RS59787B1 - Novo heterociklično jedinjenje, metoda za pripremu istog, i farmaceutska kompozicija koja sadrži isto - Google Patents

Novo heterociklično jedinjenje, metoda za pripremu istog, i farmaceutska kompozicija koja sadrži isto

Info

Publication number
RS59787B1
RS59787B1 RS20200049A RSP20200049A RS59787B1 RS 59787 B1 RS59787 B1 RS 59787B1 RS 20200049 A RS20200049 A RS 20200049A RS P20200049 A RSP20200049 A RS P20200049A RS 59787 B1 RS59787 B1 RS 59787B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hydroxypiperidin
propan
benzo
imidazol
pyridin
Prior art date
Application number
RS20200049A
Other languages
English (en)
Inventor
Joon Seok Park
Youn Jung Yoon
Min Jae Cho
Ho Bin Lee
Ja Kyung Yoo
Bong Yong Lee
Original Assignee
Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daewoong Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daewoong Pharmaceutical Co Ltd
Publication of RS59787B1 publication Critical patent/RS59787B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na heterociklično jedinjenje koje ima novu strukturu koje se može primeniti u prevenciji ili lečenju bolesti koje su uzrokovane abnormalnošću u PRS (proliltRNK sintetaza) aktivnosti, metodu za pripremu istog, i farmaceutsku kompoziciju koja sadrži isto.
STANJE TEHNIKE
[0002] PRS (prolil-tRNK sintetaza) je jedna od familija aminoacil-tRNK sintetaze (ARS) i služi da aktivira aminokiselinu za sintezu proteina. To jest, ARS izvodi funkciju translacije da bi se formirao aminoacil adenilat (AA-AMP) i zatim prenela aktivirana aminokiselina do 3-kraja odgovarajuće tRNK. Kako ARS igra važnu ulogu u sintezi proteina, ako je ARS inhibirana, rast svih ćelija je suzbijen. Stoga, ARS je prepoznata kao obećavajuća meta za terapijski agens za lečenje bolesti koji treba da suzbije antibiotike ili ćelijsko prekomerno eksprimiranje (Nature, 494:121-125).
[0003] PRS je prisutna u, ili funkcioniše kao, multisintetazni kompleks (MSC) u obliku EPRS (Glutamil-Prolil-tRNK Sintetaza). Posebno, među raznim MSC, EPRS funkcioniše kao translacioni utišivač koji suzbija proizvodnju VEGF (vaskularnog endotelijalnog faktora rasta A) koji je ključni faktor u angiogenezi. Dodatno, prijavljeno je da je EPRS usko povezana sa raznim solidnim tumorima (Nat. Rev. Cancer, 2011, 11, 708-718).
[0004] Jedina supstanca, poznata kao PRS inhibitor, je halofuginon. Halofuginon je derivat febrifugina izvedenog iz prirodnih proizvoda i ima anti-malarijske efekte i razne anti-inflamatorne efekte. Može se takođe primenjivati kao dodatak hrani za životinje. Trenutno, halofuginon se klinički proučava kao agens protiv kancera, anti-inflamatorni agens (J Immunol, 2014, 192(5), 2167-76), terapijski agents za lečenje autoimunih bolesti (Arthritis Rheumatol, 2014,66 (5), 1195-207), i terapijski agensi za lečenje fibroznih bolesti (World J Gastroenterol, 2014,20 (40), 14778-14786) (Bioorg. Med. Chem.2014,22,1993-2004).
[0005] Međutim, prijavljeno je da halofuginon deluje na razne ciljeve i ima veoma ozbilljnu toksičnost i dodatno postoji rizik od genotoksičnosti (The EFSA Journal, 2003, 8: 1-45). Stoga, otkrivanje PRS inhibitora koji imaju veću bezbednost za ljudsko telo među supstancama koje su sposobne da inhibiraju PRS kao halofuginon ima značaj u smislu razvoja agensa protiv kancera sledeće generacije koji se može primeniti kao antifibrozni agens, anti-inflamatorni agens, autoimuni terapijski agens zasebno ili u kombinaciji sa postojećim ciljanim agensom protiv kancera.
[0006] U tom pogledu, predmetni pronalazači su sproveli brojne studije da bi razvili novo jedinjenje sa smanjenom toksičnošću dok imaju inhibitorni efekat na PRS enzim, i našli da jedinjenje koje ima novu strukturu koja će biti opisana kasnije selektivno inhibira PRS, time upotpunjujući ovaj pronalazak. Sama jedinjenja koja pripadaju predmetnom pronalasku imaju uglavnom inhibitornu aktivnost na PRS enzim, ali ne isključuju mogućnost ispoljavanja farmakološkog dejstva kao efikasnog agensa posebnim telesnim okruženjem ili proizvodima metaboličkog procesa, nakon apsorbcije u telu.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
TEHNIČKI PROBLEM
[0007] Predmetni pronalazak obezbeđuje heterociklično jedinjenje koje ima novu strukturu koje se može primeniti u sprečavanju ili lečenju kancera, inflamatornih bolesti, autoimunih bolesti ili fibroze, metodu za pripremu istog, i farmaceutsku kompoziciju koja sadrži isto.
TEHNIČKO REŠENJE
[0008] Kako bi se postigli gorepomenuti ciljevi, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predstavljeno pomoću sledeće hemijske formule 1, ili farmaceutski prihvatljivu so istog:
[Hemijska formula 1]
gde:
A je benzenov prsten, ili piridinov prsten,
X je CO, ili CHOH,
R1je vodonik, ili C1-4hidroksialkil,
R2je fenil, pirazolil, piridin-2-onil, pirolidinil, ili tiazolil,
gde R2je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta svakim nezavisno odabranim iz grupe koja se sastoji od C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, halogen i cijano, i
R3je vodonik, ili C1-4alkil.
[0009] Poželjno, A, zajedno sa imidazolovim prstenom fuzionisanim sa A, formira strukturu od
[0010] Takođe poželjno, R1je vodonik, ili hidroksimetil.
[0011] Takođe poželjno, R2je fenil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta svakim nezavisno odabranim iz koja se sastoji od C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, halogen i cijano; nesupstituisani pirazolil; nesupstituisani piridin-2-onil; nesupstituisani pirolidinil; ili nesupstituisani tiazolil.
[0012] Takođe poželjno, R2je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta svakim nezavisno odabranim od metil, metoksi, trifluorometil, fluoro, hloro i cijano.
[0013] Takođe poželjno, R3je vodonik, ili metil.
[0014] Takođe poželjno,
A je benzenov prsten,
X je CO, ili CHOH,
R1je vodonik, ili C1-4hidroksialkil,
R2je fenil, pirazolil, piridin-2-onil, ili tiazolil,
gde R2je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta svakim nezavisno odabranim iz grupe koja se sastoji od C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, halogen i cijano; i
R3je vodonik, ili C1-4alkil.
[0015] Takođe poželjno, A, zajedno sa imidazolovim prstenom fuzionisanim sa A, formira
X je CO,
R1je vodonik,
R2je fenil,
gde R2je supstituisan sa C1-4haloalkilom, ili halogenom, i R3je vodonik.
[0016] Takođe poželjno, A, zajedno sa imidazolovim prstenom fuzionisanim sa A, formira
X je CO,
R1je vodonik,
R2je fenil, ili pirolidinil,
gde R2je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta svakim nezavisno odabranim od C1-4haloalkil i halogen, i
R3je vodonik.
[0017] Takođe poželjno, A, zajedno sa imidazolovim prstenom fuzionisanim sa A, formira
X je CO, ili CHOH,
R1je vodonik,
R2je fenil,
gde R2je supstituisan sa C1-4haloalkilom ili halogenom, i
R3je vodonik.
[0018] Reprezentativni primeri jedinjenja predstavljenih hemijskom formulom 1 su kao što sledi:
1) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(4-fenil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on, 2) 1-(4-(3-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
3) 1-(4-(3-hlorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-3-((2F,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
4) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(4-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propan-2-on,
5) 1-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
6) 1-(4-(3,5-dihlorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
7) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(4-(pirolidin-1-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propan-2-on,
8) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(5-fenil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on, 9) 1-(5-(2-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
10) 1-(5-(3-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
11) 1-(5-(4-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
12) 1-(5-(3-hlorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
13) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(5-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propan-2-on,
14) 1-(6-(3-hlorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
15) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(6-(3-(trifluorometil)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propan-2-on,
16) 1-(5-(3-fluorofenil)-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
17) 1-(5-(3-hlorofenil)-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
18) 1-(5-(2-hlorofenil)-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
19) 1-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
20) 3-(1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-2-oksopropil)-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)benzonitril,
21) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(4-metil-5-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on,
22) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(5-(3-metoksifenil)-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on,
23) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(4-metil-5-(tiazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on,
24) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(6-fenil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on,
25) 1-(6-(3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
26) 1-(6-(2-hlorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
27) 1-(6-(3-hlorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
28) 1-(6-(4-hlorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
29) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(6-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on,
30) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(6-(m-tolil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on,
31) 1-(6-(3,5-dihlorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
32) 1-(6-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
33) 1-(6-(3-hloro-4-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
34) 1-(6-(3-hloro-5-metilfenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
35) 1-(6-(3-hloro-5-metoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
36) 3-hloro-5-(1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-2-oksopropil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)benzonitril,
37) 1-(6-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
38) 1-(6-(1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
39) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(6-(tiazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on,
40) 5-(1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-2-oksopropil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)piridin-2(1H)-on,
41) 1-(6-(3-hlorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
42) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(6-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propan-2-on,
43) 1-(5-(2-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
44) 1-(5-(3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
45) 1-(5-(4-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
46) 1-(5-(3-hlorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
47) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(5-(3-(trifluorometil)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propan-2-on,
48) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(7-fenil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on,
49) 1-(7-(3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
50) 1-(7-(3-hlorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
51) 1-(7-(4-hlorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
52) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(7-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on,
53) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(7-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on,
54) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on,
55) 1-(2-(hidroksimetil)-5-fenil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
56) 1-(5-(3-fluorofenil)-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
57) 1-(2-(hidroksimetil)-6-fenil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
58) 1-(6-(2-fluorofenil)-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3 S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
59) 1-(6-(3-fluorofenil)-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
60) 1-(6-(4-fluorofenil)-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
61) 1-(2-(hidroksimetil)-6-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on,
62) (2R,3S)-2-(3-(6-(3-hlorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol, i
63) (2R,3S)-2-(3-(5-(3-hlorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3 -ol.
[0019] Nadalje, jedinjenja predstavljena hemijskom formulom 1 mogu se primeniti u obliku farmaceutski prihvatljive soli, i kao so, kisela adiciona so formirana pomoću farmaceutski prihvatljive slobodne kiseline je korisna. Kao slobodna kiselina, neorganska kiselina i organska kiselina mogu se primeniti. Primeri neorganske kiseline mogu uključiti hlorovodoničnu kiselinu, bromnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, i slično. Primeri organske kiseline mogu uključiti limunsku kiselinu, sirćetnu kiselinu, mlečnu kiselinu, maleinsku kiselinu, glukonsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, sukcinsku kiselinu, 4-toluen sulfonsku kiselinu, glutaminsku kiselinu, asparaginsku kiselinu ili slično.
[0020] Soli ili solvati jedinjenja predstavljenih hemijskom formulom 1 koji su farmaceutski neprihvatljivi mogu se primeniti kao intermedijeri u pripremi jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 1, farmaceutski prihvatljive soli ili solvata istog.
[0021] Jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1 prema predmetnom pronalasku uključuje farmaceutski prihvatljive soli istog kao i sve solvate i hidrate koji se mogu pripremiti iz istog. Soli ili solvati jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 1 mogu biti pripremljeni iz jedinjenja predstavljenih hemijskom formulom 1 primenom konvencionalnih metoda u oblasti tehnike na koju se predmetni pronalazak odnosi.
[0022] Takođe, jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1 prema predmetnom pronalasku može biti pripremljeno u kristalnom obliku ili ne-kristalnom obliku. Kada je jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1 proizvedeno u kristalnom obliku, ono može po izboru biti hidratisano ili solvatisano. Predmetni pronalazak može uključiti ne samo stehiometrijske hidrate jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 1 već takođe jedinjenja koja sadrže razne količine vode. Solvati jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 1 prema predmetnom pronalasku uključuju i stehiometrijske solvate i ne-stehiometrijske solvate.
[0023] Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje metodu za pripremu jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 1 kao što je prikazano u sledećoj reakcionoj shemi 1:
(u reakcionoj shemi 1, A, X, R1, R2i R3su kao što je prethodno definisano, R4i R5su svaki nezavisno halogen, i P1i P2označavaju svaki nezavisno zaštitnu grupu. Zaštitna grupa može biti (terc-butildimetilsilil)oksi, ili benziloksikarbonil.)
[0024] Korak 1-1 je korak pripreme jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 4 reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 2 sa jedinjenjem predstavljenim hemijskom formulom 3 u prisustvu baze. Konvencionalne neorganske baze i organske baze mogu se koristiti kao baza. Ne-ograničavajući primeri organskih baza mogu da uključe diizopropil etil amin i trietil amin. Ne-ograničavajući primeri neorganskih baza mogu da uključe kalijum karbonat, natrijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat, cezijum karbonat, ili kalcijum karbonat. Takođe, reakcija se može izvesti u polarnom rastvaraču kao što je metanol, etanol, butanol, tetrahidrofuran, aceton, toluen, dimetilformamid, dimetilformsulfoksid, hloroform, dioksan, acetonitril dietil etar, ili dihlorometan na 20°C do 150°C tokom 10 minuta do 24 sata.
[0025] Korak 1-2 je korak pripreme jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 6 reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 4 i jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 5 sa katalizatorom tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom, (1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen)paladijum dihloridom ili tris(dibenzilidenaceton)dipaladijumom u prisustvu neorganskih baza kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum cezijum ili natrijum hidrogen karbonat. Reakcija može biti izvedena u polarnom rastvaraču kao što je metanol, etanol, terc-butanol, tetrahidrofuran, toluen, dioksan, dimetilformamid, etilen glikol dimetil etar, ili voda na 70°C do 150°C tokom 5 minuta do 18 sati.
[0026] Korak 1-3 je korak pripreme jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 1 reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 6 u prisustvu kiseline. Neograničavajući primeri kiselina mogu uključiti hlorovodoničnu kiselinu, bromidnu kiselinu, fluorovodoničnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu ili slično. Poželjno, reakcioni rastvarač može ili ne mora koristiti polarni organski rastvarač. Poželjno, kada se koristi polarni organski rastvarač, dihlorometan, hloroform, toluen, dimetilformamid, dioksan, tetrahidrofuran ili slično mogu se koristiti, i reakcija može da se izvede na sobnoj temperaturi do 100°C tokom 10 minuta do 6 sati.
[0027] Kao drugi primer, jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1 gde R1je vodonik može biti pripremljen kao što je prikazano u sledećoj reakcionoj shemi 2:
(u reakcionoj shemi 2, A, R2i R3su kao što je definisano iznad, R4je halogen, i P1i P2označava svaki nezavisno zaštitnu grupu. Zaštitna grupa može biti tercbutildimetilsilil)oksi, ili benziloksikarbonil.)
[0028] Korak 2-1 je korak pripreme jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 8 reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 7 u prisustvu baze. Jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 7 može biti proizvedeno prema poznatoj metodi (npr., McLaughlin and Evans, J Org. Chem, 2010,75: 518-521), ali nije ograničena na nju. Konvencionalne neorganske baze mogu se primeniti kao baza, ali ne-ograničavajući primeri istih mogu uključiti natrijum borohidrid, litijum aluminijum hidrid, natrijum karbonat, natrijum format, cerijum hlorid, boran-tetrahidrofuran. Nadalje, reakcija može biti izvedena u polarnom rastvaraču kao što je metanol, etanol, tetrahidrofuran, aceton, toluen, dietil etar, ili dihlorometan na -78°C do 20°C tokom 10 minuta do 12 sati.
[0029] Korak 2-2 je korak pripreme jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 9 reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 8 u prisustvu baze. Konvencionalna neorganska baza može se primeniti kao baza, i ne-ograničavajući primeri iste mogu uključiti kalijum hidroksid, litijum hidrid, kalijum fluorid, natrijum hidrid, natrijum etoksid, kalijum karbonat, ili kalijum terc-butoksid. Dodatno, reakcija se može izvesti u polarnom rastvaraču kao što je metanol, tetrahidrofuran, aceton, dioksan, dietil etar, dihlorometan, dimetilformamid, ili acetonitril, na 0°C do 20°C tokom 10 minuta do 24 sata.
[0030] Korak 2-3 je korak pripreme jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 10 reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 9 pod kiselim uslovima u prisustvu natrijum azida i/ili trimetilsilil azida. Konvencionalne neorganske kiseline i organske kiseline mogu se koristiti kao kiselina, i ne-ograničavajući primeri istih mogu uključiti amonijum hlorid, tetrabutilamonijum hlorid, p-toluensulfonsku kiselinu, sirćetnu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, ili sumpornu kiselinu. Nadalje, reakcija se može izvesti u polarnom rastvaraču kao što je metanol, etanol, terc-butanol, aceton, dimetilformamid, acetonitril, ili voda na 20°C do 100°C tokom 10 minuta do 48 sati.
[0031] Korak 2-4 je korak pripreme jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 11 reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 10 u prisustvu baze. Konvencionalne neorganske baze mogu se koristiti kao baza, i ne-ograničavajući primeri istih mogu da uključe natrijum borohidrid, litijum aluminijum hidrid, paladijum, nikl, ili trifenilfosfin. Nadalje, reakcija se može izvesti u polarnom rastvaraču kao što je metanol, etanol, tetrahidrofuran, aceton, toluen, dioksan, dimetilformamid, acetonitril, dietil etar, dihlorometan, ili voda na 20°C do 80°C tokom 10 minuta do 18 sati.
[0032] Korak 2-5 je korak pripreme jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 13 reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 11 i jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 12 u prisustvu baze. Konvencionalne neorganske baze i organske baze mogu se koristiti kao baza. Ne-ograničavajući primeri organske baze mogu uključiti diizopropiletilamin ili trietilamin, i ne-ograničavajući primeri neorganske baze mogu uključiti kalijum karbonat, natrijum karbonat, natrijum hidrogen karbonat, cezijum karbonat, ili kalcijum karbonat. Nadalje, reakcija se može izvesti u polarnom rastvaraču kao što je metanol, etanol, butanol, tetrahidrofuran, aceton, toluen, dimetilformamid, dimetilformsulfoksid na 20°C do 150°C tokom 10 minuta do 24 sata.
[0033] Korak 2-6 je korak pripreme jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 14 reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 13 u prisustvu vodonika i metala. Ne-ograničavajući primeri metala mogu uključiti paladijum, nikl, ili oksid platine. Nadalje, reakcija se može izvesti u polarnom rastvaraču kao što je metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofuran, dimetilformamid, etil acetat, dihlorometan, ili voda na 5°C do 50°C tokom 10 minuta do 12 sati.
[0034] Korak 2-7 je korak pripreme jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 15 reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 14 i) u prisustvu trimetil ortoformata ili trietil ortoformata, i para toluensulfonske kiseline ili piridinijum para toluensulfonata, ili ii) u prisustvu mravlje kiseline. Reakcija se može izvesti u polarnom rastvaraču kao što je metanol, etanol, tetrahidrofuran, toluen, dioksan, dimetilformamid, aceton, hloroform, etil acetat, dihlorometan, ili acetonitril na 20°C do 120°C tokom 10 minuta do 12 sati.
[0035] Korak 2-8 je korak pripreme jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 16 reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 15 sa oksidujućim agensom. Neograničavajući primeri oksidujućeg agensa mogu uključiti Dess-Martin-ov perjodinan, vodonik peroksid, ili oksalil hlorid. Nadalje, reakcija se može izvesti u polarnom rastvaraču kao što je dihlorometan, dimetilformamid, dimetilformsulfoksid, toluen, hloroform, tetrahidrofuran, aceton, acetonitril dietiletar, ili etil acetat na -78°C do 30°C tokom 10 minuta do 12 sati.
[0036] Korak 2-9 je korak pripreme jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 18 reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 16 sa jedinjenjem predstavljenim hemijskom formulom 17 u prisustvu katalizatora tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma, (1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen)paladijum dihlorida ili tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma, i neorganske baze od kalijum karbonata, natrijum karbonata, cezijum kalijuma ili natrijum hidrogen karbonata. Reakcija se izvodi u polarnom rastvaraču kao što je metanol, etanol, terc-butanol, tetrahidrofuran, toluen, dioksan, dimetilformamid, etilen glikol dimetil etar, ili voda na 70°C do 150°C tokom 5 minuta do 18 sati.
[0037] Korak 2-10 je korak pripreme jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 1' reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 18 u prisustvu kiseline. Neograničavajući primeri kiseline mogu uključiti hlorovodoničnu kiselinu, bromnu kiselinu, fluorovodoničnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu ili slično. Poželjno, reakcioni rastvarač može da koristi ili ne polarni organski rastvarač. Poželjno, kada se koristi polarni organski rastvarač, dihlorometan, hloroform, toluen, dimetilformamid, dioksan, tetrahidrofuran ili slično mogu se koristiti, i reakcija se može izvesti na sobnoj temperaturi do 100°C tokom 10 minuta do 6 sati.
[0038] Korak 2-11 je korak pripreme jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 19 reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 18 u prisustvu baze. Konvencionalne neorganske baze mogu se koristiti kao baza, i ne-ograničavajući primeri istih mogu uključiti natrijum borohidrid, litijum aluminijum hidrid, natrijum karbonat, natrijum format, cerijum hlorid, ili boran-tetrahidrofuran. Nadalje, reakcija se može izvesti u polarnom rastvaraču kao što je metanol, etanol, tetrahidrofuran, aceton, toluen, dietil etar, ili dihlorometan na -78°C do 20°C tokom 10 minuta do 12 sati.
[0039] Korak 2-12 je korak pripreme jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 1" reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 19 u prisustvu kiseline. Neograničavajući primeri kiseline mogu uključiti hlorovodoničnu kiselinu, bromnu kiselinu, fluorovodoničnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu ili slično. Poželjno, reakcioni rastvarač može da koristi ili može da ne koristi polarni organski rastvarač. Poželjno, kada se koristi polarni organski rastvarač, dihlorometan, hloroform, toluen, dimetilformamid, dioksan ili tetrahidrofuran mogu biti primenjeni, i reakcija može biti izvedena na sobnoj temperaturi do 100°C tokom 10 minuta do 6 sati.
[0040] Kao drugi primer, jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1 gde R1je C1-
4hidroksialkil može da se pripremi, na primer, kao što je predstavljeno u narednoj reakcionoj shemi 3:
(u reakcionoj shemi 3, A, X, R2i R3su kao što je definisano iznad, R4je halogen, i P1i P2označavaju svaki nezavisno zaštitnu grupu. Zaštitna grupa može biti (tercbutildimetilsilil)oksi, ili benziloksikarbonil.)
[0041] Korak 3-1 je korak pripreme jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 20 reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 14 i R1-supstituisane karboksilne kiseline (R1-COOH) u prisustvu amid kuplujućeg reagensa od bis-(2-okso-3-oksazolidinil)fosforil hidrohlorida, 1-etil-(3-(3-dimetilamino)propil)-karbodiimid hidrohlorida, benzotriazol-1-iloksitris-(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfata, benzotriazol-ola, (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfata ili O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfata, i baze od trietilamina, di-izopropil etilamina, piridina, dimetilanilina, dimetilamino piridina ili natrijum hidroksida. Reakcija se može izvesti u polarnom rastvaraču kao što je metanol, etanol, propanol, tetrahidrofuran, toluen, dioksan, dimetilformamid, dihlorometan, acetonitril, ili aceton na -20°C do 80°C tokom 5 minuta do 18 sati.
[0042] Korak 3-2 je korak pripreme jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 21 reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 20 i) u prisustvu trimetil ortoformata ili trietil ortoformata, i para toluensulfonske kiseline ili piridinijum paratoluensulfonata, ili ii) u prisustvu mravlje kiseline. Reakcija se može izvesti u polarnom rastvaraču kao što je metanol, etanol, tetrahidrofuran, toluen, dioksan, dimetilformamid, aceton, hloroform, etil acetat, dihlorometan, ili acetonitril na 20°C do 120°C tokom 10 minuta do 12 sati.
[0043] Korak 3-3 je korak pripreme jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 22 reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 21 sa oksidujućim agensom. Neograničavajući primeri oksidujućeg agensa mogu da uključe Dess-Martin-ov perjodinan, vodonik peroksid, ili oksalil hlorid. Nadalje, reakcija se može izvesti u polarnom rastvaraču kao što je dihlorometan, dimetilformamid, dimetilformsulfoksid, toluen, hloroform, tetrahidrofuran, aceton, acetonitril dietiletar, ili etil acetat na -78°C do 30°C tokom 10 minuta do 12 sati.
[0044] Korak 3-4 je korak pripreme jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 23 reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 22 sa jedinjenjem predstavljenim hemijskom formulom 24 u prisustvu katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum, (1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen)paladijum dihlorid ili tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum, i neorganske baze kao što je kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum kalijum ili natrijum hidrogen karbonat. Reakcija se može izvesti u polarnom rastvaraču kao što je metanol, etanol, terc-butanol, tetrahidrofuran, toluen, dioksan, dimetilformamid, etilen glikol dimetil etar, ili voda na 70°C do 150°C tokom 5 minuta do 18 sati.
[0045] Korak 3-5 je korak pripreme jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 1''' reagovanjem jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 23 u prisustvu kiseline. Neograničavajući primeri kiseline mogu da uključe hlorovodoničnu kiselinu, bromnu kiselinu, fluorovodoničnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu ili slično. Poželjno, reakcioni rastvarač može da koristi ili može da ne koristi polarni organski rastvarač. Poželjno, kada se koristi polarni organski rastvarač, dihlorometan, hloroform, toluen, dimetilformamid, dioksan, tetrahidrofuran ili slično mogu da se koriste, i reakcija može da se izvede na sobnoj temperaturi do 100°C tokom 10 minuta do 6 sati.
[0046] Dodatno, predmetna objava obezbeđuje jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 16 ili jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 21 kao intermedijer koji se može koristiti u pripremanju jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 1.
U hemijskim formulama 16 i 21,
P1i P2su svaki nezavisno zaštitna grupa,
A, R1i R3su kao što je definisano u hemijskoj formuli 1, i
R4je halogen.
[0047] Poželjno, P1i P2su svaki nezavisno (terc-butildimetilsilil)oksi, ili benziloksikarbonil.
[0048] Takođe poželjno, R4je bromo, hloro, ili fluoro.
[0049] Jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 16 može biti pripremljeno pomoću koraka 2-5 preko koraka 2-8 iz gorepomenute reakcione sheme 2. Takođe, jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 21 može biti pripremljeno pomoću koraka 3-1 i 3-2 iz gorepomenute reakcione sheme 3.
[0050] Dodatno, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za primenu u sprečavanju ili lečenju bolesti izazvanih abnormalnom PRS (prolil-tRNK sintetaza) aktivnošću, koja sadrži jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1 ili farmaceutski prihvatljivu so istog [0051] Jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1 prema predmetnom pronalasku može inhibirati PRS enzimsku aktivnost i stoga se može koristiti u sprečavanju ili lečenju bolesti izazvanih abnormalnošću u PRS (prolil-tRNK sintetaza) aktivnosti. Primeri bolesti koje su izazvane abnormalnošću u PRS (prolil- tRNK sintetaza) aktivnosti mogu uključiti kancer, inflamatornu bolest, autoimunu bolest i fibrozu.
[0052] Kao što je prikazano u primerima koji će biti opisani ispod, jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1 prema predmetnom pronalasku može značajno da inhibira PRS enzimsku aktivnost i takođe da inhibira rast ćelija kancera. Stoga, ovo jedinjenje može efikasno da se koristi u sprečavanju ili lečenju bolesti.
[0053] Farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku može biti formulisana u tipovima za oralnu ili parenteralnu administraciju prema standardnoj farmaceutskoj praksi. Ove formulacije mogu da sadrže aditive kao što su farmaceutski prihvatljiv nosač, pomoćno sredstvo ili razblaživač dodatno aktivnom sastojku. Pogodni nosači mogu da uključe, na primer, fiziološki rastvor, polietilen glikol, etanol, biljno ulje, i izopropil miristat, i razblaživač može da uključi, na primer, laktozu, dekstrozu, sukrozu, manitol, sorbitol, celulozu i/ili glicin, ali nisu ograničeni na iste. Dalje, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti rastvorena u uljima, propilen glikolu ili drugim rastvaračima koji se uobičajeno koriste u pripremanju injektabilnih rastvora. Dodatno, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti formulisana kao masti ili kreme za topikalnu administraciju.
[0054] Poželjna doza jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 1 prema predmetnom pronalasku može da varira prema stanju i masi pacijenta, ozbiljnosti bolesti, tipu leka, i putu i trajanju administracije, ali je mogu pogodno odabrati oni koji su obučeni u oblasti. Kako bi se postigli željeni efekti, međutim, jedinjenje predmetnog pronalaska može da se administrira dnevno u dozi od 0.0001 do 100 mg/kg (telesna masa), i poželjno 0.001 do 100 mg/kg (telesna masa). Administracija može da se izvede jednom dnevno ili u podeljenim dozama svakog dana preko oralnog ili parenteralnog puta.
[0055] Zavisno od metode administracije, farmaceutska kompozicija prema predmetnom pronalasku može da sadrži jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1 ili farmaceutski prihvatljivu so istog u količini od 0.001 do 99% po masi, poželjno 0.01 do 60% po masi.
[0056] Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može da se administrira sisarima kao što su pacov, miš, domaća životinja, čovek ili slično, preko raznih puteva. Administracija može da se izvede preko svih mogućih metoda, na primer, oralnom, rektalnom, intravenskom, intramuskularnom, subkutanom, intra-endometrijalnom ili intracerebroventrikularnom injekcijom.
KORISNI EFEKTI
[0057] Kao što je gore navedeno, jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1 prema predmetnom pronalasku može inhibirati PRS enzimsku aktivnost i stoga se može efikasno koristiti u sprečavanju ili lečenju bolesti izazvanih abnormalnošću u PRS (prolil-tRNK sintetaza) aktivnosti, na primer, kancera, inflamatornih bolesti, autoimunih bolesti i fibroze.
DETALJNI OPIS TEHNIČKIH REŠENJA
[0058] Ispod, predmetni pronalazak će biti opisan detaljnije putem primera. Ipak, ovi primeri su obezbeđeni samo kao ilustracija predmetnog pronalaska, i ne treba da se tumače kao da ograničavaju obim predmetnog pronalaska na ove primere.
Obim pronalaska je definisan pomoću priloženih patentnih zahteva. Bilo koji primer koji ne spada u obim priloženih patentnih zahteva je obezbeđen u referentne svrhe.
Primer 1: Priprema 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(4-fenil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-ona
[0059]
Korak 1-1: Priprema benzil (2R,3S)-2-(3-bromo-2-hidroksipropil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata
[0060] Benzil (2R,3S)-2-(3-bromo-2-oksopropil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (5 g, 10.32 mmol) je rastvoren u pomešanom rastvaraču od metanola i tetrahidrofurana (1:1) (20 mL, 0.5 M) i zatim ohlađen do 0°C. Zatim, natrijum borohidrid (390 mg, 10.32 mmol) je dodat tome i mešano je na 0°C tokom 30 minuta. Temperatura je podignuta na sobnu temperaturu i smeša je dodatno mešana tokom 12 sati. Kada je reakcija završena, naknadne reakcije su izvedene bez procedura za obradu (“work-up”) i prečišćavanje.
Korak 1-2: Priprema benzil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(oksiren-2-ilmetil)piperidin-1-karboksilata
[0061] Kalijum hidroksid (203 mg, 3.61 mmol) rastvoren u maloj količini vode je dodat u benzil (2R,3S)-2-(3-bromo-2-hidroksipropil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilatni reakcioni rastvor dobijen iz koraka 1-1, i zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen, i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatomom i zatim oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom, i prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan:etil acetat = 4: 1) da se dobije jedinjenje iz naslova (3.4 g, prinos iz dva koraka: 81%).
Korak 1-3: Priprema benzil (2R,3S)-2-(3-azido-2-hidroksipropil)-3-(tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata
[0062] Benzil (2R,3S)-3-((terc-butildiemtilsilil)oksi)-2-(oksiren-2-ilmetil)piperidin-1-karboksilat (3.4 g, 8.38 mmol) dobijen iz koraka 1-2 je rastvoren u pomešanom rastvaraču od metanola i vode (8:1) (90 mL, 0.09 mmol), u koji natrijum azid(2.7 g, 41.92 mmol) i amonijum hlorid (1.3 g, 25.15 mmol) su dodati i zatim je mešano pod refluksom na 70°C tokom 6 sati. Kada je reakcija završena, dobijena smeša je razblažena sa etil acetatomom i zatim oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom, i prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan:etil acetat = 3 : 1) da se dobije jedinjenje iz naslova (3.8 g, prinos: 98%).
Korak 1-4: Priprema benzil (2R,3S)-2-(3-amino-2-hidroksipropil)-3-((tercbutildiemtilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata
[0063] Benzil (2R,3S)-2-(3-azido-2-hidroksipropil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (1.5 g, 3.34 mmol) dobijen iz koraka 1-3 je rastvoren u pomešanom rastvaraču od tetrahidrofurana i vode (8:2) (50 mL, 0.08 M) u koji je trifenil fosfin (1.8 g, 6.69 mmol) dodat i mešano je na sobnoj temperaturi tokom 6 sati. Kada je reakcija završena, dobijena smeša je razblažena sa etil acetatomom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom, i prečišćen kolonskom hromatografijom (dihlorometan:metanol = 9: 1) da se dobije jedinjenje iz naslova (1.2 g, prinos: 81%).
Korak 1-5: Priprema benzil (2R,3S)-2-(3-((3-bromo-2-nitrofenil)amino)-2-hidroksipropil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata
[0064] Benzil (2R,3S)-2-(3-amino-2-hidroksipropil)-3-((terc-butildiemtilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (120 mg, 0.27 mmol) dobijen iz koraka 1-4 je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (1 mL, 0.3 M) u koji su 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenzen (59 mg, 0.27 mmol) i diizopropil etil amin (94 mg, 0.54 mmol) dodati i zatim je mešano pod refluksom na 80°C tokom 6 sati. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatomom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom, i prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan:etilacetat = 2:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (120 mg, prinos: 71%).
Korak 1-6: Priprema benzil (2R,3S)-2-(3-((2-amino-2-bromofenil)amino)-2-hidroksipropil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata
[0065] Benzil (2R,3S)-2-(3-((3-bromo-2-nitrofenil)amino)-2-hidroksipropil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (120 mg, 0.19 mmol) dobijen iz koraka 1-5 je rastvoren u metanolu (6 mL, 0.03 M) u koji je dodata odgovarajuća količina Ranei nikla. Nakon spajanja vodoničnog balona, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je filtriran sa celitom i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Naknadne reakcije su izvedene bez procedure prečišćavanja.
Korak 1-7: Priprema benzil (2R,3S)-2-(3-((4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat
[0066] Benzil (2R,3S)-2-(3-((2-amino-2-bromofenil)amino)-2-hidroksipropil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (120 mg, 0.20 mmol) dobijen iz koraka 1-6 je rastvoren u toluenu (1 mL, 0.3M) u koji su papa-toluen sulfonska kiselina (7 mg, 0.04 mmol) i trietilortoformat (100 uL, 0.42 mmol) dodati i zatim je mešano na 40°C tokom 12 sati. Kada je reakcija završena, dobijena smeša je razblažena sa etil acetatomom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan:etilacetat = 1:2) da se dobije jedinjenje iz naslova (64 mg, prinos: 55%).
Korak 1-8: Priprema benzil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata
[0067] Benzil (2R,3 S)-2-(3-((4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (64 mg, 0.11 mmol) dobijen iz koraka 1-7 je rastvoren u dihlorometanu (1 mL, 0.1 M) u koji Dess-Martin-ov perjodinan (54 mg, 0.13 mmol) je dodat i zatim je mešano na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Kada je reakcija završena, dobijena smeša je razblažena sa etil acetatomom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (dihlorometan:metanol = 15:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (49 mg, prinos: 77%).
Korak 1-9: Priprema benzil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(2-okso-3-(4-fenil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-1-karboksilata
[0068] Benzil (2R,3S)-2-(34-bromo-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (49 mg, 0.08 mmol) dobijen iz koraka 1-8 je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (3 mL, 0.03 M) u koji su fenilboronska kiselina (15 mg, 0.12 mmol), tetrakis (trifenilfosfin)paladijum(0) (19 mg, 0.02 mmol) i 2M vodeni rastvor natrijum karbonata (300 uL, 0.3 M) dodati i mešano je na 120°C tokom 45 minuta primenom mikrotalasnog aparata. Kada je reakcija završena, dobijena smeša je razblažena sa etil acetatomom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (etilacetat 100%) da se dobije jedinjenje iz naslova (42 mg, prinos: 85%).
Korak 1-10: Priprema 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(4-fenil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-ona
[0069] Benzil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(2-okso-3-(4-fenil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propil)piperidin-1-karboksilat (42 mg, 0.07 mmol) dobijen iz koraka 1-9 je rastvoren u 6N rastvoru hlorovodonika (2 mL 0.04 M) i zatim mešan pod refluksom tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je ohlađen na 0°C , neutralisan (pH 7) sa kalijum karbonatom, i ekstrahovan sa pomešanim rastvorom od hloroforma i male količine acetona. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim ponovo iskristalisan sa dietiletrom da se dobije jedinjenje iz naslova (17 mg, prinos: 70%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : R 8.01 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.23 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 4.82 (dd, 2H), 4.64 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.68 (d, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.12 (m, 1H)
Primer 2: Priprema 1-(4-(3-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0070]
Korak 2-1: Priprema benzil (2R,3S)-3-(3-(4-bromo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-2-oksopropil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata
[0071] 4-Bromo-1H-imidazo[4,5-c]piridin (204 mg, 1.03 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (4 mL, 0.25 M) u koji je kalijum karbonat (285 mg, 2.06 mmol) dodat i zatim je mešano na sobnoj temperaturi 10 minuta. Zatim, benzil (2R,3S)-2-(3-bromo-2-oksopropil)-3((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (500 mg, 1.03 mmol) je dodat tome i mešano je na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (dihlorometan:metanol = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (554 mg, prinos: 89%).
Korak 2-2: Priprema benzil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-(4-(3-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilata
[0072] Benzil (2R,3S)-3-(3-(4-bromo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-2-oksopropil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (91 mg, 0.15 mmol) dobijen iz koraka 2-1 je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (3 mL, 0.05 M) u koji su (3-fluorofenil)boronska kiselina (31 mg, 0.23 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (35 mg, 0.03 mmol) i 2M natrijum karbonat (0.3 mL, 0.61 mmol) sekvencijalno dodati i zatim je mešano na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Zatim, smeša je reagovala na 130°C tokom 45 minuta primenom mikrotalasne. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan:etilacetat = 1:2) da se dobije jedinjenje iz naslova (61 mg, prinos: 65%).
Korak 2-3: Priprema 1-(4-(3-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0073] Benzil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-(4-(3-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilat (61 mg, 0.10 mmol) dobijen iz koraka 2-2 je rastvoren u 6N rastvoru hlorovodonika (3 mL 0.03 M) i zatim mešan pod refluksom tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je ohlađen na 0°C, neutralisan (pH 7) sa kalijum karbonatom i zatim ekstrahovan sa pomešanim rastvorom od hloroforma i male količine acetona. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim ponovo iskristalisan sa dietiletrom da se dobije jedinjenje iz naslova (19 mg, prinos: 52%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.64 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 1H), 5.46 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 3.12 (bs, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.89 (d, 1H), 2.81 (s, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.63 (d, 1H), 1.23-1.46 (m, 3H).
Primer 3: Priprema 1-(4-(3-hlorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona,
[0074]
[0075] Jedinjenje iz naslova (18 mg, prinos: 33%) je dobijeno na isti način kao u primeru 2, sa izuzetkom što (3-hlorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.86 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.52-7.60 (m, 3H), 5.42 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.73 (m, 1H), 1.61 (d, 1H), 1.24-1.43 (m, 3H).
Primer 4: Priprema 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(4-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propan-2-ona
[0076]
[0077] Jedinjenje iz naslova (22 mg, prinos: 39%) je dobijeno na isti način kao u primeru 2, sa izuzetkom što (3-trifluorometil)boronska kiselina je korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 9.16 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 5.46 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 3.09 (bs, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.77 (s, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.62 (d, 1H), 1.27-1.44 (m, 3H).
Primer 5: Priprema 1-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0078]
[0079] Jedinjenje iz naslova (19 mg, prinos: 34%) je dobijeno na isti način kao u primeru 2, sa izuzetkom što (3-hloro-5-fluorometil)boronska kiselina je korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.78 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.74 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.61 (d, 1H), 1.25-1.40 (m, 3H).
Primer 6: Priprema 1-(4-(3,5-dihlorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona,
[0080]
[0081] Jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos: 36%) je dobijeno na isti način kao u primeru 2, sa izuzetkom što (3,5-dihlorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.85 (d, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 5.46 (m, 2H), 4.93 bs, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.61 (d, 1H), 1.25-1.41 (m, 3H).
Primer 7: Priprema 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(4-(pirolidin-1-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propan-2-ona,
[0082]
Korak 7-1: Priprema benzil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-2-oksopropil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata
[0083] Jedinjenje iz naslova (554 mg, prinos: 89%) je dobijeno iz 4-bromo-1H-imidazo[4,5-c]piridina (204 mg, 1.03 mmol), na isti način kao u koraku 2-1 primera 2.
Korak 7-2: Priprema benzil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsili)oksi)-2-(3-(4-(pirolidin-1-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilata
[0084] Benzil (2R,3S)-2-(3-(4-bromo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-2-oksopropil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (100 mg, 0.17 mmol) dobijen iz koraka 7-1 je rastvoren u etanolu (3 mL, 0.05 M) u koji su pirolidin (27 µL, 0.33 mmol) i trietilamin (93 µL, 0.66 mmol) sekvencijalno dodati i zatim je mešano pod refluksom na 80°C tokom 72 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan:etilacetat = 1:2) da se dobije jedinjenje iz naslova (88 mg, prinos: 89%).
Korak 7-3: Priprema (2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(4-(pirolidin-1-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propan-2-ona
[0085] Benzil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsili)oksi)-2-(3-(4-(pirolidin-1-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilat (88 mg, 0.15 mmol) dobijen iz koraka 7-2 je rastvoren u 6N rastvoru hlorovodonične kiseline (3 mL, 0.05 M) i zatim mešan pod refluksom tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je ohlađen na 0°C, neutralisan (pH 7) sa kalijum karbonatom i zatim ekstrahovan sa pomešanim rastvorom od hloroforma i male količine acetona. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim ponovo iskristalisan sa dietiletrom da se dobije jedinjenje iz naslova (23 mg, prinos: 45%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 7.87 (s, 1H), 87.73 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.25 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 3.84 (s, 4H), 3.23 (s, 1H), 2.87-3.099m, 2H), 2.78 (S, 1H), 1.94 (m, 5H), 1.64 (d, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.31 (s, 2H).
Primer 8: Priprema 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(5-fenil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-ona
[0086]
[0087] Jedinjenje iz naslova (25 mg, prinos: 81%) je dobijeno na isti način kao u primeru 1, sa izuzetkom što 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzen je korišćen umesto 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 1-5 primera 1.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.08 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 5.34 (dd, 2H), 4.85 (d, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.22 (m, 1H)
Primer 9: Priprema 1-(5-(2-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0088]
Korak 9-1: Priprema benzil (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-2-oksopropil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata
[0089] 5-Bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin (245 mg, 1.24 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (5 mL, 0.25 M) u koji je kalijum karbonat (324 mg, 2.48 mmol) dodat i zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Zatim, benzil (2R,3S)-2-(3-bromo-2-oksopropil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (600 mg, 1.24 mmol) je dodat tome i mešano je na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (dihlorometan:metanol = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (300 mg, prinos: 40%).
Korak 9-2: Priprema benzil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-(5-(2-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilata
[0090] Benzil (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-2-oksopropil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (50 mg, 0.08 mmol) dobijen iz koraka 9-1 je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (2 mL, 0.05 M) u koji su (2-fluorofenil)boronska kiselina (18 mg, 0.13 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (20 mg, 0.02 mmol) i 2M natrijum karbonat (0.2 mL, 0.33 mmol) sekvencijalno dodati i zatim mešano je na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Zatim, smeša je reagovala na 150°C tokom 30 minuta primenom mikrotalasne. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan:etilacetat = 1:2) da se dobije jedinjenje iz naslova (40 mg, prinos: 78%).
Korak 9-3: Priprema 1-(5-(2-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0091] Benzil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-(5-(2-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilat (40 mg, 0.06 mmol) dobijen iz koraka 9-2 je rastvoren u 6N rastvoru hlorovodonika (3 mL, 0.02 M) i zatim mešan pod refluksom tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je ohlađen na 0°C , neutralisan (pH 7) sa kalijum karbonatom i zatim ekstrahovan sa pomešanim rastvorom od hloroforma i male količine acetona. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim ponovo iskristalisan sa dietiletrom da se dobije jedinjenje iz naslova (17 mg, prinos: 70%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.36 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 5.40 (dd, 2H), 4.86 (d, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.92 (d, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.35 (m 1H), 1.23 (m, 1H).
Primer 10: Priprema 1-(5-(3-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0092]
[0093] Jedinjenje iz naslova (18 mg, prinos: 72%) je dobijeno na isti način kao u primeru 9, sa izuzetkom što (3-fluorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto (2-fluorofenil)boronske kiseline.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1H), 7.99 (t, 2H), 7.93 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.23 (dt, 1H), 5.40 (dd, 2H), 4.85 (d, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.38 (t, 1H), 1.92 (d, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.35(m, 1H), 1.25 (m, 1H).
Primer 11: Priprema 1-(5-(4-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0094]
[0095] Jedinjenje iz naslova (17 mg, prinos: 70%) je dobijeno na isti način kao u primeru 9, sa izuzetkom što (4-fluorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto (2-fluorofenil)boronske kiseline.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.32 (s, 1H), 8.17 (m, 2H), 7.89 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.33 (m, 2H), 5.39 (dd, 2H), 4.84 (d, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.92 (d, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).
Primer 12: Priprema 1-(5-(3-hlorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0096]
[0097] Jedinjenje iz naslova (19 mg, prinos: 80%) je dobijeno na isti način kao u primeru 9, sa izuzetkom što (3-hlorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto (2-hlorofenil)boronske kiseline.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.35 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.40 (dd, 2H), 4.85 (d, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.92 (d, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).
Primer 13: Priprema 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(5-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propan-2-ona,
[0098]
[0099] Jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos: 75%) je dobijeno na isti način kao u primeru 9, sa izuzetkom što 3-(trifluorometil)fenil)boronska kiselina je korišćena umesto (2-fluorofenil)boronske kiseline.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 5.42 (dd, 2H), 4.84 (d, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.92 (d, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).
Primer 14: Priprema 1-(6-(3-hlorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0100]
Korak 14-1: Priprema benzil (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-3H-iniidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-oksopropil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-l1-karboksilata
[0101] 6-Bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin (204 mg, 1.03 mmol) je rastvoren u N,N-dirnetilformamidu (3 mL, 0.34 M) u koji je kalijum karbonat (285 mg, 2.06 mmol) dodat i zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Zatim, benzil (2R,3S)-2-(3-bromo-2-oksopropil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (500 mg, 1.03 mmol) je dodavan tome na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (dihlorometan:metanol = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (266 mg, prinos: 43%).
Korak 14-2: Priprema benzil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-(6-(3-hlorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilata
[0102] Benzil (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-oksopropil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (75 mg, 0.13 mmol) dobijen iz koraka 14-1 je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (2 mL, 0.07 M) u koji su (3-hlorofenil)borna kiselina (29 mg, 0.19 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (30 mg, 0.03 mmol) i 2M natrijum karbonat (0.25 mL, 0.5 mmol) sekvencijalno dodati i zatim mešano je na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Zatim, smeša je reagovala na 150°C tokom 30 minuta primenom mikrotalasne. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan:etilacetat = 1:2) da se dobije jedinjenje iz naslova (62 mg, prinos: 78%).
Korak 14-3: 1-(6-(3-hlorofenil)-3H-imidazo[4,5b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on
[0103] Benzil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-(6-(3-hlorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilat (62 mg, 0.1 mmol) dobijen iz koraka 14-2 je rastvoren u 6N rastvoru hlorovodonika (3 mL, 0.03 M) i zatim mešan pod refluksom tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je ohlađen na 0°C, neutralisan (pH 7) sa kalijum karbonatom i zatim ekstrahovan sa pomešanim rastvorom od hloroforma i male količine acetona.
Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim ponovo iskristalisan sa dietiletrom da se dobije jedinjenje iz naslova (28 mg, prinos: 75%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.36 (dd, 2H), 4.79 (d, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.81 (d, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.24 (m, 1H).
Primer 15: Priprema 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(6-(3-(trifluorometil)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propan-2-ona
[0104]
[0105] Jedinjenje iz naslova (33 mg, prinos: 76%) je dobijeno na isti način kao u primeru 14, sa izuzetkom što (3-(trifluorometil)fenil)boronska kiselina je korišćena umesto (3-hlorofenil)boronske kiseline.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.70 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 5.37 (dd, 2H), 4.80 (d, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.82 (d, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.26 (m, 1H).
Primer 16: Priprema 1-(5-(3-fluorofenil)-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0106]
Korak 16-1: Priprema benzil(2R,3S)-2-(3-(5-bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata
[0107] 5-Bromo-4-metil-1H-benzo[d]imidazol (86.53 mg, 0.41 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (2 mL, 0.20 M) u koji kalijum karbonat (114.09 mg, 0.83 mmol) je dodat i zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Zatim, benzil (2R,3S)-2-(3-bromo-2-oksopropil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (200 mg, 0.41 mmol) je dodat tome i mešano je na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan:etilacetat = 5:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (217 mg, prinos: 86%).
Korak 16-2: Priprema benzil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-(5-(3-fluorofenil)-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karbokslata
[0108] Benzil (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (50 mg, 0.08 mmol) dobijen iz koraka 16-1 je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (1.5 mL, 0.05 M) u koji su (3-fluorofenil)boronska kiselina (16.79 mg, 0.12 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (23.11 mg, 0.02 mmol), i 2M natrijum karbonat (0.3 mL, 0.27 mmol) sekvencijalno dodati i zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Zatim, smeša je reagovala na 130°C tokom 45 minuta primenom mikrotalasne. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan:etilacetat = 1:3) da se dobije jedinjenje iz naslova (36.3 mg, prinos: 72%).
Korak 16-3: Priprema 1-(5-(3-fluorofenil)4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0109] Benzil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-(5-(3-fluorofenil)-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karbokslat (36.3 mg, 0.06 mmol) dobijen iz koraka 16-2 je rastvoren u 6N rastvoru hlorovodonika (2 mL, 0.03 M) i zatim mešan pod refluksom tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je ohlađen na 0°C, neutralisan (pH 7) sa kalijum karbonatom i zatim ekstrahovan sa pomešanim rastvorom od hloroforma i male količine acetona. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijuma, sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim ponovo iskristalisan sa dietiletrom da se dobije jedinjenje iz naslova (11 mg, prinos: 48%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.23-7.12 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 5.38-5.5.30 (m, 2H), 4.82 (d, 1H), 3.33 (s, 1H), 2.96 (d, 1H), 2.84 (d, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.06 (s, 1H), 1.90 (d, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.38-1.26 (m, 1H).
Primer 17: Priprema 1-(5-(3-hlorofenil)-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0110]
[0111] Jedinjenje iz naslova (11 mg, prinos: 55%) je dobijeno na isti način kao u primeru 16, sa izuzetkom što (3-hlorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 3H), 7.37-7.34 (m, 2H) 7.10 (s, 1H) 5.39-5.30 (m, 2H), 4.81 (d, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.96-2.92 (dd, 1H), 2.81 (d, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.90 (d, 1H), 1.57 (d, 1 H), 1.38-1.26 (m, 1H).
Primer 18: Priprema 1-(5-(2-hlorofenil)-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0112]
[0113] Jedinjenje iz naslova (4.0 mg, prinos: 14.8%) je dobijeno na isti način kao u primeru 16, sa izuzetkom što (2-hlorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline.
<1>H-NMR (500 MHz, MeOD) : δ 8.11 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H) 7.37-7.28 (m, 3H) 7.04 (d, 1H), 3.49-3.48 (m, 1H), 3.11 (d, 1H), 3.00-2.98 (m, 1H), 2.62 (t, 1H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.04 (d, 1H), 1.77 (d, 1H), 1.58-1.56 (m, 1H), 1.42-1.40 (m, 1H).
Primer 19: Priprema 1-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidm-2-il)propan-2-ona
[0114]
[0115] Jedinjenje iz naslova (4.0 mg, prinos: 15.4%) je dobijeno na isti način kao u primeru 16, sa izuzetkom što (4-hlorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline.
<1>H-NMR (500 MHz, MeOD) : δ 8.10 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.34-7.32 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.53 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.03 (d, 1H), 1.73 (d, 1H), 1.55-1.53 (m, 1H), 1.39-37 (m, 1H).
Primer 20: Priprema 3-(1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-2-oksopropil)-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)benzonitrila
[0116]
[0117] Jedinjenje iz naslova (3.5 mg, prinos: 20.8%) je dobijeno na isti način kao u primeru 16, sa izuzetkom što (3-cijanofenil)boronska kiselina je korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline.
<1>H-NMR (500 MHz, MeOD): δ 8.12 (s, 1H), 7.72-7.56 (m, 4H), 7.36 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.88 (d, 1H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.04 (d, 1H), 1.73 (d, 1H), 1.56-1.53 (m, 1H), 1.40-38 (m, 1H).
Primer 21: Priprema 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(4-metil-5-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-ona
[0118]
[0119] Jedinjenje iz naslova (8.6 mg, prinos: 38.2%) je dobijeno na isti način kao u primeru 16, sa izuzetkom što (3-(trifluorometil)fenil)boronska kiselina je korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline.
<1>H-NMR (500 MHz, MeOD) : δ 8.12 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 4H), 7.36 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 3.22-3.07 (m, 2H), 2.92 (d, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.04 (d, 1H), 1.72 (d, 1H), 1.54-1.52 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 1H).
Primer 22: Priprema 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(5-(3-metoksifenil)-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-ona
[0121] Jedinjenje iz naslova (5.0 mg, prinos: 33.5%) je dobijeno na isti način kao u primeru 16, sa izuzetkom što (3-metoksifenil)boronska kiselina je korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline.
1H-NMR (500 MHz, MeOD) : δ 8.09 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.91-6.87 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.23-3.07 (m, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.88-2.87 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.03 (d, 1H), 1.73 (d, 1H), 1.55-1.52 (m, 1H), 1.41-1.37 (m, 1H).
Primer 23: Priprema 1-((2K3S)-3-hidroksipiperldin-2-il)-3-(4-metil-5-(tiazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-ona
[0122]
[0123] Jedinjenje iz naslova (10 mg, prinos: 50%) je dobijeno na isti način kao u primeru 16, sa izuzetkom što (tiazol-4-il)boronska kiselina je korišćena umesto (3-fluorofenil)boronske kiseline.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.00 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.29 (m, 2H), 4.82 (d, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.67 (d, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 1.90 (d, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.21-1.37 (m, 2H).
Primer 24: Priprema 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(6-fenil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-ona
[0124]
[0125] Jedinjenje iz naslova (22 mg, prinos: 75%) je dobijeno na isti način kao u primeru 1, sa izuzetkom što 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzen je korišćen umesto 4-bromo-3-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 1-5 primera 1.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 5.37 (d, 2H), 4.92 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.22 (m, 1H)
Primer 25: Priprema 1-(6-(3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0126]
[0127] Jedinjenje iz naslova (19 mg, prinos: 77%) je dobijeno na isti način kao u primeru 1, sa izuzetkom što 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzen je korišćen umesto 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 1-5 primera 1, i (3-fluorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto fenilboronske kiseline u koraku 1-9 primera 1.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ 8.10 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 5.38 (dd, 2H), 4.82 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90 (d, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.23 (m, 1H) Primer 26: Priprema 1-(6-(2-hlorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0128]
[0129] Jedinjenje iz naslova (17 mg, prinos: 70%) je dobijeno na isti način kao u primeru 1, sa izuzetkom što 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzen je korišćen umesto 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 1-5 primera 1, i (2-hlorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto fenilboronske kiseline u koraku 1-9 primera 1.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.10 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 5.36 (dd, 2H), 4.77 (d, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.75 (d, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.33 (t, 1H), 1.88 (d, 1H), 1.55 (d, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.22 (m, 1H).
Primer 27: Priprema 1-(6-(3-hlorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0130]
[0131] Jedinjenje iz naslova (18 mg, prinos: 72%) je dobijeno na isti način kao u primeru 1, sa izuzetkom što 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzen je korišćen umesto 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 1-5 primera 1, i (3-hlorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto fenilboronske kiseline u koraku 1-9 primera 1.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.09 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 5.40 (dd, 2H), 4.83 (d, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.24 (m, 1H).
Primer 28: Priprema 1-(6-(4-hlorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0132]
[0133] Jedinjenje iz naslova (17 mg, prinos: 70%) je dobijeno na isti način kao u primeru 1, sa izuzetkom što 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzen je korišćen umesto 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 1-5 primera 1, i (4-hlorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto fenilboronske kiseline u koraku 1-9 primera 1.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (m. 3H), 7.52 (m, 3H), 5.39 (dd, 2H), 4.82 (d, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.92 (d, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).
Primer 29: Priprema 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(6-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-ona
[0134]
[0135] Jedinjenje iz naslova (18 mg, prinos: 73%) je dobijeno na isti način kao u primeru 1, sa izuzetkom što 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzen je korišćen umesto 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 1-5 primera 1, i (3-trifluorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto fenilboronske kiseline u koraku 1-9 primera 1.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.11 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.58 (m, 1H), 5.39 (dd, 2H), 4.85 (d, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).
Primer 30: Priprema 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(6-(m-tolil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-ona
[0136]
[0137] Jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos: 70%) je dobijeno na isti način kao u primeru 1, sa izuzetkom što 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzen je korišćen umesto 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 1-5 primera 1, i (3-metilfenil)boronska kiselina je korišćena umesto fenilboronske kiseline u koraku 1-9 primera 1.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 5.41 (dd, 2H), 4.81 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.24 (m, 1H)
Primer 31: Priprema 1-(6-(3,5-dihlorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0138]
[0139] Jedinjenje iz naslova (19 mg, prinos: 77%) je dobijeno na isti način kao u primeru 1, sa izuzetkom što 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzen je korišćen umesto 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 1-5 primera 1, i (3,5-dihlorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto fenilboronske kiseline u koraku 1-9 primera 1.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.59 (m, 2H), 5.41 (dd, 2H), 4.89 (d, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 1.92 (d, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.24 (m, 1H).
Primer 32: Priprema 1-(6-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona,
[0140]
[0141] Jedinjenje iz naslova (17 mg, prinos: 70%) je dobijeno na isti način kao u primeru 1, sa izuzetkom što 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzen je korišćen umesto 1-bromo-3-fluoro-2nitrobenzena u koraku 1-5 primera 1, i (3-hloro-5-fluorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto fenilboronske kiseline u koraku 1-9 primera 1.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.21 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 5.40 (dd, 2H), 4.87 (d, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.60 (d, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.26 (m, 1H).
Primer 33: Priprema 1-(6-(3-hloro-4-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0142]
[0143] Jedinjenje iz naslova (18 mg, prinos: 74%) je dobijeno na isti način kao u primeru 1, sa izuzetkom što 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzen je korišćen umesto 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 1-5 primera 1, i (3-hloro-4-fluorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto fenilboronske kiseline u koraku 1-9 primera 1.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 5.39 (dd, 2H), 4.83 (d, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 1.91 (d, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.27 (m, 1H).
Primer 34: Priprema 1-(6-(3-hloro-5-metilfenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0144]
[0145] Jedinjenje iz naslova (17 mg, prinos: 70%) je dobijeno na isti način kao u primeru 1, sa izuzetkom što 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzen je korišćen umesto 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 1-5 primera 1, i (3-hloro-5-metilfenil)boronska kiselina je korišćena umesto fenilboronske kiseline u koraku 1-9 primera 1.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 5.38 (dd, 2H), 4.88 (d, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.86 (d, 1H), 2,73 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.92 (d, 1H), 1.60 (d, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.27 (m, 1H).
Primer 35: Priprema 1-(6-(3-hloro-5-metoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0146]
[0147] Jedinjenje iz naslova (19 mg, prinos: 75%) je dobijeno na isti način kao u primeru 1, sa izuzetkom što 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzen je korišćen umesto 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 1-5 primera 1, i (3-hloro-5-metoksifenil)boronska kiselina je korišćena umesto fenilboronske kiseline u koraku 1-9 primera 1.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.09 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.40 (dd, 2H), 4.91 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.89 (d, 1H), 1.60 (d, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.27 (m, 1H).
Primer 36: Priprema 3-hloro-5-(1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-2-oksopropil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)benzonitrila
[0148]
[0149] Jedinjenje iz naslova (17 mg, prinos: 69%) je dobijeno na isti način kao u primeru 1, sa izuzetkom što 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzen je korišćen umesto 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 1-5 primera 1, i (3-hloro-5-cijanofenil)boronska kiselina je korišćena umesto fenilboronske kiseline u koraku 1-9 primera 1.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 5.39 (dd, 2H), 4.90 (d, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.92 (d, 1H), 1.60 (d, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.27 (m, 1H).
Primer 37: Priprema 1-(6-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0150]
[0151] Jedinjenje iz naslova (10 mg, prinos: 50%) je dobijeno na isti način kao u primeru 1, sa izuzetkom što 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzen je korišćen umesto 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 1-5 primera 1, i terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksoborolan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilat je korišćen umesto fenilboronske kiseline u koraku 1-9 primera 1.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.10 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 5.32 (dd, 2H), 4.88 (d, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.45 (m, 2H); 1.93 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.27 (m, 1H).
Primer 38: Priprema 1-(6-(1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0152]
[0153] Jedinjenje iz naslova (14 mg, prinos: 60%) je dobijeno na isti način kao u primeru 1, sa izuzetkom što 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzen je korišćen umesto 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 1-5 primera 1, i (1-(terc-butoksi-karbonil)-1H-pirazol-3-il)boronska kiselina je korišćena umesto fenilboronske kiseline u koraku 1-9 primera 1.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (s, 1H), 7.77 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.32 (dd, 2H), 4.88 (d, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.27 (m, 1H).
Primer 39: Priprema 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(6-(tiazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-ona
[0154]
[0155] Jedinjenje iz naslova (15 mg, prinos: 62%) je dobijeno na isti način kao u primeru 1, sa izuzetkom što 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzen je korišćen umesto 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 1-5 primera 1, i tiazol-4-il boronska kiselina je korišćena umesto fenilboronske kiseline u koraku 1-9 primera 1.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.19 (s, 1H), 8.10 (m, 3H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 5.39 (dd, 2H), 4.82 (d, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.60 (d, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).
Primer 40: Priprema 5-(1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-2-oksopropil)-lH-benzo[d]imidazol-6-il)piridin-2(1H)-ona
[0156]
[0157] Jedinjenje iz naslova (13 mg, prinos: 55%) je dobijeno na isti način kao u primeru 1, sa izuzetkom što 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzen je korišćen umesto 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 1-5 primera 1, i (6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il)bronska kiselina je korišćena umesto fenilboronske kiseline u koraku 1-9 primera 1.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 6.50 (m, 1H), 5.33 (dd, 2H), 4.90 (d, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.61 (d, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.29 (m, 1H).
Primer 41: Priprema 1-(6-(3-hlorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0158]
Korak 41-1: Priprema benzil (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-1H-imidazo[4,S-b]piridin-1-il)-2-oksopropil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata
[0159] 6-Bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin (204 mg, 1.03 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (3 mL, 0.34 M) u koji kalijum karbonat (285 mg, 2.06 mmol) je dodat i zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Zatim, benzil (2R,3S)-2-(3-bromo-2-oksopropil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (500 mg, 1.03 mmol) je dodat tome i mešano je na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (dihlorometan:metanol = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (266 mg, prinos: 43%).
Korak 41-2: Priprema benzil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-(6-(3-hlorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilata
[0160] Benzil (2R,3S)-2-(3-(6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-2-oksopropil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (75 mg, 0.13 mmol) dobijen iz koraka 41-1 je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (2 mL, 0.07 M) u koji su (3-hlorofenil)boronska kiselina (29 mg, 0.19 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (30 mg, 0.03 mmol) i 2M natrijum karbonat (0.25 mL, 0.5 mmol) sekvencijalno dodati i zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Zatim, smeša je reagovala na 150°C tokom 30 minuta primenom mikrotalasne. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan:etilacetat = 1:2) da se dobije jedinjenje iz naslova (62 mg, prinos: 78%).
Korak 41-3: Priprema 1-(6-(3-hlorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksilpiperidin-2-il)propan-2-ona
[0161] Benzil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-(6-(3-hlorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilat (62 mg, 0.1 mmol) dobijen iz koraka 41-2 je rastvoren u 6N rastvoru hlorovodonika (3 mL, 0.03 M) i zatim mešan pod refluksom tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je ohlađen na 0°C, neutralisan (pH 7) sa kalijum karbonatom i zatim ekstrahovan sa pomešanim rastvorom od hloroforma i male količine acetona. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim ponovo iskristalisan sa dietiletrom da se dobije jedinjenje iz naslova (28 mg, prinos: 75%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.76 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.43 (dd, 2H), 4.86 (d, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.23 (m, 1H).
Primer 42: Priprema 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(6-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propan-2-ona
[0162]
[0163] Jedinjenje iz naslova (33 mg, prinos: 76%) je dobijeno na isti način kao u primeru 41, sa izuzetkom što (3-(trifluorometil)fenil)boronska kiselina je korišćena umesto (3-hlorofenil)boronske kiseline.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.80 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 5.45 (dd, 2H), 4.87 (d, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.81 (d, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.24 (m, 1H).
Primer 43: Priprema 1-(5-(2-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0164]
Korak 43-1: Priprema benzil (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-oksopropil)-3-((terc-butildmietilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata
[0165] 5-Bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin (245 mg, 1.24 mmol) je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (5 mL, 0.25 M) u koji kalijum karbonat (324 mg, 2.48 mmol) je dodat i zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Zatim, benzil (2R,3S)-2-(3-bromo-2-oksopropil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (600 mg, 1.24 mmol) je dodat tome i mešano je na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (dihlorometan:metanol = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (300 mg, prinos: 40%).
Korak 43-2: Priprema benzil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-(5-(2-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilata
[0166] Benzil (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-oksopropil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (50 mg, 0.08 mmol) dobijen iz koraka 43-1 je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (2 mL, 0.05 M) u koji su (2-fluorofenil)boronska kiselina (18 mg, 0.13 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (20 mg, 0.02 mmol) i 2M natrijum karbonat (0.2 mL, 0.33 mmol) sekvencijalno dodati i zatim mešan na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Zatim, smeša je reagovala na 150°C tokom 30 minuta primenom mikrotalasne. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan:etilacetat = 1:2) da se dobije jedinjenje iz naslova (40 mg, prinos: 78%).
Korak 43-3: Priprema 1-(5-(2-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0167] Benzil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-(5-(2-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]pidin-3-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilat (40 mg, 0.06 mmol) dobijen iz koraka 43-2 je rastvoren u 6N rastvoru hlorovodonika (3 mL, 0.02 M) i mešan pod refluksom tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je ohlađen na 0°C, neutralisan (pH 7) sa kalijum karbonatom i zatim ekstrahovan sa pomešanim rastvorom od hloroforma i male količine acetona. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim ponovo iskristalisan sa dietiletrom da se dobije jedinjenje iz naslova (17 mg, prinos: 70%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.37 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.34 (m, 2H), 5.38 (dd, 2H), 4.77 (d, 1H), 3.01 (dd, 2H), 2.78 (d, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.356 (t, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.57 (d, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.23 (m, 1H).
Primer 44: Priprema 1-(5-(3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0168]
[0169] Jedinjenje iz naslova (18 mg, prinos: 72%) je dobijeno na isti način kao u primeru 43, sa izuzetkom što (3-fluorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto (2-fluorofenil)boronske kiseline.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.24 (dt, 1H), 5.41 (dd, 2H), 4.80 (d, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.82 (d, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.27 (m, 1H).
Primer 45: Priprema 1-(5-(4-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0170]
[0171] Jedinjenje iz naslova (17 mg, prinos: 70%) je dobijeno na isti način kao u primeru 43, sa izuzetkom što (4-fluorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto (2-fluorofenil)boronske kiseline.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.32 (s, 1H), 8.17 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.31(t, 2H), 5.38 (dd, 2H), 4.78 (d, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.81 (d, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.36 (t, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.24 (m, 1H).
Primer 46: Priprema 1-(5-(3-hlorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0173] Jedinjenje iz naslova (19 mg, prinos: 80%) je dobijeno na isti način kao u primeru 43, sa izuzetkom što (3-hlorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto (2-fluorofenil)boronske kiseline.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.34 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.79 (d, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.82 (d, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.27 (m, 1H).
Primer 47: Priprema 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(5-(3-(trifluorometil)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propan-2-ona
[0174]
[0175] Jedinjenje iz naslova (20 mg, prinos: 75%) je dobijeno na isti način kao u primeru 43, sa izuzetkom što (3-(trifluorometil)fenil)boronska kiselina je korišćena umesto (2-fluorofenil)boronske kiseline.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (d, 2H), 8.37 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 5.42 (dd, 2H), 4.78 (d, 1H), 3.03 (d, 2H), 2.80 (d, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.36 (t, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.24 (m, 1H).
Primer 48: Priprema 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(7-fenil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-ona
[0176]
[0177] Jedinjenje iz naslova (12 mg, prinos: 65%) je dobijeno na isti način kao u primeru 1, sa izuzetkom što 1-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzen je korišćen umesto 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 1-5 primera 1.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.04 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.27 (m, 3H), 7.01 (dd, 1H), 4.82 (d, 2H), 4.67 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.15 (m, 1H)
Primer 49: Priprema 1-(7-(3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0178]
[0179] Jedinjenje iz naslova (27 mg, prinos: 80%) je dobijeno na isti način kao u primeru 1, sa izuzetkom što 1-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzen je korišćen umesto 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 1-5 primera 1, i (3-fluorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto fenilboronske kiseline u koraku 1-9 primera 1.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.06 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 4.87 (dd, 2H), 4.61 (d, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.70 (d, 1H), 2.36 (d, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.51 (d, 1H), 1.27 (m, 1H)
Primer 50: Priprema 1-(7-(3-hlorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0180]
[0181] Jedinjenje iz naslova (22 mg, prinos: 76%) je dobijeno na isti način kao u primeru 1, sa izuzetkom što 1-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzen je korišćen umesto 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 1-5 primera 1, i (3-hlorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto fenilboronske kiseline u koraku 1-9 primera 1.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.04 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 4.85 (d, 2H), 4.58 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.69 (d, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 1.13 (m, 1H)
Primer 51: Priprema 1-(7-(4-hlorofenil)-1H-benzo[dlimidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona,
[0182]
[0183] Jedinjenje iz naslova (18 mg, prinos: 72%) je dobijeno na isti način kao u primeru 1, izuzev što 1-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzen je korišćen umesto 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 1-5 primera 1, i (4-hlorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto fenilboronske kiseline u koraku 1-9 primera 1.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.04 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.70 (d, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.25 (m, 1H)
Primer 52: Priprema 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(7-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-ona
[0184]
[0185] Jedinjenje iz naslova (11 mg, prinos: 55%) je dobijeno na isti način kao u primeru 1, sa izuzetkom što 1-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzen je korišćen umesto 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 1-5 primera 1, i (2-trifluorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto fenilboronske kiseline u koraku 1-9 primera 1.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 7.99 (d, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.68 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.22 (t, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.22 (m, 1H), 1.14 (m, 1H)
Primer 53: Priprema 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(7-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-ona,
[0186]
[0187] Jedinjenje iz naslova (19 mg, prinos: 64%) je dobijeno na isti način kao u primeru 1, sa izuzetkom što 1-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzen je korišćen umesto 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 1-5 primera 1, i (3-trifluorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto fenilboronske kiseline u koraku 1-9 primera 1.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.07 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.86 (d, 2H), 4.58 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.66 (d, 1H), 2.35 (d, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.79 (d, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.24 (m, 1H), 1.17 (m, 1H)
Primer 54: Priprema 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-ona
[0188]
[0189] Jedinjenje iz naslova (25 mg, prinos: 75%) je dobijeno na isti način kao u primeru 1, sa izuzetkom što 1-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzen je korišćen umesto 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 1-5 primera 1, i (4-trifluorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto fenilboronske kiseline u koraku 1-9 primera 1.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.86 (d, 2H), 4.53 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.68 (d, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.12 (m, 1H)
Primer 55: Priprema 1-(2-(hidroksimetil)-5-fenil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0190]
Korak 55-1: Priprema benzil (2R,3S)-2-(3-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)-2-hidroksipropil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata
[0191] Benzil (2R,3S)-2-(3-amino-2-hidroksipropil)-3-(tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (980 mg, 2.21 mmol) dobijen iz koraka 1-4 primera 1 je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (10 mL, 0.22 M) u koji N,N-diizopropiletilamin (0.77 mL, 4.43 mmol) i 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzen (487 mg, 2.21 mmol) su dodati i zatim je mešano na 50°C tokom 6 sati. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan:etilacetat = 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (580 mg, prinos: 42%).
Korak 55-2: Priprema benzil (2R,3S)-2-(3-((4-bromo-2-(2-((tercbutildifenilsilil)oksi)acetamido)fenil)amino)-2-hidroksipropil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata
[0192] Benzil (2R,3S)-2-(3-((4-bromo-2-nitrofenil)amino)-2-hidroksipropil)-3-((tercbutildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (550 mg, 0.88 mmol) dobijen iz koraka 55-1 je rastvoren u metil alkoholu (6 mL, 0.15 M) u koji je Raney nikl (1 mL) dodat, napunjen sa gasom vodonikom i zatim je mešan na sobnoj temperaturi. Kada je reakcija završena, organski sloj je osušen i zatim rastvoren u N,N-dimetilformamidu (10 mL, 0.09 M) u koji 2-((tercbutildifenilsilil)oksi)sirćetna kiselina (280 mg, 0.88 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronium heksafluorofosfat (502 mg, 1.32 mmol), i diizopropiletilamin(0.38 mL, 2.21 mmol) su dodati i zatim je mešano na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan:etilacetat = 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (365 mg, prinos: 46%).
Korak 55-3: Priprema benzil (2R3S)-2-(3-(5-bromo-2-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata
[0193] Benzil (2R,3S)-2-(3-((4-bromo-2-(2-((terc-butildifenilsilil)oksi)acetamido)fenil)amino)-2-hidroksipropil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (163 mg, 0.18 mmol) dobijen iz koraka 55-2 je dodat i rastvoren u sirćetnoj kiselini (6 mL, 0.03 M) i zatim je mešano na 65°C tokom 3 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan:etilacetat = 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (144 mg, prinos: 92%).
Korak 55-4: Priprema benzil (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-2-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilata
[0194] Benzil (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-2-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (144 mg, 0.17 mmol) dobijen iz koraka 55-3 je rastvoren u dihlorometanu (5 mL, 0.04 M) u koji 1,1,1-triacetoksi-1,1-dihidro-1,2-benziodoksol-3(1H)-on (105 mg, 0.25 mmol) je dodat na 0°C i mešano je na istoj temperaturi tokom 1 sata, praćeno mešanjem na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan:etilacetat = 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (126 mg, prinos: 88%).
Korak 55-5: Priprema benzil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-(2-(((tercbutildifenilsilil)oksi)metil)-5-fenil-1H-bebzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilata
[0195] Benzil (2R,3S)-2-(3-(5-bromo-2-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)piperidin-1-karboksilat (63 mg, 0.07 mmol) dobijen iz koraka 55-4 je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (2 mL, 0.04 M) u koji fenilboronska kiselina (13 mg, 0.11 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (17 mg, 0.02 mmol) i 2M natrijum karbonat (0.15 mL, 0.29 mmol) su sekvencijalno dodati i zatim je mešano na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Zatim, smeša je reagovala na 150°C tokom 30 minuta primenom mikrotalasne. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (heksan:etilacetat = 3:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (26 mg, prinos: 41%).
Korak 55-6: Priprema 1-(2-(hidroksimetil)-5-fenil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0196] Benzil (2R,3 S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-(2-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-5-fenil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilat (26 mg, 0.03 mmol) dobijen iz koraka 55-5 je rastvoren u 6N rastvoru hlorovodonika (3 mL, 0.02 M) i zatim mešan pod refluksom tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je ohlađen na 0°C, neutralisan (pH 7) sa kalijum karbonatom i zatim ekstrahovan sa pomešanim rastvorom od hloroforma i male količine acetona. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim ponovo iskristalisan sa dietiletrom da se dobije jedinjenje iz naslova (8 mg, prinos: 70%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 7.83 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.32 (t, 1H), 5.38 (dd, 2H), 4.82 (d, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.25 (m, 1H).
Primer 56: Priprema 1-(5-(3-fluorofenil)-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-l-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0198] Jedinjenje iz naslova (10 mg, prinos: 75%) je dobijeno na isti način kao u primeru 55, sa izuzetkom što (3-fluorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto fenilboronske kiseline u koraku 55-5 primera 55.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 7.90 (s, 1H), 7.54 (m, 5H), 7.15 (t, 1H), 5.39 (dd, 2H), 4.82 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.23 (m, 1H).
Primer 57: Priprema 1-(2-(hidroksimetil)-6-fenil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0199]
[0200] Jedinjenje iz naslova (10 mg, prinos: 75%) je dobijeno na isti način kao u primeru 55, sa izuzetkom što 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzen je korišćen umesto 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 56-1 primera 55.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.33 (m, 1H), 5.42 (dd, 2H), 4.81 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.245 (m, 2H).
Primer 58: Priprema 1-(6-(2-fluorofenil)-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0201]
[0202] Jedinjenje iz naslova (10 mg, prinos: 75%) je dobijeno na isti način kao u primeru 55, sa izuzetkom što 4-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzen je korišćen umesto 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 55-1 primera 55, i (2-fluorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto fenilboronske kiseline u koraku 55-5 primera 55.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 7.66 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 5.39 (dd, 2H), 4.80 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.44 (dd, 1H), 2.36 (t, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.58 (d, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.26 (m, 1H).
Primer 59: Priprema 1-(6-(3-fluorofenil)-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0203]
[0204] Jedinjenje iz naslova (16 mg, prinos: 78%) je dobijeno na isti način kao u primeru 55, sa izuzetkom što 4-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzen je korišćen umesto 4-bromo-1-fluoro-2nitrobenzena u koraku 55-1 primera 55, i (3-fluorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto fenilboronske kiseline u koraku 55-5 primera 55.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 7.84 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 5.43 (dd, 2H), 4.82 (d, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.82 (d, 1H), 2.68 (m, 1h), 2.42 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.36 (m, 1h), 1.25 (m, 2H).
Primer 60: Priprema 1-(6-(4-fluorofenil)-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[dlimidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-ona
[0205]
[0206] Jedinjenje iz naslova (13 mg, prinos: 75%) je dobijeno na isti način kao u primeru 55, sa izuzetkom što 4-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzen je korišćen umesto 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 55-1 primera 55, i (4-fluorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto fenilboronske kiseline u koraku 55-5 primera 55.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 7.82 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 5.44 (dd, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.68 (d, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.33 (m, 1H).
Primer 61: Priprema 1-(2-(hidroksimetil)-6-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidm-2-il)propan-2-ona
[0207]
[0208] Jedinjenje iz naslova (14 mg, prinos: 73%) je dobijeno na isti način kao u primeru 55, sa izuzetkom što 4-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzen je korišćen umesto 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzena u koraku 55-1 primera 55, i (3-trifluorofenil)boronska kiselina je korišćena umesto fenilboronske kiseline u koraku 55-5 primera 55.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.00 (m, 3H), 7.69 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 5.46 (dd, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.09 (m,1H), 3.03 (dd, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.62 (d, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.29 (m, 1H).
Primer 62: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-(3-hlorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ola
[0209]
Korak 62-1: Priprema benzil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-(5-(3-hlorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-hidroksipropil)piperidin-1-karboksilata
[0210] Benzil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-(5-(3-hlorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilat (110 mg, 0.17 mmol) je rastvoren u metil alkoholu (5 mL, 0.03 M) u koji natrijum borohidrid (20 mg, 0.52 mmol) je dodat i zatim je mešano na 0°C tokom 30 minuta. Zatim, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, rastvarač je uklonjen i dobijena smeša je razblažena sa etil acetatom i oprana sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim prečišćen kolonskom hromatografijom (dihlorometan:metanol = 10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (94 mg, prinos: 85%).
Korak 62-2: Priprema (2R,3S)-2-(3-(5-(3-hlorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ola
[0211] (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-(5-(3-hlorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-hidroksipropil)piperidin-1-karboksilat (37 mg, 0.06 mmol) dobijen iz koraka 62-1 je rastvoren u 6N rastvoru hlorovodonika (3 mL, 0.02 M) i zatim mešan pod refluksom tokom 1 sata. Kada je reakcija završena, reakcioni rastvor je ohlađen na 0°C, neutralisan (pH 7) sa kalijum karbonatom i zatim ekstrahovan sa pomešanim rastvorom od hloroforma i male količine acetona. Organski sloj je prikupljen, osušen preko magnezijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom, i zatim ponovo iskristalisan sa dietiletrom da se dobije jedinjenje iz naslova (17 mg, prinos: 76%).
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.42 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.56 (d, 1H), 1.37 (m, 2H), 1.21 (m, 1H).
Primer 63: Priprema (2R,3S)-2-(3-(6-(3-hlorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ola
[0212]
[0213] Jedinjenje iz naslova (14 mg, prinos: 73%) je dobijeno na isti način kao u primeru 62, sa izuzetkom što benzil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-(6-(3-hlorofenil)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilat je korišćen umesto benzil (2R,3S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)-2-(3-(5-(3-hlorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-oksopropil)piperidin-1-karboksilata.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.16 (dd, 1H), 4.08 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.77 (d, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1,54(d, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.24 (m, 2H).
Eksperimentalni primer 1: Eksperiment inhibicije PRS enzimske aktivnosti
[0214] Kako bi se potvrdile biološke aktivnosti jedinjenja pripremljenih u primerima, % inhibicije ili IC50vrednosti PRS enzimskih (enzim fosforibozilpirofosfat sintetaza) aktivnosti su izračunati.
[0215] Tačnije, deo koji odgovara PRS u cDNK iz EPRS je subkloniran, i dobijeni PRS protein visoke čistoće je prečišćen i korišćen u eksperimentu. Jedinjenja (1 µM) pripremljena u primerima su dodata u reakcioni pufer (20 mM KPO4(pH 7.4), 6 mM MgAc, 5 mM ATP, 400 mg/mL tRNK, 0.5 mM DTT, 20 mCi[<3>H]prolin (1 mCi/mL)) i dozvoljeno je da reaguju na 37°C tokom 5 do 10 minuta. Reakcija je završena sa 3M papirom koji je unapred osušen dodavanjem 5% TCA. Radioaktivnost je merena primenom tečnog scintilacionog brojača.
[0216] % Inhibicije i IC50vrednosti odgovarajućih jedinjenja su izračunati i analizirani primenom Microsoft Excel ili Sigma Plot 8.0. Rezultati su prikazani u Tabeli 1 ispod. U Tabeli 1, rezultati su podeljeni u A, B i C prema opsegu IC50. Slučaj gde izvedena IC50je 100nM ili manje je predstavljen sa "A", slučaj gde IC50je 100 do 500nM je predstavljen sa "B", i slučaj gde IC50je 500 nM ili više je predstavljen sa "C".
[Tabela 1]
Eksperimentalni primer 2: Eksperiment inhibicije rasta kancerskih ćelija
[0217] NCI-H460 ćelije, ćelijske linije kancera pluća, su kultivisane u inkubatoru sa 5% CO2, 37°C primenjujući tikvicu za 75 cm<2>tkivne kulture. Ploče sa 96-bunarića su korišćene za procenu. Ove su pripremljene različitim nanošenjem u koncentracijama u opsegu od 6,000 do 12,000 ćelija/bunariću prema stopi rasta ćelijskih linija. Medijum koji sadrži 5% FBS su izdeljeni u 200 µL/bunariću i korišćeni. Medijumi su kultivisani tokom 24 sata. Nakon potvrđivanja ćelijskog statusa i izdeljene forme ploče sa 96-bunarića pod mikroskopom, oni su korišćeni za naknadne eksperimente. Jedinjenja su procenjena pri koncentracijama od 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.03, 0.01 µM. Nakon uklanjanja postojećeg medijuma, jedinjenja sa raznim koncentracijama su tretirana u količini od 200 µL/bunariću. Ploče sa tretiranim jedinjenjima su dalje kultivisana tokom 48 sati, i ćelijske vijabilnosti su merene pomoću MTT eseja da se izračunaju IC50vrednosti.
[0218] % Inhibicije i IC50vrednosti odgovarajućih jedinjenja su izračunate i analizirane primenom Sigma Plot 8.0. Rezultati su prikazani u Tabeli 2 ispod. U Tabeli 2, rezultati su podeljeni u A, B i C prema opsegu IC50. Slučaj gde izvedena IC50je 3 µM ili manja je predstavljen sa "A", slučaj gde IC50je 3 do 10 µM je predstavljen sa "B", i slučaj gde IC50je 10 µM ili veća je predstavljen sa "C".
[Tabela 2]

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno sledećom hemijskom formulom 1, ili farmaceutski prihvatljiva so istog:
  2. gde: A je benzenov prsten, ili piridinov prsten, X je CO, ili CHOH, R1je vodonik, ili C14hidroksialkil, R2je fenil, pirazolil, piridin-2-onil, pirolidinil, ili tiazolil, gde R2je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta svakim nezavisno odabranim iz grupe koja se sastoji od C14alkil, C14alkoksi, C14haloalkil, halogen i cijano, i R3je vodonik, ili C14alkil. 2. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog prema patentnom zahtevu 1 gde A, zajedno sa imidazolovim prstenom fuzionisanim sa A, formira strukturu od
  3. 3. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog prema patentnom zahtevu 1 gde R1je vodonik, ili hidroksimetil.
  4. 4. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog prema patentnom zahtevu 1 gde R2je fenil nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta svakim nezavisno odabranim od C14alkil, C14alkoksi, C14haloalkil, halogen i cijano; nesupstituisani pirazolil; nesupstituisani piridin-2-onil; nesupstituisani pirolidinil; ili nesupstituisani tiazolil
  5. 5. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog prema patentnom zahtevu 1 gde R2je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta svakim nezavisno odabranim od metil, metoksi, trifluorometil, fluoro, hloro i cijano.
  6. 6. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog prema patentnom zahtevu 1 gde R3je vodonik, ili metil.
  7. 7. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog prema patentnom zahtevu 1 gde A je benzenov prsten, X je CO, ili CHOH, R1je vodonik, ili C14hidroksialkil, R2je fenil, pirazolil, piridin-2-onil, ili tiazolil, gde R2je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta svakim nezavisno odabranim iz grupe koja se sastoji od C14alkil, C14alkoksi, C14haloalkil, halogen i cijano; i R3je vodonik, ili C14alkil.
  8. 8. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog prema patentnom zahtevu 1 gde A, zajedno sa imidazolovim prstenom fuzionisanim sa A, formira
    X je CO, R1je vodonik, R2je fenil, ili pirolidinil, gde R2je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta svakim nezavisno odabranim od C14haloalkil i halogen, i R3je vodonik.
  9. 9. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog prema patentnom zahtevu 1 gde A, zajedno sa imidazolovim prstenom fuzionisanim sa A, formira
    X je CO, R1je vodonik, R2je fenil, ili pirolidinil, gde R2je nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili dva supstituenta svakim nezavisno odabranim iz grupe koja se sastoji od C14haloalkil i halogen, i R3je vodonik.
  10. 10. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog prema patentnom zahtevu 1 gde A, zajedno sa imidazolovim prstenom fuzionisanim sa A, formira
    X je CO, ili CHOH, R1je vodonik, R2je fenil, gde R2je supstituisan sa C14haloalkilom, ili halogenom, i R3je vodonik.
  11. 11. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so istog prema patentnom zahtevu 1 gde jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 1 je odabrano iz grupe koja se sastoji od 1) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(4-fenil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on, 2) 1-(4-(3-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 3) 1-(4-(3-hlorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 4) 1-((2R,3 S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(4-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propan-2-on, 5) 1-(4-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 6) 1-(4-(3,5-dihlorofenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 7) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(4-(pirolidin-1-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propan-2-on, 8) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(5-fenil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on, 9) 1-(5-(2-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 10) 1-(5-(3-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 11) 1-(5-(4-fluorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 12) 1-(5-(3-hlorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 13) 1-((2F,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(5-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propan-2-on, 14) 1-(6-(3-hlorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 15) 1-((2R,3 S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(6-(3-(trifluorometil)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propan-2-on, 16) 1-(5-(3-fluorofenil)-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 17) 1-(5-(3-hlorofenil)-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 18) 1-(5-(2-hlorofenil)-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 19) 1-(5-(4-hlorofenil)-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 20) 3-(1-(3-((2R,3 S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-2-oksopropil)-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)benzonitril, 21) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(4-metil-5-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on, 22) 1-((2R,3 S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(5-(3-metoksifenil)-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on, 23) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(4-metil-5-(tiazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on, 24) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(6-fenil-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on, 25) 1-(6-(3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-l-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 26) 1-(6-(2-hlorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 27) 1-(6-(3-hlorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 28) 1-(6-(4-hlorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 29) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(6-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on, 30) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(6-(m-tolil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on, 31) 1-(6-(3,5-dihlorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 32) 1-(6-(3-hloro-5-fluorofenil)-1H-bcnzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 33) 1-(6-(3-hloro-4-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 34) 1-(6-(3-hloro-5-metilfenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 35) 1-(6-(3-hloro-5-metoksifenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 36) 3-hloro-5-(1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-2-oksopropil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)benzonitril, 37) 1-(6-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 38) 1-(6-(1H-pirazol-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 39) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(6-(tiazol-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on, 40) 5-(1-(3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-2-oksopropil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)piridin-2(1H)-on, 41) 1-(6-(3-hlorofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 42) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(6-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)propan-2-on, 43) 1-(5-(2-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 44) 1-(5-(3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 45) 1-(5-(4-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 46) 1-(5-(3-hlorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 47) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(5-(3-(trifluorometil)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propan-2-on, 48) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(7-fenil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on, 49) 1-(7-(3-fluorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 50) 1-(7-(3-hlorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 51) 1-(7-(4-hlorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 52) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(7-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on, 53) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(7-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on, 54) 1-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)-3-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propan-2-on, 55) 1-(2-(hidroksimetil)-5-fenil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 56) 1-(5-(3-fluorofenil)-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 57) 1-(2-(hidroksimetil)-6-fenil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 58) 1-(6-(2-fluorofenil)-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 59) 1-(6-(3-fluorofenil)-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 60) 1-(6-(4-fluorofenil)-2-(hidroksimetil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 61) 1-(2-(hidroksimetil)-6-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-((2R,3S)-3-hidroksipiperidin-2-il)propan-2-on, 62) (2R,3S)-2-(3-(6-(3-hlorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol, i 63) (2R,3S)-2-(3-(5-(3-hlorofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-2-hidroksipropil)piperidin-3-ol.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11 ili farmaceutski prihvatljiva so istog
  13. 13. Farmaceutska kompozicija za primenu u metodi sprečavanja ili lečenja kancera, inflamatornih bolesti, autoimunih bolesti ili fibroze, koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11 ili farmaceutski prihvatljivu so istog
  14. 14. Metoda za pripremu jedinjenja predstavljenog sledećom hemijskom formulom 16 koja obuhvata korake 1) reagovanja jedinjenja predstavljenog sledećom hemijskom formulom 11 sa jedinjenjem predstavljenim sledećom hemijskom formulom 12 u prisustvu baze da se pripremi jedinjenje predstavljeno sledećom hemijskom formulom 13; 2) reagovanja jedinjenja predstavljenog sledećom hemijskom formulom 13 u prisustvu vodonika i metala da se pripremi jedinjenje predstavljeno sledećom hemijskom formulom 14; 3) reagovanja jedinjenja predstavljenog sledećom hemijskom formulom 14 i) u prisustvu trimetil ortoformata ili trietil ortoformata, i para toluensulfonske kiseline ili piridinijum para toluensulfonata, ili ii) u prisustvu mravlje kiseline, da se pripremi jedinjenje predstavljeno sledećom hemijskom formulom 15; i 4) reagovanja jedinjenja predstavljenog sledećom hemijskom formulom 15 sa oksidujućim agensom da se pripremi jedinjenje predstavljeno sledećom hemijskom formulom 16: Ċ
    u hemijskim formulama 11 do 16, P1i P2su svaki nezavisno (terc-butildimetilsilil)oksi, ili benziloksikarbonil, A je benzenov prsten, ili piridinov prsten, R3je vodonik, ili C1-4alkil, i R4je halogen.
  15. 15. Metoda za pripremu jedinjenja predstavljenog sledećom hemijskom formulom 21 koja obuhvata korake 1) reagovanja jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 14 i Ri-supstituisane karboksilne kiseline (R1-COOH) u prisustvu amid kuplujućeg reagensa odabrang iz grupe koja se sastoji od bis-(2-okso-3-oksazolidinil)fosforil hidrohlorida, 1-etil-(3-(3-dimetilamino)propil)-karbodiimid hidrohlorida, benzotriazol-1-iloksi-tris-(pirolidino)fosfonijum heksafluorofosfata, benzotriazol-ola, (benzotriazol-1-iloksi) tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfata i O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfata, i baze odabrane iz grupe koja se sastoji od trietilamina, di-izopropil etilamina, piridina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina i natrijum hidroksida, da se pripremi jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 20; i 2) reagovanja jedinjenja predstavljenog hemijskom formulom 20 i) u prisustvu trimetil ortoformata ili trietil ortoformata, i para toluensulfonske kiseline ili piridinijum para toluensulfonata, ili ii) u prisustvu mravlje kiseline da se pripremi jedinjenje predstavljeno hemijskom formulom 21:
    [Hemijska formula 21]
    u hemijskim formulama 14, 20 i 21, P1i P2su svaki nezavisno (terc-butildimetilsilil)oksi, ili benziloksikarbonil, A je benzenov prsten, ili piridinov prsten, R1je vodonik, ili C1-4hidroksialkil, R3je vodonik, ili C1-4alkil, i R4je halogen. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20200049A 2015-06-08 2016-06-07 Novo heterociklično jedinjenje, metoda za pripremu istog, i farmaceutska kompozicija koja sadrži isto RS59787B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150080722A KR102277538B1 (ko) 2015-06-08 2015-06-08 신규한 헤테로 고리 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
PCT/KR2016/005999 WO2016200116A1 (en) 2015-06-08 2016-06-07 Novel heterocyclic compound, method for preparing the same, and pharmaceutical composition comprising the same
EP16807756.8A EP3303320B1 (en) 2015-06-08 2016-06-07 Novel heterocyclic compound, method for preparing the same, and pharmaceutical composition comprising the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59787B1 true RS59787B1 (sr) 2020-02-28

Family

ID=57504227

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200049A RS59787B1 (sr) 2015-06-08 2016-06-07 Novo heterociklično jedinjenje, metoda za pripremu istog, i farmaceutska kompozicija koja sadrži isto

Country Status (21)

Country Link
US (1) US10011586B2 (sr)
EP (1) EP3303320B1 (sr)
JP (1) JP6605624B2 (sr)
KR (1) KR102277538B1 (sr)
CN (1) CN107428725B (sr)
AU (1) AU2016275210B2 (sr)
BR (1) BR112017020053B1 (sr)
CA (1) CA2977752C (sr)
ES (1) ES2769279T3 (sr)
HR (1) HRP20200104T8 (sr)
HU (1) HUE047537T2 (sr)
MA (1) MA42455B1 (sr)
MY (1) MY172656A (sr)
NZ (1) NZ735032A (sr)
PH (1) PH12017501735B1 (sr)
PL (1) PL3303320T3 (sr)
PT (1) PT3303320T (sr)
RS (1) RS59787B1 (sr)
RU (1) RU2675375C1 (sr)
SI (1) SI3303320T1 (sr)
WO (1) WO2016200116A1 (sr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10081634B2 (en) 2014-06-23 2018-09-25 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compound
AR110963A1 (es) * 2017-02-07 2019-05-22 Dae Woong Pharma Compuestos heterocíclicos, su método de preparación y composición farmacéutica que los comprende
KR20230092805A (ko) * 2021-12-17 2023-06-26 주식회사 대웅제약 (2R, 3S)-2-(3-(4,5-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)피페리딘-3-올의 신규한 산부가염 및 결정형
EP4603093A1 (en) * 2022-10-12 2025-08-20 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for preventing or treating nephritis

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0709384B1 (de) * 1994-10-31 1998-12-23 MERCK PATENT GmbH Benzylpiperidinderivate mit hoher Affinität zu Bindungsstellen von Aminosäure-Rezeptoren
EP2331525A4 (en) * 2008-08-11 2013-01-02 Harvard College HALOFUGINONE ANALOGUE FOR INHIBITING TRNA SYNTHETASES AND APPLICATIONS THEREOF
US20120058133A1 (en) * 2009-02-19 2012-03-08 President And Fellows Of Harvard College Inhibition of trna synthetases and therapeutic applications thereof
EP2802572B1 (en) * 2012-01-13 2018-11-07 President and Fellows of Harvard College Halofuginol derivatives and their use in cosmetic and pharmaceutical compositions
EP2935241A1 (en) * 2012-12-21 2015-10-28 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
AU2014340398A1 (en) * 2013-10-24 2016-06-09 Georgetown University Methods and compositions for treating cancer
US10081634B2 (en) * 2014-06-23 2018-09-25 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compound

Also Published As

Publication number Publication date
JP6605624B2 (ja) 2019-11-13
MY172656A (en) 2019-12-09
US20180044322A1 (en) 2018-02-15
RU2675375C1 (ru) 2018-12-19
CN107428725B (zh) 2020-01-03
EP3303320A1 (en) 2018-04-11
KR102277538B1 (ko) 2021-07-14
SI3303320T1 (sl) 2020-02-28
CN107428725A (zh) 2017-12-01
BR112017020053B1 (pt) 2023-01-31
PL3303320T3 (pl) 2020-06-29
EP3303320B1 (en) 2020-01-01
AU2016275210A1 (en) 2017-09-21
KR20160144213A (ko) 2016-12-16
EP3303320A4 (en) 2018-12-05
US10011586B2 (en) 2018-07-03
MA42455B1 (fr) 2020-02-28
PT3303320T (pt) 2020-02-03
HRP20200104T1 (hr) 2020-04-03
ES2769279T3 (es) 2020-06-25
HRP20200104T8 (hr) 2021-02-19
CA2977752C (en) 2020-03-31
JP2018515558A (ja) 2018-06-14
PH12017501735B1 (en) 2022-11-16
HUE047537T2 (hu) 2020-05-28
AU2016275210B2 (en) 2018-07-26
NZ735032A (en) 2019-05-31
PH12017501735A1 (en) 2018-03-12
BR112017020053A2 (pt) 2018-06-05
WO2016200116A1 (en) 2016-12-15
CA2977752A1 (en) 2016-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2009262241B2 (en) 1, 2 disubstituted heterocyclic compounds
AU2014249050B2 (en) Histone dementhylase inhibitors
CN107428690B (zh) 可用于治疗癌症的突变idh1抑制剂
CN112300132A (zh) 芳基喹唑啉类dna-pk抑制剂
JP2022535577A (ja) 癌を処置するためのｐｒｃ２阻害剤としてのイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン誘導体
KR20200013718A (ko) 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물
JP7530510B2 (ja) Ｒｎａヘリカーゼｄｈｘ３３を阻害する多環式化合物及びその応用
WO2015049629A1 (en) Imidazoquinoline compounds as bromodomain inhibitors
EP3959214A1 (en) Naphthyridine derivatives as prc2 inhibitors
CN110872285A (zh) 作为受体相互作用蛋白1(rip1)激酶抑制剂的杂环化合物
CN107879975A (zh) 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用
RS59787B1 (sr) Novo heterociklično jedinjenje, metoda za pripremu istog, i farmaceutska kompozicija koja sadrži isto
CN120152972A (zh) 噻二唑衍生物及其组合物和应用
CA3093323A1 (en) Oxazino-quinazoline and oxazino-quinoline type compound, preparation method and uses thereof
AU2017341999A1 (en) Inhibitors of mutant isocitrate dehydrogenases and compositions and methods thereof
TWI676625B (zh) 磺醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的用途
FR2953837A1 (fr) Derives 9h-pyridino[3,4-b]indole disubstitues, leur preparation et leur utilisation therapeutique
US20100324021A1 (en) (dihydro)imidazoiso[5,1-a]quinolines
NZ717556A (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
NZ717556B2 (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
HK1190397A1 (zh) 作为抗肿瘤剂的三环和四环吡唑并[3，4-b]吡啶化合物
NZ622588A (en) Viral replication inhibitors
NZ622588B2 (en) Viral replication inhibitors
NZ755313B2 (en) Viral replication inhibitors