)-R6000, -CH2R6000, -C(O)-C1-C5알킬, 또는 -C(O)-C3-C6사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 기는 -OH, 할로겐, 알킨, 또는 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R5000은 -C1-C5알킬, 또는 -C3-C6사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 또는 사이클로알킬 기는 할로겐, -OH, 또는 -O-C1-C5알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R6000은 -C1-C5알킬, -C3-C6사이클로알킬, -C1-C5알킬-C3-C6사이클로알킬, -NR7000R8000, -O-아릴, -O-헤테로아릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, -CN, 알킨, -OH, 트리플루오로메틸, -O-C1-C5알킬, 또는 -O-C3-C6사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R7000과 R8000은 H, -C1-C5 알킬, -C1-C5 알콕시, 또는 -C3-C5 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 알킬 기는 할로겐, -OH, 또는 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며;
R7000과 R8000은 임의로 결합해 고리를 형성하여 피페리딘, 피롤리딘과 같은 헤테로사이클을 형성하거나, 또는 다른 헤테로원자와 함께 모르폴린과 같은 고리를 형성할 수 있고;
R9000은 H, -C1-C5알킬, -C3-C6사이클로알킬 및 NR7000R8000으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 기는 할로겐, -OH 또는 -CN으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있다. - 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물:
- 제2항에 있어서, 상기 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물:
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 유도체 또는 이들의 조합; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- JAK 매개성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 해당 JAK 매개성 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 유도체 또는 이들의 조합을 JAK 매개성 질환을 치료하기에 효과적인 양으로 상기 JAK 매개성 질환이 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
- 제8항에 있어서, 다른 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 JAK 매개성 질환이 자가면역성 질환 또는 반응, 면역 반응의 광범위 활성화, 세균 감염, 바이러스 감염, 염증, 만성 및/또는 급성 염증성 장애 또는 병태, 및/또는 자가 염증성 장애, 섬유성 장애, 대사 장애, 종양, 심혈관 또는 뇌혈관 장애, 피부 장애, 가려움증, 탈모 장애, 암 또는 악성 종양, 자가면역성 결합 조직 질환 및 자가면역성 병태; 스틸병, 성인발병형 스틸병, Th17 연관 염증, 다발성연골염 (예: 재발성 다발성연골염); 근염, 다발성근염, 자가면역성 근염, 피부근염, 청소년 피부근염; 중증 근무력증; 관절염 (예: 류마티스성 관절염, 청소년 류마티스성 관절염, 전신발병형 청소년 류마티스성 관절염, 골관절염, 감염성 관절염, 염증성 관절염, 염증성 장질환 관련 관절염, 특발성 관절염, 청소년 특발성 관절염, 전신성 청소년 특발성 관절염, 건선성 관절염), 척추염/척추관절염/척추관절염 (강직성 척추염), 통풍, 경피증 (전신성 경피증, 청소년 경피증), 라이터 증후군/반응성 관절염, 라임병, 루푸스/전신 홍반성 루푸스 (SLE) (홍반성 루푸스, 소아 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스 (아급성 피부 루푸스, 만성 피부 루푸스/원반상 루푸스, 동창 홍반성 루푸스)), 류마티스성 다발근통, 골부착염, 혼합성 결합 조직 질환, 부착부병증, 심장염, 심근염, 혈관형성 장애, 골수이형성 증후군, 죽상동맥경화증, 재발협착증 (죽상동맥경화성 관상 동맥의 재발협착증), 급성 관상동맥 증후군, 심근 경색증, 심장 동종이식 혈관병증, 이식성 동맥병증; 혈관염 [대혈관 혈관염, 소혈관 혈관염, 거대세포 동맥염, 결절성 다발동맥염, 혈관염 증후군, 예컨대: 타카야수 동맥염(Takayasu's arteritis), 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 베체트병], 유아기에 발병한 혈관병증과 관련된 인터페론 유전자 (STING) 자극제 (SAVI); 위장관 장애, 전장염, 대장염, 염증성 장질환 (궤양성 대장염, 크론병), 과민성 대장 증후군, 장염 증후군/경성결장, 복강병; 급성 및 만성 췌장염; 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 황달, 간경변 [예를 들어, 원발성 담즙성 간경변 또는 지방간 질환으로 인한 간경변 (예: 알코올성 및 비알코올성 지방증)]; 식도염, 위염, 위 및 십이지장 궤양, 복막염; 신장병증: 면역학적 매개성 사구체신장병증, 자가면역성 신장병증, 막성 사구체병증, 만성 진행성 신장병증, 당뇨병성 신장병/당뇨병성 신장병증, 신장 섬유증, 신장 허혈성/재관류 손상, HIV 관련 신장병증, 요관 폐쇄성 신장병증, 사구체경화증, 단백뇨, 신장 증후군, 다낭성 신장 질환, 상염색체 우성 다낭성 신장 질환, 면역학적으로 매개되는 신장병증, 자가면역성 신장병증, 만성 진행성 신장병증, 당뇨병성 신장병증, 신장 섬유증, 허혈성/재관류 손상 관련 신장병증, HIV 관련 신장병증, 요관 폐쇄성 신장병증, 사구체신염, 만성 신장 질환 (예를 들어, 당뇨병성 신장병증), 고혈압 유발성 신장병증, 사구체경화증, 단백뇨, 신장 증후군, 다낭성 신장 질환, 상염색체 우성 다낭성 신장 질환, 당뇨병성 신장 질환, 루푸스 신염; 간질성 방광염; 치주염, 치은염; 폐 염증, 부비동염, 폐렴, 기관지염, 천식, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 비알레르기성 천식, 알레르기성 기관지폐 진균증, 아스피린 유발성 천식, 성인형 천식, 기도의 비가역적 폐쇄가 동반된 천식 (asthma with fixed airflow obstruction), 운동 유발성 천식, 기침형 천식, 직업성 천식, 야간 (nocturnal) 천식, 비만이 동반된 천식, 호산구성 천식, 스테로이드 내성 천식/중증 천식, 외인성 천식, 내인성/특발성 천식, 처그-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군, 세기관지염, 폐색성 세기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 간질성 폐질환 (폐섬유증, 특발성 폐섬유증), 급성 폐손상, 폐섬유증 (예를 들어, 특발성 폐섬유증 또는 낭포성 섬유증), 만성 폐쇄성 폐질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 급성 폐손상, 약물 유발성 폐손상; 메니에르병; 안구 장애, 예컨대, 안구 염증, 포도막염, 안구 건조증/건성각결막염 공막염, 상공막염, 각막염/각막병증, 맥락막염, 망막 혈관염, 시신경염, 망막병증 [당뇨병성 망막병증, 면역 매개성 망막병증, 황반변성, 습성 황반변성, 건성 (노화) 황반변성]; 비만세포증, 철분 결핍성 빈혈증, 요독증, 호산구과다 증후군 (HES), 전신성 비만세포 질환 (SMCD), 골수이형성 증후군, 특발성 혈소판 감소성 자반증; 뼈흡수 질환; 신경퇴행성 장애, 신경계/신경근계 장애, 예컨대, 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측색경화증 (ALS) (가족성 ALS, 산발성 ALS), 알츠하이머병, 중증 근무력증, 람베르트-이튼 근무력 증후군 (LEMS), 길랑-바레 증후군, 수막염, 뇌염, 외상성 뇌손상; 신경계 손상, 망상성 기생충감염증, 신경 과정 및 감각 인지의 조절 장애, 뇌졸중/신경성 허혈, 척수 손상, 말초 신경병증, 환촉, 척수 손상, 정신 질환; 통증 (급성 통증, 만성 통증, 신경병성 통증 또는 섬유근육통) 감각이상증, 신경 자극, 말초 신경병증; 가려움증/가려움 (아토피성 가려움증, 건성 가려움증, 건선/건선성 가려움증/건선과 관련된 가려움과 관련된 가려움증), 급성 가려움증, 만성 가려움증, 특발성 가려움증, 만성 특발성 가려움증, 담관 가려움, 간담도 관련 가려움, 신장 관련 가려움/신장 가려움, 요독증 가려움, 담즙정체증, 임신성 간내 담즙정체증, 만성 단순 태선 관련 가려움증, 림프종 관련 가려움, 백혈병 관련 가려움, 결절성 양진, 아토피성 피부염 관련 가려움, 아토피성 가려움/아토피성 가려움증, 수포성 가려움, 상완요골근 가려움증, 신경성 가려움, 신경병성 가려움, 등통성 가려움 감각이상증(notalgia paresthetica), HIV성 소양증 구진 발진, 심인성 가려움, 물놀이 가려움, 가려움증 또는 요독성 가려움증, 두드러기 가려움; 피부과 장애, 예컨대 피부과용 약물 반응/약물 발진, 건조증/건성 피부, 피부 발진, 과민성 피부, 피부 자극, 일광화상, 면도, 체슬, 머릿니/이기생증, 음모슬증, 피부 애벌레 이행증, 옴, 기생충 감염, 곤충 침입, 두드러기/담마진, 구진상 두드러기, 곤충 물림, 곤충 쏘임, 비듬, 피부의 이물질, 진균 감염, 포진, 수두/수포창, 호산구성 모낭염, 임신성 피부병/임신성 소양증 두드러기 구진 및 발진 (PUPP), 염증성 피부병, 호중구성 피부병, 조직구상 호중구성 피부병, 장 우회술 증후군 피부병, 건선/심상성 건선, 편평 태선, 경화성 태선, 여드름 [심상성 여드름, 면포성 여드름, 염증성 여드름, 결절낭성 여드름, 곰보, 목덜미 켈로이드성 여드름(acne keloidalis nuchae)], 아토피 (알레르기성 접촉 민감, 알레르기성 피부병) 피부염 (아토피성 피부염/습진, 접촉성 피부염, 광피부염, 지루성 피부염, 정체성 피부염, 급성 열성 호중구성 피부병 (스위트 증후군), 지방이영양증이 있는 만성 비정형 호중구성 피부병 및 고온 증후군 (CANDLE 증후군, chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature syndrome), 화농성 한선염, 담마진, 괴저성 농피증, 탈모증 [눈썹 탈모증, 코털 탈모증, 반흔성 탈모증 (예컨대, 흉터 탈모증, 중앙 원심성 반흔성 탈모증, 편평 태선, 전두엽 섬유화 탈모증, 탈모성 모낭염)], 비반흔성 탈모증 [원형 탈모증 (AA) (반상 AA, 전두 탈모증 (AT), 전신 탈모증 (AU), 사행성 패턴 원형 탈모증, 시사이포(sisaihpo) 패턴 원형 탈모증], 남성형 탈모증/안드로겐 탈모증 (AGA)/남성 및 여성형 AGA), 휴지기 탈모, 두부 백선, 감모증 (유전성 단순 감모증), 모공편평 태선 (전두부 섬유화 탈모증), 점상 수장족저 각피증, 장기 융기성 홍반 (EED), 호중구성 에크린 한선염, 울타리모양 호중구성 육아종성 피부염, 호중구성 두드러기 피부염, 백반증, 예컨대 분절형 백반증 (단분절형 백반증, 이분절형 백반증, 다분절형 백반증), 비분절형 백반증 (말단, 안면 또는 안면말단 백반증, 안면중심 백반증, 점막형 백반증, 색종이조각형 백반증, 삼색 백반증, 변연부 염증성 백반증, 사색 백반증, 청색 백반증, 쾨브너 현상, 심상성 백반증, 일반 백반증, 전신성 백반증), 혼성 백반증/분절형 백반증과 관련된 비분절형 백반증, 병소 백반증, 단독 점막 백반증 또는 백모증(체모 관련)이 있거나 없는 백반증; 수포성 질환, 면역수포성 질환 (수포성 유사천포창, 반흔성 유사천포창, 심상성 천포창, 선상 IgA 질환), 임신성 유사천포창, 색소성 건피증; 섬유증 및 반흔의 장애: 유섬유종, 간 섬유증, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 저등급의 흉터, 예컨대 경피증, 섬유증 증가, 켈로이드, 수술후 흉터; 상처 치유, 수술 흉터, 방사선 유발 섬유증 (예를 들어, 두경부, 위장관 또는 폐), CNS 흉터, 소화관 또는 위장관 섬유증, 신장 섬유증, 간 또는 담도 섬유증, 간 섬유증 (예를 들어, 비알코올성 지방간염, C형 간염 또는 간세포 암종), 심장 섬유증 (예를 들어, 심내막심근 섬유증 또는 심방성 섬유증), 눈의 흉터, 섬유경화증, 흉터 성장, 상처 또는 딱지 치유, 켈로이드, 종격 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증/오르몬드병, 진행성 거대종괴형 섬유증, 신장성 전신 섬유증; 쇼그렌 증후군, 유육종증, 가족성 지중해열, 크라이오피린 관련 주기성 증후군 (Cryopyrin associated periodic syndrome) [머클-웰스(Muckle-Wells) 증후군, 가족성 한랭 자가염증성 증후군/가족성 한랭 두드러기/TNF 수용체 관련 주기성 증후군, 신생아 발병성 다발형 염증성 질환], 고산소혈증 유발성 염증, 재관류 손상, 수술후 외상, 조직 손상, 고온 증후군; 당뇨병 (제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병)/진성 당뇨병, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 애디슨병, 캐슬맨병, 부갑상선기능항진증, 갱년기, 비만, 스테로이드 내성, 포도당 불내성, 대사 증후군, 갑상선 질환, 뇌하수체염; 전신 면역성 노화; 자가면역성 위축성 위염, 악성 빈혈의 자가면역성 위축성 위염, 자가면역성 뇌척수염, 자가면역성 고환염, 굿패스쳐병, 쇼그렌 증후군, 자가면역성 혈소판감소증, 교감성 안염; 자가면역성 질환들 (예를 들어, 빈혈)의 2차 혈액학적 징후, 자가면역성 용혈 증후군 (자가면역성 용혈성 빈혈), 자가면역성 및 염증성 간염, 자가면역성 난소 기능상실, 자가면역성 혈소판감소증, 실리콘 임플란트 관련 자가면역성 질환, 약물 유발성 자가면역, HIV 관련 자가면역성 증후군, 금속 유발성 자가면역, 자가면역성 난청, 자가면역성 갑상선 장애; 제1형 과민 반응 (예컨대, 과민증 포함), 제2형 과민 반응 (예컨대, 굿패스쳐병, 자가면역성 용혈성 빈혈), 제3형 과민 반응 질환 (예컨대, 아르투스 반응, 혈청병), 및 제4형 과민 반응 (예컨대, 접촉성 피부염, 동종이식편 거부반응)과 같은 과민 반응을 비롯한 알레르기 및 알레르기 반응; 급성 및 만성 감염증, 패혈증 증후군 (패혈증, 패혈성 쇼크, 내독성 쇼크, 외독소 유발성 독성 쇼크, 그람 음성형 패혈증, 그람 양성형 패혈증, 진균성 패혈증, 독성 쇼크 증후군); 급성 및 만성 감염증, 패혈증 증후군 (패혈증, 패혈성 쇼크, 내독성 쇼크, 외독소 유발성 독성 쇼크, 그람 음성형 패혈증, 그람 양성형 패혈증, 진균성 패혈증, 독성 쇼크 증후군); 거부반응: 이식편 대 숙주 반응/이식편 대 숙주 질환, 동종이식편 거부반응 (예를 들어, 급성 동종이식편 거부반응 또는 만성 동종이식편 거부반응), 조기 이식 거부반응; 악성종양, 암, 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 고형 종양, 기형종, 전이성 및 뼈 질환, 내부암, 뼈, 구강/인두, 식도, 후두, 위, 내장, 결장, 직장, 폐 (예를 들어, 비소세포 폐암 또는 소세포 폐암), 간, 췌장, 신경, 뇌 (예를 들어, 신경교종, 다형성 교모아세포종, 성상세포종, 신경아세포종 및 신경초종), 두경부, 목구멍, 난소, 자궁, 전립선, 고환, 방광, 신장, 유방, 담낭, 자궁경부, 갑상선, 전립선, 눈 (안구 악성종양) 및 피부 (흑색종, 각질가시세포종); 뿐만 아니라 섬유성 암, 섬유종증, 섬유선종, 섬유육종, 골수증식성 장애, 종양 [조혈성 종양, 골수성 종양, 림프성 종양 (골수섬유증, 1차 골수섬유증, 진성 다혈구증, 본태성 혈소판혈증)], 백혈병 (급성 림프성 백혈병, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 만성 골수단세포성 백혈병 (CMML) 또는 전골수세포성 백혈병), 다발성 골수종 및 기타 골수성 악성종양 [골수섬유증이 있는 골수화생 (MMM), 원발성 골수섬유증 (PMF), 특발성 골수섬유증 (IMF)], 림프종 [호지킨병, 피부 림프종 (피부 T 세포 림프종, 균상식육종)], 림프종 (예를 들어, B 세포 림프종, T 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 모발 세포 림프종, 버키트 림프종, 비만 세포 종양 또는 호지킨병 또는 비호지킨병); 카포시 육종, 횡문근육종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 갑상선 여포암; 외인성 오피오이드 또는 합성 오피오이드의 축적 증가, 등통성 가려움 감각이상증, 강박 장애, 강박 장애와 관련된 향수, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 다른 치료제가 화학요법제, 항증식제, 항염증제, 면역조절제, 면역억제제, 신경영양제, 심혈관 질환 치료제, 당뇨병 치료제, 면역결핍 장애 치료제 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 JAK 매개성 질환이 염증성 장질환인 것인, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 투여시 상기 화합물이 상기 대상체에서 장에 한정되어 작용하는 방식으로 JAK 활성을 억제하는 것인, 방법.
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