JP2009514894A - ジャイレース阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents
ジャイレース阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009514894A JP2009514894A JP2008539114A JP2008539114A JP2009514894A JP 2009514894 A JP2009514894 A JP 2009514894A JP 2008539114 A JP2008539114 A JP 2008539114A JP 2008539114 A JP2008539114 A JP 2008539114A JP 2009514894 A JP2009514894 A JP 2009514894A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ring
- membered
- compound
- cor
- nitrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *[n]1nccc1 Chemical compound *[n]1nccc1 0.000 description 13
- HHFNNTICBCDLHN-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(Nc(c(-c1ncccn1)cc(Br)c1)c1N)=O Chemical compound CC(C)(C)C(Nc(c(-c1ncccn1)cc(Br)c1)c1N)=O HHFNNTICBCDLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MICGJSSYLBEGLD-UHFFFAOYSA-N CCCC(C)C(Nc(c(-c1ncccn1)c1)ccc1[O]1=CC1)=O Chemical compound CCCC(C)C(Nc(c(-c1ncccn1)c1)ccc1[O]1=CC1)=O MICGJSSYLBEGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N Cc1ccccn1 Chemical compound Cc1ccccn1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRIHSZDBTACXCT-UHFFFAOYSA-N Cc1ncccc1F Chemical compound Cc1ncccc1F IRIHSZDBTACXCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNJMHEJAYSYZKK-UHFFFAOYSA-N Cc1ncccn1 Chemical compound Cc1ncccn1 LNJMHEJAYSYZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKZNPWYDNRYKCD-UHFFFAOYSA-N IN(Cc1ncccc1)I Chemical compound IN(Cc1ncccc1)I PKZNPWYDNRYKCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本発明は医薬品化学の分野に属し、細菌性ジャイレースとTopoIVを阻害する化合物およびその薬学的な組成物に関する。該化合物は、細菌性ジャイレースおよびTopoIV活性の阻害剤として有用である。また本発明は、哺乳動物における細菌感染を治療する方法および生体サンプル内における細菌の量を減少させる方法にも関する。
抗生物質に対する細菌の耐性は長らく認識されてきており、これは今日深刻な世界的健康障害であると考えられている。耐性の結果、細菌感染の中には抗生物質での治療が困難なもの、または治療できないものがある。この問題は、肺炎連鎖球菌(SP)、ヒト型結核菌、およびエンテロコッカス属などの特定の細菌の菌株における最近の多剤耐性の進行によって、特に問題となってきた。バンコマイシンは以前、この感染を治療する唯一の効果的な抗生物質であり、多くの感染に対する「最後の手段」と考えられていたため、バンコマイシン耐性のエンテロコッカス属の出現は、とりわけ憂慮すべきである。腸球菌などの他の多くの薬物耐性菌が生死にかかわる疾病を引き起こすことはないとはいえ、耐性を誘発する遺伝子が、メチシリン耐性がすでに広まっている黄色ブドウ球菌などのより致命的な有機体に拡大するのではないかという恐れがある(非特許文献1;非特許文献2)。
広く用いられているキノロン系抗生物質は、細菌DNAジャイレースを阻害する。キノロンの例は、ナリジクス酸やオキソリン酸などの早期化合物、ならびにノルフロキサシン、シプロフロキサシン、およびトロバフロキサシンなどの、後期のより強力なフルオロキノロンを含む。これらの化合物はGyrAに結合して切断された複合体を安定させるため、全体的なジャイレースの機能を阻害し、細胞死へとつながる。しかし、薬剤耐性はまた、このクラスの化合物に対する問題としても認識されている(非特許文献8)。キノロン類とともに、抗生物質の他のクラスと同様に、比較的早期の化合物に曝露する細菌は、同一のクラスのより強力な化合物に対する交差耐性をすばやく高める場合が多い。
De Clerq,et al.,Current Opinion in Anti−infective Investigational Drugs,1999,1,1 Lcvy,"The Challenge of Antibiotic Resistance",Scientific American,March,1998 Lewis,FDA Consumer magazine(1995年、9月) Lewis,"The Rise of Antibiotic−Resistant Infections",FDA Consumer magazine,Sept,1995 Kornberg and Baker,DNA Replication,2d Ed.,Chapter 12,1992,W.H. Freeman and Co. Drlica,Molecular Microbiology,1992,6,425 Drlica and Zhao,Microbiology and Molecular Biology Reviews,1997,61,377 WHO Report、"Use of Quinolones in Food Animals and Potential Impact on Human Health",1998年 Maxwell,Trends in Microbiology,1997,5,102 Maxwell,MoI,Microbiol.,1993,9、681 Champoux,J.J.,Ann.Rev.Biochem.,2001,7O,369−413 Drlica and Zhao,Microbiol.MoI.Biol.Rev.,1997,61,377 Hooper,D.C.,Clin.Infect.Dis.,2000,31(Suppl2):S24−28
いま、本発明の化合物および薬学的に許容されるその組成物は、ジャイレースおよび/またはTopoIVの阻害剤として有効であることが明らかになった。これらの化合物は、一般化学式I:
本発明は化学式Iの化合物:
Zは窒素またはC−R4から選択され、
Xは窒素またはC−R4から選択され、
R1はQ−RxまたはRγであって、
Qは、3メチレン以下のQのユニットは、−NH−、−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NH−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)、−NHCO−、−NRCO−、−NHC(O)O−、−NRC(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR−、−NHSO2−、−NRSO2−、−NHC(O)NH−、−NRC(O)NH−、−NHC(O)NR−、−NRC(O)NR、−OC(O)NH−、−OC(O)NR−、−NHSO2NH−、−NRSO2NH−、−NHSO2NR−、−NRSO2NR−、−SO−、または−SO2−によって任意にかつ独立して代替されるC1−C6脂肪族化合物であって、
Qは、任意に1個から3個の個別発生のRQで置換され、
Rは、C1−6脂肪族化合物、C3−10脂環式、C3−10脂環式、または3員環から8員環の飽和、あるいは部分的に不飽和の単環、または5員環から6員環の単環のアリール環から選択され、各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0個から3個のヘテロ原子を持ち、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0個から5個のヘテロ原子を持つ8員環から12員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系を持ち、この単環または二環は、RT、−T−Ar1、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NO2、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RT、−CORT、−CON(RT)2、−OCORT、−NRTCORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2または−NRTSO2RTの1個から3個の個別発生で任意に置換され、
各RTは、独立して水素または非置換のC1−6脂肪族化合物であるか、
同一の置換基または異なる置換基上の任意の2個のRTまたは2個のR基は、各基が結合する原子とともに、3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または酸素または硫黄から独立して選択される、0個から3個のヘテロ原子を持つ5員環から6員環の単環のアリール環窒素を任意に形成し、この単環は、RR、−T−Ar1、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORR、−SRR、−N(RR)2、−NO2、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RR、−CORR、−CON(RR)2、−OCORR、−NRRCORR、−SO2RR、−SO2N(RR)2または−NRRSO2RRの1個から3個の個別発生で任意に置換され、各RRは独立して水素または非置換のC1−6脂肪族化合物であり、
Tは(CH2)yであり、
yは0、1、または2であり、
Ar1は、
(a)3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の環、
(b)5員環から6員環のアリール環、
(c)窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、1個から3個のヘテロ原子を持つ3員環から7員環の複素環、
(d)窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、1個から4個のヘテロ原子を持つ5員環から6員環のヘテロアリール環、または、
(e)窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、0個から5個のヘテロ原子を持つ8員環から12員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系
から選択され、
Ar1は−Rw、オキソ、チオキソ、−CO2RW、−ORW、−N(RW)2、−SRW、−NO2、ハロゲン、−CN、C1−4ハロアルキル−C1−4、ハロアルコキシ、−C(O)N(RW)2、−NRWC(O)RW、−SO2RW、−SO2N(RW)2、−NRWSO2RW、−NRWCON(RW)2、−NRWCO2RW、−CORW、−OCORW、−OCON(RW)2、−SORW、−NRWSO2N(RW)2、−COCORW、−COCH2CORW、−OP(O)(ORW)2、−P(O)(ORW)2、−OP(O)2ORw、−P(O)2ORW、−PO(RW)2、または−OPO(RW)2の1個から3個の個別発生で任意に置換され、
Rwのそれぞれの発生は、水素、C1−6脂肪族化合物、3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または5員環から6員環の単環のアリール環から独立して選択され、各環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、0個から4個のヘテロ原子を持ち、このC1−6脂肪族化合物、この3員環から8員環のまたは5員環から6員環の単環は、Rs、−T−Ar3、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORS、−SRS、−N(RS)2、−NO2、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RS、−CORS、−CONHRS、−OCORS、−NRSCORS、−SO2RS、−SO2N(RS)2または−NRsSO2Rsの1個から3個の個別発生で任意に置換され、Rsは水素または非置換のC1−6脂肪族化合物であり、Ar3は、
(a)3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の環、
(b)5員環から6員環のアリール環、
(c)窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、1個から3個のヘテロ原子を持つ3員環から7員環の複素環、
(d)窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、1個から4個のヘテロ原子を持つ5員環から6員環のヘテロアリール環、または
(e)窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、0個から5個のヘテロ原子を持つ8員環から12員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系
から選択され、
Ar3は、−RJ、オキソ、チオキソ、−CO2RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−SRJ、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−NRJCON(RJ)2、−NRJCO2RJ、−CORJ、−OCORJ、−OCON(RJ)2、−SORJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJ、−COCH2CORJ、−OP(O)(ORJ)2、−P(O)(ORJ)2、−OP(O)2ORJ、−P(O)2ORJ、−PO(RJ)2、または−OPO(RJ)2の1個から3個の個別発生で任意に置換され、
RJのそれぞれの発生は、水素、C1−6脂肪族化合物、3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または5員環から6員環の単環のアリール環から独立して選択され、各環は窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、0個から4個のヘテロ原子を持ち、このC1−6脂肪族化合物、この3員環から8員環のまたは5員環から6員環の単環は、R1、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−OR1、−SR1、−N(R1)2、−NO2、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−CN、−CO2R1、−COR1、−CONHR1、−OCOR1、−NR1COR1、−SO2R1、−SO2N(R1)2または−NR1SO2R1の1個から3個の個別発生で任意に置換され、
R1は水素または非置換のC1−6脂肪族化合物であり、
RQは、ハロゲン、L、−(LU)−RS、−(Ln)−N(RS)2、−(Ln)−SRs、−(Ln)−ORS、−(Ln)−(C3−10脂環式)、−(Ln)−(C6−H)アリール)、−(Ln)−(5員環から10員環のヘテロアリール)、−(Ln)−(5員環から10員環のヘテロシクリール)、オキソ、チオキソ、−C1−4ハロアルコキシ、−C1−4ハロアルキル、−(Ln)−NO2、−(Ln)−CN、−(Ln)−CF3、−(Ln)−OCF3、−CO2RS、−CORS、−OC(O)RS、または−NRSC(O)RSから選択され、
nは0または1であるか、または
任意の2個のRQまたは2個のRS基、またはRQ基と、同一の置換基あるいは異なる置換基上のRまたはRs基の任意の組み合わせは、各基が結合する原子とともに、3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の単環、あるいは5員環から6員環の単環のアリール環を任意に形成し、各環は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0個から3個のヘテロ原子を持ち、いずれのこの単環もRQ、−T−Ar3、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORQ、−SRQ、−N(RQ)2、−NO2、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RQ、−CORQ、−CON(RQ)2、−OCORQ、−NRQCORQ、−SO2RQ、−SO2N(RQ)2、または−NRQSO2RQの1個から3個の個別発生で任意に置換され、RQは水素または非置換のC1−6脂肪族化合物であり、
LはC1−6脂肪族化合物であって、3個以下のメチレンユニットは−NH−、−NR5−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NH−、−C(O)NR5−、−C(=N−CN)、−NHCO−、−NR5CO−、−NHC(O)O−、−NR5C(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR5−、−NHSO2−、−NR5SO2−、−NHC(O)NH−、−NR5C(O)NH−、−NHC(O)NR5−、−NR5C(O)NR5、−OC(O)NH−、−OC(O)NR5−、−NHSO2NH−、−NR5SO2NH−、−NHSO2NR5−、−NR5SO2NR5−、−SO−、または−SO2−によって代替され、
R5は、C1−6脂肪族化合物、C3−10脂環式、または3員環から8員環の飽和あるいは部分的に不飽和の単環、または5員環から6員環のアリール環であって、各環は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0個から3個のヘテロ原子を持ち、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0個から5個のヘテロ原子を持つ、8員環から12員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系から選択され、このそれぞれの環は、RN、−T−Ar3、ハロゲン、オキソ、−ORN、−SRN、−N(RN)2、−NO2、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RN、−CORN、−CON(RN)2、−OCORN、−NRNCORN、−SO2RN、−SO2N(RN)2、または−NRNSO2RNの1個から3個の個別発生で任意に置換され、
RNは水素または非置換のC1−6脂肪族化合物であるか、または、
同一の置換基または異なる置換基上の任意の2個のR5基は、各R5基が結合する原子とともに、3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、0個から3個のヘテロ原子を持つ5員環から6員環のアリール環を任意に形成し、
この環は、RM、−T−Ar3、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORM、−SRM、−N(RM)2、−NO2、−C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RM、−CORM、−CON(RM)2、−OCORM、−NRMCORM、−SO2RM、−SO2N(RM)2または−NRMSO2RMの1個から3個の個別発生で任意に置換され、RMは水素または非置換のC1−6脂肪族化合物であり、
RXは、−R’、ハロゲン、=NR’、−NO2、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2から選択され、
R’のそれぞれの発生は独立して水素、C1−6脂肪族化合物、C3−I0脂環式、または3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0個から3個のヘテロ原子を持つ5員環から6員環のアリール環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、0個から5個のヘテロ原子を持つ8員環から12員環の飽和の、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の二環系であって、このそれぞれの環は、−Rw、−T−Ar1、オキソ、チオキソ、−CO2RW、−ORW、−N(RW)2、−SRW、−NO2、C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、ハロゲン、−CN、−C(O)N(RW)2、−NRWC(O)RW、−SO2RW、−SO2N(RW)2、−NRWSO2RW、−NRWCON(RW)2、−NRWCO2RW、−CORW、−OCORW、−OCON(RW)2、−SORW、−NRWSO2N(RW)2、−COCORW、−COCH2CORW、−OP(O)(ORW)2、−P(O)(ORW)2、−OP(O)2ORW、−P(O)2ORW、−PO(RW)2、または−OPO(RW)2の1個から3個の個別発生で任意に置換され、またはRwの2個の発生、R’の2個の発生、または1個のRWおよび1個のR’は、それらが結合する原子とともに、3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0個から3個のヘテロ原子を持つ5員環から6員環のアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0個から5個のヘテロ原子を持つ8員環から12員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系を任意に形成し、この単環または二環は、RT、−T−Ar3、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NO2、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RT、−CORT、−CON(RT)2、−OCORT、−NRTCORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2、または−NRTSO2RTの1個から3個の個別発生で任意に置換され、
RYは、−RK、ハロゲン、−NO2、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−C(R’)=NOR’、−C(R’)=NOH、−C(R’)=NR’、−C(R’)=N−N(R)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−C(O)C(O)N(R’2)R’−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2から選択され、
RKは、水素、C1−6脂肪族化合物、C3−10脂環式、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、0個から3個のヘテロ原子を持つ3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、0個から5個のヘテロ原子を持つ8員環から12員環の飽和または部分的に不飽和の二環系から選択され、このC1−6脂肪族化合物、C3−10脂環式またはこの単環または二環は、−Rw、−T−Ar1、オキソ、チオキソ、−CO2RW、−ORW、−N(Rw)2、−SRW、−NO2、C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、ハロゲン、−CN、−C(O)N(RW)2、−NRWC(O)RW、−SO2RW、−SO2N(RW)2、−NRWSO2RW、−NRWCON(RW)2、−NRWCO2RW、−CORw、−OCORW、−OCON(Rw)2、−SORW、−NRWSO2N(RW)2、−COCORW、−COCH2CORW、−OP(O)(ORW)2、−P(O)(ORW)2、−OP(O)2ORW、−P(O)2ORW、−PO(RW)2、または−OPO(RW)2の1個から4個の個別発生で任意に置換され、
この任意の環の任意の窒素原子は、−R+、−N(R+)2、−COR+、−CO2R+、−COCOR+、−COCH2COR+、−SO2R+、−SO2N(R+)2、−C(=S)N(R+)2、−C(=NH)−N(R+)2、または−NR+SO2R+と任意に置換され、
R+は水素、C1−6脂肪族化合物、フェニル、−O(Ph)、−CH2(Ph)、−(CH2)12(Ph)、−CH=CH(Ph)であるか、または酸素、窒素、あるいは硫黄から独立して選択される、1個から4個のヘテロ原子を持つ非置換の5員環から6員環のヘテロアリールまたは複素環であり、この脂肪族基またはこのR+のフェニル環は、−NH2、−NH(C1−4脂肪族化合物)、−N(C1−4脂肪族化合物)2、ハロゲン、−C1−4脂肪族化合物、−OH、−O(C1−4脂肪族化合物)、−NO2、−CN、−CO2H、−CO2(C1−4脂肪族化合物)、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシの1個から3個の個別発生で任意に置換され、このR+のC1−4脂肪族基は非置換であり、
R2は非置換のC1−4脂肪族基であり、
R3は、−Ar2、−C(O)NHRV、−C(O)N(RV)2、−C(O)RV、−CO2RV、−C(O)C(O)N(RV)2、−SO2RV、−SO2N(RV)2、−SO2NHRV、−C(RV)=NORV、−C(RV)=NOH、または−C(RV)=NRVから選択され、
各Rvは、−T−Ar1またはC1−6脂肪族基から独立して選択され、このC1−6脂肪族基は、−Rw、−T−Ar1、オキソ、チオキソ、−CO2RW、−ORW、−N(RW)2、−SRW、−NO2、C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、ハロゲン、−CN、−C(O)N(Rw)2、−NRWC(O)RW、−SO2RW、−SO2N(RW)2、−NRWSO2RW、−NRWCON(RW)2、−NRWCO2RW、−CORW、−OCORW、−OCON(RW)2、−SORW、−NRWSO2N(RW)2、−COCORW、−COCH2CORW、−OP(O)(ORw)2、−P(O)(ORW)2、−OP(O)2ORW、−P(O)2ORW、−PO(Rw)2、または−OPO(RW)2から独立して選択される、1個から3個の基と任意に置換され、
Ar2は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、1個から4個のヘテロ原子を持つ5員環から6員環のヘテロアリール環、またはこの環は環Aとの結合点に隣接した位置に水素結合受容体を持つという条件下において、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、1個から3個のヘテロ原子を持つ5員環から6員環の複素環であり、
Ar2は、−Rw、−T−Ar1、オキソ、チオキソ、−CO2RW、−ORW、−N(RW)2、−SRW、−NO2、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、ハロゲン、−CN、−C(O)N(RW)2、−NRWC(O)RW、−SO2RW、−SO2N(RW)2、−NRWSO2RW、−NRWCON(RW)2、−NRWCO2RW、−CORW、−OCORW、−OCON(RW)2、−SORW、−NRWSO2N(RW)2、−COCORW、−COCH2CORW、−OP(O)(ORW)2、−P(O)(ORW)2、−OP(O)2ORW、−P(O)2ORW、−PO(Rw)2、または−OPO(RW)2の1個から3個の基の個別発生で任意に置換され、またはAr2の隣接位置上にある2個の置換基は、3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0個から3個のヘテロ原子を持つ5員環から6員環のアリール環をともに形成することができ、3員環から8員環のまたは5員環から6員環の環は、RT、−T−Ar3、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NO2、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RT、−CORT、−CON(RT)2、−OCORT、−NRTCORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2、または−NRTSO2RTの1個から3個の個別発生で任意に置換され、この任意の環の任意の窒素原子は、−R+、−N(R+)2、−COR+、−CO2R+、−COCOR+、−COCH2COR+、−SO2R+、−SO2N(R+)2、−C(=S)N(R+)2、−C(=NH)−N(R+)2、または−NR+SO2R+と任意に置換され、R4は、
1−エチル−3−(5−(2,3−ジヒドロ−l−イソプロピル−2−オキソ−1H−イミダゾール−4−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)尿素、および
1−エチル−3−(5−(1,1−ジメチル尿素)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)尿素の化合物が除外される条件下において、水素またはハロゲンから選択される。
Zは窒素またはC−R4から選択され、
Xは窒素またはC−R4から選択され、
R1はQ−RXまたはRYであって、
Qは、3メチレン以下のQのユニットは、−NH−、−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NH−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)、−NHCO−、−NRCO−、−NHC(O)O−、−NRC(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR−、−NHSO2−、−NRSO2−、−NHC(O)NH−、−NRC(O)NH−、−NHC(O)NR−、−NRC(O)NR、−OC(O)NH−、−OC(O)NR−、−NHSO2NH−、−NRSO2NH−、−NHSO2NR−、−NRSO2NR−、−SO−、または−SO2−によって任意にかつ独立して代替されるC1−C6脂肪族化合物であって、
Qは、任意に1個から3個の個別発生のRQで置換され、
Rは、C1−6脂肪族化合物、C3−10脂環式、C3−10脂環式、または3員環から8員環の飽和、あるいは部分的に不飽和の単環、または5員環から6員環の単環のアリール環から選択され、各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0個から3個のヘテロ原子を持ち、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0個から5個のヘテロ原子を持つ8員環から12員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系を持ち、この単環または二環は、RT、−T−Ar1、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NO2、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RT、−CORT、−CON(RT)2、−OCORT、−NRTCORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2または−NRTSO2RTの1個から3個の個別発生で任意に置換され、
各RTは、独立して水素または非置換のC1−6脂肪族化合物であるか、
同一の置換基または異なる置換基上の任意の2個のRTまたは2個のR基は、各基が結合する原子とともに、3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または酸素または硫黄から独立して選択される、0個から3個のヘテロ原子を持つ5員環から6員環の単環のアリール環窒素を任意に形成し、この単環は、RR、−T−Ar1、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORR、−SRR、−N(RR)2、−NO2、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RR、−CORR、−CON(RR)2、−OCORR、−NRRCORR、−SO2RR、−SO2N(RR)2または−NRRSO2RRの1個から3個の個別発生で任意に置換され、各RRは独立して水素または非置換のC1−6脂肪族化合物であり、
Tは(CH2)yであり、
yは0、1、または2であり、
Ar1は、
(a)3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の環、
(b)5員環から6員環のアリール環、
(c)窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、1個から3個のヘテロ原子を持つ3員環から7員環の複素環、
(d)窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、1個から4個のヘテロ原子を持つ5員環から6員環のヘテロアリール環、または、
(e)窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、0個から5個のヘテロ原子を持つ8員環から12員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系
から選択され、
Ar1は−Rw、オキソ、チオキソ、−CO2RW、−ORW、−N(RW)2、−SRW、−NO2、ハロゲン、−CN、C1−4ハロアルキル−C1−4、ハロアルコキシ、−C(O)N(RW)2、−NRWC(O)RW、−SO2RW、−SO2N(RW)2、−NRWSO2RW、−NRWCON(RW)2、−NRWCO2RW、−CORW、−OCORW、−OCON(RW)2、−SORW、−NRWSO2N(RW)2、−COCORW、−COCH2CORW、−OP(O)(ORW)2、−P(O)(ORW)2、−OP(O)2ORw、−P(O)2ORW、−PO(RW)2、または−OPO(RW)2の1個から3個の個別発生で任意に置換され、
Rwのそれぞれの発生は、水素、C1−6脂肪族化合物、3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または5員環から6員環の単環のアリール環から独立して選択され、各環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、0個から4個のヘテロ原子を持ち、このC1−6脂肪族化合物、この3員環から8員環のまたは5員環から6員環の単環は、Rs、−T−Ar3、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORS、−SRS、−N(RS)2、−NO2、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RS、−CORS、−CONHRS、−OCORS、−NRSCORS、−SO2RS、−SO2N(RS)2または−NRsSO2Rsの1個から3個の個別発生で任意に置換され、Rsは水素または非置換のC1−6脂肪族化合物であり、Ar3は、
(a)3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の環、
(b)5員環から6員環のアリール環、
(c)窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、1個から3個のヘテロ原子を持つ3員環から7員環の複素環、
(d)窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、1個から4個のヘテロ原子を持つ5員環から6員環のヘテロアリール環、または
(e)窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、0個から5個のヘテロ原子を持つ8員環から12員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系
から選択され、
Ar3は、−RJ、オキソ、チオキソ、−CO2RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−SRJ、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−NRJCON(RJ)2、−NRJCO2RJ、−CORJ、−OCORJ、−OCON(RJ)2、−SORJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJ、−COCH2CORJ、−OP(O)(ORJ)2、−P(O)(ORJ)2、−OP(O)2ORJ、−P(O)2ORJ、−PO(RJ)2、または−OPO(RJ)2の1個から3個の個別発生で任意に置換され、
RJのそれぞれの発生は、水素、C1−6脂肪族化合物、3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または5員環から6員環の単環のアリール環から独立して選択され、各環は窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、0個から4個のヘテロ原子を持ち、このC1−6脂肪族化合物、この3員環から8員環のまたは5員環から6員環の単環は、R1、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−OR1、−SR1、−N(R1)2、−NO2、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−CN、−CO2R1、−COR1、−CONHR1、−OCOR1、−NR1COR1、−SO2R1、−SO2N(R1)2または−NR1SO2R1の1個から3個の個別発生で任意に置換され、
R1は水素または非置換のC1−6脂肪族化合物であり、
RQは、ハロゲン、L、−(LU)−RS、−(Ln)−N(RS)2、−(Ln)−SRs、−(Ln)−ORS、−(Ln)−(C3−10脂環式)、−(Ln)−(C6−H)アリール)、−(Ln)−(5員環から10員環のヘテロアリール)、−(Ln)−(5員環から10員環のヘテロシクリール)、オキソ、チオキソ、−C1−4ハロアルコキシ、−C1−4ハロアルキル、−(Ln)−NO2、−(Ln)−CN、−(Ln)−CF3、−(Ln)−OCF3、−CO2RS、−CORS、−OC(O)RS、または−NRSC(O)RSから選択され、
nは0または1であるか、または
任意の2個のRQまたは2個のRS基、またはRQ基と、同一の置換基あるいは異なる置換基上のRまたはRs基の任意の組み合わせは、各基が結合する原子とともに、3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の単環、あるいは5員環から6員環の単環のアリール環を任意に形成し、各環は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0個から3個のヘテロ原子を持ち、いずれのこの単環もRQ、−T−Ar3、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORQ、−SRQ、−N(RQ)2、−NO2、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RQ、−CORQ、−CON(RQ)2、−OCORQ、−NRQCORQ、−SO2RQ、−SO2N(RQ)2、または−NRQSO2RQの1個から3個の個別発生で任意に置換され、RQは水素または非置換のC1−6脂肪族化合物であり、
LはC1−6脂肪族化合物であって、3個以下のメチレンユニットは−NH−、−NR5−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NH−、−C(O)NR5−、−C(=N−CN)、−NHCO−、−NR5CO−、−NHC(O)O−、−NR5C(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR5−、−NHSO2−、−NR5SO2−、−NHC(O)NH−、−NR5C(O)NH−、−NHC(O)NR5−、−NR5C(O)NR5、−OC(O)NH−、−OC(O)NR5−、−NHSO2NH−、−NR5SO2NH−、−NHSO2NR5−、−NR5SO2NR5−、−SO−、または−SO2−によって代替され、
R5は、C1−6脂肪族化合物、C3−10脂環式、または3員環から8員環の飽和あるいは部分的に不飽和の単環、または5員環から6員環のアリール環であって、各環は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0個から3個のヘテロ原子を持ち、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0個から5個のヘテロ原子を持つ、8員環から12員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系から選択され、このそれぞれの環は、RN、−T−Ar3、ハロゲン、オキソ、−ORN、−SRN、−N(RN)2、−NO2、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RN、−CORN、−CON(RN)2、−OCORN、−NRNCORN、−SO2RN、−SO2N(RN)2、または−NRNSO2RNの1個から3個の個別発生で任意に置換され、
RNは水素または非置換のC1−6脂肪族化合物であるか、または、
同一の置換基または異なる置換基上の任意の2個のR5基は、各R5基が結合する原子とともに、3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、0個から3個のヘテロ原子を持つ5員環から6員環のアリール環を任意に形成し、
この環は、RM、−T−Ar3、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORM、−SRM、−N(RM)2、−NO2、−C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RM、−CORM、−CON(RM)2、−OCORM、−NRMCORM、−SO2RM、−SO2N(RM)2または−NRMSO2RMの1個から3個の個別発生で任意に置換され、RMは水素または非置換のC1−6脂肪族化合物であり、
RXは、−R’、ハロゲン、=NR’、−NO2、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR1、−P(O)2OR1、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2から選択され、
R’のそれぞれの発生は独立して水素、C1−6脂肪族化合物、C3−10脂環式、または3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0個から3個のヘテロ原子を持つ5員環から6員環のアリール環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、0個から5個のヘテロ原子を持つ8員環から12員環の飽和の、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の二環系であって、このそれぞれの環は、−Rw、−T−Ar1、オキソ、チオキソ、−CO2RW、−ORW、−N(RW)2、−SRW、−NO2、C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、ハロゲン、−CN、−C(O)N(RW)2、−NRWC(O)RW、−SO2RW、−SO2N(RW)2、−NRWSO2RW、−NRWCON(RW)2、−NRWCO2RW、−CORW、−OCORW、−OCON(RW)2、−SORW、−NRWSO2N(RW)2、−COCORW、−COCH2CORW、−OP(O)(ORW)2、−P(O)(ORW)2、−OP(O)2ORW、−P(O)2ORW、−PO(RW)2、または−OPO(RW)2の1個から3個の個別発生で任意に置換され、またはRwの2個の発生、R’の2個の発生、または1個のRWおよび1個のR’は、それらが結合する原子とともに、3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0個から3個のヘテロ原子を持つ5員環から6員環のアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0個から5個のヘテロ原子を持つ8員環から12員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系を任意に形成し、この単環または二環は、RT、−T−Ar3、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NO2、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RT、−CORT、−CON(RT)2、−OCORT、−NRTCORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2、または−NRTSO2RTの1個から3個の個別発生で任意に置換され、
RYは、−RK、ハロゲン、−NO2、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−C(R’)=NOR’、−C(R’)=NOH、−C(R’)=NR’、−C(R’)=N−N(R)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−C(O)C(O)N(R’2)R’−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2から選択され、
RKは、水素、C1−6脂肪族化合物、C3−10脂環式、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、0個から3個のヘテロ原子を持つ3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、0個から5個のヘテロ原子を持つ8員環から12員環の飽和または部分的に不飽和の二環系から選択され、このC1−6脂肪族化合物、C3−10脂環式またはこの単環または二環は、−Rw、−T−Ar1、オキソ、チオキソ、−CO2RW、−ORW、−N(Rw)2、−SRW、−NO2、C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、ハロゲン、−CN、−C(O)N(RW)2、−NRWC(O)RW、−SO2RW、−SO2N(RW)2、−NRWSO2RW、−NRWCON(RW)2、−NRWCO2RW、−CORw、−OCORW、−OCON(Rw)2、−SORW、−NRWSO2N(RW)2、−COCORW、−COCH2CORW、−OP(O)(ORW)2、−P(O)2(ORW)、−OP(O)2ORW、−P(O)2ORW、−PO(RW)2、または−OPO(RW)2の1個から4個の個別発生で任意に置換され、
この任意の環の任意の窒素原子は、−R+、−N(R+)2、−COR+、−CO2R+、−COCOR+、−COCH2COR+、−SO2R+、−SO2N(R+)2、−C(=S)N(R+)2、−C(=NH)−N(R+)2、または−NR+SO2R+と任意に置換され、
R+は水素、C1−6脂肪族化合物、フェニル、−O(Ph)、−CH2(Ph)、−(CH2)1-2(Ph)、−CH=CH(Ph)であるか、または酸素、窒素、あるいは硫黄から独立して選択される、1個から4個のヘテロ原子を持つ非置換の5員環から6員環のヘテロアリールまたは複素環であり、この脂肪族基またはこのR+のフェニル環は、−NH2、−NH(C1−4脂肪族化合物)、−N(C1−4脂肪族化合物)2、ハロゲン、−C1−4脂肪族化合物、−OH、−O(C1−4脂肪族化合物)、−NO2、−CN、−CO2H、−CO2(C1−4脂肪族化合物)、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシの1個から3個の個別発生で任意に置換され、このR+のC1−4脂肪族基は非置換であり、
R2は非置換のC1−4脂肪族基であり、
R3は、−Ar2、−C(O)NHRV、−C(O)N(RV)2、−C(O)RV、−CO2RV、−C(O)C(O)N(RV)2、−SO2RV、−SO2N(RV)2、−SO2NHRV、−C(RV)=NORV、−C(RV)=NOH、または−C(RV)=NRVから選択され、
各Rvは、−T−Ar1またはC1−6脂肪族基から独立して選択され、このC1−6脂肪族基は、−Rw、−T−Ar1、オキソ、チオキソ、−CO2RW、−ORW、−N(RW)2、−SRW、−NO2、C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、ハロゲン、−CN、−C(O)N(Rw)2、−NRWC(O)RW、−SO2RW、−SO2N(RW)2、−NRWSO2RW、−NRWCON(RW)2、−NRWCO2RW、−CORW、−OCORW、−OCON(RW)2、−SORW、−NRWSO2N(RW)2、−COCORW、−COCH2CORW、−OP(O)(ORw)2、−P(O)(ORW)2、−OP(O)2ORW、−P(O)2ORW、−PO(Rw)2、または−OPO(RW)2から独立して選択される、1個から3個の基と任意に置換され、
Ar2は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、1個から4個のヘテロ原子を持つ5員環から6員環のヘテロアリール環、またはこの環は環Aとの結合点に隣接した位置に水素結合受容体を持つという条件下において、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、1個から3個のヘテロ原子を持つ5員環から6員環の複素環であり、
Ar2は、−Rw、−T−Ar1、オキソ、チオキソ、−CO2RW、−ORW、−N(RW)2、−SRW、−NO2、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、ハロゲン、−CN、−C(O)N(RW)2、−NRWC(O)RW、−SO2RW、−SO2N(RW)2、−NRWSO2RW、−NRWCON(RW)2、−NRWCO2RW、−CORW、−OCORW、−OCON(RW)2、−SORW、−NRWSO2N(RW)2、−COCORW、−COCH2CORW、−OP(O)(ORW)2、−P(O)(ORW)2、−OP(O)2ORW、−P(O)2ORW、−PO(Rw)2、または−OPO(RW)2の1個から3個の基の個別発生で任意に置換され、またはAr2の隣接位置上にある2個の置換基は、3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0個から3個のヘテロ原子を持つ5員環から6員環のアリール環をともに形成することができ、3員環から8員環のまたは5員環から6員環の環は、RT、−T−Ar3、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NO2、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RT、−CORT、−CON(RT)2、−OCORT、−NRTCORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2、または−NRTSO2RTの1個から3個の個別発生で任意に置換され、この任意の環の任意の窒素原子は、−R+、−N(R+)2、−COR+、−CO2R+、−COCOR+、−COCH2COR+、−SO2R+、−SO2N(R+)2、−C(=S)N(R+)2、−C(=NH)−N(R+)2、または−NR+SO2R+と任意に置換され、R4は、水素またはハロゲンから選択される。
別の実施形態によれば、適したAr2の構成成分は、下記の表1に示される。
C(O)NHRV、C(O)RV、C(RV)=NORV、C(RV)=NOH、またはCO2RVから選択され、
各RはC1−4脂肪族基またはT−A2から独立して選択され、このC1−4脂肪族基は、ハロゲン、ORW、またはN(Rw)2から選択される0〜2個の基と独立して置換され、
Tは(CH2)Yであって、yは0、1、または2であり、
Ar2はピロリジニル、フラニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピリミジニル、ピラジニリル、ピリジル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリダジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニルまたはシクロペンテンから選択され、
ArはRw、オキソ、ORW、またはN(RW)2から独立して選択される0〜2個の基で置換される。
R4でありR4は水素である。
C−R4でありR4は水素である。また別の実施形態において、R4はハロゲンである。別の実施形態において、
R4はフッ素である。
RYでありRYは
RYでありRYは
1−エチル−3−(5−(l,l−ジメチル尿素)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)尿素:
Ac アセチル
Bu ブチル
Et エチル
Ph フェニル
Me メチル
EtOAc 酢酸エチル
Boc t−ブチルオキシカルボニル
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン
DME 1,2−ジメトキシエタン
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
4−DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチル スルホキシド
HOAc 酢酸
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA トリフルオロ無水酢酸
NMP N−メチルピロリジンone
HOBT ヒドロキシベンゾトリアゾール
DCM ジクロロメタン
HBTU O−ベンゾトリアゾール‐1‐イル‐N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
K2CO3 炭酸カリウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
Li2CO3 炭酸リチウム
Cs2CO3 炭酸セシウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
KOH 水酸化カリウム
LiOH 水酸化リチウム
atm 気圧
rtまたはRT 室温
本発明の化合物は、類似の化合物用の当業者に周知の方法によって、概して以下に示される一般図式1〜23および以下に記載の例のとおりに調製されることができる。
図式20:
眼科用について、薬学的に許容される組成物は、等張性の、pH調整された無菌食塩水中の微粉化された懸濁液、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存料を含むまたは含まない、等張性の、pH調整された無菌食塩水中の水溶液として処方され得る。あるいは、眼科用には、薬学的に許容される組成物がワセリンなどの軟膏中に処方され得る。
TFA(400mL)中の5℃のN−(4−ブロモ−2−ピリミジン−2−イル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(32.6g、97.5mmol)の懸濁液に、90%硝酸(70mL、1.46mmol)を30分間の期間にわたって加えた。混合物をそのまま室温にあたため、計2時間攪拌した。この粗反応物(均質となったもの)を氷中に注ぐと、糊状の塊が作られた。混合物を合計2Lの体積に水で希釈し、500mLのメタノールで処理し、勢いよく12時間攪拌した。得られた固形物をろ過し、大量の水で洗浄し、次に50℃で真空乾燥することによって、表題化合物(29.9g、収率81%)を黄褐色の粉末として得た。
その他の化学式Iの化合物を、図式1〜23、例1〜14に記載のものと実質的に同様の複数の方法、および当技術分野で周知の方法によって調製した。これらの化合物の特性データを、LC/MS(実測)および1H NMRデータを含む以下の表3に要約した。
カラム:YMC Pro C18カラム、4.6x50mm
直線勾配:3分間、10%CH3CN−H2O〜90%CH3CN−H2O、実行時間5分間(0.2%ギ酸)
流量:1.5ml/分
検出:ダイオードアレイ。
カラム:YMC Pro C18 カラム、2.0x50mm
直線勾配:5分間、方法Bは5%CH3CN−H2O〜45%CH3CN−H2Oまたは方法Cは10%CH3CN−H2O〜60%CH3CN−H2O、実行時間7分間(0.2%ギ酸)
流量:1.5mL/分
検出:ダイオードアレイ。
DNAジャイレースATPアーゼアッセイ
DNAジャイレースのATP加水分解活性は、ピルビン酸キナーゼ/乳酸脱水素酵素によるADP生成とNADH酸化とをカップリングして測定された。この方法は、上記に記載される(Tamura and Gellert,1990,J.Biol.Chem.,265,21342)。
DNA TopoIV ATPアーゼアッセイ:
ATPのTopoIV酵素によるADPへの変換は、NADHのNAD+への変換と対になり、340nmでの吸光度の変化によって測定された。Topo4を緩衝液中で阻害剤(4%DMSO最終)とともに10分間30℃で培養した。ATPで反応を始め、Molecular Devices SpectraMAXプレートリーダーで速度を20分間30℃で継続的に監視した。阻害定数Kiを、強力に結合した阻害剤に関するMorrisonの公式にあてはまる速度対[阻害剤]プロットから求めた。
液体培地における感受性試験
本発明の化合物は、液体培地における感受性試験による抗菌活性についても試験を行った。かかるアッセイは、かかる業務を管理する最新のNCCLS文書“M7−A5 Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically;Approved Standard−Fifth Edition(2000)”のガイドライン内で実施された。“Antibiotics in Laboratory Medicine”(Edited by V.Lorian,Publishers Williams and Wilkins,1996)などのその他の出版物は、臨床での抗生物質の試験における基本的な実践的技術を提供した。原則的に、複数の個々の黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、ヘモフィルス・インフルエンザ菌、またはエンテロコッカス・フェカリス(3〜7)の細菌集落を、新しくストリークしたプレートからMHBなどの適切なリッチなブロス培地へ移し、より注意の必要な有機体に対しては必要に応じて補足した。これを一晩高密度まで培養し、1000または2000倍に希釈することによって、5x105〜5x106CFU/mLの間の接種密度を得た。あるいは、新しく取ったコロニーを37℃で約4〜8時間、培養物が0.5 McFarlandスタンダード(約1.5x108細胞/mL)の濁度と同じかそれ以上になるまで培養してもよく、希釈すると上記と同様のCFU/mLを得た。より簡便な方法では、底部に斜行平行模様の溝を含む1本の棒が5つのコロニーに直接接触する、市販の機械装置(BBL PROMPT System)を使用し、次に適切な量の生理食塩水中の細菌の懸濁液を用いて接種材料を準備する。適切な接種材料細胞濃度への希釈は、この細胞懸濁液から作成される。試験に使用されるブロスは、50mg/LのCa2+および25mg/LのMg2+を補充したMHBからなる。対照の抗生物質の基準希釈パネルは、NCCLSスタンダードM7−A5のとおりに作成・保管され、希釈範囲は通常128μg/mL〜0.015μg/mL(2倍連続希釈法による)である。試験化合物を実験のため同日に新しく溶解し、希釈し、上記と同一のまたは類似の範囲の濃度が使用された。試験化合物および対照をマルチウェルプレートに分注し、最終植菌が約5x104CFU/ウェル、最終体積が100μLとなるように試験細菌を加えた。このプレートを35℃で一晩(16〜20時間)培養し、目視で濁度を確認、またはマルチウェルプレートリーダーで定量した。終点最小発育阻止濃度(MIC)とは、試験する微生物(黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、ヘモフィルス・インフルエンザ菌、または大便連鎖球菌)が成長することのできないもっとも低い薬の濃度である。またかかる判定は、上記の2件の出版物に記載の適切な表と比較して、抗菌活性の範囲が本標準化アッセイの許容範囲内であることを確認した。
Claims (50)
- 化学式Iの化合物:
Zは窒素またはC−R4から選択され、
Xは窒素またはC−R4から選択され、
R1はQ−RXまたはRYであって、
QはC1−C6脂肪族であって、ここで3メチレン以下のQのユニットは、−NH−、−NR−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NH−、−C(O)NR−、−C(=N−CN)、−NHCO−、−NRCO−、−NHC(O)O−、−NRC(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR−、−NHSO2−、−NRSO2−、−NHC(O)NH−、−NRC(O)NH−、−NHC(O)NR−、−NRC(O)NR、−OC(O)NH−、−OC(O)NR−、−NHSO2NH−、−NRSO2NH−、−NHSO2NR−、−NRSO2NR−、−SO−、または−SO2−によって任意にかつ独立して代替され、
Qは、任意に1個から3個の個別発生のRQで置換され、
Rは、C1−6脂肪族化合物、C3−10脂環式、C3−10脂環式、または3員環から8員環の飽和もしくは部分的に不飽和の単環、または5員環から6員環の単環のアリール環(各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0個から3個のヘテロ原子を持つ)から選択されるか;あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0個から5個のヘテロ原子を持つ8員環から12員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系から選択され;前記単環または二環は、RT、−T−Ar1、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NO2、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RT、−CORT、−CON(RT)2、−OCORT、−NRTCORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2または−NRTSO2RTの1個から3個の個別発生で任意に置換され、
各RTは、独立して水素または非置換のC1−6脂肪族化合物であるか、
同一の置換基または異なる置換基上の任意の2個のRTまたは2個のR基は、各基が結合する原子とともに、3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または酸素もしくは硫黄から独立して選択される、0個から3個のヘテロ原子を持つ5員環から6員環の単環のアリール環窒素を任意に形成し、前記単環は、RR、−T−Ar1、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORR、−SRR、−N(RR)2、−NO2、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RR、−CORR、−CON(RR)2、−OCORR、−NRRCORR、−SO2RR、−SO2N(RR)2または−NRRSO2RRの1個から3個の個別発生で任意に置換され、各RRは独立して水素または非置換のC1−6脂肪族化合物であり、
Tは(CH2)yであり、
yは0、1、または2であり、
Ar1は、
(a)3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の環、
(b)5員環から6員環のアリール環、
(c)窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、1個から3個のヘテロ原子を持つ3員環から7員環の複素環、
(d)窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、1個から4個のヘテロ原子を持つ5員環から6員環のヘテロアリール環、または、
(e)窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、0個から5個のヘテロ原子を持つ8員環から12員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系
から選択され、
Ar1は−Rw、オキソ、チオキソ、−CO2RW、−ORW、−N(RW)2、−SRW、−NO2、ハロゲン、−CN、C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RW)2、−NRWC(O)RW、−SO2RW、−SO2N(RW)2、−NRWSO2RW、−NRWCON(RW)2、−NRWCO2RW、−CORW、−OCORW、−OCON(RW)2、−SORW、−NRWSO2N(RW)2、−COCORW、−COCH2CORW、−OP(O)(ORW)2、−P(O)(ORW)2、−OP(O)2ORw、−P(O)2ORW、−PO(RW)2、または−OPO(RW)2の1個から3個の個別発生で任意に置換され、
Rwのそれぞれの発生は、水素、C1−6脂肪族化合物、3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または5員環から6員環の単環のアリール環から独立して選択され、各環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、0個から4個のヘテロ原子を持ち、前記C1−6脂肪族化合物、前記3員環から8員環のまたは5員環から7員環の単環は、Rs、−T−Ar3、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORS、−SRS、−N(RS)2、−NO2、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RS、−CORS、−CONHRS、−OCORS、−NRSCORS、−SO2RS、−SO2N(RS)2または−NRsSO2Rsの1個から3個の個別発生で任意に置換され、
Rsは水素または非置換のC1−6脂肪族化合物であり、
Ar3は、
(a)3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の環、
(b)5員環から6員環のアリール環、
(c)窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、1個から3個のヘテロ原子を持つ3員環から7員環の複素環、
(d)窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、1個から4個のヘテロ原子を持つ5員環から6員環のヘテロアリール環、または
(e)窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、0個から5個のヘテロ原子を持つ8員環から12員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系
から選択され、
Ar3は、−RJ、オキソ、チオキソ、−CO2RJ、−ORJ、−N(RJ)2、−SRJ、−NO2、ハロゲン、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−C(O)N(RJ)2、−NRJC(O)RJ、−SO2RJ、−SO2N(RJ)2、−NRJSO2RJ、−NRJCON(RJ)2、−NRJCO2RJ、−CORJ、−OCORJ、−OCON(RJ)2、−SORJ、−NRJSO2N(RJ)2、−COCORJ、−COCH2CORJ、−OP(O)(ORJ)2、−P(O)(ORJ)2、−OP(O)2ORJ、−P(O)2ORJ、−PO(RJ)2、または−OPO(RJ)2の1個から3個の個別発生で任意に置換され、
RJのそれぞれの発生は、水素、C1−6脂肪族化合物、3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または5員環から6員環の単環のアリール環から独立して選択され、各環は窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、0個から4個のヘテロ原子を持ち、前記C1−6脂肪族化合物、前記3員環から8員環のまたは5員環から6員環の単環は、R1、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−OR1、−SR1、−N(R1)2、−NO2、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−CN、−CO2R1、−COR1、−CONHR1、−OCOR1、−NR1COR1、−SO2R1、−SO2N(R1)2または−NR1SO2R1の1個から3個の個別発生で任意に置換され、
R1は水素または非置換のC1−6脂肪族化合物であり、
RQは、ハロゲン、L、−(Ln)−RS、−(Ln)−N(RS)2、−(Ln)−SRs、−(Ln)−ORS、−(Ln)−(C3−10脂環式)、−(Ln)−(C6−10)アリール)、−(Ln)−(5員環から10員環のヘテロアリール)、−(Ln)−(5員環から10員環のヘテロシクリール)、オキソ、チオキソ、−C1−4ハロアルコキシ、−C1−4ハロアルキル、−(Ln)−NO2、−(Ln)−CN、−(Ln)−CF3、−(Ln)−OCF3、−CO2RS、−CORS、−OC(O)RS、または−NRSC(O)RSから選択され、
nは0または1であるか、または
任意の2個のRQまたは2個のRS基、またはRQ基と、同一の置換基あるいは異なる置換基上のRまたはRs基の任意の組み合わせは、各基が結合する原子とともに、3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の単環、あるいは5員環から6員環の単環のアリール環を任意に形成し、各環は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0個から3個のヘテロ原子を持ち、いずれの前記単環もRQ、−T−Ar3、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORQ、−SRQ、−N(RQ)2、−NO2、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RQ、−CORQ、−CON(RQ)2、−OCORQ、−NRQCORQ、−SO2RQ、−SO2N(RQ)2、または−NRQSO2RQの1個から3個の個別発生で任意に置換され、
RQは水素または非置換のC1−6脂肪族化合物であり、
LはC1−6脂肪族化合物であって、3個以下のメチレンユニットは−NH−、−NR5−、−O−、−S−、−CO2−、−OC(O)−、−C(O)CO−、−C(O)−、−C(S)−、−C(O)NH−、−C(O)NR5−、−C(=N−CN)、−NHCO−、−NR5CO−、−NHC(O)O−、−NR5C(O)O−、−SO2NH−、−SO2NR5−、−NHSO2−、−NR5SO2−、−NHC(O)NH−、−NR5C(O)NH−、−NHC(O)NR5−、−NR5C(O)NR5、−OC(O)NH−、−OC(O)NR5−、−NHSO2NH−、−NR5SO2NH−、−NHSO2NR5−、−NR5SO2NR5−、−SO−、または−SO2−によって代替され、
R5は、C1−6脂肪族化合物、C3−10脂環式、または3員環から8員環の飽和もしくは部分的に不飽和の単環、または5員環から6員環のアリール環(各環は窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0個から3個のヘテロ原子を持つ)、あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0個から5個のヘテロ原子を持つ、8員環から12員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系から選択され、前記それぞれの環は、RN、−T−Ar3、ハロゲン、オキソ、−ORN、−SRN、−N(RN)2、−NO2、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RN、−CORN、−CON(RN)2、−OCORN、−NRNCORN、−SO2RN、−SO2N(RN)2、または−NRNSO2RNの1個から3個の個別発生で任意に置換され、
RNは水素または非置換のC1−6脂肪族化合物であるか、または、
同一の置換基または異なる置換基上の任意の2個のR5基は、各R5基が結合する原子とともに、3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、0個から3個のヘテロ原子を持つ5員環から6員環のアリール環を任意に形成し、
前記環は、RM、−T−Ar3、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORM、−SRM、−N(RM)2、−NO2、−C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RM、−CORM、−CON(RM)2、−OCORM、−NRMCORM、−SO2RM、−SO2N(RM)2または−NRMSO2RMの1個から3個の個別発生で任意に置換され、
RMは水素または非置換のC1−6脂肪族化合物であり、
RXは、−R’、ハロゲン、=NR’、−NO2、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2から選択され、
R’のそれぞれの発生は独立して水素、C1−6脂肪族化合物、C3−10脂環式、または3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0個から3個のヘテロ原子を持つ5員環から6員環のアリール環;あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される、0個から5個のヘテロ原子を持つ8員環から12員環の飽和の、部分的に不飽和の、または完全に不飽和の二環系であり、前記それぞれの環は、−Rw、−T−Ar1、オキソ、チオキソ、−CO2RW、−ORW、−N(RW)2、−SRW、−NO2、C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、ハロゲン、−CN、−C(O)N(RW)2、−NRWC(O)RW、−SO2RW、−SO2N(RW)2、−NRWSO2RW、−NRWCON(RW)2、−NRWCO2RW、−CORW、−OCORW、−OCON(RW)2、−SORW、−NRWSO2N(RW)2、−COCORW、−COCH2CORW、−OP(O)(ORW)2、−P(O)(ORW)2、−OP(O)2ORW、−P(O)2ORW、−PO(RW)2、または−OPO(RW)2の1個から3個の個別発生で任意に置換され、または
Rwの2個の発生、R’の2個の発生、または1個のRWと1個のR’とは、それらが結合する原子とともに、3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0個から3個のヘテロ原子を持つ5員環から6員環のアリール環;あるいは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0個から5個のヘテロ原子を持つ8員環から12員環の飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の二環系を任意に形成し、前記単環または二環は、RT、−T−Ar3、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NO2、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RT、−CORT、−CON(RT)2、−OCORT、−NRTCORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2、または−NRTSO2RTの1個から3個の個別発生で任意に置換され、
RYは、−RK、ハロゲン、−NO2、−CN、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−OR’、−SR’、−N(R’)2、−NR’COR’、−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−COR’、−CO2R’、−OCOR’、−CON(R’)2、−OCON(R’)2、−C(R’)=NOR’、−C(R’)=NOH、−C(R’)=NR’、−C(R’)=N−N(R)2、−SOR’、−SO2R’、−SO2N(R’)2、−NR’SO2R’、−NR’SO2N(R’)2、−COCOR’、−COCH2COR’、−C(O)C(O)N(R’2)R’−OP(O)(OR’)2、−P(O)(OR’)2、−OP(O)2OR’、−P(O)2OR’、−PO(R’)2、または−OPO(R’)2から選択され、
RKは、水素、C1−6脂肪族化合物、C3−10脂環式、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、0個から3個のヘテロ原子を持つ3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、0個から5個のヘテロ原子を持つ8員環から12員環の飽和または部分的に不飽和の二環系から選択され、前記C1−6脂肪族化合物、C3−10脂環式または前記単環もしくは二環は、−Rw、−T−Ar1、オキソ、チオキソ、−CO2RW、−ORW、−N(Rw)2、−SRW、−NO2、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、ハロゲン、−CN、−C(O)N(RW)2、−NRWC(O)RW、−SO2RW、−SO2N(RW)2、−NRWSO2RW、−NRWCON(RW)2、−NRWCO2RW、−CORw、−OCORW、−OCON(Rw)2、−SORW、−NRWSO2N(RW)2、−COCORW、−COCH2CORW、−OP(O)(ORW)2、−P(O)(ORW)2、−OP(O)2ORW、−P(O)2ORW、−PO(RW)2、または−OPO(RW)2の1個から4個の個別発生で任意に置換され、
任意の前記環の任意の窒素原子は、−R+、−N(R+)2、−COR+、−CO2R+、−COCOR+、−COCH2COR+、−SO2R+、−SO2N(R+)2、−C(=S)N(R+)2、−C(=NH)−N(R+)2、または−NR+SO2R+と任意に置換され、
R+は水素、C1−6脂肪族化合物、フェニル、−O(Ph)、−CH2(Ph)、−(CH2)12(Ph)、−CH=CH(Ph)であるか、または酸素、窒素、あるいは硫黄から独立して選択される、1個から4個のヘテロ原子を持つ非置換の5員環から6員環のヘテロアリールもしくは複素環であり、前記脂肪族基または前記R+のフェニル環は、−NH2、−NH(C1−4脂肪族化合物)、−N(C1−4脂肪族化合物)2、ハロゲン、−C1−4脂肪族化合物、−OH、−O(C1−4脂肪族化合物)、−NO2、−CN、−CO2H、−CO2(C1−4脂肪族化合物)、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシの1個から3個の個別発生で任意に置換され、前記R+のC1−4脂肪族基は非置換であり、
R2は非置換のC1−4脂肪族基であり、
R3は、−Ar2、−C(O)NHRV、−C(O)N(RV)2、−C(O)RV、−CO2RV、−C(O)C(O)N(RV)2、−SO2RV、−SO2N(RV)2、−SO2NHRV、−C(RV)=NORV、−C(RV)=NOH、または−C(RV)=NRVから選択され、
各Rvは、−T−Ar1またはC1−6脂肪族基から独立して選択され、前記C1−6脂肪族基は、−Rw、−T−Ar1、オキソ、チオキソ、−CO2RW、−ORW、−N(RW)2、−SRW、−NO2、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、ハロゲン、−CN、−C(O)N(Rw)2、−NRWC(O)RW、−SO2RW、−SO2N(RW)2、−NRWSO2RW、−NRWCON(RW)2、−NRWCO2RW、−CORW、−OCORW、−OCON(RW)2、−SORW、−NRWSO2N(RW)2、−COCORW、−COCH2CORW、−OP(O)(ORw)2、−P(O)(ORW)2、−OP(O)2ORW、−P(O)2ORW、−PO(Rw)2、または−OPO(RW)2から独立して選択される、1個から3個の基と任意に置換され、
Ar2は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される、1個から4個のヘテロ原子を持つ5員環から6員環のヘテロアリール環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、1個から3個のヘテロ原子を持つ5員環から6員環の複素環であり、但し前記環は環Aとの結合点に隣接した位置に水素結合受容体を持つことを条件とし、
Ar2は、−Rw、−T−Ar1、オキソ、チオキソ、−CO2RW、−ORW、−N(RW)2、−SRW、−NO2、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、ハロゲン、−CN、−C(O)N(RW)2、−NRWC(O)RW、−SO2RW、−SO2N(RW)2、−NRWSO2RW、−NRWCON(RW)2、−NRWCO2RW、−CORW、−OCORW、−OCON(RW)2、−SORW、−NRWSO2N(RW)2、−COCORW、−COCH2CORW、−OP(O)(ORW)2、−P(O)(ORW)2、−OP(O)2ORW、−P(O)2ORW、−PO(Rw)2、または−OPO(RW)2の1個から3個の基の個別発生で任意に置換され、または
Ar2の隣接位置上にある2個の置換基は、3員環から8員環の飽和または部分的に不飽和の単環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0個から3個のヘテロ原子を持つ5員環から6員環のアリール環をともに形成することができ、前記3員環から8員環のまたは前記5員環から6員環の環は、RT、−T−Ar3、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ORT、−SRT、−N(RT)2、−NO2、−C1−4ハロアルキル、−C1−4ハロアルコキシ、−CN、−CO2RT、−CORT、−CON(RT)2、−OCORT、−NRTCORT、−SO2RT、−SO2N(RT)2、または−NRTSO2RTの1個から3個の個別発生で任意に置換され、前記任意の環の任意の窒素原子は、−R+、−N(R+)2、−COR+、−CO2R+、−COCOR+、−COCH2COR+、−SO2R+、−SO2N(R+)2、−C(=S)N(R+)2、−C(=NH)−N(R+)2、または−NR+SO2R+と任意に置換され、
R4は、水素またはハロゲンから選択され、
但し、1−エチル−3−(5−(2,3−ジヒドロ−l−イソプロピル−2−オキソ−1H−イミダゾール−4−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル]尿素、および
1−エチル−3−(5−(1,1−ジメチル尿素)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)尿素の化合物が除外されることを条件とする、
化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R3はAr2である、請求項1に記載の化合物。
- R2は、メチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルから選択される、請求項1から請求項7のいずれか1項に記載の化合物。
- R2はエチルである、請求項8に記載の化合物。
- ZはC−R4である、請求項1から請求項9のいずれか1項に記載の化合物。
- R4は水素である、請求項10に記載の化合物。
- R4はハロゲンである、請求項10に記載の化合物。
- R4はフッ素である、請求項12に記載の化合物。
- XはC−R4である、請求項1から請求項11のいずれか1項に記載の化合物。
- R4は水素である、請求項14に記載の化合物。
- R4はハロゲンである、請求項14に記載の化合物。
- R4はフッ素である、請求項16に記載の化合物。
- XはC−R4であり、ZはC−R4である、請求項1から請求項9のいずれか1項に記載の化合物。
- R4は水素である、請求項18に記載の化合物。
- R1はRYである、請求項1から請求項19のいずれか1項に記載の化合物。
- RYは、−RK、ハロゲン、−CN、−OR’、−N(R’)2−NR’CON(R’)2、−NR’CO2R’、−CO2R’、または−CON(R’)2から選択される、請求項20に記載の化合物。
- RKは、水素、C1−6脂肪族化合物、C3−10脂環式、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0個から3個のヘテロ原子を持つ3員環から8員環の飽和単環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される、0個から5個のヘテロ原子を持つ8員環から12員環の飽和二環系から選択される、請求項21に記載の化合物。
- ZはC−R4である、請求項25に記載の化合物。
- R4は水素である、請求項26に記載の化合物。
- R4はハロゲンである、請求項26に記載の化合物。
- R4はフッ素である、請求項28に記載の化合物。
- R2は、メチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルから選択される、請求項25から請求項の29のいずれか1項に記載の化合物。
- R2はエチルである、請求項30に記載の化合物。
- 請求項1または請求項2に記載の化合物、および薬学的に許容されるキャリア、アジュバント、または賦形剤を含む組成物。
- 抗生剤、抗炎症薬、抗ウイルス薬、または細菌性生物の抗生剤への感受性を高める薬剤から選択される、さらなる治療薬をさらに含む、請求項35に記載の組成物。
- 生体サンプル中において、ジャイレースまたはTopoIV活性を阻害する方法であって、請求項1または請求項2に記載の化合物、または請求項35に記載の組成物に、前記生体サンプルを接触させるステップを含む、方法。
- 患者において、ジャイレースまたはTopoIV活性を阻害する方法であって、請求項1または請求項2に記載の化合物、または請求項35に記載の組成物を、前記患者に投与するステップを含む、方法。
- 生体サンプル中において、ジャイレースまたはTopoIV活性を阻害する方法であって、請求項1または請求項2に記載の化合物、または請求項35に記載の組成物に、前記生体サンプルを接触させるステップを含む、方法。
- 患者において、ジャイレースまたはTopoIV活性を阻害する方法であって、請求項1または請求項2に記載の化合物、または請求項35に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
- 患者において、細菌の量を減少させる方法であって、請求項1または請求項2の化合物、または請求項35に記載の組成物を、前記患者に投与するステップを含む、方法。
- 患者において、細菌感染を予防、治療、または重篤度を緩和する方法であって、請求項1または請求項2に記載の化合物、または請求項35に記載の組成物を、前記患者に投与するステップを含む、方法。
- 前記治療または予防される細菌感染は、感受性細菌性生物の存在を特徴とする、請求項42に記載の方法。
- 前記感受性細菌性生物は、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、エンテロバクター種(Enterobacter sps.)、プロテウス種(Proteus sps.)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、大腸菌(E.coli)、霊菌(Serratia marcescens)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌(Coag.Neg.Staph)、ヘモフィルス・インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、炭疽菌(Bacillus anthracis)、マイコプラズマ肺炎菌(Mycoplasma pneumoniae)、モラクセラ・カタラーリス菌(Moraxella catarralis)、クラミジア肺炎菌(Chlamydia pneumoniae)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、ヒト型結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、またはヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)のうちの1つ以上の存在を特徴とする、請求項43に記載の方法。
- 前記感受性細菌性生物は、肺炎連鎖球菌、大便連鎖球菌、または黄色ブドウ球菌のうちの1つ以上の存在を特徴とする、請求項44に記載の方法。
- 前記感受性細菌性生物は、大腸菌、モラクセラ・カタラーリス菌、またはヘモフィルス・インフルエンザ菌のうちの1つ以上の存在を特徴とする、請求項44に記載の方法。
- 前記治療または予防される細菌感染は、上気道感染、下気道感染、耳感染、胸膜肺および気管支炎、尿路感染、腹腔内感染、心血管感染、血液感染、敗血症、中枢神経系感染、皮膚軟組織感染、胃腸感染、骨関節感染、生殖器感染、眼感染、または肉芽種性感染症のうちの1つ以上から選択される、請求項43、44、45または46のいずれか1項に記載の方法。
- 治療される前記細菌感染は、咽頭炎、静脈洞炎、外耳炎、中耳炎、気管支炎、蓄膿症、肺炎、膀胱炎および腎盂腎炎、腎臓結石、前立腺炎、腹膜炎、透析関連腹膜炎、実質臓器の腫瘍、心内膜炎、心筋炎、心膜炎、輸血関連敗血症、髄膜炎、脳炎、脳腫瘍、骨髄炎、関節炎、生殖器潰瘍、尿道炎、膣炎、子宮頚管炎、歯肉炎、結膜炎、角膜炎、水晶体過敏性眼内炎、または発熱性好中球減少症の患者の感染のうちの1つ以上から選択される、請求項47に記載の方法。
- 前記化合物とともに複数の投薬形態として、または別の投薬形態として、前記患者にさらなる治療薬を投与するステップをさらに含む、請求項41または請求項42に記載の方法。
- 細菌性生物の抗生剤への感受性を高める薬を前記患者に投与するステップをさらに含む、請求項41または請求項42に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US73413905P | 2005-11-07 | 2005-11-07 | |
PCT/US2006/043269 WO2007056330A1 (en) | 2005-11-07 | 2006-11-06 | Benzimidazole derivatives as gyrase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009514894A true JP2009514894A (ja) | 2009-04-09 |
JP2009514894A5 JP2009514894A5 (ja) | 2009-10-22 |
Family
ID=37894258
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008539114A Pending JP2009514894A (ja) | 2005-11-07 | 2006-11-06 | ジャイレース阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8394803B2 (ja) |
EP (1) | EP1948635A1 (ja) |
JP (1) | JP2009514894A (ja) |
CN (1) | CN101321744A (ja) |
AU (1) | AU2006311729A1 (ja) |
CA (1) | CA2626685A1 (ja) |
WO (1) | WO2007056330A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014503557A (ja) * | 2011-01-14 | 2014-02-13 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピリミジンジャイレースおよびトポイソメラーゼiv阻害剤 |
JP2014520152A (ja) * | 2011-06-20 | 2014-08-21 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ジャイレースおよびトポイソメラーゼ阻害剤のリン酸エステル |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8193352B2 (en) | 2003-01-31 | 2012-06-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
US7569591B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-08-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
US8404852B2 (en) | 2003-01-31 | 2013-03-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
US7582641B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-09-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
US7618974B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
AR042956A1 (es) | 2003-01-31 | 2005-07-13 | Vertex Pharma | Inhibidores de girasa y usos de los mismos |
WO2009076200A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of 1-ethyl-3-(5-(5-fluoropyridin-3-yl)-7-(pyrimidin-2-yl)-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)urea |
WO2010027583A1 (en) * | 2008-09-03 | 2010-03-11 | Universal Display Corporation | Phosphorescent materials |
GB0821913D0 (en) | 2008-12-02 | 2009-01-07 | Price & Co | Antibacterial compounds |
US9238647B2 (en) * | 2009-03-23 | 2016-01-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2X3 receptor antagonists for treatment of pain |
WO2010144686A1 (en) * | 2009-06-10 | 2010-12-16 | North Carolina State University | Inhibition and dispersion of bacterial biofilms with benzimidazole derivatives |
EP2552893B1 (en) | 2010-03-31 | 2014-10-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Antibacterial isoquinolin-3-ylurea derivatives |
WO2011151619A1 (en) | 2010-06-01 | 2011-12-08 | Summit Corporation Plc | Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease |
DK2575968T3 (en) | 2010-06-01 | 2016-05-30 | Summit Therapeutics Plc | COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF Clostridium difficile-associated disease |
WO2011151618A2 (en) | 2010-06-01 | 2011-12-08 | Summit Corporation Plc | Compounds for the treatment of clostridium difficile-associated disease |
WO2011151617A1 (en) | 2010-06-01 | 2011-12-08 | Summit Corporation Plc | Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease |
WO2011151620A1 (en) | 2010-06-01 | 2011-12-08 | Summit Corporation Plc | Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease |
MX341342B (es) | 2011-01-14 | 2016-08-17 | Vertex Pharma | Formas solidas del inhibidor de girasa (r)-1-etil-3-[6-fluoro-5-[2 -(1-hidroxi-1-metil-etil) pirimidin-5-il]-7-(tetrahidrofuran-2-il) -1h-benzimidazol-2-il]urea. |
SG191945A1 (en) | 2011-01-14 | 2013-08-30 | Vertex Pharma | Process of making gyrase and topoisomerase iv inhibitors |
EP2663558A1 (en) | 2011-01-14 | 2013-11-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of gyrase inhibitor (r)-1-ethyl-3-[5-[2-{1-hydroxy-1-methyl-ethyl}pyrimidin-5-yl]-7-(tetrahydrofuran-2-yl}-1h-benzimidazol-2-yl]urea |
AR088729A1 (es) | 2011-03-29 | 2014-07-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 3-ureidoisoquinolin-8-ilo y una composicion farmaceutica |
US9018216B2 (en) | 2012-07-18 | 2015-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-2-(5-(2-(3-ethylureido)-6-fluoro-7-(tetrahydrofuran-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)propan-2-yl dihydrogen phosphate and salts thereof |
WO2014014845A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Combination therapy comprising|1 -ethyl-3-[5-[2-{1 -hydroxy-1 -methyl-ethyl}pyrimidin-5-yl]-7-(tetra hydrofuran-2-|yl}-1 h-benzimidazol-2-yl]urea and derivatives thereof to treat mycobacterium|diseases |
US9079935B2 (en) | 2012-08-13 | 2015-07-14 | The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas | Reducing risk of contracting Clostridium-difficile associated disease |
KR20160115986A (ko) | 2014-02-03 | 2016-10-06 | 스페로 자이레이스, 인크 | 폴리믹신을 포함하는 항균성 조합 |
CN104945329B (zh) * | 2014-03-24 | 2017-09-01 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 抗结核药物 |
WO2016127102A2 (en) | 2015-02-06 | 2016-08-11 | Ernesto Abel-Santos | Inhibiting germination of clostridium perfringens spores to reduce necrotic enteritis |
AU2018239711A1 (en) | 2017-03-24 | 2019-11-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 2(1h)-quinolinone derivative |
WO2021009514A1 (en) | 2019-07-17 | 2021-01-21 | Summit (Oxford) Limited | Process for the preparation of ridinilazole and crystalline forms thereof |
CN111658646B (zh) * | 2020-06-28 | 2021-03-02 | 河南工业大学 | 2,6-双(2-苯并咪唑基)吡啶在制备耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌感染药物中的应用 |
GB202100471D0 (en) | 2021-01-14 | 2021-03-03 | Summit Oxford Ltd | Preparation of antibacterial compounds |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004518684A (ja) * | 2000-12-15 | 2004-06-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 細菌性ジャイレースインヒビターおよびその使用 |
US20040235886A1 (en) * | 2003-01-31 | 2004-11-25 | Charifson Paul S. | Gyrase inhibitors and uses thereof |
US20050038247A1 (en) * | 2003-01-31 | 2005-02-17 | Charifson Paul S. | Gyrase inhibitors and uses thereof |
JP2005533061A (ja) * | 2002-06-13 | 2005-11-04 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 細菌感染を治療するジャイレースおよび/またはトポイソメラーゼiv阻害剤としての2−ウレイド−6−ヘテロアリール−3h−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸誘導体および関連化合物 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7582641B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-09-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
US7618974B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
-
2006
- 2006-11-06 JP JP2008539114A patent/JP2009514894A/ja active Pending
- 2006-11-06 CN CNA2006800454440A patent/CN101321744A/zh active Pending
- 2006-11-06 WO PCT/US2006/043269 patent/WO2007056330A1/en active Application Filing
- 2006-11-06 US US11/593,418 patent/US8394803B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-06 EP EP06827594A patent/EP1948635A1/en not_active Withdrawn
- 2006-11-06 CA CA002626685A patent/CA2626685A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-06 AU AU2006311729A patent/AU2006311729A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004518684A (ja) * | 2000-12-15 | 2004-06-24 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 細菌性ジャイレースインヒビターおよびその使用 |
JP2005533061A (ja) * | 2002-06-13 | 2005-11-04 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 細菌感染を治療するジャイレースおよび/またはトポイソメラーゼiv阻害剤としての2−ウレイド−6−ヘテロアリール−3h−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸誘導体および関連化合物 |
US20040235886A1 (en) * | 2003-01-31 | 2004-11-25 | Charifson Paul S. | Gyrase inhibitors and uses thereof |
WO2005012292A1 (en) * | 2003-01-31 | 2005-02-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
US20050038247A1 (en) * | 2003-01-31 | 2005-02-17 | Charifson Paul S. | Gyrase inhibitors and uses thereof |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014503557A (ja) * | 2011-01-14 | 2014-02-13 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピリミジンジャイレースおよびトポイソメラーゼiv阻害剤 |
JP2014520152A (ja) * | 2011-06-20 | 2014-08-21 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ジャイレースおよびトポイソメラーゼ阻害剤のリン酸エステル |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2006311729A1 (en) | 2007-05-18 |
CN101321744A (zh) | 2008-12-10 |
WO2007056330A1 (en) | 2007-05-18 |
EP1948635A1 (en) | 2008-07-30 |
US8394803B2 (en) | 2013-03-12 |
US20130030004A1 (en) | 2013-01-31 |
CA2626685A1 (en) | 2007-05-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2009514894A (ja) | ジャイレース阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体 | |
JP5227032B2 (ja) | プロテインキナーゼの阻害剤として有用なピロロピリミジン | |
JP4489586B2 (ja) | 細菌感染を治療するジャイレースおよび/またはトポイソメラーゼiv阻害剤としての2−ウレイド−6−ヘテロアリール−3h−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸誘導体および関連化合物 | |
JP4691033B2 (ja) | ジャイレース阻害剤およびその用途 | |
CA2433197C (en) | Gyrase inhibitors and uses thereof | |
EP2569287B1 (en) | Compounds useful as inhibitors of atr kinase | |
JP5406725B2 (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤として有用な化合物 | |
US20110060013A1 (en) | Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors | |
JP2008528705A5 (ja) | ||
JP2006528677A5 (ja) | ||
US20130079375A1 (en) | Multiheteroaryl compounds as inhibitors of h-pgds and their use for treating prostaglandin d2 mediated diseases | |
JP2008520738A (ja) | プロテインキナーゼの阻害剤として有用なピロロピラジンおよびピラゾロピラジン | |
US20160326180A1 (en) | Compounds useful as inhibitors of atr kinase | |
WO2015084384A1 (en) | Compounds useful as inhibitors of atr kinase | |
KR102277538B1 (ko) | 신규한 헤테로 고리 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
JP6856550B2 (ja) | 細菌感染症の処置のためのマンノース誘導体 | |
WO2024071371A1 (ja) | 複素環式化合物 | |
WO2023220225A1 (en) | Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumovirus | |
TWI313602B (en) | Gyrase inhibitors and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090903 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090903 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100830 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120704 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121003 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121011 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121102 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121109 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121203 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121210 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130418 |